RADYASYON YARALANMALARI

by Senem Koca 4 Nisan 2023

written by Senem Koca

Bölüm 1 – Giriş ve Radyasyon Hakkında Temel Bilgiler

Giriş

Radyasyona maruziyet (irridasyon) kişinin radyoaktif maddenin bulunduğu ortamda bulunmasıyla oluşur ve kontaminasyondan farkı irridasyon durumunda herhangi bir radyoaktif madde geçişi gözlenmez ve çevresine tehlike oluşturmaz. Kişinin eksternal ya da internal olarak vücudunda radyoaktif madde bulundurması ise kontaminasyon olarak tanımlanır ve bu durumda radyoaktif maddenin etrafa yayılımı gözlenir ve çevresi için tehlikeli durum arz edebilir. Eksternal kontaminasyon radyasyonun kaynaktan cilde ve hatta daha derine ulaşması ile oluşur, internal kontaminasyon ise radyoaktif partiküllerin yutulması veya solunması ile oluşur.

Radyoaktiviteden korunmak için dört faktör önemlidir. Zaman, mesafe, koruyucu ekipman ve radyoaktif maddenin miktarı. Kişi radyasyondan etkilenimini azaltmak için kaynağa olan mesafesini arttırmalı, ortamı dekontamine etmeye çalışmalı, kaynakla aynı ortamda bulunma süresini azaltmalı ve kaynakla arasına koruyucu koymalıdır. Mevcut tıbbi tedavi orta ve yüksek dozda maruziyetlerde hayati öneme sahiptir.

Radyolojik partiküllerle kontamine olmuş hastalar genellikle, eğer koruyucu ekipman kullanımına ve dekontaminasyon kurallarına uyulmuşsa, sağlık personeline önemli bir akut radyasyon dozuna maruziyet için tehlike oluşturmaz. Bu sebeple sağlık personeli, iyonlaştırıcı radyasyon ya da radyoaktif kontaminasyonla oluşan konvansiyonel travmaları tedavi etmekten kaçınmamalıdır. Sağlık personeli kontaminasyon açısından takip edilmeli ve tedavi sonrasında gerekliyse eğer dekontamine edilmelidir. Sadece ışına maruz kalmış, kontamine olmamış hasta sağlık personeline herhangi bir risk oluşturmaz.

Kontamine bir hastaya müdahale ederken, öncelikle sağlık personelinin ve diğer personelin güvenliği sağlanmalıdır. Kontamine alana girerken koruyucu kıyafet ve ekipman kullanılması, alanın dekontamine edilmesi, gereksiz eşyaların ortamdan atılması, giriş ve çıkışların kontrolü, negatif basınç kullanılması, kontamine alanda çalışacak personel sayısının ve içeride kalınan sürenin minimuma indirilmesi gibi önemler alınması elzemdir. Bütün önlemlere rağmen bazı kontamine alanlardaki dekontaminasyon çalışmalarında ve diğer müdahalelerde alanda çalışan personelin kontaminasyonunun önüne geçilemeyebilir.

Radyasyon kazaları küçük ve büyük ölçekli olarak ikiye ayrılır. Küçük ölçekli kazalar bir veya birkaç kişininin irridasyon veya kontaminasyona maruz kaldığı düşük miktarlarda radyoaktif madde salınan, laboratuvarlar, hastane ve nükleer enerji santrallerinde görülen kazalardır. Büyük ölçekli kazalar ise, fazla miktarda radyoaktif madde salınan, çok sayıda insanın irridasyon ve kontaminasyona maruz kaldığı kazalardır. Bu tip kazalara örnek olarak radyolojik silahlarla yapılan terör saldırıları ve nükleer santral kazaları örnek gösterilebilir.

Kazalar haricinde nükleer endüstrideki radyoaktif maddelerin depolanması, taşınması, rutin işlevlerinde kullanılması gibi bazı iş gruplarında çalışan kişilerde de radyasyona maruziyet ve kontaminasyon görülebilir.

1.2. Radyasyon Türleri

Birinci derecede öneme sahip beş radyasyon türü:

• Alfa (α) parçacıkları: Pu ve U gibi ağır çekirdeklerden yayılan parçacıklardır. İki proton ve iki nötrondan oluşurlar. Havada yaklaşık 1 inçten fazla gidemez ve derinin ölü tabakasından öteye geçemez. İnce kıyafetler alfa parçacıklarına karşı koruyucudur fakat internal kontaminasyonda daha fazla hasar oluştururlar.

• Beta (β) parçacıkları: Alfa parçacıklarına göre dokuda daha derine (birkaç mm, epidermisin bazal tabakasının derinlerine kadar) giderler, havada birkaç metre gidebilirler. trityum ve 90Sr gibi izotopların çekirdeklerinden yayılan elektronlardır. Plastik yüz maskeleri gibi ince plastik tabakalar Beta parçacıklarından koruyabilir. Beta parçacıklar internal kontaminasyonda önemli bir tehlikedir.

• Gama (γ) ışınları: Çekirdekten çıkan, UV’den daha kısa dalga boylu, iyonizasyon yaratan elektromanyetik radyasyondur. Yüksek penetrasyon gücü sebebiyle iç organlara kadar ulaşır. Eksternal kontaminasyonu oldukça tehlikelidir. Kurşun bloklar gibi yoğun maddeler gama ışınlarının geçişini engeller.

Pozitronlar: Atom çekirdeklerinden yayılan pozitif yüklü beta partiküllerdir. Bir elektronun anti partikülleridir ve elektronla etkileşimi sonrası oluşan yüksek enerjili fotonlardan korunmak için kurşun, çelik, beton gibi önlemler gerektirir. Pozitronlar tıpta yaygın olarak kullanılmaktadır.

• X-ışınları: gama ışınlarının aksine çekirdeğin dışından çıkar, gama ışınlarından sadece çıkış noktaları bakımından farklıdır.

• Nötronlar: yüksüz parçacıklardır fakat herhangi bir maddeyi radyoaktif hale getiren tek türdür. Gama ışınlarına göre daha fazla ileriye dönük etki gösterir. Fizyon işlemi sırasında ve bazı tahribatsız test prosedürlerinde etrafa yayıldıkları için önemlidirler.

1.3.Birimler

ABD’de kullanılan temel radyoaktivite birimi curie’dir (Ci) ve 3.7 x 1010 bekerel (Bq) olarak tanımlanır. Saniyede bir parçalanma anlamına gelen bekerel, temel SI birimidir (Fransızca le Système International d’unités). Bir Ci 37 gigabekerel (GBq) ve bir GBq 27 milicurie’ye (mCi) eşittir.

Aktivite, mevcut radyoaktif madde miktarını ölçmek için kullanılan kavramdır. Emilen radyasyon miktarı, iyonlaştırıcı radyasyon tarafından dokuda biriktirilen enerjinin ölçümünde kullanılır. ABD’de bu birim rad’dır. Bir rad, bir gram dokuda biriken 100 ergs (10-7 joule) enerjiye eşittir. Emilen radyasyon miktarı için SI birimi gray’dir (Gy) ve bir kilogram dokuda biriken bir joule enerjiye eşittir. Akut tıbbi etkilere ilişkin kullanılacak en uygun birimin rad veya Gy olduğu yaygın bir şekilde kabul edilmektedir.

1 Gy = 100 rad 1santigray (cGy) = 1 rad

Kalite faktörü(QF) ve radyasyon ağırlık faktörü(WR), radyoaktif parçacık ve ışınlar arasındaki ileriye dönük farkı (örneğin malignite riski) hesaplamak için kullanılır. Alfa radyasyonu için wR 20’dir, bu nedenle alfa radyasyonundan kaynaklanan 1 mGy (veya 100 mrad) 20 mSv’ye (veya 2 rem) eşittir. Beta radyasyonunun wR değeri birdir ve nötronlar için bu değer nötron enerjisine bağlı olarak üç ile 20 arasındadır.

1 Gy x 1 = 1 Sv

100 rad x 1 = 100 rem

ABD’de yıllık mesleki olmayan alt limit 0,1 Rem ve 1mSv olarak belirlenirken, mesleki alt limit 5 Rem (5000 mrem) ve 50 mSv olarak belirlenmiştir. Bir akciğer grafisi 10mrem, batın grafisi 120 mrem, beyin tomografisi 200 mrem, toraks tomografisi 700 mrem, batın pelvis tomografisi 1000 mrem, yıllık radyasyon doz limiti 100 mrem/yıl, 60 gün içinde 3,5- 4,5 Gy maruz kalan deneklerin LD_50/60düzeyi 350.000-450.000 mrem (350- 450 rad = 350- 450 rem) olarak belirlenmiştir.

ABD’de, G-M (Geiger-Mueller) dedektörü gibi birçok radyasyon algılama cihazı röntgen (R) birimini veya mR gibi bir alt katını kullanır. R, havadaki iyonizasyonun birimidir.

Bölüm 2. Akut Radyasyon Sendromu

Kısa sürede tüm vücudun ya da bazı bölümlerin 1 Gy’den yüksek radyasyon dozlarına maruz kalınması sonucu, saatler, günler, aylar sonra ortaya çıkan ölüme kadar gidebilen, organ ve sistemlerdeki radyasyon hasarı olarak tanımlanır. Baş dahil, diz ve dirseklerin proksimali tüm vücut olarak tanımlanır. ARS, gastrointestinal, hematopoietik, nörovasküler ve kutanöz organ sistemlerini tek tek veya birlikte tutabilir. Maruz kalınan radyasyon dozu ile kliniğin şiddeti arasında korelasyon mevcuttur. İki veya daha fazla organ sisteminin tutulduğu radyasyona bağlı çoklu organ yetmezliği görülebilir. Diğer travmalar ve enfeksiyonlarla ile birlikte olursa kombine radyasyon yaralanması olarak tanımlanır. Kombine yaralanma durumlarında mortalite artar.

ARS’nin belirtileri ve semptomları, tüm vücut tarafından emilen radyasyon dozu ile ilgilidir. 0,5 Gy’den düşük dozların akut semptomlara neden olması beklenmezken, 4,5 Gy’lik dozlar maruz kalan kişilerin %50’si için öldürücüdür. Sendromun başlangıcı, süresi ve klinik bulguları alınan radyasyon dozuna bağlıdır.

Maruz kalmayı takip eden ilk 2 ay içinde görülen akut değişiklikler, esas olarak deri, CNS, akciğer, GI sistem ve hematopoietik dokulardaki hasardan kaynaklanan belirti ve semptomları içerir. Kutanöz sendrom (CS), üniform olmayan maruziyetin sonucu olarak ARS’li hastalarda özellikle yaygındır. CS, epilasyondan radyonekroza kadar değişen değişiklikleri içerebilir.

2.1. Patofizyoloji

İyonlaştırıcı radyasyon, yüksek dozlarda direkt hücre içine girebilir ve burada etkileşime geçer ya da serbest oksijen radikalleri oluşturur ve bu radikallerle DNA, RNA, proteinler ve plazma zarında hasar oluşturur. Düşük dozlarda ise mitoz bölünmeyi engelleyerek hücr4e bölünmesini duraklatır ve hücresel hasara neden olur. Radyasyon hasarı radyasyona maruziyetten mikrosaniyeler sonra meydana gelir ve hasar kök hücreler, cildin bazal tabakası, lenfositler, testislerdeki sertoli hücreleri gibi hızlı bölünen hücrelerde en fazla görülür.

2.2. ARS ve Doz

ARS saatler ile haftalar sonra başlayan, aşamaları ve sonlanımı alınan doza göre değişen akut bir hastalıktır. 1 Gy üzerinde hematopoietik sendrom, 6 Gy üzerinde gastrointestinal sendrom, 8 Gy üzerinde nörovasküler sendrom görülür. 10-12 Gy üzerindeki dozlarda hayatta kalma şansı yoktur. Belirti ve bulgular arasında anoreksi, bulantı-kusma, ishal, ateş, göze maruziyette konjonktivit ve ciltte eritem yer alır.

ARS prodromal belirti ve bulgu dönemi (maruziyetten 0-2 gün sonra), latent dönem (2-20 gün), belirgin hastalık dönemi (21-60 gün), iyileşme veya ölüm şeklinde dört evreden oluşur. Akut tüm vücut maruziyetinden kaynaklanan erken semptomlar, prodromal radyasyon sendromunu oluşturur. Bu erken belirtiler anoreksi, ilgisizlik, mide bulantısı, kusma, diyare, ateş, taşikardi ve baş ağrısıdır ve radyasyon dozunun büyüklüğüne ve ek yaralanmanın varlığına bağlıdır.

Prodromal sendrom, 1 Gy veya daha düşük toplam vücut dozlarında genellikle hafiftir veya yoktur. Semptomların ilk 2 saat içinde başlaması genellikle 2 Gy’ yi aşan önemli ve potansiyel olarak ölümcül maruziyetleri gösterir. Bu dozlarda, gastrointestinal sendromu semptomatolojiye katkıda bulunur. Yüksek dozlarda (örn. 10 ila 20 Gy), hemen hemen tüm hastalarda maruziyetten sonraki dakikalar içinde prodromal semptomlar ortaya çıkar. Serebrovasküler sendrom göstermeyen ancak gastrointestinal sendrom gelişen hastalar uygun tıbbi destekle hayatta kalabilir. Bununla birlikte, yeterince uzun süre hayatta kalırlarsa hepsi de hematolojik sendromu geliştirecektir. Kutanöz sendrom, yukarıdaki senaryolardan herhangi birinde gelişebilir ve yönetimi karmaşıklaştıracaktır.

2.2.1. Fiziksel Ölçüm

Dozimetriler ve süreç ölçüm cihazları ile yapılır, birkaç çeşit dozimetri mevcuttur. Sıklıkla Geiger sayaçları kullanılır. Acil durumlarda, etkilenen çok sayıda insan varlığında, çok zaman alır ve özel aletlere ihtiyaç vardır. (İyon odaları ve spektroskoplar). Bu durumda kan, idrar, tükrük, dışkı örnekleri, nasal swipe ve soluk üzerinde ölçümler yapılır. Süreç ölçerler çevresel kirlenmeyi ölçmek için kullanılır, belirli bir zaman boyunca belli bir alandaki radyasyon miktarını ölçer.

2.2.2. Biyolojik Dozimetri

Kusmaya başlama süresi ve maruziyet sonrası lenfosit sayısındaki düşüklük, kromozomal anormallik gibi klinik belirti ve semptomlar, maruz kalınan radyasyon dozunu tahmin etmek için kullanılır. Lenfosit sayısındaki düşüşün izlenmesi, radyasyon dozunu değerlendirmek için en pratik yöntem olarak değerlendirilmiştir. Maruziyetten sonraki 12 saat – 7 günlük süreçte lenfosit sayısının en düşük noktası ve düşme oranı kümülatif dozu gösterir. 1-10 Gy arasında eş değer doz aralığını tahmin eder.

2.2.3 Kromozomal Değişiklikler

Disentrik kromozomlar ve kromozom halkaları gibi kromozom anomalilerinin sıklığı radyasyon dozu ile ilişkilidir. Maruziyetten 24 saat sonra veya daha sonra biyodosimetri laboratuvarında incelenmek üzere örnek kan alınmalıdır. İnkübasyon süresi nedeni ile 48-72 saatlik süre sonunda sonuç alınmaya başlanabilir.

