Ketamin ve Sentetik Türevlerinin Kötüye Kullanımı: Acil Servis Yönetimi ve Güncel Yaklaşımlar

475

Giriş

   Ketamin, 1960’lı yıllarda fensiklidin türevi bir disosiyatif anestezik olarak geliştirilmiş, özellikle kısa etkili ve kardiyovasküler olarak stabil bir ajan olması nedeniyle acil servislerde, pediatrik girişimlerde ve travma hastalarında analjezik-sedatif amaçla kullanılmaya başlanmıştır. Günümüzde ketamin; anestezi, akut ve kronik ağrı yönetimi, refrakter status epileptikus ve dirençli depresyon tedavisinde tıbbi kullanım alanı bulan değerli bir ilaçtır. Ancak son yıllarda ketaminin disosiyatif, halüsinojenik ve öforik etkileri nedeniyle eğlence amaçlı disosiyatif ajan olarak kötüye kullanımı giderek artmıştır. Ayrıca, kimyasal yapısı ketamine benzeyen çok sayıda sentetik türev (ör. 3-MeO-PCP, MXE, O-PCE) yasa dışı çevrim içi platformlarda “research chemical” veya “legal high” adı altında satışa sunulmaktadır. Bu bileşiklerin farmakolojik etkileri ketaminden daha güçlü ve uzun süreli olup, toksikolojik profilleri öngörülemezdir.^1,2,3

   Klinisyenler açısından ketamin ve sentetik türevlerinin kötüye kullanımına bağlı acil başvuruların tanınması, yönetimi ve uzun dönem etkilerinin fark edilmesi, erken müdahale ve önleme stratejilerinin geliştirilmesi açısından önem taşımaktadır.

Epidemiyoloji

   Ketaminin kötüye kullanımı, 2000’li yılların başından itibaren küresel ölçekte artış göstermiş ve özellikle genç erişkin popülasyonda eğlence amaçlı kullanılan disosiyatif ajanlar arasında önemli bir yer edinmiştir. Kötüye kullanımda ketamin, genellikle “Special K”, “Kit Kat”, “Super Acid”, “Yeşil” gibi sokak isimleriyle anılır. Avrupa Uyuşturucu ve Uyuşturucu Bağımlılığı İzleme Merkezi (EMCDDA) verilerine göre ketamin, son beş yılda en hızlı artış gösteren yeni psikoaktif maddelerden biridir. EMCDDA’nın 2024 Avrupa Uyuşturucu Raporu’na göre, 15–34 yaş arası bireylerde “son bir yıl içinde ketamin kullanımı oranı” %0,8 ile %3,2 arasında değişmektedir. İngiltere, Hollanda ve Belçika’da bu oran en yüksek düzeydedir.^4,5

   Türkiye’de ketamin kullanımı uzun süre sınırlı kalmış olsa da, son yıllarda yasa dışı çevrim içi ticaretin artışıyla “research chemical” adı altında satılan sentetik türevlerin (ör. MXE, 3-MeO-PCP, O-PCE) kullanımında belirgin artış gözlenmektedir. Emniyet Genel Müdürlüğü Narkotik Suçlarla Mücadele Daire Başkanlığı’nın 2023 raporu, ketaminin en sık ele geçirilen ilk 10 psikoaktif madde arasında yer aldığını bildirmiştir.⁵ Ülkemizdeki kullanıcı profili çoğunlukla 18–35 yaş arası genç erişkin erkeklerden oluşmakta, kullanım biçimi ise en sık intranazal (snorting) yol olarak bildirilmektedir. Bu olgularda çoğu zaman çoklu madde kullanımı (özellikle amfetamin, ekstazi, benzodiazepin) eşlik etmektedir.

   Sonuç olarak, ketamin ve sentetik türevlerinin kötüye kullanımı hem küresel hem de ulusal ölçekte yükselen bir eğilim göstermekte; özellikle genç erişkin popülasyon, acil servislerde bu toksidromun başlıca hedef grubunu oluşturmaktadır.

