İnsanoğlu tarih boyunca başta beslenme için kullandığı bitkileri sonrasında tıbbi ilaç yapımı ile tedavi amaçlı kullanmaya başlamıştır. Covid pandemisi sonrasında ise takviye veya destek amaçlı kullanımı gün geçtikçe artarak devam etmiştir. ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezinin 2017-2018 Ulusal Sağlık ve Beslenme Araştırması’nın (NHANES) yetişkinlere yönelik yapmış olduğu ankette, ankete katılanların yarısından fazlasının 30 gün içinde takviye kullandığı raporlanmış. Yetişkinler, genel sağlığı korumak veya iyileştirmek, belirli sistemlerin sağlığını iyileştirmek (örneğin, kalp sağlığı, kemik sağlığı), kilo vermek, enerji seviyelerini korumak, atletik performansı artırmak, düşük yaptırıcı olarak ve afrodizyak olarak kullanılması gibi nedenlerden dolayı takviye kullanmaktadır. Takviye kullanan yetişkinlerin oranı son 20 yılda artmıştır: Ulusal Sağlık ve Beslenme Araştırması’ndan elde edilen veriler, 2007-2008 ve 2017-2018 anket dönemlerinde tüm yetişkinler arasında takviye kullanımının %48,4’ten %56,1’e yükseldiği görülmekte olup, 60 yaş üstü yetişkinlerde kullanım oranı yüksek seviyelere ulaşmaktadır. Yararlı olabilecek takviyelerin kontrolsüz ve gelişigüzel kullanımı farklı zehirlenmelerin açığa çıkmasına neden olmaktadır. Paracelsus’un söylediği gibi ‘Her madde zehirdir. Zehir olmayan madde yoktur; zehir ile ilacı ayıran dozudur’.
ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi ve her ülkenin kendi denetim mekanizmaları olmasına rağmen kullanılacak takviyelerin zararlı olup olmadığını belirlemede ortak bir yaklaşım bulunmamaktadır. Bu durumda birçok sıkıntının açığa çıkmasına neden olmaktadır. Sahteciliğin yaygınlığı için yapılan çalışmalar arasında büyük farklılıklar gösterse de, araştırmalar takviyelerin %10-30’unun sahte olabileceğini göstermektedir. Sahte maddeler arasında açıklanmayan ilaçlar, steroidler, mantarlar, küf ve ağır metaller de dahil olmak üzere çok çeşitli maddeler bulunmaktadır. Bu durum ciddi bir toksisite riski oluşturmaktadır. 2009 ve 2013 yılları arasında, Hollanda Ulusal Zehir Danışma Merkezi, Iomax® adı altında satılan ve sonunda amfetamin ile kontamine olduğu tespit edilen bir takviyeyi kullandıktan sonra mide bulantısı, kusma, çarpıntı, göğüs ağrısı ve baş ağrısı gibi semptomlar geliştiren 11 hastayı takip etmiştir. Fransa’da, 2023’ten itibaren hastalarda iştahsızlık, taşikardi, göğüs ağrısı ve nöbetler gelişimine neden olan, sibutramin ve sildenafil ile kontamine olduğu belirlenen bir kilo verme ürünü tespit edilmiştir.
Takviye edici maddelerle ilişkili advers olaylar üzerine yapılan çalışmalar, kardiyovasküler, nörolojik, hematolojik ve karaciğer toksisiteleri de dahil olmak üzere birden fazla organ sisteminde komplikasyonlara neden olduğu tespit edilmiştir. En sık kilo kaybı, vitamin desteği ve enerji amaçlı alınan takviye edici maddelerin çarpıntı, göğüs ağrısı ve taşikardi gibi kardiyovasküler semptomların gelişmesine neden olduğu görülmektedir. Acil servise takviye alımı sonrası bu semptomlar ile başvuran hastaların %42,9’u kilo kaybı takviyeleri ve %46,0’sı enerji takviyeleri olduğu tespit edilmiştir.