2.2.4. Radyasyona Maruz Kalma Şiddetinin Puanlanması- Avrupa Protokolü (METREPOL)

Bu protokol, bilgisayarlı bir rehberlik sisteminin temelini oluşturur. Çok sayıda insanın dahil olduğu bir radyolojik kazadan sonraki ilk 48 saatin çok önemli olduğu konusunda hemfikirdir. Bu süre zarfında, semptomların ortaya çıkmasından önceki süre, kutanöz eritemin gözlemlenmesinden önceki süre, asteni, bulantı yoğunluğu, 24 saatteki kusma sıklığı, ishalin şiddeti ve sıklığı veya 24 saatteki dışkı sayısı, karın ağrısının varlığı, baş ağrılarının yoğunluğu, sıcaklık, kan basıncı ve geçici bilinç kaybı dahil olmak üzere hem klinik hem de biyolojik bulgular, acil durum triyaj sistemine kaydedilmelidir.

1 puan alan hastalar ayaktan izlenebilir veya gündüz bakım hastanesi eşdeğerinde tedavi edilebilir. 2 puan alan hastalar, hayatta kalmak için maksimum tıbbi müdahaleye ihtiyaç duyan hastalardır. 3 puan alan hastalar, çoklu organ yetmezliği (MOF) geliştirmesi öngörülen ve ne yazık ki iyileşme ümidi neredeyse hiç olmayan hastalardır. Radyasyona bağlı çoklu organ yetmezliği (MOF), iki veya daha fazla organ sisteminin zaman içinde ilerleyici işlev bozukluğunu tanımlar.

İlk 48 saat içindeki birincil hedef, ışınlanmaya maruz kalmayanları belirlemektir (puan 0). Bu hastanelerin kapasitesinin üzerinde çalışmasını engelleyecektir.

Hastaneye yatırılan hastalar sadece skoru 1’i aşan hastalardır. Yanlışlıkla bulaşma durumunda sadece uygun şekilde dekontamine edilmiş hastalar kabul edilmelidir.

İlk 48 saatin ardından hastanın skorlaması METREPOL’e göre yeniden değerlendirilir. 2 veya 3 skor alan hastalar, iyileşme umutları olup olmadığına bakılmaksızın önerilen tedaviyi alırlar. Ne yazık ki ilk 48 saat içinde bireysel, fiziksel ve biyolojik dozimetriyi bilmek mümkün değildir: bu önemli bilgilere ancak 48 saat sonra erişilebilir hale gelir ve bu noktada daha fazla tıbbi karar vermenin temeli haline gelirler. Unutulmamalıdır ki, bir bireyin vücudunun hangi kısmının maruz kaldığı, toplam maruz kalma dozundan daha önemlidir.

Bazı yazarlar, katastrofik bir nükleer olay sırasında triyaj için diş ve tırnak dokusunun in vivo elektron paramanyetik rezonans (EPR) dozimetrisi gibi yüksek doğruluklu biyodozimetriye dayalı tarama yöntemleri önermektedir.

2.3. Belirgin Hastalık Dönemi

Prodrom dönemi ve latent dönemden sonra belirgin hastalık dönemi etkilenen sisteme göre ayırt edilen ve klinik olarak birbiri ile bağımlı ve örtüşen üç sendroma bölünmüştür.

2.3.1. Hematopoietik Sendrom

Lenfositler ve kemik iliğindeki kök hücreler radyasyona oldukça duyarlı hücrelerdir. ³1 Gy eşik doz olarak kabul edilir, 2-3 Gy’den fazla dozlarda klinik oldukça ağırlaşır ve tedavi oldukça zorlaşır. Radyasyon maruziyetini takip eden ilk hücre döngüsünden önce etkisi görülmeyen apoptozu indüklemenin yanı sıra radyasyon, lenfositlerin resirkülasyon özelliklerini değiştirir.

Maruziyetten sonraki ilk 24 saat içinde mutlak lenfosit sayısında %50’lik bir düşüş ve ardından 48 saat içinde daha ciddi bir düşüş, potansiyel olarak ölümcül bir maruziyeti karakterize eder. Nötropeni ve trombositopeni 2-4 haftada en alt seviyeye ulaşır ve aylarca devam edebilir. Gastrointestinal sendromdan gastrointestinal kan kaybı, trombositopeniye sekonder organ ve dokulara kanama ve nihayetinde kemik iliği aplazisinin birleşik etkileri nedeniyle anemi kaçınılmaz olarak ortaya çıkar.

Maruz kalmayı takip eden ilk hafta boyunca normalin %50’si içinde kalan bir mutlak lenfosit sayısı, <1 Gy’lik bir maruziyeti ve %90 ın üzerinde bir hayatta kalma olasılığını gösterir. Bununla birlikte lenfopeni, yanıklara ve travmaya eşlik eden streslerden de kaynaklanabileceğinden mümkün olduğunda birden fazla biyodosimetri incelenmesi önemlidir(lenfosit disentrikleri).

Maruziyetten sonraki haftalar ile aylar içinde, kemik iliğinde hipoplazi veya aplazi meydana gelir ve pansitopeniye, enfeksiyona yatkınlığa, kanamaya ve/veya zayıf yara iyileşmesine neden olur ve bunların tümü, uygun destekleyici bakımın yokluğunda ölüme katkıda bulunabilir.

Kısmi koruma sağlanmış olması veya daha ventral şekilde radyasyona maruz kalma ile sağlanan doz homojensizliği, kemik iliğinde daha az hasar anlamına gelebilir. Bu tür korumalar, hematopoezin yeniden oluşmasına katkıda bulunur.

Kan transfüzyonu ve antibiyotik kullanımı gibi destekleyici tedavi ile hastalarda sağkalım artmakta ve LD_50/60dozu (radyasyona maruz kalmış popülasyonun 60 gün içinde, %50’sinde ölüme neden olan doz olarak tanımlanır.) 5-7 Gy’ e kadar artmaktadır. Tedaviye CSF eklenmesi ve yoğun bakım tedavisi sağkalımı daha da arttıracak ve LD_50/60dozu 6-9 Gy’ e yükselecektir. 10-12 Gy’ yi aşan toplam maruziyetin ardından yaşam şansı yoktur.

En yüksek sağkalım oranları 6 Gy ve altında doza maruz kalan komorbiditesi olmayan hastalarda görülür. Nötrofil sayısı 500/mm’ nin altına düştükçe enfeksiyon riski artar. Radyasyona bağlı immunsupresyonu olan hastalarda enfeksiyonun klinik belirti ve bulguları hiç yoktur. Cilt ve gastrointestinal sistem mukozasındaki yarıklar enfeksiyoz ajanların dolaşıma katılmasına neden olur. Şiddetli lenfopeni ve nötropenide önceki viral enfeksiyonların yeniden aktivasyonu gözlenebilir. Erken dönemde antimikrobiyal ajanlar başlanmalıdır.

2.3.2. Gastrointestinal Sendrom

Gastrointestinal sendrom tipik olarak ilk maruziyetten sonraki beş gün içinde gelişir. 1-5 Gy’nin altındaki dozlarda, yalnızca mide bulantısı, kusma ve gastrik atoninin prodromal fazı gözlenir. 5 ile 12 Gy arasındaki dozlarda, bağırsak kript hücrelerinin kaybına ve mukozal bariyerin bozulmasına bağlı olarak daha şiddetli semptomlar gelişir. Bu değişiklikler kramp tarzında karın ağrısı, ishal, bulantı ve kusma, gastrointestinal kanama ile sonuçlanan anemi ve sıvı ve elektrolit dengesinde anormallikler ile sonuçlanır. Bu erken evreyi genellikle semptomların hafiflediği 5-7 gün süren gizli bir evre izler. Yüksek ateşin eşlik ettiği kusma ve şiddetli ishal hastalığı oluşturur. Bu dönemdeki sistemik etkiler, malabsorpsiyondan kaynaklanan yetersiz beslenmeyi içerebilir. Gastrointestinal sistemin bozulmuş bariyer işlevi, bakterilerin ve bunların toksinlerinin bağırsak duvarından kan dolaşımına geçmesine neden olarak enfeksiyona ve sepsise zemin hazırlar; bu durum, hematopoietik sendromun gelişimine sekonder immün baskılama ve sitopeni ile daha da tehlikeye girebilir. Diğer ciddi komplikasyonlar arasında barsak duvarında stenoz, ileus ve perforasyona yol açan ülserasyon ve nekroz yer alır.

Semptomların başlama zamanı dozla ilişkilidir ve ne kadar erken ortaya çıkarsa o kadar yüksek dozda radyasyona maruz kalınmış demektir. 6-8 Gy üzerindeki dozlarda pulmoner etkilenim ortaya çıkabilir. Yoğun bakım tedavileri ile mortalite azalmaktadır.

2.3.3. Nörovasküler Sendrom

8 Gy ve üzerinde kardiyovasküler sistem ve santral sinir sistemi etkilenir. Bu iki sistemdeki bulguların beraber ortaya çıkmasına nörovasküler sendrom denir. Kan beyin bariyerine zarar veren bozulmuş kılcal dolaşım, interstisyel ödem, akut enflamasyon, peteşiyal kanamalar, meninkslerin enflamasyonu ve perivasküler astrositlerin hipertrofisini içerir. Şişlik ve ödem varlığı BT taramaları ve MRG ile belgelenebilir. 10-20 Gy aralığındaki dozlarda, bireyler baş ağrısı, nörolojik bozukluklar ve anormal bilişin eşlik ettiği kalıcı ve şiddetli mide bulantısı ve kusma ile kendini gösterir. Oryantasyon bozukluğu, konfüzyon, denge kaybı ve nöbetleri, çoklu organ yetmezliği görülür. Fizik muayenede papilödem, ataksi ve derin tendon ve kornea reflekslerinde azalma görülebilir.

Bulantı-kusma, yüksek ateş, konfüzyon, hipotansiyon, bilinç bulanıklığı, vasküler instabilite ve bunu takiben ölüm görülür. 8Gy altındaki dozlarda nörolojik semptomlar oluşmaz, eğer nörolojik semptomlar ortaya çıkıyorsa altında nörolojik nedenler haricinde başka bir neden aranmalıdır. 10 Gy üzeri dozlarda geri dönüşümsüz nörovasküler sendrom ortaya çıkar ve mortalitesi %100’ e yakındır

Bölüm 2.4 Tetkik ve Tedavi

Etkin tedavi uygulayabilmek için öncelikle maruz kalınan radyasyon büyüklüğünün tespit edilebilmesi gerekir ve bunun için de kaynak aktivitesinin (A), izotopun ve ilgili gama sabitinin (Γ), kazazedenin kaynaktan uzaklığının (m veya cm) ve bölgede geçirdiği sürenin (t) bilinmesi gerekir.

ARS’de destekleyici önlemler, yoğun bakım takibi, sitokin tedavisi ve tıbbi endikasyon dahilinde antimikrobiyal tedavi hastaların mortalitesini düşürür. Radyoaktif kontaminasyonun ölümcül evreye ulaşması için zaman geçmelidir bu yüzden öncelikle hastanın varsa eğer hayati tehdit oluşturan yaralanmaları tedavi edilmelidir.

İlk başvuruda tam kan sayımı (cbc) tetkik edilmeli ve 24 saat boyunca 4-8 saatte bir tekrar edilip lenfosit ve retikülosit sayısındaki düşüş takip edilmelidir. Ardından her 12-24 saatte bir tekrar tam kan sayısı tetkikleri alınmalı ve lenfositler, granülositler, trombositler takip edilmelidir.
Düşük maruziyeti olan hastalar, WBC’nin en düşük noktasını ve ardından iyileşmeyi belgelemek için 4-6 hafta boyunca haftada bir veya iki kez CBC ölçümüne ihtiyaç duyabilir.
CRP düzeyinin ilerleyen dönemlerde artması beklenir bu sebepten ötürü 3 gün boyunca aralıklı olarak takibi önerilir.
Kırmızı hücre grubu tiplemesi yapılmalıdır.
Klinik ekiplerin talebi üzerine HLA tiplendirmesi dahil, gelecekteki analizler için DNA serum ve hücreleri saklanmalıdır.
Kan lenfositlerinde kromozom sapması analizi (biyodosimetri) yapılmalıdır.
Nötron maruziyetinden şüpheleniliyorsa radyoaktif sodyum ²⁴NA içeriğini ölçmek için 20 ml kan örneği alınmalıdır.
Standart biyokimyasal testler alınmalıdır. (Örneğin parotis bezinde radyasyon maruziyetinden sonra amilaz üretimi artışı görülebilir.)
Radyonüklid kontaminasyonu şüphesi varsa idrar ve dışkı örnekleri alınmalıdır.
Disentrik tahlil (DA) ve floresan in situ hibridizasyon (FISH) tahlili dahil olmak üzere çeşitli sitogenetik yöntemler, yüksek doğrulukta maruz kalma dozu belirlemesi sunar, ancak uzun bir numune işleme süresi gerektirir.

Hematopoietik Sendrom:

>2 Gy üzeri akut radyasyona maruziyetlerde, hematopoetik iyileşmeyi artırmak için koloni uyarıcı faktörler (CSF) hızlı bir şekilde uygulanmalıdır. CSF nötrofil iyileşmesini uyarır.
ARS ile ilişkili nötropeni tedavisi için hematopoetik CSF’ler granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF- filgrastim, 10 µg/kg günlük subkutan), rekombinant formları ve G-CSF’nin pegile formudur. Granülosit-makrofaj-koloni stimüle edici faktör (GM-CSF- sargramostim, 5-10 µg/kg/gün subkutan veya (200-400 µg/m2/gün)), ve diğer biyobenzerler (G-CSF- pegfilgrastim, birer hafta arayla iki doz, her biri 6 mg subkutan) FDA Acil Kullanım İzni (EUA) ile kullanıma sunulmuştur.
HS’nin yönetimi için ANC <500/mm3 olduğunda bir sitokinin başlatılmasını ve enfeksiyon yokluğunda ANC 1.000/mm3’e ulaştığında kesilmesini içeren konsensüs kılavuzları geliştirmiştir.
Febril radyasyona bağlı nötropeni gelişen hastalar için yüksek riskli nötropeni için güncel Amerika Enfeksiyon Hastalıkları Derneği (IDSA) kılavuzlarına uyulması önerilmektedir.
Sitokinlerin ve antimikrobiyallerin (antibiyotikler, antifungaller ve antiviraller) klinik kullanımına ilişkin endikasyonlar, Disaster Medicine and Public Health Preparedness’da (Ekim 2011) yayınlanan bir WHO konsensüs bildirisinde bulunabilir.
Düşük riskli hastalarda (ateşin 38,3^OC altında olması, mutlak nötrofil sayısının 500/mm³ altına düşmemesi, hemodinamik olarak stabil olması, komorbid durumlar olmaması durumunda) amoksisilin/klavulanat ya da florokinolon kullanılmalıdır.
Yüksek riskli hastalarda( mutlak nötrofil sayısı< 100mm³, hemodinamik instabilite, şiddetli mukozit, iv katater enfeksiyonu, pulmoner infiltrasyon, mental durumda değişiklik) kültür sonuçlarına göre tedavi düzenlenmelidir. Sefepim, seftazidim, aminoglikozidler, piperasilin- tazobaktam önerilir. Bir diğer öneri de iv monoterapiye ya da kombinasyon tedavisine vankomisin tedavisi eklenmesidir. Nötrofil sayısı 500’ün üzerine çıkana kadar antibiyotiğe devam edilmelidir.
Candida enfeksiyonlarında, profilaksi amacı ile flukanazol önerilirken, aktif enfeksiyonda flukanazol, vorikanazol, amfoterisin B önerilir.
Herpes Simpleks Virusu profilaksi ve tedavisinde asiklovir veya valasiklovir önerilir.
CD4 T lenfosit sayısı 200/L ‘nin altına düşünce akciğerlerde fırsatçı patojen pneumocystis jirovecii akciğerlerde izlenebilir. Kan ürünlerinin ışınlanarak verilmesi önerilir.
Sitomegalovirus enfeksiyonu profilaksi ve tedavisinde ise gansiklovir ve valasiklovir önerilir.
Ciddi derecelerde anemi ve trombositopeni tipik olarak maruz kalmayı takip eden 2-4 haftadan önce ortaya çıkmaz ve bu süre zarfında çok sayıda yaralı hasta olduğunda yeterli sayıda ek kan bağışçısı belirlenebilir.
Kurbanın <1 Gy ışınlama aldığı bilinmiyorsa, transfüzyonla ilişkili graf-versus-host hastalığını önlemek için tüm hücresel ürünler ışınlanmalı ve ateşli hastalık riskini azaltmak için lökosit azaltılmalıdır (granülosit transfüzyonları hariç).
Trombosit sayısı 20000’in ve operasyon ihtiyacı olan hastalarda 75000’in üzerinde tutulmalıdır.
Radyasyon hasarından hemen sonra, hayatı tehdit edici anemi gözlenmediğinden eritropoietin kullanılması bu aşamada önerilmemektedir.
Hayvanlarda yapılan çalışmalar, sitokinler maruz kaldıktan sonra erken uygulandığında (yani, apoptoz meydana geldiğinde ilk 24 saat içinde) hematopoietik sendrom geliştirme riskinin azaltılabileceğini gösterdiğinden, maruziyetten sonra mümkün olan en kısa sürede başlanması önerilmiştir.
Endojen hematopoietik iyileşme ihtimali bulunan kazazedelere hematopoietik kök hücre nakli yapılmaması gerektiği konusunda METREPOL konferanslarında anlaşma sağlanmıştır. Hastalar 14-21 gün izlenmeden kök hücre nakline karar verilmemelidir. ,