Farmakoloji ve Sentetik Türevler

   Ketamin, N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonisti olarak glutamat aracılı eksitatör sinaptik iletimi inhibe eder. Bu mekanizma, hastada çevresel farkındalığın bozulduğu “disosiyatif” bir durum gelişmesine neden olur. Bu etki terapötik dozlarda analjezi ve anestezi sağlar; ancak kötüye kullanımda “bedenden ayrılma” deneyimine ve halüsinasyonlara yol açar.^1,6 Ketamin aynı zamanda dopamin, serotonin ve opioid sistemleriyle de etkileşir. Bu nörotransmitter sistemlerinin eş zamanlı etkilenmesi, kullanıcıda öfori, enerji artışı, halüsinasyon ve duygusal kopukluk gibi psikotropik etkilerin ortaya çıkmasına neden olur.  Özellikle dopamin salınımındaki artış, ketaminin bağımlılık potansiyelinin temel mekanizması olarak kabul edilir.⁶

   Son yıllarda yasa dışı laboratuvarlarda ketaminin kimyasal iskeletinde küçük değişiklikler yapılarak çok sayıda sentetik dissosiyatif analog üretilmiştir. Bu bileşikler genellikle çevrim içi ortamlarda “research chemical” veya “legal high” adıyla satılmaktadır. Bu bileşikler yüksek NMDA reseptör afiniteleri nedeniyle klasik ketaminden çok daha güçlü psikotropik etkilere sahiptir. Özellikle 3-MeO-PCP ve O-PCE gibi ajanlar, uzun süren deliryum, psikotik ataklar ve ağır ajitasyona neden olur. Ayrıca dopaminerjik etkileri nedeniyle bağımlılık riskleri de belirgindir.^2,3

Bileşik Adı	Kısaltma	Farmakolojik Özellik	Sokak İsimleri	Klinik Özellikler
Methoxetamine	MXE	NMDA antagonisti; dopamin geri alımını da inhibe eder	Mexxy, Moxxy, Special M, Legal K	Ketamine benzer disosiyasyon, ancak daha uzun etki; psikotik epizotlar bildirilmiştir.3
3-Methoxyphencyclidine	3-MeO-PCP	PCP benzeri; yüksek NMDA afinitesi	PCPX Angel Dust 2.0, Krypton, Zoom	Güçlü ajitasyon, deliryum, uzun süren psikotik ataklara neden olur.4
4-Methoxyphencyclidine	4-MeO-PCP	3-MeO izomeri	4-PCP, PCP4	NMDA blokajı belirgin, toksisite benzer ancak daha kısa etkilidir. 4
2-Oxo-PCE	—	PCP/PCE hibrit bileşik	O-PCE, Eticyclidine analog	Yüksek lipofilisite nedeniyle uzun etki süresine ve geç toksisiteye neden olur.4
Methoxpropamine	MXPr	Ketamin benzeri yapıda; lipofilik	MXPr, K-Pro	Duyusal bozulma, yönelim kaybı, uzun süren sedasyona neden olur.4
Hydroxetamine	HXE	MXE metaboliti	Hydra, Blue K	Hafif disosiyatif, genellikle karışım olarak satılır.
3-MeO-PCE	—	NMDA antagonisti + dopaminerjik etki	3-ME, Peace K	Öforik etki belirgin, öngörülemez psikotik ataklar

Klinik Özellikler

   Ketamin ve sentetik türevlerinin toksik etkileri, doza, alım yoluna, eş zamanlı madde kullanımına ve bireysel duyarlılıklara bağlı olarak geniş bir klinik spektrumda değişebilir. Kötüye kullanım genellikle nazal (snorting) veya oral yolla gerçekleşir; intravenöz kullanım daha azdır. İntranazal uygulamada pik plazma düzeyine 5–15 dakika içinde ulaşılır ve etkiler 30–60 dakika sürer. Sentetik bileşiklerin etki süresi daha uzundur. Klinik tablo genellikle akut disosiyatif sendrom, ajitasyon / deliryum ve otonomik aktivasyon ile karakterizedir. Uzun süreli kullanımda ise klinik daha ciddi ve geri dönüşümsüz komplikasyonlarla ilişkilendirilmiştir.