Takviye edici madde kullanımına bağlı kardiyovasküler toksisite çeşitli farklı mekanizmalar yoluyla ortaya çıkabilmektedir. Takviyeler, otonom sinir sisteminin etkisini düzenlemesi, kardiyak iletim sistemindeki iyon kanallarını etkilemesi, kardiyak miyosit proteinlerine müdahale etmesi ve endokrin sistemi düzenlemesi nedenleri ile kardiyak toksisitesinin gelişmesine neden olur. Kardiyak toksisiteye neden olan takviyelerin kategorileri, toksinleri, mekanizması ve klinik özellikleri Tablo 1’de verilmiştir.
Tablo 1: Kardiyak toksisiteye neden olan takviyelerin kategorileri, toksinleri, mekanizması ve klinik özellikleri
| Kategori | Toksin | Mekanizma | Klinik Özellikler |
| Uyarıcılar | Efedrin Sinefrin Sibutramin Higenamin Metilheksanamin Dimetilheksilamin Yohimbin | Periferik α-β reseptörlerinin uyarılması Merkezi α-2 adrenoreseptör antagonisti | Taşikardi Hipertansiyon Hipertermi Miyokard İskemisi Arrest Nöbet, Felçlik Taşikardi Kızarma Terleme Hipertansiyon |
| İyon Kanalı Zehirleri | Akonitin Grayanatoksin Berberin | Voltaj kapılı sodyum kanal açıcı Voltaj kapılı sodyum kanal açıcı hERG kodlu kardiyak I’nin bloke edilmesi, | Ventriküler Taşikardi Parestezi Hipotansiyon Bradikardi Baş dönmesi Mide bulantısı Torsade de pointes |
| Kardiyoaktif steroidler | Bufalin Bufotenin Digitoksigenin Nerifolin Thevetin A Thevetin B | Sodyum-potasyum ATPaz kanalının inhibisyonu | Mide bulantısı Kusma Kromatopsi AV nod blokajı Ventriküler disritmi Hiperkalemi |
| Endokrin Modülatör | Glisirizin Gliseritik asit | 11- β-hidroksisteroid dehidrogenaz inhibisyonu | Hipokalemi Torsade de pointes |
Uyarıcılar
Uyarıcı maddeyle ilişkili kardiyovasküler toksisite, katekolaminlerin salınımını indükleyen veya doğrudan adrenoreseptörleri uyaran (ör. efedra, sinefrin, sibutramin) veya α-2 adrenoreseptör antagonistleri (ör. yohimbin) ile ortaya çıkar. Bu maddeler kalp hızını, kan basıncını veya her ikisini de artırarak iskemik komplikasyonlara ve disritmilere neden olmaktadır.
İnsanlık tarihinde bilinen en eski şifalı bitkilerden biri muhtemelen Ephedra veya Geleneksel Çin Tıbbı’nda bilindiği adıyla Ma Huang’dır. Ephedraceae familyasının bir üyesi olan Ephedra sinica, Çin’de 5000 yıldan fazla süredir uyarıcı ve astım ilacı olarak kullanılmıştır. Uzun geçmişine ve tarımsal vaadine rağmen, Ephedra bitkisinin kullanımı yıllar içinde azalmışken 20. yüzyılın başlarında, ABD’de kilo verme ve performans artırma amacıyla kullanımı nedeni ile artmaya başlamıştır. Ephedra (Ma Huang), efedrin, pseudoefedrin, metilefedrin, norefedrin ve norpseudoefedrin ile endojen katekolaminlerin salınımı ve adrenoreseptörlerin doğrudan uyarılması yoluyla toksisitenin açığa çıkmasına neden olur. 2000’li yılların başlarında, ABD Gıda ve İlaç İdaresi’nin MedWatch raporu ve Olumsuz Reaksiyon İzleme Sistemi’nin incelemeleri, ephedra içeren takviyelerin kullanımının miyokard enfarktüsü, inme ve ölüm de dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler sonuçlarla ilişkilendirmesi nedeni ile 2004 yılında yasak getirilmiştir. Yasak, bir bölge mahkemesi tarafından iptal edildi; ancak 2006’da bir federal temyiz mahkemesi ABD Gıda ve İlaç İdaresi’nin yanında yer aldı ve yasak yeniden yürürlüğe girdi. O zamandan beri, efedra ile ilişkili ciddi toksisite vakaları hızla azaldı.