Gastrointestinal Sendrom:

Radyasyona maruziyetten sonra ilk 1 saat içindeki kusma 6-8 Gy, 2 saat sonra kusmaya başlama 4 Gy ve 4 saat sonra kusmaya başlama 2 Gy doza maruziyeti gösterir. Kusma olmaması radyasyona maruz kalınmadığını göstermez.
Gastrointestinal sendromun tedavisi maruziyetten 2-4 gün sonra florokinolon ya da benzer bir antibiyotik uygulanmasını içerir. Anaerobları korumak hedeflenmelidir.
Düşük doz radyasyona maruziyette kusma görülmeyebilir fakat yüksek doz maruziyetlerde mutlaka izlenir. Kusma Süresi, hastanın maruz kaldığı tüm vücut dozu için yararlı bir göstergedir. Kusma tedavisi için 5HT₃reseptörantagonisti ondansetron ve antidopaminerjik metoklopramid önerilmektedir. (Ondansetron—Başlangıç: 0.15mg/kg IV; sürekli bir IV doz seçeneği 8 mg ve ardından sonraki 24 saat için 1 mg/saatten oluşur, Granisetron—Oral dozaj formu (tabletler): Doz genellikle başlangıçta 1 miligramdır (mg) ve ilk dozdan 12 saat sonra tekrarlanır. Alternatif olarak tek doz olarak 2 mg alınabilir. IV dozu vücut ağırlığına bağlıdır; tipik olarak vücut ağırlığının kilogramı (kg) başına 10mcg’dır. )
Şiddetli vakalarda enteral veya parenteral beslenmeye geçilebilir, diyarede loperamid denenebilir. Sıvı ve elektrolit dengesi sıkı takip edilmelidir.
Kazazedelerin gis kanama riski mevcut olduğundan dolayı NSAİ uygulamasından kaçınılmalıdır.

Nörovasküler Sendrom:

Antiemetik tedavi, nöbet önleyici ilaçlar, beyin ödemini engellemek için mannitol ve furosemid, anksiyolitikler, ağrıyı önlemek için opiatlar ile destekleyici bakım önerilir.

Erken cerrahi ve yara kapatma, invaziv prosedürlerin azaltılması, stres ülserlerini önlemek için proton pompa inhibitörleri başlanması, mümkün olduğunca oral beslenmenin sağlanması, hijyen kurallarına dikkat edilmesi ek öneriler olarak belirtilmiştir.

Bölüm 3. Lokal Yaralanma (Kutanöz Sendrom) ve Tıbbi Tedavisi

ARS ile birlikte ya da izole olarak meydana gelebilir.

3 Gy: Epilasyon etkisi görülür, 2-4 hafta sonra başlar.
6 Gy: Eritem görülür. Kapiller dilatasyon, arteriyolar konstrüksiyon, ödem görülür. Olaydan hemen sonra geçici olarak kaybolsa da, 2-4 hafta sonra ikincil eritem ortaya çıkar.
10-15 Gy: 2-4 hafta sonra deskuamasyon görülür. Epidermisin incelmesi ve bazal- parabazal tabakalardaki hücrelerin mitotik aktivitesinin azalması olarak tanımlanır.
15-25 Gy: Nemli deskuamasyon görülür. Hücre içi ödem, makroskopik büller, ıslak dermal yüzey görülür. Maruziyetten 2-4 hafta sonra ortaya çıkar.
³25 Gy : Radyonekroz ve ülserasyon görülür.
³50 Gy : Hemen ağrı başlar ve yaralar termal yanıklardan ayırt edilemez.Rezeksiyon ve greftleme gibi cerrahi operasyonlar gerekebilir.

Lokal yaralanma bulguları geç ortaya çıkar bu sebeple tanısı anamnez ile konulur. Yüksek seviyeli maruziyet tanısı lezyonların hızla seri olarak ortaya çıkması ile konmuştur. MRI görüntüleme, ultrasonografi ve sitogenetik analizler de tanıya yardımcıdır.

Tedavisi yara bakımı, ağrı yönetimi ve enfeksiyon kontrolü, inflamasyonun giderilmesi, tablonun ağırlaşmasının önlenmesi ile sağlanır. Radyonekroz ve cilt fibrozisi geri döndürülemez bulgulardandır.

Sınıf II-III steroidler
Topikal antibiyotikler
Topikal antihistaminikler
Yaralı dokunun cerrahi olarak çıkarılması, otolog deri, flep, yapay deri gibi greft uygulamaları
Hiperbarik oksijen tedavisi
Mezenkimal kök hücre enjeksiyonu

Bölüm 4. İnternal Kontaminasyon

Radyoaktif maddenin yurulması, solunması ve yaraların kontamine olması ile meydana gelir. Burun delikleri, ağız kenarı ve içinde, yüzde, yara kenarları ve içinde kontaminasyon olmasıdır.

Soluk yolu ile alınan radyoaktif bir maddenin miktarını tayin etmek için burun deliklerinden sürüntü örneği alınmalıdır. Kontamine olur olmaz örnek alınmalıdır. Her bir burundaki kontaminasyon miktarının toplamı değerlendirmeye alınmalıdır.İlk örnek alımı toplam dozun %10’unu temsil ettiği varsayılır.

Tedavi, hastanın hangi izotopa maruz kaldığına göre değişir. Radyoaktif bozunma ve biyolojik eliminasyon vücudu radyoaktif maddelerden arındırır.

Radyonüklidlerin yaralardan erken ve hızlıca çıkarılması
Bronkoalveolar lavaj, Plütonyum (alfa parçacıkları) gibi büyük partiküllerin çok miktarda solunmasından sonra uygulanır.
Prusya mavisi ve baryum sülfür: Birkaç gün boyunca günde 3 kez 100-200ml su içinde 2gr içilir. Gastrointestinal kanalda izotopun emilimini azaltır. Çözünmeyen Prusya mavisinin oral uygulaması, Sezyum-137 (beta ve gama parçacıkları)(kazanın ardından Çernobil çevresinde kilometrelerce yüksek konsantrasyonlarda bulunmuştur.¹³¹I ve ¹³⁷C, Çernobil’de en önemli radyoaktif ajanlardır.) rubidyum-82 veya talyum-201 için tercih edilen önlemdir.
Potasyum iyodür: Çernobil verilerinden radyoiyodinlerin (beta ve gama) tiroid hasarına neden olduğu ve özellikle fetüs ve 18 yaşın altındaki çocuklar için kanserojen olduğu bilinmektedir. Kontaminasyondan sonraki 4-6 saat içinde alınırsa, radyoaktif olmayan potasyum iyodür (KI) formundaki kararlı iyot, tiroid içindeki iyot bağlama bölgelerini doyurur ve radyoiyodinlerin beze dahil edilmesini engeller.
Potasyum iyodür, radyoaktif iyotun tiroid tarafından alımını engellemek için maruziyetten 4-6 saat içinde kullanılmalıdır. Potasyum iyodür önerilen dozları şu şekildedir: Yenidoğan-1ay : günlük 16 mg, 1ay- 3yaş bebekler: günlük 32 mg, 3 yaş- 18 yaş arası çocuklar: günlük 65 mg, hamile- emziren kadınlar: günlük 130 mg, 18-40 yaş arası yetişkinler: günlük 130 mg, 40 yaş üstü yetişkinler: günlük 130 mg.
Dyethilene-triamine-pentacetic acid (DTPA) gibi şelatlayıcı maddeler, çinko veya kalsiyum tuzları (Zn ve Ca-DTPA) plütonyum-239 veya itriyum-90 gibi radyoizotopların atılmasını hızlandırabilir.
İdrar alkalileştirilmesi: Sodyum bikarbonat kullanılarak Uranil iyonlarının böbrek tübül proteinlerine bağlanması önlenir. Sodyum bikarbonat, uranyumun renal kimyasal toksisitesini tedavi etmek ve (genellikle radyolojik toksisitesinden çok daha büyük bir tehlike olan) akut tübüler nekroz riskini azaltmak için kullanılır.
Oral kalsiyum veya alüminyum fosfat çözeltileri: Kompetetif inhibisyon yoluyla stronsiyum emilimini bloke edebilir.
İzotopik seyreltme, sıvı tedavisi: Trityum (H₃) (beta parçacıkları) maruziyetinde kullanılır.

Bölüm 5. Bulaşma ve Dekontaminasyon

Hasta tıbbi olarak stabilize edildikten sonra, radyoaktiviteyi değerlendirmek için alfa ve Geiger sayaçları kullanılmalı ve anatomik bir tablo üzerinde belgelenmelidir.
İç kontaminasyon olasılığını değerlendirmek için deriyi, burun deliklerini, kulakları, ağzı ve yaraları silmek için ayrı salin veya suyla nemlendirilmiş bezler kullanılmalıdır. Bu sürüntüler, bir Geiger sayacı veya alfa radyasyon tespit cihazı ile radyoaktivite açısından değerlendirilmelidir.
İç kontaminasyonu olan hastalar genellikle bakıcılar veya tıbbi tesis için bir tehlike oluşturmaz, ancak dışkı ve idrarla atılan ürünlerin radyoaktivite açısından ölçülmesi ve işaretli, kapalı kaplarda atılması gerekir. Kontaminasyona bakılmaksızın ivedilikle tıbbi tedavi uygulanmaya başlanmalıdır.
Dekontaminasyon amacı ile kontamine kazazedelerin hastanelere girişi engellenmemelidir.
Kazazedelerin kontamine olmadıkları doğrulanmadıkça kontamine kabul edilmelidir.
Kazazedenin stabilitesi sağlanırken, kontaminasyon varlığı başka bir personel tarafından baştan ayağa hızlı bir inceleme ile tespit edilmelidir.
Radyolojik maddeler nötralize edilemez ancak bir noktadan diğerine taşınabilirler.
Hasta stabilize edildikten sonra yüzüne plastik kalkan takılmalı ve giysileri uygun biçimde, havayolundan uzak bir yönde kesilmeli ve çıkartılmalıdır.
Çıkartılan giysiler örnek alımına gönderilmelidir.
Dekontaminasyon, mümkün olduğu kadar fazla kalıntıyı gidermek için açık yaraların debridmanı ile başlamalıdır.
Yaralar, radyoaktiviteden arındırılıncaya kadar bol miktarda normal salinle yıkanmalı ve ardından su geçirmez bir pansumanla kapatılmalıdır.
Sırası ile yaralar, yüz çevresindeki vücut delikleri, sağlam deri temizlenmelidir. Yaradan uzağa doğru temizlenmelidir.
Kontamine yanıklar, diğer herhangi bir termal veya kimyasal yanık gibi tedavi edilmelidir.
Diğer bölgelerin kontaminasyonunun engellenmesi için örtüler kullanılmalıdır.

Bölüm 6. Radyasyonun Geç Etkileri

6-8 Gy üzeri maruziyetlerde radyasyon hasarı tarafından üretilen reaktif oksijen radikalleri akciğerleri doğrudan hasarlar ve fibrozise kadar ilerleyen enflamasyon ve kronik oksidatif stres döngüsünü başlatır. Radyasyonla ilişkili doku hipoksisi sıklıkla daha fazla akciğer hasarına neden olur. Doza bağlı olarak kuru öksürük ve nefes darlığı ile ortaya çıkan akut radyasyon pnömonisi görülür.

Hiroşima ve Nagazaki olaylarından sonra radyasyonun akut etkilerinden kurtulanlarda kronik Lenfositik Lösemi hariç diğer tümlösemi tipleri görülmüştür. Meme, tiroid, mide, testis, kolon, akciğer karsinomları da bildirilmiştir.

Chernobyl kazasından sonra ise çocukluk ve ergenlik döneminde internal kontaminasyona maruz kalmanın papiller tiroid kanserinde artışa neden olduğu gösterilmiştir.Kazadan yirmi beş yıl sonra, maruz kalan genç insanlarda tiroid kanseri riski önemli ölçüde artmaya devam etmektedir.

Kanser dışında katarakt, bağışıklık sisteminde çökme, intrauterin etkilenen bebeklerde zeka geriliği, mikrosefali izlenmiştir. Son zamanlarda, makul dozlarda iyonlaştırıcı radyasyonun aşırı kardiyovasküler hastalık risklerine katkıda bulunabileceğini gösteren kanıtlar da ortaya çıkmıştır.

Bölüm 7. Gebeler

Radyasyona maruziyet erken dönemlerde olursa ya hep ya hiç etkisi görülür ve implantasyon başarı ile sonuçlanırsa gebelikte sorun gözlenmez. İlk ikşi haftada 0,1 Gy’den daha büyük bir maruziyet genellikle abortusla sonuçlanır. İlk trimesterde radyosensitif hücreler fazla sayıdadır ve radyasyona karşı oldukça hassastır. 0,5 Gy’den fazla dozlarda büyüme geriliği, mikrosefali, konjenital malformasyonlar gözlenmektedir fakat MSS etkilenmediği durumlarda herhangi bir malformasyon izlenmemektedir. En yüksek zeka geriliği riski, fetüsün majör nöronal göç döneminde (8-15 hafta) ışınlanmasıdır ve insidans doza bağımlıdır. 16-25 haftalık gebeliklerde 0,5 Gy doz radyasyona maruziyette zeka geriliği bildirilmemiştir. Yüksek düzeyde radyasyon çocukluk çağı lösemisinde önemli bir risk faktörüdür.

