Yaşlı Hastalarda Meningoensefalit

28

*Ağustos 2024’de yazılan bu blog yazısı teknik sorunlar nedeni ile Temmuz 2025’de yayınlanmıştır.

Meningoensefalit; meninks ve beyin parankiminin inflamasyonu olarak tanımlanan ciddi bir durumdur. Viral, bakteriyel, fungal veya otoimmün nedenler bu duruma yol açmaktadır. Hızlı tanı, yakın monitörizasyon beraberinde antimikrobiyal, steroid, antiepileptik ve destekleyici tedavi ile ortaya çıkan komplikasyonlar ve nörolojik hasar en aza indirilebilmektedir (1).

Epidemiyoloji

Yakın zamanda (2017-2020 yılları arasında yapılan ) Avrupa çok merkezli prospektif yoğun bakım çalışması “EURECA” ‘da 7 ülkeden 68 merkezden yoğun bakım yatışı gerektiren 589 hasta, epidemiyolojisi ve sonuç durumlarına göre araştırılmıştır. Buna göre bakteriyel menenjit,  vakaların %42’sini oluşturmaktadır. Bu grupta streptococcus pneumoniae en sık tanımlanan patojen olup akut bakteriyel menenjit etkenlerinin %60’ıdır (2). Şekil 1’de EURECA çalışmasında meningoensefalitin başlıca nedenleri verilmiştir.

Vakaların %66’sında, çoğunlukla virüsler (%82) etkendir. Herpesviridae [herpes simpleks virüsü (HSV) %35 ve varicella zoster virüsü (VZV) %15 ] ve tüm meningoensefalit vakalarının %27’sinde etken ajandır (3). HSV nedeniyle oluşan vakalar değerlendirildiğinde yoğun bakım ünitesine yatış önemli ölçüde daha yüksektir. Arbovirüs ise, yoğun bakım ünitesine yatması gereken hastalarda daha azdır (1). İmmün sistemi baskılanmış hastalar değerlendirildiğinde %20 cryptococcus neoformans,  %13,5 VZV, %5,5 mycobacterium tuberculosis ve %4,5 enterobacterales görülmekte ve bunların yarısı geniş spektrumlu beta-laktamaz üretmektedir. Enterobacterales etkeni olan  meningoensefalit, yüksek ve erken mortalite ile ilişkili bulunmuştur  (%50-70, 1 yıl) (4). 

Meningoensefalit vakalarının %11-25’inin yoğun bakım ünitesine yatış gerektirecek kadar ciddi olduğu ve sağ kalım oranı %15-25 olanlarda ciddi fonksiyonel kayıp söz konusu olmakla birlikte kötü prognoz ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (1,5). EURECA çalışmasında yer alan kötü sonuçlarla ilişkili faktörler; ileri yaş (>60 yaş), immün sistemi baskılanması, fokal bulgular (hemiparezi / hemipleji), Glasgow koma skalası (GKS) ≤ 3, anormal nörogörüntüleme bulguları, kardiyovasküler ve solunum yetmezliği ve yoğun bakıma yatış süresinin > 1 günden uzun olması şeklinde belirtilmiştir.  Ek olarak yatış gününde 3. kuşak sefalosporin ve asiklovir uygulanması daha iyi sonuçlarla ilişkili olduğu da gösterilmektedir (1). 