Efedra yasağının ardından gelen dönemde, diğer uyarıcı maddeler varlığını sürdürmüştür. Yaygın olarak turunç, acı portakal, bigarade veya Sevilla portakalı olarak bilinen Citrus aurantium L (Rutaceae), Akdeniz ülkelerinde genellikle marmelat olarak tüketilmekte ve aroma verici olarak kullanılmaktadır. Bir feniletilamin bileşiği olan sinefrin içerir. Sinefrin, öncelikle β-3 adreno reseptör agonizmi gösterdiği ve α-1, α-2, β-1 ve β-2 adreno reseptörlerine önemli ölçüde daha düşük bağlanma afinitesine sahip olduğu bildirilmiştir. Antikanser, antianksiyete, antiobezite, antibakteriyel, antioksidan, pestisidal ve antidiyabetik aktiviteleri olduğu da bildirilmiştir. Bununla birlikte, bu bileşiğin takviye olarak kullanımı, bir dizi vaka raporunda miyokard enfarktüsü, kardiyak disritmiler ve inme dahil olmak üzere olumsuz kardiyovasküler sonuçlara neden olduğu raporlanmıştır.
Pausinystalia yohimbe’den (Corynanthe yohimbe) elde edilen yohimbin, merkezi sinir sisteminden katekolamin salınımını artırmak için etki eden bir α-2 adreno reseptör antagonistidir. Santralde seksüel davranışı uyaran ve periferde de penis arterlerinde α-2 reseptörleri bloke ederek penis kan akımını artırdığı bilinen yohimbin ABD Gıda ve İlaç İdaresi tarafından erektil disfonksiyonun tedavisi için onaylanmış olsa da, bu endikasyon için yerini büyük ölçüde fosfodiesteraz inhibitörlerine bırakmıştır. Yohimbinin efedra ile benzer bir tehlike oranına sahip olduğu gösterilmiş ancak herhangi bir ölüm bildirilmemiştir. Daha sonraki vaka raporlarında, yohimbin kullanımıyla ilişkili baş ağrısı, terleme, taşikardi, hipertansiyon, ajitasyon, uykusuzluk, nöbet ve koma bildirilmiştir.
Kilo verme amaçlı kullanılan takviyelerde higenamin (bir β-adrenoreseptör agonisti) ve sibutramin (bir norepinefrin ve serotonin geri alım inhibitörü) gibi uyarıcılar eklenebilmektedir. Bu maddelerin toksisite aralığı henüz tam olarak belirlenmemiştir. Aynı şekilde takviyelere eklenen sentetik madde olan metilheksanamin (1,3-dimetilamilamin) ve dimetilheksilamin (oktodrin) kardiyovasküler toksisitenin gelişiminde rol oynamaktadır. Özellikle metilheksanamin, vaka raporlarında hipertermi ve kardiyovasküler komplikasyon kaynaklı mortaliteye neden olmaktadır.
İyon kanalı zehirleri
Kullanılan bir kısım takviyeler hem voltaj bağımlı sodyum kanalları hem de voltaj bağımlı potasyum kanalları üzerine etki ederek disritmilerin gelişimine neden olmaktadır. Aconitum ( Ranunculaceae ) familyasında, gastrointestinal, kardiyovasküler ve sinir sistemi hasarıyla ilişkilendirilen akonit de dahil olmak üzere akonitin, mesakonitin, hipakonitin gibi yüzlerce alkaloid içeren bitki türü bulunmaktadır. Aconitum bitkileri, Çin ve diğer Asya ülkelerinde uzun zamandır çeşitli tıbbi rahatsızlıkların tedavisinde analjezik, antiinflamatuar ve kardiyotonik amaçlı kullanılmıştır. Akonit, kalp, nöronlar ve kaslar gibi uyarılabilir dokuların hücre zarlarının voltaja duyarlı sodyum kanalları üzerinde etki gösterirerek zehirlenmesinde sıklıkla çeşitli kardiyovasküler, nörolojik, gastrointestinal ve diğer semptomlar görülür. Parestezi, kas güçsüzlüğü, hipotansiyon, göğüs ağrısı, çarpıntı, bradikardi, sinüs taşikardisi, ventriküler ektopik atımlar, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon görülebilir. Alınan Aconitum alkaloidlerinin miktarı, ciddi zehirlenme ve kardiyotoksisitenin oluşmasına neden olan doz 2 mg akonit, 5 mL akonit tentürü (bitkisel tıbbi şarap) ve 1 g ham akonit bitkisidir. Spesifik bir panzehir bulunmadığından, zehirlenmede birincil tedavi destekleyici yönetimdir. Taşiaritmiler için amiodaron, lidokain, flekainid ve bradikardi için atropin, pozitif inotropik ajanlar (dopamin, efedrin) kullanılarak ritim yönetimini içerir. Akonitin yarı ömrü yaklaşık 3 saat olduğundan, hemodinamiği geri kazandırmak ve sürdürmek için gerekirse ekstrakorporeal yaşam desteği ile resüsitasyon önerilir.