Bölüm 8. Acil Müdahale Planlaması

Acil müdahale planları hastaneler, acil servisler, kamu güvenliği, acil durum yönetimi görevlileri gibi toplum çapında birden fazla kuruluşu içermelidir.
Hastane öncesi plana sahip olunmalıdır.
Hastane öncesi planda radyasyon güvenliği görevlisi, nükleer tıp, radyasyon onkolojisi uzmanlarına nasıl ulaşılacağı ve iletişim numaraları detaylı olarak belirtilmelidir.
Radyasyon izlem ve ölçüm aletleri hazırda bulundurulmalıdır.
Her hastanede radyasyona maruz kalmış kazazedelerin kabulü ve tedavisine yönelik talimatnameler hazır bulunmalıdır.
Hastanelerde düzenli afet tatbikatları düzenlenmeli, personel koruyucu ekipman kullanımı, dekontaminasyon ve radyolojik izleme konusunda eğitilmelidir.
Hastane öncesi acil müdahale ekipleri hızlıca olay komuta zincirini oluşturmalıdır.
Olay anında uygun biçimde koruyucu ekipman ve maske kullanılmalıdır.
Hastalar kontamine olsa bile, nakli ve tedavisi geciktirilmemelidir.
Stabil hastalar olay yerinde radyolojik izlem ve dekontaminasyon yapıldıktan sonra sağlık kuruluşuna götürülmelidir.
Sağlık kuruluşuna ulaşmadan önce olay ile ilgili, olayın özellikleri, kazazede sayısı, travmatik ve termal başka yaralanmaların varlığı, maruziyet süresi, radyoaktif materyalin türü gibi detaylı bilgiler hastane personeline iletilmeli ve gerekli hazırlıklar yapılmalıdır.
Acil serviste triyaj oluşturulmalı ve kontamine alan, dekontamine alan birbirinden ayrılmalıdır.
Kontamine alan terk edilmeden önce koruyucu ekipman uygun şekilde çıkartılmalı ve radyolojik ölçer ile tarama yapılmalıdır.
Gebeler ve gereksiz personel alandan çıkartılmalıdır.

KAYNAKLAR

López M, Martín M. Medical management of the acute radiation syndrome. Rep Pract Oncol Radiother. 2011 Jul 13;16(4):138-46. doi: 10.1016/j.rpor.2011.05.001. PMID: 24376971; PMCID: PMC3863169.
Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002;34:730–51.
The medical aspects of radiation incidents. Radiation Emergency Assistance Center/Training Site. REACT/TS. Accessed November 2010. http://www.orise.orau.gov/reacts.
Leonard RB, Ricks RC. Emergency department radiation accident protocol. Ann Emerg Med 1980;9:462.
U.S. Food and Drug Administration. FDA talk paper: guidance on protection of children and adults against thyroid cancer in case of nuclear accident. Issued December 10, 2001. http://www.fda.gov/Drugs/EmergencyPreparedness/BioterrorismandDrug Preparedness/ucm063807.htm.
Dainiak N et al., Disaster Med Public Health Prep 2011; 5: 202).
Nükleer veya Radyolojik Bir Acil Durumda Halkla İletişim – http://www- pub.iaea.org/books/IAEABooks/8889/Communication-with- the-Public- in-a-Nuclear-or-Radiological-Emergency
Acute radiation syndrome: clinical picture, diagnosis and treatment. IAEA Publications Module XI, http://www.IAEA.org.
Nükleer veya Radyolojik Bir Acil Durum Sırasında Tıbbi Müdahale için Genel Prosedürler – http://www- pub.iaea.org/MTCD/publications/PDF/EPR- MEDICAL-2005_web.pdf
NCRP Raporu 128 – Embriyo/Fetüsün Radyonüklid Maruziyeti (1998)
National Council on Radiation Protection and Measurements. Management of terrorist events involving radioactive material. NCRP report N◦ 138. Bethesda, MD: National Council on Radiation Protection and Measurements; 2001.
NCRP Raporu 160 – Amerika Birleşik Devletleri Nüfusunun İyonlaştırıcı Radyasyona Maruz Kalması (2009)
Mettler FA, Voelz GL. Major radiation exposure-what to expect and how to respond. N Engl J Med 2002;346:1554.
NCRP Raporu 161 – Radyonüklidlerle Kontamine Olmuş Kişilerin Yönetimi: El Kitabı (2008)
NCRP Raporu 165 – Radyolojik veya Nükleer Terörizm Olayına Müdahale: Karar Vericiler İçin Bir Kılavuz (2010)
NCRP Raporu 166 – Radyolojik veya Nükleer Bir Olay Sonrasında Nüfusun İzlenmesi ve Radyonüklid Dekorasyonu (2010)
NCRP Raporu 174 – Gebelik Öncesi ve Doğum Öncesi Radyasyona Maruz Kalma: Sağlık Etkileri ve Koruyucu Rehberlik (2013)
Hızlı Dahili ve Harici Doz Tahmini – http://orise.orau.gov/files/reacts/rapid-internal-external-dose-magnitude- estimation.pdf
Vyas DR, Dick RM, Crawford J. Management of radiation accidents and exposures. Pediatr Emerg Care 1994;10:232.
Radyasyon Acil Yardım Merkezi/Eğitim Sahası (REAC/TS) http://www.orise.orau.gov/reacts USG DHHS Radyasyon Olayı Tıbbi Yönetimi – REMM
http://www.remm.nlm.gov/
Flynn DF, Goans RE. Nuclear terrorism: triage and medical management of radiation and combined-injury casualties. Surg Clin North Am 2006;86:601–36.
Van Vekkum DW. Radiation sensitivity of the hemopoietic stem cell. Radiat Res 1991;128:S4–8.
Leonard RB, Ricks RC. Emergency department radiation accident protocol. Ann Emerg Med 1980;9:462.
Wolbarst AB, Wiley AL, Nemhauser JB, et al. Medical response to a major radiologic emergency: a primer for medical and public health practitioners. Radiology 2010;254(March (3)):660–77.
Darte JM, Little WM. Management of the acute radiation syndrome. Can Med Assoc J 1967;96:196.
U.S. Food and Drug Administration. FDA talk paper: guidance on protection of children and adults against thyroid cancer in case of nuclear accident. Issued December 10, 2001. http://www.fda.gov/Drugs/EmergencyPreparedness/BioterrorismandDrugPreparedness/ucm063807.htm.
RITN Radiation Injury Treatment Network. Acute radiation syndrome treatment guidelines; September 2010, http://www.RTIN.net.
Prevention and treatment of cancer related infections. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. V.2.2009 http://www.NCCN.org

4 Nisan 2023 0 comment

Slider TFT

Kimyasal Savaş Ajanları

by Ömer Taşkın 1 Mart 2023

written by Ömer Taşkın

Tanım olarak, insan üzerinde psikolojik ve fiziksel tahrip yaratmak üzere kimyasal maddelerin zehirleyici özelliklerinden faydalanılarak üretilmiş maddelere, kimyasal silah denmektedir. Her daim çatışmaların yaşandığı coğrafyamızda ve son dönemde Ukrayna-Rusya savaşında tekrar tartışma konusu olan kimyasal silahlar dünyada belirli aralıklarla gündeme gelmektedir. Bu yazıda 2018 yılında Toxicology Letters’da yayınlanan Chemical warfare agents. Classes and targets (1) makalesini incelemeyi hedefledik.

Giriş

Sentetik zehirli kimyasallar (maddeler) ve biyolojik zehirler son yüzyılda kimyasal silah olarak geliştirilmiştir. Bu maddelerin etki mekanizmaları ile ilgili bilgiler sınırlıdır.

Kimyasal savaş ajanlarının sınıflandırılması

Kimyasal silahlar; tarihsel gelişim, fiziksel ve kimyasal etkiler, reaktivite ve hedef organlara yönelik olarak sınıflandırılabilirler.

Tarihi ve potansiyel kullanımları

Hardal ve arsenik gibi bazı kimyasal maddeler, geçmişte kimyasal silah olarak dönüştürüldükleri için kimyasal savaş ajanları olarak adlandırılırlar. Saxitoksin gibi bazı maddeler ise, kimyasal silah olarak geliştirilmiş olup, günümüze kadar olan savaşlarda kullanılmamış bir ajandır. Kimyasal Silahların Yasaklanması Örgütü (Organisation for the Prohibition of Chemical Weapons), 2005 yılından beri yasaklanmış kimyasal silahları derleyen ve kullanımına karşı çalışmalar yürüten bir organizasyondur.

Fizikokimyasal özellikleri, kökeni ve uygulamaları

Kimyasal özelliklerine göre; organik-inorganik, uçucu-uçucu olmayan, reaktif-reaktif olmayan, biyolojik-sentetik olarak sınıflandırılabilirler. Bazı potansiyel kimyasal savaş ajanları ve bazı öncüler, endüstriyel kimyasal işlemlerde büyük ölçekli ara ürünler olup, teknik olarak kimyasal fabrikaların harici kullanılabilir. Örneğin su dezenfeksiyonu için klor veya kozmetik ve terapötik uygulamalar için botulinum toksini kullanılmaktadır.

Verdikleri hasarın ciddiyeti

Tüm kimyasal savaş ajanları akut etki göstermeyi hedefler ancak hepsi aynı oranda hayatı tehdit etmezler. Bazıları dakikalar içinde öldürürken (AChE inhibitörleri), bazılarının saatler süren asemptomatik latent periyodları vardır (fosgen gazı). Etkisiz hale getirmek için kullanılan maddeler insanları geçici olarak sakatlar. Taciz edici ajanlar genelde hayati olmayan organları etkilerler. Bunlara örnek biber gazı gibi göz yaşartıcı gazlar verilebilir.

Hedef organlar

Reaktif, korozif maddeler; maruz bıraktığı göz, deri, havayolu gibi vücut bölgelerine zarar vermeyi hedefler. Buna karşılık, aşındırıcı olmayan toksik ajanlar, genellikle başlangıçta maruz kalınan organdan farklı spesifik bir biyolojik hedefle etkileşime girer.

Etkileyen faktörler

Maruz kalma ve doz

Bir ajan; gaz, likid aerosol, solid aerosol, sıvı, yapışkan madde veya cephane halinde bulunabilir. Kurbanların çevresindeki madde konsantrasyonu buharlaşma basıncı, hava hareketleri, sıcaklığa bağlı olarak değişebilir. İnternal maruziyet; temas süresi, solunum sayısı, cilt nemlilik oranı gibi faktörlerle değişir.

Bireysel duyarlılık

Aşırı aktif havayolu, yaş, cinsiyet, vücut büyüklüğü (çocukların burnu yere daha yakındır), vücut ağırlığı, hedef proteinlerdeki polimorfizm veya biyotransfer enzimleri maruziyeti etkileyecek durumlardır.

Etki mekanizmalarında genel dikkat edilecek noktalar

Spesifik ve spesifik olmayan zehirlenme mekanizmaları

Botulinum toksini ve organofosfatlar gibi bazı ajanlar yalnız seçilmiş biyokimyasal yolak ve reaksiyonları ve bazı hücre tiplerini etkilerler. Diğer uçta ise, hardal gazı gibi, maruz kalan her tür dokuda çok çeşitli biyomoleküllere saldıran ve onları alkilleyen bazı yüksek reaktif kimyasallar bulunur.

TRP (geçici reseptör potansiyeli) reseptörleri ve nörojenik inflamasyon

TRP kanalları tüm hücre tiplerinde bulunur, ancak duyu sinir uçlarında bol miktardadır. TRP kanalları fiziksel ve kimyasal olarak sıcaklık, membrandaki aksiyon potansiyeli değişiklikleri, osmotik stres, endojen inflamatuar mediatörler, ve kimyasal ajanlarla aktif hale gelebilirler. Bu reseptörlerin birçok sağlık sorununda aktif rol oynadığı düşünülmektedir.

TRPV1-TRPA reseptörleri spesifik olmayan kemosensörlerdir. Daha önceden kapsaisin reseptörü veya vanilloid reseptör olarak da adlandırılan TRPV1 reseptör biberden kaynaklı yanma hissini alır. TRPA reseptörleri ve alkali ajanlar, endotoksinler ile ilişkisi çalışma konusudur. Bu reseptörler sinerjistik etki gösterebilirler. TRPM8 reseptörü akciğer ve havayolu sistemlerinde kemoreseptör olarak rol oynarlar.

Hasar ve onarım

Toksik hücre hasarı nekroz ve apopitoza sebep olabilir. Bunlar hasarlı hücrenin kendinden (intrinsik yol) veya komşu hücrelerinden (ekstrinsik yol) kaynaklı olabilir.

Etki mekanizmaları

Ölümcül ajanlar

Sinir sistemini etkileyenler

Birçok kimyasal silah için kolinerjik sinaps aralığı hedeftir. AChE-inhibitörleri (organofosfatlar veya sinir kimyasalları/gazları) son 30 yılda 5 milyondan fazla insanın hayatını kaybetmesine sebep olmuştur. Zehirlenmenin en sık kaynağı bilinçli veya bilmeden alınan insektisitlerdir. Yıkıcı toksik etkileri, 1995 Tokyo metro saldırısında kullanılan sarin ile görülmüştür.

Tabun, sarin, soman ve VX gazı bu gruba girer. Tamamı AChE’yi sinaps ve kavşak sonrasında inhibe eder. VX gazı en toksik ve ciltten emilebildiği için en tehlikelisi olarak görülür. Eritrositlerdeki AChE ve kan plazmasındaki butirilkolinesteraz inhibisyonun tanı belirteci olarak kullanılır.

Muskarinik ve nikotinik ACh-reseptörleri santral ve periferik sinir sisteminin farklı hiyerarşik bölümlerinde görev alırlar. Otonom sinir sisteminde, AChE inhibitörlerinin etkisi sonucu pupillerde daralma, bronkokonstrüksiyon, gastrointestinal motilitede artış, terleme, kardiyak aktivitede artma görülebilir. İskelet kaslara etkileri sonucu fasikülasyonlar, seğirmeler, paralizi, beyne olan etkilerinden kaynaklı olarak konfüzyon, ataksi, nöbet ve koma görülebilir. Bronkokonstrüksiyona veya SSS depresyonuna bağlı solunum yetmezliği karakteristik ölüm sebebidir.

Saxitoksin ve ilişkili toksinler, paralitiktir, kabuklu deniz hayvanları zehirlenmelerinin sebebidir. Voltaj kapılı sodyum kanallarını selektif inhibe eden, çok güçlü bir nörotoksini vardır. İlerleyen flask paralizi ile kendini gösterir ve solunum yetmezliğine sebep olabilir.

Botulinum toksini bilinen en güçlü zehirlerdendir. Zehirlenme bulguları; kraniyal sinir paralizileri, görme problemleri, yutma güçlüğü ve konuşma zorluğu olabilir. Zehirlenme ilerledikçe sırtta ve ekstremitelerde güçsüzlük, flask paralizi ve solunum yetmezliği görülebilir.

Nikotin, bitkisel insektisittir. Tütün ürünlerinde bulunur. Nikotin farmakolojik ve toksik etkisini kolinerjik sinir sisteminin nikotinik reseptörlerine bağlanarak ve bunları aktive ederek gösterir. Nikotinin silah olarak kullanımı yakın zamanda evrimleşmiştir.

Kan ürünlerini etkileyenler

Karbonmonoksit, hidrojen siyanid ve siyanogen klorid genellikle kan gazları olarak sınıflandırılır, hücresel solunumu baskıladıkları için genelde yanıltıcıdırlar.

Arsine, hafif sarımsak benzeri kokuludur, renksizdir, yarı-iletkenlerin sentezinde kullanılır. Havadan ağırdır ve düşük konsantrasyonlarda bile ölümcüldür. Kimyasal silah olarak kullanılması önerilmiş olsa da silah haline getirilememiştir. Arsine gazı zehirlenmesi bulguları klinik olarak inhalasyonu takiben 4-6 saat sonra başlar. Baş ağrısı, bulantı, kusma gibi bulguları vardır. Zehirlenmenin birincil mekanizması anemiye sebep olacak şekilde masif hemolizdir. Böbrek yetmezliği sık görülür, idrar koyu kırmızıdır. Solunum yetmezliği gelişebilir.