Tanı

Meningoensefalitin bakteriyel nedenlerinin tanısında,  gram boyama ve bakteri kültürleri hala altın standarttır, en sık görülen viral nedenler beyin omurilik sıvısı (BOS) real- time polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemi ile tanımlanmaktadır (1). Son zamanlarda Chandran ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada FilmArray menenjit/ensefalit (FA-ME) paneli ile tanı da verimliliğin arttığı gösterilmiş aynı zamanda enfeksiyonların tanısına ilişkin mikrobiyolojik iş akışına da katkı sağlanmıştır. FA-ME panelinin,  çok kısa bir sürede birden fazla patojeni aynı anda test edebilme avantajı söz konusudur (6,7). Bu panel ile bakteri ( Escherichia coli K1, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes , Neisseria meningitidis , Streptococcus agalactiae , S. pneumoniae) virüs [sitomegalovirüs (CMV), enterovirüs, HSV-1, HSV-2, insan herpes virüsü 6 (HHV-6), insan parechovirüsü, VZV] ve maya (C.neoformans/gattii) BOS taramalarında görülebilmektedir (6). Multipleks PCR, ampirik antibiyotik tedavisi gören akut bakteriyel menenjit hastalarında dikkat çekicidir. Yapılan çalışmalarda multipleks PCR’ı sistematik olarak gerçekleştirmek için 10 hücre/μl’den fazla sistematik BOS beyaz küre (WBC) sayısı eşiğinin kullanılması gerektiği öne sürülmüştür (8). Pozitif FA-ME paneli olması durumunda antibiyotik azatımı ve bu panelin  HSV-1 PCR sonuç süresini ve intravenöz asiklovir tedavi süresini kısalttığı ve potansiyel olarak hastane tedavi maliyetini azalttığı yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (9). Son yıllarda yapılan çalışmalarda FA-ME panelinin kullanılması ile birlikte bakteriyel menenjitin teşhisinde başarılı ve erken uygun antibiyotik tedavisinin de başlanılması sonucu klinik bakımında  önemli ölçüde etkilendiği gösterilmiştir. Ayrıca multipleks nükleik asit amplifikasyon testi;  merkezi sinir sistemi (MSS) enfeksiyon panelleri henüz geliştirilme aşamasındadır (10). Meningoensefalit otoimmün nedenlerinin,  viral nedenlerden ayrımı için BOS incelenmesi değerlidir. BOS değerlendirmesinde görülen lenfositik pleositoz, yükselmiş protein seviyesi ve normal BOS / plazma glikoz oranı tipik olarak viral meningoensefalit lehinedir (11). 

HSV meningoensefaliti yoğun bakım ünitesine yatışa yol açan patojendir (2,5). Akut HSV ensefalitinin MRG Flair görüntülemesinde bilateral, birleşmeye eğilimli, asimetrik olan beyaz cevher hiperintensiteleri, kortikal difüzyon kısıtlılığı  ve genellikle T2 sekans  görüntülemede hemorajik değişiklikler görülmektedir. HSV-1 ensefaliti ise spesifik bir dağılımı olmayan HSV-2’nin aksine limbik sistemde daha baskındır (12). HSV ensefalitinin akut fazında, beyindeki yaygın MRG değişiklikleri ve talamik difüzyon sinyali bağımsız olarak kötü sonuçlarla ilişkili olarak bulunmuştur (13).  Varisella zoster virüsü (VZV)  ensefaliti  %80 altta yatan immünsupresyon ile ilişkilidir. MRG yapıldığında 2/3’ünde anormal bulgular görülmüştür ve bunların %15’inde serebral vaskülit belirtileri görülmektedir. Mirouse ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada yoğun bakım ünitesindeki ölüm oranı %25 olarak verilmiş ve taburcu olduktan 1 yıl sonra ise ancak  vakaların %36’sında olumlu nörolojik sonuçlar olduğu gösterilmiştir. İleri yaş ve invaziv mekanik ventilasyon ihtiyacı, mortalite riskinin artması ile ilişkilendirilmiştir (14). Erken başlanan  intravenöz asiklovir daha iyi bir prognoz ile ilişkilendirilmiştir (15). 

Kriptokok meningoensefalit, immün sistemi baskılanmış hastalarda önemli morbidite ve mortalite nedenidir (16,17). Alanazi ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada kriptokok menenjit hastalarınmda agresif BOS ponksiyonu ile artan intrakraniyal basınç, sağ kalım ile ilişkili bulunmuştur (18). Paraziter nedenler arasında serebral toksoplazmoz ve nörosistiserkoz da  yer almaktadır (19). 

Tedavi

            Multipleks PCR ile tedavinin derhal başlatılması için erken tanı zorunludur (20). Antimikrobiyal tedavilerin erken kullanımı daha iyi sonuçlarla ilişkilendirilmiştir (2).