“Deli bal” (grayanotoksin) zehirlenmesi, çok sayıda kardiyovasküler etki gelişmesiyle ilişkilidir. “Deli bal”, genellikle Rhododendron cinsinde bulunan ve grayanotoksin içeren Ericaceae familyasındaki bitkilerden nektar alan arılar tarafından üretilir ve bu nektar daha sonra ballarına dahil edilir. Grayanotoksinler, voltaj bağımlı sodyum kanallarını açık konformasyonlarında stabilize ederek inaktivasyonu önler. Zehirlenmede belirgin hipotansiyon ve bradikardi en sık görülen belirtilerdir.[14,15] Bu iki bulgu zehirlenmeye maruz kalanların %90’ından fazlasında gelişir. Diğer sık görülen semptomlar, terleme, sersemlik ve bilinç değişikliği, senkop, diplopi, bulanık görme ve hipersalivasyondur. Zehirlenen hastalar, yeterli serum fizyolojik ile destek tedavi ve 1-2 mg intravenöz atropin ile genelde düzelme gösterirler. Bu tedaviye cevap vermeyen hastalarda bradikardi algoritması uygulanır. Çok nadir olarak pacemaker kullanımı gerektiren olgular bildirilmiştir. Hafif zehirlenmelerde 2-6 saat kardiyak monitorizasyondan sonra hasta güvenli bir şekilde taburcu edilebilir. Ciddi zehirlenmelerde önemli semptomlar ve belirtiler en geç 24 saat içinde kaybolur.
Berberin, berberis (Berberis vulgaris), Oregon üzümü (Berberis aquifolium), coptis (Coptis chinensis) ve altın mühür (Hydrastis canadensis) dahil olmak üzere birçok bitkide bulunur. Ayrıca Huang Lian (Coptis kökü) ve Huang Bai (Phellodendron chinense) dahil olmak üzere geleneksel Çin ilaçlarında da bulunur ve esas olarak ishal ve diğer gastrointestinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılıyor. Kan şekerini düşürücü, kolestrol düşürücü ve kan basıncı düşürücü etkileri mevcuttur. hERG kodlu kardiyak I’nin bloke ederek potasyum kanallarına etki ederek etki eder. Bireysel vaka raporlarında potasyum kanallarının blokajı sonucu takviye ile ilişkili torsade de pointes olgular bildirilmiştir.