Havayolu ve akciğeri etkileyenler

Bu grup “boğucu ajanlar” olarak da adlandırılır. İrritan, korozif ve/veya kimyasal olarak yüksek oranda aktif gaz ve aerosoller bu gruba dahildir. Hava Yollarında bulunan TRP reseptörleri bir çok akciğer hastalığının patogenezinde rol oynadığı gibi bu yolla zehirlenen hastalarda da mekanizmada görev alır.

Fosgen (karbonil diklorür) basit formüllü bir kimyasal silahtır. Solunduğunda TRP reseptörleriyle etkileşime geçerek akciğer toksisitesinde rol oynadığı düşünülmektedir. Su ile temas ettiğinde, karbondioksit ve hidroklorik aside ayrışır, asit kaynaklı hasara neden olur. Maruz kalan insanlar, önce havayolu irritasyonunu hissedebilir, takiben alveollerde hasar ve onarım kaskadı, lokal inflamatuvar yanıt, kan akımında azalma ve bronkokonstrüksiyon durumlarını içeren, semptomsuz olabilen bir latent periyoda girerler. Bu doku hasarları sonunda dokular arasına su geçişi ve alveollere su geçişi sonrası intestinal ve akciğer ödemi gelişir. Bu da gaz alışverişini bozar ve solunum yetmezliği geliştirir. Solunan fosgen gazının birincil hedefi akciğer olmasının yanısıra deriyle temas sonrası deri irritasyonu ve eritem görülebilir.

Deri ve yüzey dokuları etkileyenler

Deriyi hedef alan kimyasallar genellikle yağlı ve yapışkan olması itibariyle uzun etkili ve karakteristik cilt bulgularına yol açarlar. Hardal yağına benzeyen kokularından dolayı hardal ajanları bu ismi almıştır. Temel olarak kükürt ve azot hardalları olarak 2 çeşit hardal ajanı vardır. İkisi de kimyasal olarak kararlı değildir. Guanine bağlanması DNA kırılmalarına ve çapraz bağlara neden olur, bu da hücresel onarım ve/veya ADP-ribozilasyon gibi bozulma sinyalleri için bir kontrol noktası oluşturur; bu da apopitozu başlatabilir. Yağ asitleri ile etkileşimi membran hasarına neden olabilir. Kükürt hardalının cilt etkileri genellikle yarım gün sonra veya daha uzun sürede ortaya çıkar, azot hardallarının ki daha hızlı ortaya çıkabilir. Erken dermatolojik semptomlar kaşıntı, eritem ve ödemi içerir. Havayolu hasarı, hardal ajanlarına bağlı ölümlerde, genelde son sebeptir. Kükürt hardalları doz bağımlı olarak ackiğer TRPA1 reseptörlerini aktive eder. Hardal ajanları ilişkili göz hasarı geri dönüşümsüz olabilir.

Fosgen oksim buharı hoş olmayan bir kokuya sahiptir ve güçlü bir tahriş edicidir. Semptomlar hardal ajanlarına benzer, ancak daha hızlı ortaya çıkar. Madde deriye nüfuz eder ve anında ciddi deri hasarına neden olur.

Lewisite, lipofilik bir sıvıdır ve deri yoluyla kolayca emilir. Deride ani yanma hissine, eritemle birlikte ağrılı deri iltihabına ve ardından kabarmaya neden olur. Gözler ve solunum yolları da başlıca hedef organlardır. Sistemik toksisite kapiller duvarı bozar, kan volümünün kaybına ve Lewisite şoku tablonun ortaya çıkmasına sebep olur.

Hücresel solunumu etkileyenler

Hücresel solunumu etkileyen ajanlar kanda oksijen taşınmasını veya mitokondriyal düzeyde oksidatif fosforilasyonu bozarak etki gösterirler. Karbonmonoksit (CO) hücrelere oksijen sunumunu bozar, hücrelere oksijen sunumu azalır ve mitokonriyal ATP sentezi durma noktasına gelir. Yüksek oksijen ihtiyacı olan organlar birincil olarak etkilenirler. Azalmış beyin aktivitesine ikincil olarak baş dönmesi, sersemlik, bilinç kaybı ve son olarak ölüm görülür.

Hidrojen siyanür ya da daha doğrusu siyanür anyonu Fe+3 formundaki heme karşı bir afiniteye sahiptir. Siyanür, hemoglobinin oksijen taşımayan Fe+3 formu olan methemoglobine sessizce bağlanır ve kanda oksijen taşınmasını azaltmaz. Başlıca toksik hedef mitokondride bulunan sitokrom c oksidazdır. Blokajı oksidatif fosforilasyonu bozar ve hücresel ATP eksikliğine neden olur. Semptomlar içinde bulantı, nöbet, solunum sıkıntısı, apne, kardiyak arrest vardır.

Siyanid klorür ilk olarak reaktivitesi nedeniyle gözler ve solunum yolları için güçlü bir tahriş edicidir ve hızla boğulmaya neden olur. İkinci olarak, kana karıştığında, kırmızı kan hücreleri onu hidrojen siyanüre dönüştürür ve bu da sitokrom c oksidazı inhibe eder.

Diğer hücre fonksiyonlarını etkileyenler

Risin 50 yıl önce siyasi bir cinayette kullanıldıktan sonra dikkat çekmiştir. Ağız yoluyla alındıktan sonra toksik etkiler gastrointestinal mukoza üzerinde gerçekleşir. Solunum yoluyla alınması sonrası sistemik etkilenim görülür. Risin AB toksinler grubuna dahildir. A proteininde enzimatik aktivite vardır ve B zinciri ise hücre yüzeyindeki galaktoz artıklarına bağlanan lektindir. AB kompleksi hücre içine endositoz ile alınır. A zinciri ribozomlarda serbest kalır. Protein sentezi inhibisyonuyla semptomların başlaması arasında latent periyot vardır. Solunum yoluyla alınan risin öksürük, ateş ve akciğer hasarına neden olur.

Şarbon sporları Gruinard isimli İskoç adasında 1942 yılında muhtemel biyolojik silah olarak denenmiştir. Bacillus anthracis yüksek oranda bulaşıcı olmasının yanısıra, 3 adet oldukça potent toksin proteini üretmektedir. Bu toksinlerin etkisiyle apopitoz ve hücre ölümü gerçekleşir.

Osmium tetroksid son derece zehirli olarak bilinir. Havayollarına, gözlere ve cilde güçlü irritan olarak etki eder. Semptomları kükürt hardallarına benzerdir.

Etkisiz hale getiriciler

Bu ajanlar bireylere öldürücü zararlar vermeden hareket etmelerini veya savaşmalarını önleyici olarak etki gösterirler.

Sakinleştiriciler

Carfentanil, yalnızca büyük hayvanlarda sedatif olarak kullanılması için onaylanmıştır. Morfin reseptörleri üzerinden etki eder. Morfin reseptölerinin karakteristik özelliği olarak solunum depreyonu yapabilir.

Izofloran, Moskova tiyatro saldırısında kullanılan uyutucu aerosollerden biri olarak düşünülse de böyle bir anestezik kokteylin büyük bir salonda uyutucu ve güvenli dozda verilmesi pek mümkün değildir.

3-Quinuclidinyl benzilate (QNB) psikoaktif bir uyarıcıdır. Görünür duman şeklinde aerosol haline getirilebilir. Yapısal olarak atropine benzer ve muskarinik reseptörleri yarışmalı olarak antagonize eder. Etkisiz hale getirme fonksiyonları 2-3 saat sonra başlar. Uyku hali, konfüzyon, dezoryantasyon ve apati görülebilir.

Halusinojenler

LSD 1960’larda özellikle illegal uyuşturucu madde olarak kullanılan, kimyasal silah ajanı potansiyeli olan bir maddedir.

Kusma ajanları

Kusmanın, kötü koku, bozuk yiyecek, gebelik, taşıt tutması, kemoterapi, gastrointestinal hastalıklar, intrakraniyal hadiseler ve kimyasallar gibi bir çok sebebi vardır. Duyu ve motor vagus sinirleri önemli olmakla birlikte,TRPV1 reseptörleri de kusma da rol oynamaktadır. Kusturucu ajanlar tipik olarak arsenik ilişkili ajanlardır.

Difenilaminklorarsin, hapşırma ilacı olarak da bilinen pudra veya aerosol şeklinde bir maddedir. Birkaç dakika içinde hapşırmayı tetikler, yüksek dozlarda bulantı, kusma, baş ağrısına sebep olabilir. İstenmeyen etkiler, maruziyet sonrası hemen kaybolurlar ancak ciddi hastalık ve hatta ölüm dahi görülebilmektedir.

Difenilklorarsin ve difenilsiyanoarsin, bağlantılı birincil etkileri vardır. Öksürüğü, gözlerde yanmayı, hava yollarında ve akciğerde yanmayı tetikler.

Toplu olaylara müdahalede kullanılan ajanlar

Göz yaşartıcılar

Göz yaşartıcı gazlar gözlerde yanma hissine sebep olurlar ve lakrimal bezi uyararak gözyaşı salgılanmasına sebep olurlar.

Alfa kloroasetofenon (CN), o-klorobenziliden malononitril (CS) ve biber türevi oleoresin capsicum (OC) bu grubun temsilcisidir.

Kötü kokular

Kötü kokular halsizlik ve kaçış refleksi yaratır. Bütanethiol gibi merkaptanlar son derece düşük eşik seviyesine sahip kötü bir kokuya sahiptir.

Sonuç olarak kimyasal silahların yasaklanması büyük bir insani başarıdır. Mevcut kimyasal silah listelerine yenilerinin eklenmemesi herkesin temennisidir. Ancak, kara listede yer alan yeni eğlence ilaçlarının devam eden gizli sentezine benzer şekilde, potansiyel yasadışı faaliyetlerin de farkında olmak gerekir. Bu tür bilinmeyen tehditler karşısında, hazırlıklı olmak, bilgileri güncellemek, analitik yöntemleri uyarlamak ve uygun terapötik yöntemler geliştirmek önemlidir.

Kaynakça

1. Chemical warfare agents. Classes and targets. Schwenk, Michael. 293, basım yeri bilinmiyor : aToxicology Letters, 2018.

1 Mart 2023 0 comment

Genel

2023 Toksikoloji Farkındalık Takımı Programı

by Emre KUDU 25 Ocak 2023

written by Emre KUDU

Ocak	Türkiye’nin Toksikoloji Haritası, 2022	Prof. Dr. Ayça Açıkalın Akpınar
Şubat	Dünya nereye gidiyor? Kimyasal Savaş Ajanları	Uzm. Dr. Ömer Taşkın, Moderatör Ayça Akpınar
Mart	Radyasyon Yaralanmaları	Uzm. Dr. Senem Koca, Moderatör Prof. Dr. Ayça Açıkalın Akpınar
Nisan	Amanita Phalloides Zehirlenmesinin Yönetimi	Uzm. Dr. Oğuz Tuğcan, Moderatör Doç. Dr. Nezihat Rana Dişel
Mayıs	Çocukluk Çağı Zehirlenmelerinde Kullanılan Antidotlar	Prof. Dr. Arzu Denizbaşı
Haziran	Doğa uyanıyor, yılan akrep sokmalarında, güncel tedavi, antivenom uygulamaları	Doç. Dr. Müge Gülen
Temmuz	Deniz sezonu açıldı, Deniz canlıları ile olan zehirlenmeler	Uzm. Dr. Şadiye Mıdık- Moderatör Prof. Dr. Ataman Köse
Ağustos	Gabapentin and Pregabalin zehirlenmeleri	Dr. Öğr. Gör. Akif Yarkaç Moderatör Prof. Dr. Ataman Köse
Eylül	Chloroquine, Hydroxychloroquine, and Quinine Poisoning	Uzm. Dr. Emre Kudu
Ekim	Toksikolojide Lipid kullanımı ve güncel bilgiler	Öğr. Gör. Dr. Çağrı Safa Buyurgan Moderatör Prof. Dr. Ataman Köse
Kasım	Piretroid grubu insektisid Zehirlenmeleri	Prof. Dr. Ataman Köse
Aralık	Metanol zehirlenmesi ve uzun dönem klinik sonuçları	Uzm. Dr. Giray Altınok Moderatör Prof. Dr. Seyran Bozkurt Babuş

25 Ocak 2023 0 comment

TATDakademik

Türkiye’nin Toksikoloji Haritası 2022

by Ayça Açıkalın Akpınar 18 Ocak 2023

written by Ayça Açıkalın Akpınar

Zehirlenmeler ülkemizde çoğu merkezde, acil servis başvurularının ortalama yüzde %1-4’ünü oluşturmaktadır. 40 yaş altı ölümlerin %5-6’sı direkt zehirlenme nedeniyle olurken, yaklaşık %21’i özkıyım nedeniyle gerçekleşmektedir. Acil tıp uzmanları, her geçen gün daha kalabalık acil servislerde, dünyada gerçekleşen savaşlar, pandemiler, afetler nedeniyle farklı toplumsal problemlerin yansımasıyla karşı karşıya kalmaktadır. Bu kalabalık acil servislerde, ülkemizde ne tür zehirlenme olaylarıyla karşı karşıya olduğumuzu bilmek, özellikle nadir görülen, ölümcül olabilen zehirlenme hastalarının yönetimindeki zorlukların acil servis, hastane, il ve ülke bazında iyileştirilebilmesini sağlamak, hem çalışan, hem de hasta güvenliği açısından önemlidir. Bu konuyu irdeleyecek olursak;

Soru 1) Dünyada ve ülkemizde son yıllarda suistimal edilen yaygın madde tipleri nelerdir? Ülkemiz ve acil servislerimiz için ne tür riskler oluşturmaktadır?

Dünya uyuşturucu haritasına baktığımızda, ülkemiz jeopolitik konumu nedeniyle maalesef küresel uyuşturucu trafiğinin anayolları üzerinde bulunmaktadır. Tüm dünyada, sadece intravenöz madde bağımlı sayısının 11.2 milyon olduğu tahmin edilmektedir. Buna diğer suistimal yolları da eklendiğinde (oral, intranazal, inhalasyon vb.) maalesef sayı oldukça artmaktadır. Gelişmekte olan kalabalık nüfuslu ülkelerde, madde kullanımı giderek artmaktadır. Ayrıca yaşadığımız Covid 19 pandemisi işsizlik, yoksulluk, eğitimde aksama, yaşanan ruhsal sıkıntılar nedeniyle madde bağımlılığı riskinde artışa katkıda bulunmuştur. Türkiye genelinde yürütülen TURBAHAR (Türkiye Bağımlılık Risk Profili ve Ruh Sağlığı Haritası Projesi, 2019) çalışması verilerine göre, ülkemizde 18 yaş üstü tek tip madde kullanım oranının ortalama %4.5 olduğu bildirilmiştir. Dünya uyuşturucu haritasına bakıldığında, metamfetamin türevlerinin trafiği ve kullanımına dikkat çekilmiştir. Emniyet Genel Müdürlüğü, Narkotik Suçlarla Mücadele Daire Başkanlığı’nın verilerine gore, (Türkiye Uyuşturucu Raporu ve Narkolog verileri) 2020 ve 2021 yıllarında neredeyse her ilimizde metamfetamin türevlerine rastlanılmaktadır. 2015-2019 yıllarında, küresel boyutta ele geçirilen Amfetamin Tipi Sitümülanların, %72’si metamfetamin, %19’u amfetamin ve %4’ü ecstasy’dir. Önümüzdeki dönemin en büyük tehdidinin bu madde olacağı düşünülmektedir. Narkotik Suçlarla Mücadele Daire Başkanlığı, metamfetaminin yarattığı sağlık sorunlarının yanında, toplumsal güvenlik zaafiyetine neden olabileceği konusunda vatandaşları uyarabilmek için kaynaklar yayınlamıştır. Metamfetamin, eksite deliryum tablosuna yol açarak, kolluk kuvvetleri ve acil servis çalışanları için kontrol altına alınması güç tablolara yol açabilirler. Kişilerde sempatomimetik bulguların yanısıra (takipne, aşırı terleme, ajitasyon, taşikardi, hipertansiyon, hipertermi) polise itaatsizlik, sürekli ağır fiziksel aktiviteye rağmen yorulmama, olağan dışı insanüstü güç gibi, kontrol altına alınmasında ciddi zorluk yaşanan semptomlara yol açmaktadır. Bu konuda acil servis güvenliğinin, çalışan ve diğer hastalar için sağlanması, gerekli önlemlerin planlanması gerekmektedir.