Bakteriyel nedenler	Tedavi için seçilen ilaçlar
S. pneumoniae, N. meningitidis Listeria	3.  kuşak sefalosporin  Amoksisilin + Gentamisin
Viral nedenlerHSV-1/2	Asiklovir

Bakteriyel menenjit şüphesi varsa en kısa sürede steroid başlanmalıdır (21). Viral ensefalit olan hastalarda steroidler endike değildir ve HSV ensefaliti alanında randomize kontrollü bir çalışma devam etmektedir (22). Otoimmün ve enfeksiyöz ensefalit, dirençli nöbetler açısından yüksek risklidir. Otoimmün ensefaliti olan hastalarda, nöbet tedavisi antiepileptik ilaçlarla birlikte immünoterapiyi içerir ve belirli durumlarda karbamazepin veya lakosamid gibi sodyum kanal blokerlerine öncelik verilir (anti-LGI1 ensefaliti) (23). Tüm hastalarda antiepileptik ilaçların uzun süreli uygulanması gerekli olmayıp, tedavi stratejileri heterojendir.  Antiepileptik ilaçların kullanım süresine ilişkin güncel bir kılavuz henüz bulunmamaktadır (1). 

Komplikasyon

            Artmış intrakraniyal basınç, meningoensefalitin ciddi bir komplikasyonudur. Sekonder beyin hasarı ve daha kötü sonuçlarla ilişkilidir (24). Artmış intrakraniyal basınca neden olan mekanizmalar karmaşık görülmekle birlikte inflamasyon, arteriyel vazodilatasyon, BOS akışının tıkanması ve venöz tromboz gibi durumları kapsamaktadır (25). Yapılan çalışmalarda intrakraniyal basınç takibinin sistematik olarak yapılması önerilmektedir. Bilgisayarlı tomografi (BT), MRG görüntülemede görülen bazal sisternalarda kompresyon veya orta hatta görülen şiftin olması, yapılan ultrasonografide ölçülen artmış optik sinir kılıfı çapı, transkranial doppler ile ölçülen azalmış diyastolik hızlar ve / veya değişmiş otomatik pupillometri parametreleri artmış intrakraniyal basınç ve oluşabilecek daha ciddi sonuçların oluşma riskinin de göstergesi olabilmektedir. Oluşabilecek hidrosefali veya ventrikülit durumlarında ekstraventriküler drenaj girişimine ek olarak intrakraniyal basınç takibinin yapılması öneriler arasında yer almaktadır (26).

            Sonuç olarak meningoensefalit tablosuna ışık tutacak zamanında müdahale ve kapsamlı bir tanı yaklaşımı önemlidir. Meningoensefalitten şüphelenilen yaşlıda LP gibi tanısal testler, BT ve MRG gibi görüntüleme testleri, konsültasyonlar zaman geçirmeden gerçekleştirilmeli ve multidisipliner yaklaşım devreye girmelidir. 