1. Akut Toksisite Bulguları

Ketaminin akut toksisitesi, genellikle yüksek doz alımı veya diğer santral sinir sistemi depresanlarıyla birlikte kullanım sonrasında ortaya çıkar.

• MSS etkileri: öfori, halüsinasyon, depersonalizasyon, disosiyatif “out-of-body” deneyimler, ajitasyon, saldırganlık, anksiyete, konfüzyon, yönelim bozukluğu ve geçici amnezi görülebilir. Muayene esnasında nistagmus (özellikle vertikal), ataksi, dizartri, kas rijiditesi, distoni ve nadiren tremor saptanabilir.^7,8,9,10
• Kardiyovasküler sistem etkileri: Sempatik aktivasyon sonucu taşikardi ve hipertansiyon en sık gözlenen bulgulardır. Yüksek dozda ise kardiyak depresyon ve hipotansiyon gelişebilir.^8,9,10
• Solunum sistemi etkileri: Ketamin tek başına genellikle solunum depresyonuna yol açmaz; ancak alkol, opioid veya benzodiazepinlerle birlikte alındığında hipoventilasyon görülebilir.¹¹
• Gastrointestinal sistem etkileri: Bulantı, kusma, hipersalivasyon ve karın ağrısı sık gözlenir .⁹
• Rabdomiyoliz: Ajitasyon, kas hiperaktivitesi veya uzun süreli immobilizasyon sonucu CK ve miyoglobin düzeylerinde artış olabilir.^10,11,12
• Serotonin Sendromu: Ketaminin serotonin reseptörleriyle etkileşimi sebebiyle, özellikle eş zamanlı olarak başka serotoninerjik ajanlar kullanan hastalarda serotonin sendromu (SS) vakaları bildirilmiştir. SS, genellikle huzursuzluk, taşikardi ve titreme gibi artmış otonomik aktiviteyi gösteren bir dizi semptomla ve klonus ve hipertermi gibi belirgin özelliklerle kendini gösterir. ¹³

2. Kronik Toksisite Bulguları

Kronik ketamin kullanımı uzun dönemde hem nörolojik hem de organ düzeyinde kalıcı hasarlara yol açabilir.

• Üriner sistem etkileri: Uzun süreli ketamin veya türev kullanımı, karakteristik olarak “ketamin kaynaklı ülseratif sistit” ile ilişkilidir. Semptomlar arasında dizüri, sıkışma hissi, hematüri, sık idrara çıkma ve suprapubik ağrı yer alır. Kronik kullanıcıların yaklaşık %25–30’unda alt üriner sistem semptomları görülmektedir. Ketamin metabolitlerinin mesane mukozasını doğrudan bozduğu ve mikrovasküler hasara yol açarak kronik inflamasyon ve fibrozise neden olduğu düşünülmektedir.^13,14,15
• Hepatobiliyer sistem etkileri: Ketamin, safra kanalı düz kas hücrelerindeki N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerini uyararak kronik inflamasyon ve fibrozise yol açabilir. Uzun süreli kullanım sonucu intrahepatik ve ekstrahepatik safra yollarında darlıklar ve kolanjit tablosu görülebilmektedir.¹⁶
• Nörolojik sistem etkileri: Kronik kullanım sonrası bilişsel yavaşlama, dikkat eksikliği ve kalıcı dissosiyatif semptomlar bildirilmektedir.¹⁷

   Sentetik türevler (özellikle 3-MeO-PCP, O-PCE, MXE) klasik ketamine göre daha uzun etki sürelerine ve ağır psikotik ataklara yol açabilir. Etkileri 8–12 saat, bazı vakalarda 24 saate kadar sürebilir. Kardiyak etkiler belirgindir; taşiaritmi, QT uzaması ve hipertansif krizler görülebilir.¹⁸ Bu ajanlar çoğu rutin idrar toksikoloji panelinde saptanamaz, bu nedenle klinik tanı öykü ve fizik muayene bulgularına dayanır.¹⁹