Madde alımına bağlı ölümler incelendiğinde, 2017’ye kadar sentetik kannaboidler ön planda iken, son yıllarda metamfetamine ve uyarıcı özelliği olan diğer maddelerde artış görülmekte ve adli tıp verileri incelendiğinde, çoklu madde alımlarına bağlı ölümlerin ön planda olduğu tespit edilmektedir. Özellikle farklı uyarıcı maddelerin birarada alınması durumunda, sempatomimetik sendrom gelişmekte, kardiyotoksisite ve nörotoksisite nedeniyle ani ölüm sıklığı oldukça artmaktadır.

2018-2023 Uyuşturucu ile Mücadele Eylem Planında (UMEP) “Atık Sularda Uyuşturucu Madde Miktarının Tespit Edilmesinin Sağlanmasına” yönelik çalışmalara başlanmış ve ilgili paydaşlarla yaygınlaştırılması amaçlanmıştır. Bu kapsamda, 15.02.2018 tarihli Bağımlılıkla Mücadele Yüksek Kurulu Kararı uyarınca atık su analiz çalışmasının, Türkiye Yeşilay Cemiyeti sorumluluğunda olmak üzere Adli Tıp Kurumu, İçişleri Bakanlığı ve Sağlık Bakanlığı iş birliğinde yapılmasına karar verilmiştir. Dünyada ki farklı büyük kentlerdeki sonuçlarla, İstanbul ve Adana’nın karşılaştırılması aşağıda görülmektedir.

Soru 2) Ulusal Zehir Danışma Merkezi (UZEM) 2014-2020 yılları arasındaki verileri yayınladı. Acil servislerimiz için dikkat çeken veriler nelerdir?

Öncelikle UZEM’in verileri bildirim yoluyla elde edilmektedir. Bunu belirtmekte fayda var. UZEM’e bildirilen vakalara dayanan istatistiklerle veriler oluşturulmaktadır. Veriler incelendiğinde, zehirlenmelerin en sık nedeninin, özkıyım amaçlı oral yolla ilaç alımı olduğu görülmektedir. Oral yolla en sık insan sağlığı ürünleri (%70.69), ev kimyasalları (%9), tarım kimyasallarının(%4.2) bildirildiği dikkati çekmektedir. Tarım kimyasalı bildirimlerinin, son yıllarda artmakta olduğu görülmüştür. Tarım kimyasallarının akut maruziyetleri yanında, kronik maruziyete sebep olan tarım ilacı kalıntıları, sebze ve meyve ihracatında oldukça önemli bir noktadır. Tarım kimyasalları ile ilgili UZEM’de oldukça ayrıntılı veriler mevcuttur. Akut maruziyetlerin, kimyasal tipleri değerlendirildiğinde, en sık birinci sırada warfarin türevi rodentisitler dikkati çekerken, 3. sırada organik fosfatların yer aldığı görülmektedir. Rodentisitlerin bazı türleri oldukça mortal zehirlenmelere yol açmaktadır. Ülkemizde kullanılması yasak olan, striknin gibi türlere bağlı zehirlenmelerin, özellikle İç Anadolu Bölgesi’nden bildirildiği yayınlar mevcuttur. Başka bir tür rodentisit olan, Alüminyum fosfid’te çok mortal zehirlenmelere yol açmaktadır. Ulusal yayınlara bakıldığında Akdeniz Bölgesi’nden bildirilmiş akut mortal zehirlenmelere ek olarak, Türkiye’nin her bölgesinden bildirilen kazara ya da özkıyım amaçlı alüminyum fosfit zehirlenmelerine ait yayınlar mevcuttur. Her ne kadar tarım kimyasallarının satışına, Tarım Bakanlığı tarafından denetim kontrol uygulansa da, kişilerin bilinçsiz kullanımı ve suistimali zehirlenmelere yol açmaya devam etmektedir.

UZEM raporunda, maruz kalınan zehirlenme ajanlarına bakıldığında, dikkat çeken bir maddenin de siyanür olduğu izlenmiştir. 2019 yılında 132 siyanür zehirlenme vakası bildirilmiştir. Bu hastaların bakımında, ilk yardımında olay yerinden başlayarak acil servislerde, kişisel koruyucu ekipmanların kullanımı oldukça önem arzetmektedir. İnhalasyon yoluyla ciddi zehirlenmelere yol açabilen bu ajan, çok hızlı mortal zehirlenmelere sebebiyet verebilir. Antidot temininde hız önemlidir. Ulusal zehir danışma merkezinden zehirlenme bildirimi ile beraber antidot sağlanması için gerekli işlemler başlatılmalıdır. Bölge ve il bazlı antidote temin merkezleri mevcuttur. Bu merkezlerden siyanokit temin edilebilir.

Soru 3) Ülkemizde zehirlenme kaynaklı ölümler incelendiğinde karşımıza çıkan etkenler nelerdir?

40 yaş altı ölüm nedenlerine bakıldığında, yaklaşık %21’inin özkıyım, %5-6’sının zehirlenmeye bağlı ölümler olduğu bilinmektedir. Çocuklarda zehirlenmeye bağlı ölüm nedenleri incelendiğinde, karbonmonoksit zehirlenmeleri ve ilaçlara bağlı ölümler, ilk sıralarda yer alırken, insektisitler, mantar zehirlenmeleri ve yılan ısırıkları sırasıyla gelen nedenler olmaktadır.

Yetişkinlerde ise ölüme sebebiyet verebilen, şok ve akut organ yetmezliği yapan zehirlenme nedenlerine bakıldığında, metil alkol zehirlenmeleri, kardiyovasküler ilaç aşırı alımları, tarım kimyasalları, karbonmonoksit zehirlenmeleri ilk sıralarda yer almaktadır. Son yıllarda zehirlenmelere bağlı yetişkin ölümleri incelendiğinde, metil alkol zehirlenmelerinin ön planda olduğu, takiben tarım kimyasalları, ilaçlar (KVS ilaçları, parasetamol, kolşisin vb.), karbomonoksit, mantar zehirlenmeleri olduğu görülmektedir. Metil alkol zehirlenmelerinde, bu hastaların hastane acil servislerinden hemodiyalize erişim sürelerini kısaltacak, il ve hastane bazında oluşturulan algoritmalar, hayat kurtarıcı olup kalıcı körlük gibi sekel oranlarını da oldukça azaltacaktır.

Karbonmonoksit zehirlenmeleri tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de halen çok mortal sonuçlar doğurabilen bir nedendir. Ülkemizde 2013-2017 yılları arasında mortalite hızının en yüksek olduğu şehirler Manisa ve Balıkesir olarak bildirilmiş olup, tablo aşağıda verilmiştir. Endikasyonu olan hastalarda, hiperbarik oksijen merkezlerine ulaşım mortaliteyi ve kalıcı sekelleri önleyecektir. Mekanik ventilasyon ihtiyacı olan, ağır komatöz karbonmonoksit zehirlenmesi olan hastalarda ise, ekstrakorporeal çıkarım metodu olarak eritrosit aferezi uygulanmış vakalarda, bildirilen iyi sonuçlar mevcuttur.

4) Ülkemizde venomu olan canlılara bağlı zehirlenmelere baktığımızda,

Venomu olan canlılara bağlı zehirlenme vakalarından, 2019 yılında UZEM’e bildirilen 3560 vaka olduğunu görüyoruz. Türkiye’nin her bölgesinde bu vakalara rastlansa da, Akdeniz, Güneydoğu Anadolu Bölgesi ve Ege Bölgesi’nde sıklığı daha fazladır. Bu vakaların neredeyse tamamı bahar ve yaz aylarında karşımıza çıkmaktadır. Genellikle ilk sırayı akrep sokmaları alırken, 2. sırada yılan ısırığına bağlı zehirlenmeler gelmektedir. Yılan ısırıkları ve akrep sokmalarına bağlı zehirlenmeler ölüme sebebiyet verebilir. Yılan ısırığına bağlı, dakikalar içerisinde oldukça ağır mortal tablolar ortaya çıkabilir. Bu hastalara hızlıca antivenom verilmesi hayat kurtarıcı olacaktır. Son yıllarda deniz canlıları ile olan zehirlenmeler dikkati çekmekte, özellikle balon balığının yanlışlıkla besin olarak tüketilmesine bağlı ölümcül zehirlenme tablolarıyla karşılaşılmaktadır. Ege Bölgesi ve Akdeniz Bölgesi’nden bildirimler daha fazladır. Balon balığında bulunan tetradotoksin ısıya dayanıklı bir toksindir. Pişirilmekle denature olmaz. Halkın balon balığı gibi ölümcül zehire sahip deniz canlıları konusunda bilgilendirilmesi, bunların dış görünüşlerinin bilinerek tüketilmemesi, bu zehirlenmeleri oldukça azaltacaktır.

Ülkemizde Örümcek sokmasına bağlı da bildirimler mevcuttur (UZEM’e bildirilen örümcek ısırığı sayısı 128). Aslında örümcek ısırığına ikincil zehirlenmeler nadiren acil servislerde karşımıza çıkmaktadır. Ülkemizde toplumda en sık görülen kahverengi keşiş örümceğine bağlı lokal toksisitedir, oldukça ağır lokal hasara yol açabilir. Sistemik toksisitesi oldukça nadirdir. Zehirli diğer bir tür, ciddi zehirlenme tablolarına yol açan karadul örümceğidir. Venomuna bağlı ciddi lokal ağrı, kas krampları, nörotoksisite, kardiyotoksisite, otonom bozukluklarla karekterize bu tabloya ‘Latrodectism’ adı verilir. Ülkemizden nadiren bildirilen vakalar mevcut olup, bazı yıllarda ve bölgelerde (Akdeniz Bölgesi) bildirim sıklığı artmaktadır. Tüm dünyada karadul toksisitesine rastlanmakla beraber, dünyanın belli bölgelerinde spesifik antivenomu vardır. Fakat tüm dünyada antivenoma erişimi kısıtlıdır. Ülkemizde antivenomu bulunmamaktadır.

5) Ülkemizde Mantar zehirlenmeleri

Tüm dünyada ve ülkemizde zehirlenmeye bağlı mortalitenin önemli nedenlerinden biri mantar zehirlenmeleridir. Ülkemizde mantar zehirlenmeleri ile ilgili çalışmalar incelendiğinde, genellikle tür bildirimlerinin olmadığı görülmektedir. Yıllık UZEM’e bildirilen yaklaşık 3500 civarı vaka mevcuttur. Karadeniz, Marmara, Akdeniz, Ege Bölgesi başta olmak üzere Türkiye’nin her bölgesi’nde görülmektedir. Mantar zehirlenmelerine bağlı akut karaciğer toksisitesinin görüldüğü vakalarda silibilin önerilmektedir. Literatür incelendiğinde mantar zehirlenmesine bağlı antidot kullanımı ile ilgili güçlü kanıt düzeyinde veri maalesef yoktur. N_asetil sistein ve Silibilin klasik kaynaklarda önerilmektedir. Zehirlenme hastalarında tedavi çoğunlukla vaka serisi bildirimlerine dayanır. Bu nedenle akut karaciğer toksisitesi gelişen bir hastada genel öneriler klasik toksikoloji kitaplarında silibilin kullanılması yönündedir. Yapılmış geniş vaka serili literatur analizlerine bakıldığında, amatoxin zehirlenmlerinde silibiline kullanılan ve kullanılmayan hastalarda anlamlı bir mortalite farkı olmadığını bildirilsede, bu çalışmaların hiçbiri randomize kontrollü çalışmalar değildir. Daha ağır toksisitelerde silibilline kullanımı tercih edildiği için, mortalite farkının olmaması bile anlamlı olabilir mi? sorusunu akla getirmektedir. Ülkemizde özellikle bölgesel mantar türlerinin bildirildiği yayınlara ihtiyaç vardır.

Sonuç olarak, zehirlenmeler genç erişkinlerde önemli bir ölüm nedenidir. Ülkemizde mortal sonuçlara neden olabilen zehirlenme etiyolojik ajanların riskli alanları belirlenerek, tedavi için hastane, il, bölge bazlı kaynaklara erken erişim değerlendirilmelidir. Aynı zamanda halkı bilgilendirecek eğitici faaliyetler (özellikle çok fazla kişiye ulaşımın sağlandığı medya aracılı bildirimler) kazara zehirlenmeleri azaltabilir.

KAYNAKLAR

Türkiye’nin Toksikolojik Haritası, TATD, 1-5 Aralık, 8. Avrasya Acil Tıp, 18. Türkiye Acil Tıp ve 17. WINFOCUS Dünya Kongresinde, Toksikoloji Paneli, Sunu Özeti.

Dünya uyuşurucu madde raporu 2022, https://www.unodc.org/unodc/en/data-and-analysis/world-drug-report-2022.html

Dünya uyuşturucu madde raporu 2021, https://www.unodc.org/unodc/en/data-and-analysis/wdr2021.html

Dünya uyuşturucu madde raporu 2020, https://wdr.unodc.org/wdr2020/en/index2020.html

Dünya uyuşturucu madde raporu 2019,

Türkiye uyuşturucu raporu 2022 https://www.narkotik.pol.tr/kurumlar/narkotik.pol.tr/TUB%C4%B0M/Ulusal%20Yay%C4%B1nlar/Turkiye-Uyusturucu-Raporu-2022.pdf

Narkolog 2022, Madde kullanıcıları profil analizi, http://www.narkotik.pol.tr/kurumlar/narkotik.pol.tr/TUB%C4%B0M/Ulusal%20Yay%C4%B1nlar/NARKOLOG-2022-MADDE-KULLANICILARI-PROFIL-ANALIZI.pdf

TURBAHAR, Türkiye Bağımlılık Risk Profili ve Ruh Sağlığı Haritası Proje Sonuç Raporu 2019, Hseyin Ünübol, Gökben Hızlı Sayar. https://uuyayinlari.com/turbahar-turkiye-bagimlilik-risk-profili-ve-ruh-sagligi-haritasi-proje-sonuc-raporu-2019

F Asicioglu , M Kuloglu Genc , T Tekin Bulbul , M Yayla , SZ Simsek, C Adioren, S Mercan, ∗ Investigation of temporal illicit drugs, alcohol and tobacco trends in Istanbul city: Wastewater analysis of 14 treatment plants. Water Research 190 (2021), 116729

Ulusal Zehir Danışma Merkezi (UZEM) Raporları 2014-2020, https://hsgm.saglik.gov.tr/depo/kurumsal/yayinlarimiz/Raporlar/Uzem/uzem_raporlari_2014-2020.pdf

Faysal Tekin, Ayça Açıkalın Akpınar, Ömer Taşkın, Ufuk Akday, N. Rana Dişel and Emre Karakoç. (2022) “Prospective analysis of intoxicated patients developing shock and/or organ failure,” Turkish Journal of Medical Sciences: Vol. 52: No. 5, Article 28. https://doi.org/10.55730/1300-0144.5508Availableat: https://journals.tubitak.gov.tr/medical/vol52/iss5/28

Valerie Romann,Monika Illgen, Adrian Derungs, Jolanta Klukowska-Rötzler, Meret E Ricklin,Aristomenis Exadaktylos ,Evangelia Liakoni.Presentations with reported methamphetamine use to an urban emergency department in Switzerland Swiss Med Wkly. 2021 Dec 28;151:w30099. doi: 10.4414/smw.2021.w30099. eCollection 2021 Dec 20.