Kaynaklar

1. Thy M, de Montmollin E,  Bouadma L,  Timsit J-F. Sonneville R, Severe meningoencephalitis: epidemiology and outcomes. Current Opinion in Critical Care 29(5):p 415-422, October 2023. | DOI: 10.1097/MCC.0000000000001087.
2. Sonneville R, de Montmollin E, Contou D, et al., EURECA Investigator Study Group. Clinical features, etiologies, and outcomes in adult patients with meningoencephalitis requiring intensive care (EURECA): an international prospective multicenter cohort study. Intensive Care Med 2023; 49:517–529..
3. Mailles A, Argemi X, Biron C, et al. Changing profile of encephalitis: results of a 4-year study in France. Infect Dis Now 2022; 52:1–6.
4. Tamzali Y, Scemla A, Bonduelle T, et al. Specificities of meningitis and meningo-encephalitis after kidney transplantation: a French Retrospective Cohort Study. Transpl Int 2023; 36:10765.
5. Fillatre P, Mailles A, Stahl JP, Tattevin P; Scientific Committee and Investigators Group. Characteristics, management, and outcomes of patients with infectious encephalitis requiring intensive care: a prospective multicentre observational study. J Crit Care 2023; 77:154300.
6. Waldrop G, Zucker J, Boubour A, et al. Clinical significance of positive results of the BioFire Cerebrospinal Fluid FilmArray Meningitis/Encephalitis Panel at a tertiary medical center in the United States. Arch Pathol Lab Med 2022; 146:194–200.
7. A.L. Leber, K. Everhart, J.M. Balada-Llasat, J. Cullison, J. Daly, S. Holt, et al. Multicenter evaluation of biofire filmarray meningitis/encephalitis panel for detection of bacteria, viruses, and yeast in cerebrospinal fluid specimens J Clin Microbiol, 54 (2016), pp. 2251-2261.
8. Vo¨ lk S, Dobler F, Koedel U, et al. Cerebrospinal fluid analysis in emergency
9. patients with suspected infection of the central nervous system. Eur J Neurol 2023; 30:702–709.
10. Clague M, Kim C, Zucker J, et al. Impact of implementing the cerebrospinal fluid FilmArray Meningitis/Encephalitis Panel on duration of intravenous acyclovir treatment. Open Forum Infect Dis 2022; 9:ofac356.
11. Teoh T, Powell J, O’Keeffe J, et al. Outcomes of implementation of the FilmArray meningoencephalitis panel in a tertiary hospital between 2017 and 2020. PLoS One 2022; 17:e0265187.
12. Wang L-P, Yuan Y, Liu Y-L, et al. Etiological and epidemiological features of acute meningitis or encephalitis in China: a nationwide active surveillance study. Lancet Reg Health West Pac 2022; 20:100361.
13. Singh SK, Hasbun R. Neuroradiology of infectious diseases. Curr Opin Infect Dis 2021; 34:228–237.
14. Sarton B, Jaquet P, Belkacemi D, et al., ENCEPHALITICA Consortium. Assessment of magnetic resonance imaging changes and functional outcomes among adults with severe herpes simplex encephalitis. JAMA Netw Open 2021; 4:e2114328.
15. Mirouse A, Sonneville R, Razazi K, et al. Neurologic outcome of VZV encephalitis one year after ICU admission: a multicenter cohort study. Ann Intensive Care 2022; 12:32.
16. Yan Y, Yuan Y, Wang J, et al. Meningitis/meningoencephalitis caused by varicella zoster virus reactivation: a retrospective single-center case series study. Am J Transl Res 2022; 14:491–500.
17. Ssebambulidde K, Anjum SH, Hargarten JC, et al. Treatment recommendations for non-HIV associated cryptococcal meningoencephalitis including management of postinfectious inflammatory response syndrome. Front Neurol 2022; 13:994396.
18. Rajasingham R, Govender NP, Jordan A, et al. The global burden of HIV-associated cryptococcal infection in adults in 2020: a modelling analysis. Lancet Infect Dis 2022; 22:1748–1755.
19. Alanazi AH, Adil MS, Lin X, et al. Elevated intracranial pressure in cryptococcal meningoencephalitis: examining old, new, and promising drug therapies. Pathogens 2022; 11:783.
20. Haston JC, Cope JR. Amebic encephalitis and meningoencephalitis: an update on epidemiology, diagnostic methods, and treatment. Curr Opin Infect Dis 2023; 36:186–191.
21. Chandran S, Arjun R, Sasidharan A, et al. Clinical performance of filmarray meningitis/encephalitis multiplex polymerase chain reaction panel in central nervous system infections. Indian J Crit Care Med 2022; 26:67–70.
22. Brouwer MC, van de Beek D. Adjunctive dexamethasone treatment in adults with listeria monocytogenes meningitis: a prospective nationwide cohort study. EClinicalMedicine 2023; 58:101922.
23. Whitfield T, Fernandez C, Davies K, et al. Protocol for DexEnceph: a randomised controlled trial of dexamethasone therapy in adults with herpes simplex virus encephalitis. BMJ Open 2021; 11:e041808.
24. Abboud H, Probasco J, Irani SR, et al. Autoimmune Encephalitis Alliance Clinicians Network. Autoimmune encephalitis: proposed recommendations for symptomatic and long-term management. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021; jnnp-2020-325302.
25. Meyfroidt G, Kurtz P, Sonneville R. Critical care management of infectious meningitis and encephalitis. Intensive Care Med 2020; 46:192–201.
26. Sonneville R, Citerio G, Meyfroidt G. Understanding coma in bacterial meningitis. Intensive Care Med 2016; 42:1282–1285.
27. Sonneville R, de Montmollin E, Gaudemer A, et al. Meningoencephalitis requiring intensive care and neuromonitorization. Author’s reply. Intensive Care Med 2023; 49:884–885.