Tedavi ve Yönetim

   Ketamin ve sentetik türevlerine bağlı akut toksisite olgularında kullanılan spesifik bir antidot yoktur, tedavi temel olarak destekleyici yaklaşımlara dayanır. Acil serviste yönetim, hava yolu güvenliği, ajitasyon kontrolü, sıvı-elektrolit dengesi ve komplikasyonların önlenmesi esasına göre planlanmalıdır.^20,21,22

1. İlk Değerlendirme

• ABC yaklaşımı: Hastalar genellikle ajite, dezoryante veya halüsinasyonlar içindedir. Öncelikli hedef hava yolunun güvenceye alınmasıdır. İzole ketamin intoksikasyonunda solunum depresyonu nadirdir, ancak alkol veya opioid kombinasyonlarında oksijen desteği ve gerekirse pozitif basınçlı ventilasyon veya entübasyon gerekebilir.

• Vital bulgular: Taşikardi, hipertansiyon ve taşipne sık görülür. Hipotansiyon nadirdir ancak karma intoksikasyonlarda (alkol, benzodiazepin, opioid) gelişebilir.
• Glukoz ve EKG: Hipoglisemi dışlanmalı, aritmi varlığı ve QT uzaması açısından EKG değerlendirmesi yapılmalıdır .
• Laboratuvar: kan gazı, elektrolitler, üre-kreatinin, kardiyak enzimler, CK, AST/ALT, idrarda miyoglobin düzeyi ve gerekirse toksikolojik tarama yapılmalıdır.
• Ketamin, özellikle büyük miktarlarda veya diğer ilaçlarla birlikte oral yoldan kullanılmışsa, gastrointestinal dekontaminasyon için aktif kömür kullanılabilir. Alım sonrası ilk 1 saat için başvuran hastalarda 1g/kg den uygulanabilir.²³

2. Destek Tedavisi

 2.1. Ajitasyon ve Deliryum Yönetimi

• Benzodiazepinler (ilk tercih): Midazolam 2–5 mg IV veya Diazepam 5–10 mg IV uygulanabilir. Benzodiazepinler ajitasyon, kas aktivitesi ve sempatik hiperaktiviteyi azaltır.
• Antipsikotikler: Aşırı ajitasyon durumlarında düşük doz haloperidol (2–5 mg IV/IM) veya olanzapin (5–10 mg PO/IM) kullanılabilir, ancak QT uzaması açısından dikkatli olunmalıdır.^24,25
• Hastalara mutlaka gerekmedikçe fiziksel kısıtlama uygulanmamalıdır, kas hasarı ve randomiyoliz riskini arttırabilir.

 2.2. Kardiyovasküler  Sistem Yönetimi

• Ketamin, sempatik sinir sistemini uyararak katekolamin salınımına ve sonuç olarak taşikardi ve hipertansiyona yol açar. Semptomlar genellikler kendini sınırlayıcıdır ve çoğunlukla sedasyon sonrası kendiliğinden düzelir. Şiddetli ve semptomatik olgularda kardiyoselektif β₁-bloker ajanlar (esmolol ve metoprolol) ve/veya nitroprussid veya nitrogliserin infüzyonu kullanılabilir. Dengelenmemiş alfa reseptör uyarısı mekanizmasıylavazokonstriksiyonu şiddetlendirebileceğinden nonselektif beta blokerler kullanılmamalıdır. Refrakter/şiddetli α-aracılı vazokonstriksiyon şüphesinde (dirençli hipertansiyon/soğuk ekstremiteler) fentolamin 1–5 mg IV olarak kullanılabilir.^26,27
• Yüksek dozlarda kullanım miyokardiyal oksijen tüketimi artmasına, bu da predispozan faktörlere sahip hastalarda iskemi veya aritmiye yol açabilir. Hastalar mutlaka monitörize takip edilmelidir.
• Kronik kullanıcılarda β-reseptör duyarlılığı azalır; uzun süreli kullanımlarda sempatik rezervin tükenmesiyle hipotansiyon görülebilir.²⁴
• Sentetik türevlerde (3-MeO-PCP, O-PCE) NMDA blokajına ek olarak dopaminerjik taşkınlık nedeniyle hipertansif kriz ve QT uzaması bildirilmiştir.²⁷

 2.3. Sıvı ve Elektrolit Yönetimi

   Hipertermi, rabdomiyoliz veya dehidratasyon varlığında izotonik kristaloidlerle yeterli hidrasyon sağlanmalıdır (idrar çıkışı ≥1 mL/kg/s hedeflenir).²⁴ Rabdomiyoliz gelişen hastalar agresif sıvı tedavisine ilave olarak idrar alkalizasyonu ve diüretik tedavi açısından değerlendirilmelidir. Elektrolit düzeyleri takip edilmelidir.