Karadeniz H, Birincioglu I, Turna O, Ketenci HC, Beyhun NE. Fatal poisoning of chilhood in the Eastern Black Sea region of Turkey (2009-2013). .J Forensic Leg Med. 2015 Aug;34:109-12. doi: 10.1016/j.jflm.2015.06.001. Epub 2015 Jun 10.PMID: 26165668

Tugba Atmaca Temrel, Mortality rate associated with carbon monoxide poisoning in Turkey: A national database study (JPMA 71: 262; 2021), DOI: https://doi.org/10.47391/JPMA.637

Zengin S, Yılmaz M, Al B, Yildirim C, Yavuz E, Akcali A. Therapeutic red cell exchange for severe carbon monoxide poisoning. .J Clin Apher. 2013 Oct;28(5):337-40. doi: 10.1002/jca.21282. Epub 2013 Jun 8.PMID: 23749385

Demet Altun, Dilek Altun, Betül Ayaz. Yılan sokmalarında Klinik deneyimimiz. J Turk Soc Intensive Care 2016;14:100-4 DOI: 10.4274/tybdd.74046

Fatma ÜÇEŞ, Mehmet Zülfü YILDIZ. Snakes of Şanlıurfa Province. Commagene journal of biology 4(1): 36-61. DOI: 10.31594/commagene.725036

Abstract Book EACEM 2022, https://www.eacem.org/, Sevcan Seçinti, Ömer Taşkın, Ayça Açıkalın Akpınar, N. Rana Dişel, Zeynep Kekeç, Ahmet Sebe. Black widow spider toxicity in Turkey. A report of three cases.

Coexistence of Rhabdomyolysis, Myocarditis and Arrhythmia after Spider Bite: A Case Report. Yılmaz M, Akçay G, Gürses D.J Trop Pediatr. 2022 Apr 5;68(3):fmac027. doi: 10.1093/tropej/fmac027.

Erdur B, Turkcuer I, Bukiran A, Kuru O, Varol I.Uncommon cardiovascular manifestations after a Latrodectus bite.Am J Emerg Med. 2007 Feb;25(2):232-5. doi: 10.1016/j.ajem.2006.11.005

Ratsameekhae Jongthun, Pasin Hemachudha, Supaporn Wacharapluesadee, Thiravat HemachudhaTrop Doct Low-cost management of mushroom poisoning in a limited-resource area: a 12-year retrospective study 2020 Apr;50(2):135-138. doi: 10.1177/0049475519897704. Epub 2020 Jan 21.

Nurdan Acar, Mustafa Emin Çanakçı. Acil servise erken ve ge. Dönemde başvuran mantar zehirlenmesi olgularının değerlendirilmesi, 10 yıllık gözlemsel çalışma. Ankara Med J. 2020;(3):531-540

Serdar Özdemir1 İbrahim Altunok1 Abuzer Özkan1 Abdullah Algın1 Hatice Şeyma Akça1 Gökhan Aksel1 Serkan Emre Eroğlu. 1Effect of the COVID-19 Pandemic on Emergency Department Presentations with Mushroom Poisoning: A Report from Turkey. Avicenna J Med 2022;12:105–110

Lacombe G, St-Onge M. Towards evidence-based emergency medicine: best BETs from the Manchester Royal Infirmary. BET 1: Silibinin in suspected amatoxin-containing mushroom poisoning. Emerg Med J. 2016 Jan;33(1):76-7. doi: 10.1136/emermed-2015-205558.1.

18 Ocak 2023 1 comment

Etkinlik Genel Haber ve Duyuru

Temel ve İleri Toksikoloji Kursu, 17-18 Mart 2023, Gaziantep

by Emre KUDU 11 Ocak 2023

written by Emre KUDU

Temel ve İleri Toksikoloji Kursumuz 17-18 Mart 2023 günlerinde Gaziantep Üniversitesi Şahinbey Araştırma ve Uygulama Hastanesinde gerçekleşecektir.

Kayıtlar tatdem üzerinden online olarak gerçekleştirilecektir.

Katılım için kayıt linkimiz: https://tatd.org.tr/tatdem/kurs/temel-ve-ileri-toksikoloji-kursu-17-18-mart-2023-gaziantep/

17 Mart 2023 CUMA
08:30-09:00	Açılış-Kurstan Beklentiler
09:00-09:40	Toksikolojide Semptomatoloji ve Toksidromlar	Prof. Dr. Zeynep Kekeç
09:40-10:20	İnhalasyon Ajanları ile Zehirlenmeler (Karbonmonoksit Zehirlenmeleri, Siyanür)	Dr. Öğr. Üyesi Ersin Altınsoy
10:20-10:40	ARA
10:40-11:20	Dekontaminasyon ve Antidotlar	Doç. Dr. Seyran BOZKURT
11:20-12:00	Ekstrakorporeal Tedaviler	Doç. Dr. Seyran BOZKURT
12:00-13:00	ÖĞLE YEMEĞİ ARASI
13:00-13:40	Antideprasan Zehirlenmeleri	Doç. Dr. Müge Gülen
13:40-14:20	Cinsel Performans Artırıcı İlaçlar ve Karışımlar	Öğr. Üyesi Dr. Mustafa Sabak
14:20-14:40	ARA
14:40-15:20	Tarım İlaçlarına Bağlı Zehirlenmeler	Prof. Dr. Ayça Açıkalın Akpınar
15:20-16:00	Parasetamol ve Nonsteroid Antiinflamatuar İlaç Zehirlenmeleri	Dr. Öğr. Gör. Akif Yarkaç
16.00-16.20	ARA
16.20-17.00	Kimyasal Silahlar	Prof. Dr. Cuma Yıldırım
18 Mart 2023 CUMARTESİ
09:00-09:40	Mantar Zehirlenmeleri	Prof. Dr. Suat Zengin
09:40-10:20	Sokak İlaçları ile Olan Zehirlenmeler	Doç. Dr. Rana Dişel
10:20-10:40	ARA
10:40-11:20	Alkol Zehirlenmeleri	Doç. Dr. Müge Gülen
11:20-12:00	Venomu Olan Hayvanlara Bağlı Zehirlenmeler: Yılan Isırıkları, Akrep ve Örümcek Sokmaları	Prof. Dr. Ataman KÖSE
12:00-13:00	ÖĞLE YEMEĞİ ARASI
13:00-13:40	Olgularla Toksikoloji	Prof. Dr. Cuma Yıldırım, Dr. Öğr. Üyesi Mustafa Sabak
13:40-14:20	Kalsiyum Kanal ve Beta Bloker Zehirlenmeleri	Prof. Dr. Ayça Açıkalın Akpınar
14:20-14:40	ARA
14:40-15:20	Antipsikotik/Antikonvülzan İlaç Zehirlenmeleri	Doç. Dr. Erdal Yavuz
15:20-16:00	Söz Sizde	Tüm Eğitmenler
16.00-16.30	KAPANIŞ, SERTİFİKA TÖRENİ

İletişim ve ulaşım için adres, telefon, e-posta

Adres: Gaziantep Üniversitesi Şahinbey Araştırma ve Uygulama Hastanesi, Üniversite Blv., 27310 Şehitkamil/Gaziantep

İletişim: Prof. Dr. Ataman Köse

[email protected]

+90 532 775 05 12

Prof. Dr. Cuma Yıldırım

[email protected]

+90 533 476 46 58

Diğer tüm detaylar için https://tatd.org.tr/toksikoloji/

11 Ocak 2023 0 comment

Genel Slider TATDakademik TFT

Benzodiazepin çekilmesi için düşük doz flumazenilin çift kör randomize çapraz çalışması: Bir konsept kanıtı

by Erdem Kurt 15 Aralık 2022

written by Erdem Kurt

Benzodiazepinler (BZD), hastalar tarafından en fazla yanlış kullanımı yapılan ve suistimal edilen ilaçlar arasında bulunmaktadırlar. BZD’ler tıbbi açıdan faydalı olmakla birlikte, potansiyel olarak tehlikelidirler. BZD’nin kötüye kullanımı, tolerans gelişimi, bağımlılık ve kısa-uzun vadeli yan etkilerindeki artışlar, BZD’lerin kesilmesini tıbbi olarak yönetmenin zorluklarını oluşturmaktadır.

Bu yazımızda Drug and Alcohol Dependence adlı dergide 2022 Mayıs ayında yayınlanan “A double-blind randomised crossover trial of low-dose flumazenil for benzodiazepine withdraw: A proof of concept”¹ adlı yazıdan bahsedeceğim.

1. GİRİŞ

Benzodiazepinler, gamaaminobütirik asit (GABA) sistemi (öncelikle GABAA reseptörü) üzerinde etki ederek, GABA varlığında klorür kanalının açılma frekansını arttırarak hiperpolarizasyona neden olan bir ilaç sınıfıdır. Bu öncelikli olarak bir anksiyolitik, yatıştırıcı ve antikonvülsan etki ile sonuçlanır; bununla birlikte, bu ilaçların endikasyonları anksiyete semptomlarının yönetiminden kas gevşemesine kadar uzanır.

1960 yılında ilk BZD olan klordiazepoksitin piyasaya sürülmesinden bu yana birçok türev sentezlenmiş ve pazarlanmıştır: bunlardan en çok bilinenleri kuşkusuz diazepam ve alprazolam’dır.

Barbitüratlara göre geliştirilmiş güvenlik profilleri nedeniyle, klinik pratikte kullanımları önemli ölçüde artmıştır; bununla birlikte, BZD’lere toleransın ortaya çıkması ve BZD’lerden geri çekilme semptomlarının gözükmesi klinik bir ikilem ortaya koymuş ve o zamandan bu yana bu ilaçların yönetilmesini zorlaştırmıştır.

BZD türevi ilaçları azaltmak endike olduğunda bunu yapmak için literatürde önerilen birden çok yöntem vardır. Bunlar, “aniden kesme,” “haftalık %25 doz azaltma”, “her iki haftada bir günlük dozun sekizde biri ila onda biri oranında azaltma” ve “semptom rehberli geri çekilmeyi” içerir. Bununla birlikte, yavaş doz azaltımı ile bile, bazı hastalar anksiyete, ajitasyon ve huzursuzluk, duygu durum dalgalanmaları, uykusuzluk, hafıza bozukluğu, bulantı ve kusma, taşikardi ve ciddi vakalarda nöbetler gibi yoksunluk semptomları bildirilmektedir. Bırakmanın şiddetini ve süresini muhtemelen etkileyen üç faktör şunlardır: ilacı kullanım süresi, ilacın dozu ve ilacın yarı ömrü (kısa yarı ömür, yoksunluk sendromunu kötüleştirir).

Bugüne kadar BZD çekilmesi sırasında hastaların iyilik halini arttırabilmek adına çeşitli ilaçlar klinik deneylere konu olmuştur. BZD doz aşımında ya da girişimsel bir işlem sırasında oluşturulan sedasyonun tersine çevrilmesi için kullanılan bir GABAA reseptör antagonisti olan Flumazenil, birkaç randomize kontrol çalışmada araştırılmıştır. Çalışmalar, genellikle değişken dozlarda (1-4 mg/24 saat) etkinlik değerlendirmesi yapılmakla beraber; bilindiği kadarıyla, katı bir azaltma protokolü izlenmeden flumazenilin BZD kullanımını azaltmadaki etkinliğini değerlendiren bir çalışma yoktur.

Harrison ve arkadaşlarının çalışmasında Flumazenilin düşük dozda sürekli infüzyon şeklinde uygulanması bolus şeklinde verilmesine göre daha güvenli olduğu gösterilmiştir fakat katılımcılara 30 saniyede uygulanan 1 mg flumazenil dramatik panik reaksiyonları ve ardından BZD yoksunluk semptomlarını hızlandırdığı görülmüştür. Bununla birlikte, BZD kullanımını azaltma girişimleri, flumazenil grubunda daha başarılı olmuştur. Flumazenilin (0,4-0,5 mg) 20-25 dakikadan daha yavaş uygulanmasının bile BZD kullanıcılarında paniği hızlandırdığı gösterilmiştir.

Bu çalışmanın amacı, 30 mg’lık terapötik maksimum diazepam eşdeğerinin üzerinde ve altında alan katılımcılarda BZD kullanımını, yoksunluk semptomlarını ve kullanım isteğini azaltmak için düşük doz subkutan flumazenilin güvenliği ve etkinliği hakkında pilot veri toplamak ve gelecekteki çalışmalar için örneklem büyüklüğü hakkında bilgi vermek olarak belirlenmiştir.

2. METODOLOJİ

2.1. Klinik Koşullar

Çalışma, Currumbin Clinic (Currumbin, Queensland) ve Fresh Start Recovery Program’ında (Subiaco, Batı Avustralya) hem yatarak hem de ayakta tedavi gören hastaları içeren, çok bölgeli, çift kör, randomize çapraz geçişli bir şekilde tasarlanarak yürütülmüş.

2.2.Katılımcılar

Katılımcılar hem yatarak tedavi gören hem de ayaktan tedavi gören hastalar olmak üzere iki gruptan alınmış. Yatan hastalar, deneme süresi boyunca klinik personeli tarafından izlenirken, ayakta tedavi gören hastalar ise atanmış bir bakıcının gözetimi altında takip edilmiş.

Çalışmaya; deneme süresi boyunca BZD kullanımlarını azaltmak amacıyla, günlük BZD kullanım öyküsü olan 28 katılımcı çalışmaya dahil edilmiş.

Dahil etme kriterleri, üç aydan uzun süredir günlük BZD kullanımı, günlük 10 mg diazepam eşdeğerinden daha fazla günlük BZD kullanımı ve BZD’leri bırakma arzusu olarak belirlenmiş.

Dışlama kriterleri ise flumazenilin nöbeti hızlandırma olasılığı nedeniyle epilepsi veya nöbet öyküsü, şu anda hamile olma veya emzirme ve 18 yaşın altında olunması olarak belirlenmiş.

28 katılımcıdan her gruptan bir tane olmak üzere toplam iki katılımcı çalışmanın dahil etme kriterlerini ihlal etmeleri nedeniyle çalışmadan çıkarılmış.

2.3.Çalışma Tasarımı

Çalışma çift kör, randomize çapraz geçişli olarak tasarlanmış. Tüm katılımcılar, çalışma süresi boyunca ilk olarak flumazenil veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiş. 8 gün sonrasında da çapraz geçiş sağlanmış. Katılımcılar maksimum günlük doz olmaksızın gerektiğinde 10 mg’a kadar diazepam talep etmekte özgür tutulmuş. Diazepam talep ettiklerinde, katılımcıların, değiştirilmiş bir Klinik Enstitü Geri Çekilme Değerlendirme Ölçeğine-Benzodizepin (CIWA-B) göre değerlendirilmeleri yapılmış. Bu değerlendirmede, konsantre olma güçlüğü, hızlı kalp atışı, iştahsızlık, kaygı, baş ağrıları ve gözlemlenebilirliği değerlendiren altı maddeden toplam iki veya daha fazla puan aldıklarında ilaç almalarına izin verilmiş.