Kardiyoaktif steroidler (Kardiyak glikozid)
Kardiyoaktif steroidler, bitki ve hayvan kaynaklı bileşiklerden elde edilen C-17 pozisyonunda doymamış bir lakton halkasına sahip bir steroid çekirdeği mevcut kimyasal yapıya sahip maddelerdir. Kardiyoaktif steroidler, beş karbonlu doymamış bir lakton halkası içeren ve esas olarak bitki kaynaklı olan kardenolidler ve altı karbonlu bir lakton halkası içeren ve esas olarak hayvan kaynaklı olan bufadienolidler olarak alt bölümlere ayrılabilir. Kardiyoaktif steroidler eski Mısır’dan beridir kalp hastalıkları tedavisinde ve diüretik olarak kullanılmaktadır. Bugüne kadar kardiyoaktif steroid etkiye sahip 200’den fazla doğal bitki saptanmıştır. Kaynağı ne olursa olsun, klinik etkilerini esas olarak sodyum-potasyum ATATPaz’ın bloke edilmesi yoluyla gösterirler. Ortaya çıkan toksisite, artmış kardiyak otomasite, atriyoventriküler blok ile iletimin yavaşlaması ve ventriküler ektopi, ventriküler taşikardi veya fibrilasyon gibi disritmileri içerir. Bulantı ve kusma gibi gastrointestinal semptomları ve kromatopsi gibi oküler semptomları başlıca kalp dışı belirtilerdir. Bu özellikleri daha çok dijital zehirlenmeler ile benzerlik göstermektedir. Hatta akut toksisitenin belirgin bir özelliği olan hiperkalemi, hasta digoksin spesifik antikor (digoksin immün Fab) ile tedavi edilmezse mortalite ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; serum potasyum konsantrasyonları 5,0 − 5,5 mEq/L önemli risk oluştururken, 5,5 mEq/L’den yüksek konsantrasyonlar neredeyse %100 mortaliteye işaret etmektedir.
Kilo verme amaçlı takviye madde olarak kullanılan “Nuez de la India” olarak da bilinen mum ağacı meyvesinin tüketimesi sonrası kardiyoaktif steroid olmamasına rağmen zehirlenme bulguları ile benzerlik gösterdiği görülmüş. Etkilenen vakalar ve ölen bir vakada yapılan incelemeler sonrasında toksinin sarı zakkumdan (Cascabela thevetia, eski adıyla Thevetia peruviana) kaynaklandığı tespit edilmiştir. Maryland’da daha sonra görülen bir vakada, Maryland Sağlık Bakanlığı tarafından mum ağacı meyvesi yerine sarı zakkum kullanıldığı tespit edildi. Bu olayın ardından, ABD Gıda ve İlaç İdaresi tarafından bir soruşturma başlatıldı ve mum ağacı meyvesi veya “Neuz de la India” olarak pazarlanan ek takviyeler test edildi ve sarı zakkum tohumu içerdiği doğrulandı.
Kardiyoaktif steroid zehirlenmesi raporlarının çoğu bitki kaynaklı kardenolidlerden kaynaklansa da, hayvan kaynaklı bufadienolidlerle ilişkili toksisite de bildirilmiştir. 1995 yılında, New York’ta afrodizyak olduğu iddia edilen bir maddeyi yutan hastalarda bufadienolidlerden kaynaklandığı analitik olarak doğrulanan birkaç ölüm vakası tespit edilmiştir. Bufadienolidler ayrıca geleneksel bir Çin tıbbı olan Chan Su’da da bulunur ve hayvan kaynağı olan Bufo cinsi kurbağaların zehri, yumurtaları ve diğer türevlerinin yutulmasıyla ilişkili ölümlerin olduğu bildirilmiştir.
Kardiyoaktif steroid zehirlenmesinin tanımlanması kritik öneme sahiptir, çünkü potansiyel antidot tedavisi mevcuttur. Sarı zakkum ile zehirlenen hastalarda yapılan randomize kontrollü bir çalışmada, digoksin spesifik antikorunun (digoksin immün Fab) uygulanmasının, plaseboya kıyasla disritmilerin daha hızlı çözülmesine, bradikardinin daha hızlı çözülmesine ve serum potasyum konsantrasyonunda iyileşmeye yol açtığı gösterilmiştir.
Brubacher ve ark. tarafından yapılan bir vaka serisinde, Chan Su’yu yuttuktan sonra kardiyoaktif steroid zehirlenmesi gelişen altı hastanın ikisine digoksin-spesifik antikor verilerek hayatta kaldığı, bir hastaya asistolü resüsitasyonu sırasında digoksin-spesifik antikor verilmesine rağmen öldüğü ve geri kalan üç hastaya spesifik tedavi verilmediği ve hepsinin öldüğü tespit edilmiş. Wermuth ve ark., Bernshteyn ve ark. ve Kassop ve ark. tarafından yapılan 11 hastalık pong-pong ağacının tohumundan zehirlenen vakaların altısının öldüğü ve beşinin hayatta kaldığını bildirmişler. Hayatta kalanlardan biri hariç, tüm hastalar digoksin-spesifik antikor (digoksin immün Fab) almış. Hayatta kalan hastada EKG değişiklikleri veya hiperkalemi gelişmemiş.