3. Kronik Komplikasyonların Yönetimi

   Kronik ketamin veya türev kullanımı sonrası gelişen ketamin sistitinde erken dönemde ketaminin tamamen kesilmesi en etkili yaklaşımdır. Analjezik tedavi (parasetamol, NSAID) verilebilir. Semptomatik rahatlama için antimuskarinik ajanlar (ör. oksibutinin) kullanılabilir. Şiddetli olgularda intravezikal hiyalüronik asit veya kortikosteroid enjeksiyonları uygulanabilir. İleri evrelerde mesane kapasitesi azalmışsa cerrahi rekonstrüksiyon (augmentasyon sistoplasti) gerekebilir.^28,29

   Uzun süreli kullanımda kolestatik hepatit veya kolanjiyopati gelişebilir.Ketaminin tamamen kesilmesi genellikle karaciğer fonksiyon testlerinde düzelme sağlar.Kalıcı striktür varsa ERCP ile stentleme veya cerrahi düzeltme gerekebilir.¹⁶

İzlem ve Taburculuk Kriterleri

• Hafif vakalarda vital stabilite ve mental durumun normale dönmesi sonrası 6–8 saat gözlem yeterlidir.
• Sentetik türev (ör. 3-MeO-PCP, O-PCE) şüphesi varsa etkiler 24 saate kadar devam edebileceği için daha uzun izlem gerekir.
• Alkol, amfetamin, kokain, benzodiazepin veya opioid eş kullanımı mevcutsa uzamış toksisite ve solunum depresyonu riski nedeniyle izlem süresi 24 saate kadar uzatılmalıdır.^30,31

Sonuç

   Ketamin ve sentetik türevlerinin kötüye kullanımı, özellikle genç erişkin popülasyonda giderek artan bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Klinik spektrum, hafif disosiyatif semptomlardan ağır ajitasyon, deliryum, rabdomiyoliz ve çoklu organ disfonksiyonuna kadar uzanır. Kronik kullanımda görülen ketamin sistiti ve hepatobiliyer toksisite, bu ajanların uzun dönem zararlı etkilerinin en tipik örnekleridir.

   Spesifik bir antidotu bulunmayan ketamin intoksikasyonunda tedavi, erken tanı, semptomatik destek ve komplikasyonların önlenmesi üzerine odaklanmalıdır. Akut olgularda benzodiazepinlerle ajitasyon kontrolü, sıvı desteği ve hava yolu güvenliği temel yaklaşımlardır. Sentetik türevlerde (örneğin 3-MeO-PCP, O-PCE, MXE) uzun etki süresi ve laboratuvarda saptanamama gibi özellikler nedeniyle klinik şüphe büyük önem taşır.

   Ketaminin tıbbi kullanımındaki faydaları ile kötüye kullanım riskleri arasındaki dengeyi korumak, hem sağlık çalışanlarının farkındalığını artırmak hem de erken müdahaleyi mümkün kılmak açısından kritik öneme sahiptir.

KAYNAKLAR

1. Domino EF, Chodoff P, Corssen G. Pharmacologic effects of CI-581, a new dissociative anesthetic, in man. Clin Pharmacol Ther. 1965;6(3):279–291.

2. Morgan CJ, Curran HV. Ketamine use: a review. Addiction. 2012;107(1):27–38.

3. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA). Methoxetamine: Technical Report. Lisbon: EMCDDA; 2022.

4. EMCDDA. European Drug Report 2024: Trends and Developments. Luxembourg: Publications Office of the European Union; 2024.

5. T.C. İçişleri Bakanlığı Emniyet Genel Müdürlüğü, Narkotik Suçlarla Mücadele Daire Başkanlığı. Türkiye Uyuşturucu Raporu 2023. Ankara; 2023.

6.  Orhurhu VJ, Vashisht R, Claus LE, Cohen SP. Ketamine Toxicity. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–.

7. Brennan E. The Paradox of Ketamine and the Clinical Manifestations of Acute and Chronic Toxicity. EMRA Resident. 2022 [cited 2025 Oct 14].

8. Medscape. PCP and Ketamine Toxicity: Treatment & Management. Updated 2024.

9.  Dundee JW, Wyant GM. Ketamine: Its Pharmacology and Therapeutic Uses. London: Butterworths; 1970.

10. Chan WM, Mak TW, Wong OF, et al. Ketamine overdose: experience of a tertiary referral centre in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2010;16(1):6–10.

11. Gable RS. Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances. Addiction. 2004;99(6):686–696.

12.  Liao Y, Tang J, Ma M, et al. Frontal white matter abnormalities following chronic ketamine use: a diffusion tensor imaging study. Brain. 2010;133(7):2115–2122.

13. Rosenbaum SB, Gupta V, Palacios JL. Serotonin Syndrome. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.

14. Melli G, Chaudhry V, Cornblath DR. Rhabdomyolysis. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.

15.  Wei Y, Wang L, Lin W, et al. Ketamine-associated urinary tract dysfunction: an update. BMC Urol. 2022;22(1):90.

16.  Lui KL, Lee WK, Li MKK. Ketamine-induced cholangiopathy. Hong Kong Med J. 2014;20(1):78.e1–2.

17. Morgan CJ, Muetzelfeldt L, Curran HV. Consequences of chronic ketamine self-administration upon neurocognitive function and psychological wellbeing: a 1-year longitudinal study. Addiction. 2010;105(1):121–133.

18. World Health Organization. Critical Review Report: 3-Methoxyphencyclidine (3-MeO-PCP). Geneva: WHO Expert Committee on Drug Dependence; 2021.

19. EMCDDA. New Psychoactive Substances: 25 Years of Monitoring. Lisbon: EMCDDA; 2023.

20.  Wood DM, Greene SL, Dargan PI. Five-year trends in self-reported ketamine use in the UK. Drug Alcohol Rev. 2011;30(6):633–637.

21. Curran HV, Morgan CJ. Cognitive, dissociative and psychotogenic effects of ketamine in recreational users on the night of drug use and 3 days later. Addiction. 2000;95(4):575–590.

22.  Schep LJ, Slaughter RJ, Watts M, Mackenzie E, Gee P. The clinical toxicology of ketamine. Clin Toxicol (Phila). 2023 Jun;61(6):415-428.

23.  Medscape. PCP and Ketamine Toxicity: Treatment & Management. Updated 2024.

24.  Wood DM, Dargan PI. The clinical toxicology of ketamine: a review. Clin Toxicol (Phila). 2012;50(8):754–770.

25. Kishi T, Matsunaga S, Iwata N. Antipsychotics for delusional disorder in adults: a systematic review. Int J Neuropsychopharmacol. 2019;22(1):45–56.

26. EMCDDA. Methoxetamine: Technical Report. Lisbon: EMCDDA; 2022.

27.  WHO Expert Committee on Drug Dependence. Critical Review Report: O-PCE (2-Oxo-PCE). Geneva; 2022.

28.  Yeung LY, Rudd JA, Lam WP, et al. Mice are more sensitive than rats to the urinary toxicity of ketamine. Toxicol Appl Pharmacol. 2010;245(3):373–379.

29.  Chu PSK, Ma WK, Wong SCW, et al. The destruction of the lower urinary tract by ketamine abuse: a new syndrome? BJU Int. 2008;102(11):1616–1622.

30.  Schifano F. Misuse and abuse of dissociative and hallucinogenic drugs. Front Psychiatry. 2021;12:710855.

31.  EMCDDA. Report on the risk assessment of methoxetamine. Lisbon: EMCDDA; 2023.