Kardiyoaktif steroid zehirlenmelerinde ABC’nin kontrolü sonrasında aktif kömür verilir. Hiperkalemi saptanırsa ( insülin/dekstroz, nebülize albuterol ve/veya NAHCO3 ile tedavi edilir. Digital zehirlenmelerinde Ca glukonat kullanılmaz). Ventriküler taşiaritmiler için lidokain, bradikardilerde atropin veya pacemaker uygulanır. Hiperkalemi (K>5.5), hayatı tehdit eden veya hemodinamik anstabil disritmiler (ör. ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon, total AV blok, Mobitz tip 2 AV blok, semptomatik bradikardi vs.), hipoperfüzyon nedeniyle end-organ disfonksiyonu (ör. böbrek yetmeliği, mental durum değişikliği) ve ciddi semptomatik yaşlı hastalar Digoksin spesifik antikorları (Digifab) ile agresif tedavi edilmelidir.
Endokrin modülatörler
Endokrin sistem üzerinde etkili olan maddeler, kalp ve kardiyovasküler sistem üzerine etki ederek disritmilere neden olmaktadır. Bunun başlıca örneği, Glycyrrhiza glabra’dan elde edilen siyah meyan kökünde bulunan bir triterpen saponin olan glisirizindir. Glisirizinin hidroliz ürünü olan glisiretik asit, 11-ß-hidroksisteroid dehidrogenazın bir inhibitörüdür. Bu enzimin inhibisyonu kortizol aktivitesini artırır ve mineralokortikoid etki yoluyla hipokalemiye neden olur. Meyan kökü içeren takviyelerin, tatlıların ve geleneksel Çin ilaçlarının kullanımıyla ilişkili torsade de pointese neden olan bir çok vaka bildirimi mevcuttur. Bu vakalarda tedavi, magnezyum ve potasyum takviyesi, lidokain infüzyonu ve kalp pili uygulaması dahil olmak üzere torsade de pointes’in yönetimine ilişkin genel prensiplere göre yapılmıştır.
Kaynaklar
- Justin C. “Cardiovascular toxicity associated with supplement use” Clinical Toxicology, 2025; 63:11, 801-809, DOI: 10.1080/15563650.2025.2550983
- Demir B, Dege G. “Turunç Özü Ekstraktı ve Vücut Ağırlığı Kaybı İlişkisi” . Sağlık Bilimlerinde Güncel Tartışmalar. Editör: Akkaya R, Akkaya B. 2022. 1. Baskı. Sf: 381-388. Bilgin Kültür Sanat Yayınları. Ankara
- Ehab AA., Abir TE., Ikhlas AK., Larry W. “Ephedra in Perspective – a Current Review”. Phytother. Res. 2003; 17: 703–712. DOI: 10.1002/ptr.1337
- Tek M., Çayan S. “Erektil Disfonksiyonun Medikal Tedavisinde Apomorfin, Yohimbin ve İntraüretral Tedavilerin Rolü”. Turk Urol Sem 2010; 1: 106-111.
- Mahabubul I.M., Ashrafur R.M., Obayed U.R., Biplob K.R. and etc. “Accidental poisoning with aconite overdose: A case report and resuscitative emergency management in a tertiary level hospital of Bangladesh” Clin Case Rep. 2023;11:e7845. doi:10.1002/ccr3.7845
- Gündüz A, Tatlı Ö, Türedi S. “Geçmişten Günümüze Deli Bal Zehirlenmesi”. Türkiye Acil T›p Dergisi – Turk J Emerg Med 2008;8(1):46-49.
- Bayram B. “Bitkilerle Zehirlenmeler”. https://acilci.net/bitkilerle-zehirlenmeler/