Flumazenil ilk grubu, çalışmanın birinci gününde flumazenil alarak başlamış ve 9. Günde plaseboya geçilmiş. Plasebo ilk grubu ise, ilk 8 gün boyunca plasebo infüzyonu almış ve sonrasında 9. Günden itibaren flumazenil infüzyonuna geçilmiş (Şekil 1).

Şekil 1. Her iki tedavi grubu için zaman çizelgesi

2.4.Sonlanım Ölçümleri ve Değerlendirmeler

Sonlanım hedefleri, (1) diazepam ve diğer BZD kullanımı için başlangıca göre yüzdesel azalma, (2) BZD yoksunluk skorunda başlangıca göre yüzdesel azalma, (3) BZD kullanma isteği skorunda başlangıca göre yüzdesel azalma, (4) tedaviyle ilgili advers olaylar (AO), (5) plasebo birinci grupta BZD kullanımındaki değişiklikler olarak 5 başlık altına toplanmış.

Bu Sonlanımlar;

(1,5) deneme süresi boyunca herhangi bir yasadışı BZD kullanımını hesaba katan diazepam kayıt sayfası ve takip raporu formu kullanılarak ölçülmüş

(2) Yoksunluk belirtilerini hafif (1-20), orta (21-40), şiddetli (41 —60) ve çok şiddetli (61 —80) olarak CIWA-B’a göre sınıflandırılmış

(3) Kısa Madde kullanma isteği Ölçeği

(4) AO rapor formları ile belirlenmiş.

2. ile 7. günler ve 10. gün ile 15. gün arasında BZD kullanımları kaydedilmiş (Plasebo veya flumazenil infüzyon başlangıç ve bitiş saatlerinde az da olsa varyasyon olduğu için infüzyon başlanan ve bitirilen günler değerlendirilmeye alınmamış ilk ölçümler başlangıçtan sonraki gün saat 08.00’de yapılmış). İnfüzyon başlangıç ve bitiş günlerinde (1., 4., 8., 9., 12., 16.) ise çekilme, BZD kullanma isteği ve yasadışı BZD kullanımı kaydı yapılmış. OE’ler tüm katılımcılar için oluştuğu gibi rapor edilmiş Çalışmanın birincil amacı, başlangıçta <30 mg ve> 30 mg diazepam eşdeğeri alan katılımcılarda flumazenilin detoksifikasyon sırasında BZD kullanımını azaltıp azaltmayacağını belirlemekmiş. İkincil hedefler, katılımcıları iki gruba ayırdıktan sonra yoksunluk belirtileri ve BZD isteklerindeki değişiklikleri araştırmak ve bu, türünün ilk çalışma tasarımı olduğundan, güç ve örneklem büyüklüğü hesaplamaları için birincil sonucun etki büyüklüğünü belirlemekmiş.

2.5. Benzodiozepin dozu

Günlük BZD dozu, katılımcının almakta olduğu ana BZD’ye göre başlangıçta hesaplanmış. Dozaj, Güney Avustralya Benzodiazepin eşdeğerleri tablosuna dayalı olarak günlük diazepam eşdeğerine dönüştürülerek belirlenmiş. Dönüşüm kılavuzu, 5 mg diazepamın 0,5 mg alprazolam, 0,25 mg klonazepam, 1 mg lorazepam, 30 mg oksazepam, 10 mg temazepam, 10 mg zolpidem ve 7,5 mg zopiklona eşdeğer olduğunu kabul etmektedir.

Katılımcılar günlük kullandıkları benzodiazepin dozuna göre <30 mg (düşük doz) ve ≥ 30 mg (yüksek doz) olarak ikiye ayrılmış.

2.6. Prosedür

Tüm katılımcılara, Go Medical Industries tarafından üretilen SpringFusor pompası kullanılarak subkütan olarak verilen 16 günlük bir süre boyunca çapraz tasarımlı iki flumazenil ve iki salin infüzyonu verilmiş. SpringFusor kullanımı ve katılımcıların infüzyon süresince hareketli olmasına olanak sağlayan bir düzeneğe sahipmiş. Her bir infüzyon daha önceki çalışmaları örnek alarak 24 saatte 4 mg (± %20) verecek ve 96 saat sürecek şekilde tasarlandı. Tedavi periyodu sırasında, katılımcılar, günlük ihtiyaçlarına göre tek seferde 10 mg’a kadar olmak üzere diazepam talep edebilmişler. Bu katılımcılar modifiye CIWA-B’de iki veya daha fazla puan alırlarsa ilaç istekleri karşılanmış ve günlük maksimum doz sınırlaması belirlenmemiş. Tüm personel ve bakıcılar, değiştirilmiş CIWA-B’yi uygulayacağı konusunda eğitilmiş. Yatan hastanın diazepamı, eğitimli klinik personeli tarafından uygulanmış ve kaydedilmiş. Ayaktan hastaların diazepam kullanımı, eğitimli seçilmiş bakıcı tarafından uygulanmış ve kaydedilmiş. Kalan diazepam, doğruluk ve kaydedilmemiş yanlış kullanımı belirlemek için kullanılan miktarla çapraz olarak kontrol edilmiş. Çalışma boyunca, katılımcılar, kendi rutin olarak kullandıkları ilaçlarını (BZD’ler hariç) kullanmaya devam etmiş ve diğer ilaçlarda klinik ihtiyaca göre değişiklikler yapılmış. Katılımcılar halihazırda anti-epileptik ilaç kullanmıyorsa, infüzyon süresince günde üç kez 100 mg fenitoin uygulanmış.

2.7. Randomizasyon

Randomizasyon bilgisayar tarafından yapılmış ve dağılım 1:1 olarak belirlenmiş. Klinik ve araştırma personelinin, çalışma süresi boyunca kimin hangi ilacına aldığına karşı bilgisi yokmuş.

3. SONUÇLAR

Katılımcı karakteristikleri

Flumazenil ilk grubunda düşük doz (n = 5) ve yüksek doz (n = 8) ve plasebo ilk grubunda düşük doz (n = 6) ve yüksek doz (n = 7) katılımcılarının temel özellikleri Tablo 1’de gösterilmiştir.

Ortalama yaş ve benzodiazepin kullanım süresindeki farklılıkların en çok düşük doz grupları arasında belirgin olduğu görülse de bu farklılıkların istatistiksel olarak anlamlı olmadığı bulunmuş. Yüksek doz kohortundaki farklılıklar, büyük ölçüde, flumazenil ilk grubunda başlangıçta 280 mg diazepam eşdeğeri kullanan tek bir katılımcıdan kaynaklanmış. Flumazenil ilk yüksek doz grubu için günlük diazepam eşdeğeri kullanım 30 mg ila 280 mg arasında değişirken, plasebo ilk yüksek doz grubu 30 mg ila 100 mg arasında değişmekteymiş. İlk flumazenil (40 mg) ve ilk plasebo (34 mg) gruplarında medyan başlangıç diazepam eşdeğeri kullanımının benzer olduğu görülmüş. Katılımcıların çoğu BZD kullanımını engellemeye çalışmış fakat başarısız olmuştur. Hiçbir katılımcı yasa dışı BZD kullanımı yoktu ve hepsine daha önce bir psikiyatrik durum teşhisi konmuştu. En yaygın olanı depresyon ve anksiyete bozukluklarıydı.

Günlük olarak düşük doz diazepam (<30 mg) kullanan grupta bazale göre diazepam kullanımındaki değişim, bazale göre çekilmedeki değişim ve bazale göre BZD arzulamadaki değişim açısından iki grup arasında anlamlı fark bulunmamış (p=0.429, 0.556, 0.476, sırasıyla) (Tablo 2).

Günlük olarak yüksek doz diazepam (≥ 30 mg) kullanan grupta bazale göre diazepam kullanımı değişimi Welch’in t testi ile karşılaştırılmış. İstatistiksel olarak flumazenil ilk grubu (M= -75.30, SD=11.43), plasebo ilk grubuna (M=-44.85, SD=26.87), t(8.10) = -2.76, p=0.024, çift taraflı, Hedge’nin g’si=-1.38) kıyasla benzodiazepin kullanımında daha fazla azalma göstermiş (%30.5, %95 GA [-54.85, -5.10] (Tablo 3).

Günlük olarak yüksek doz diazepam (≥ 30 mg) kullanan grupta , bazale göre çekilmedeki değişim ve bazale göre BZD arzulamadaki değişim açısından iki grup arasında anlamlı fark bulunmamış (p=0.836, 0.908, sırasıyla) (Tablo 3).

Çalışmanın güç analizi değerlendirildiğinde çalışmanın gücü %61 (underpowered) olarak değerlendirilmiş ve ilerideki çalışmaların %80 güce ulaşması için grupların 20’şer kişi olması gerektiği önerilmiş.

Çalışmayla ilgili advers olaylar

Deneme sırasında ciddi bir advers olay kriterlerini karşılamayan toplamda 12 AO kaydedilmiş. 12 AO’dan dokuzu flumazenil tedavisi sırasında meydana gelmiş (Tablo 4). Bunlardan üç AO’ın flumazenil ile ilişkili olduğu ve ikisinin de prosedürle ilgili olduğu belirlenmiş. Plasebo ile tedavi sırasında üç AO meydana gelmiş veikisi tedaviyle ilgili değilmiş ve biri belirsizmiş.

4.TARTIŞMA

Bilindiği kadarıyla bu çalışma, sıkı bir doz azaltma rejimine bağlı kalmadan flumazenil alan katılımcılarda BZD kullanımını değerlendiren ilk randomize kontrol çalışmadır. Sonuçlar, flumazenilin maksimum terapötik günlük diazepam dozu eşdeğeri (30 mg) veya daha fazlasını alan katılımcılarda kendi kendine talep edilen BZD kullanımını önemli ölçüde azalttığını göstermiş. Bu bulgu, bazalde günlük 30 mg’dan az diazepam eşdeğeri alanlarda görülmedi, bu da tedaviden önce 30 mg eşdeğeri diazepam alanlarda flumazenilin diazepam kullanımını azaltmada daha az değerli olduğunu düşündürmektedir. Her iki grupta da yoksunluk veya kullanım isteği puanlarında anlamlı bir fark görülmedi.

Önceki randomize kontrollü çalışmalarda diazepam kullanım değerleri çalışmalar arasında değişiklik göstermiştir: Gerra ve arkadaşlarının 2002’deki çalışmasında²; 15-90 mg, Gerra ve arkadaşlarının 1993’teki çalışmasında³ 40-60 mg, Saxon ve arkadaşlarının 1997’deki çalışmasında⁴ 7.5-125 mg. Bu çalışmalarda, %12 (n = 6/50), %0 (n = 0/36) ve %20 (n = 2/10), terapötik aralığın (30 mg) altında diazepam eşdeğer dozları kullanmıştır. Ayrıca, flumazenilin etkinliğini değerlendiren randomize olmayan kontrollü çalışmalarda katılımcıların çoğu veya tamamı terapötik doz aralığını aşmıştır. Çalışmalar, grup olarak geri çekilme puanlarında düşüşler gösterdi; ancak düşük doz BZD kullanan katılımcılar yeterince temsil edilmediği düşünülmektedir. Bu nedenle, bu popülasyonda yoksunluk semptomlarını hafifletmek için flumazenilin etkinliğini ölçmenin zor olduğu düşünülmüş. Bu nedenle bu çalışma, terapötik aralığın altında diazepam eşdeğer dozları kullanan katılımcıların %42’si ile farklı bir demografiyi değerlendirmiştir. Bu çalışmanın bulguları küçük bir örneklem büyüklüğü ile sınırlıydı ve gelecekte, değişen BZD kullanıcılarında flumazenilin etkinliğini daha fazla araştırmak için daha büyük bir randomize kontrollü çalışma yürütülmelidir.

5.KISITLILIKLAR

Çalışma, gelecekteki çalışmalar için örneklem büyüklüğü hakkında bilgi vermeyi amaçlayan bir pilot çalışma olsa da, çalışmanın düşük gücü tip II hatalara (yanlış negatif) yol açabileceğinden, bulgular dikkatle yorumlanmalıdır. Ayrıca, çalışma sırasında benzodiazepin kullanımı idrar tahlili ile doğrulanmadı ve yasa dışı benzodiazepin kullanımı sadece katılımcıların kendi bildirimiyle belirlendi, bu nedenle nesnel ölçümlerin eksikliği yoluyla öz bildirim yanlılığı ortaya çıktı. Gelecekteki araştırmalar, flumazenilin etkili olabileceği bir popülasyonu tanımlamak için hafif, orta ve şiddetli yoksunluk semptomları olanlarda olduğu kadar, terapötik aralığın üstünde ve altında günlük diazepam eşdeğerlerini kullanan katılımcılarda flumazenilin etkinliğini değerlendirmelidir. Düşük doz BZD kullanıcılarında diazepam kullanımı, yoksunluk ve kullanım isteği skorlarındaki değişimler yeterince güce sahip randomize kontrollü çalışmalarla değerlendirilmelidir. Ayrıca, bu çalışma yatarak veya ayakta tedavi gören katılımcıların pratikliğine izin verirken, gelecekteki çalışmalar, klinik olarak denetlenen bir detoks ünitesi gibi daha kontrollü bir ortamda tekrarlanabilir ve doz azaltma gibi alternatif yoksunluk yöntemleriyle karşılaştırılabilir.

6. SONUÇLAR

Veriler, düşük doz flumazenilin, tedaviden önce en az üç ay süreyle terapötik aralıkta (>30 mg diazepam eşdeğeri) ve üzerindeki dozlarda BZD kullanan bireylerde diazepam kullanımını azalttığını göstermektedir. Düşük doz BZD (<30 mg diazepam) alan katılımcılarda flumazenilin etkinliği gösterilememiş olsa da bu çalışmanın pilot bir çalışma olduğu ve gücünün (%61) bunu göstermeye yetersiz olabileceği akılda tutularak sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır.

KAYNAKLAR

MacDonald T, Gallo A, Basso-Hulse G, Bennett K, Hulse G. A double-blind randomised crossover trial of low-dose flumazenil for benzodiazepine withdrawal: A proof of concept. Drug Alcohol Depend. 2022:109501.
Gerra G, Zaimovic A, Giusti F, Moi G, Brewer C. Intravenous flumazenil versus oxazepam tapering in the treatment of benzodiazepine withdrawal: a randomized, placebo‐controlled study. Addict Biol. 2002;7(4):385-395.
Gerra G, Marcato A, Caccavari R, et al. Effectiveness of flumazenil (RO 15-1788) in the treatment of benzodiazepine withdrawal. Current therapeutic research. 1993;54(5):580-587.
Saxon L, Hjemdahl P, Hiltunen A, Borg S. Effects of flumazenil in the treatment of benzodiazepine withdrawal–a double-blind pilot study. Psychopharmacology (Berl). 1997;131(2):153-160.

15 Aralık 2022 0 comment

Etkinlik Genel

Temel Toksikoloji Kursu 17 Aralık 2022, Ankara

by Emre KUDU 10 Aralık 2022

written by Emre KUDU

Temel toksikoloji kursumuz 17 Aralık 2022 günü Ankara’da TATD dernek merkezinde gerçekleşecektir.

Kayıtlar tatdem üzerinden online olarak gerçekleştirilecektir.

Katılım için kayıt linkimiz: https://tatd.org.tr/tatdem/kurs/temel-toksikoloji-kursu-17-aralik-2022-ankara/

Temel Toksikoloji Kursu	17 Aralık 2022
08:30-09:00	Kayıt
09:00-09:40	Toksikolojide Semptomatoloji ve Toksidromlar	Prof. Dr. Müge Günalp Eneyli
09:40-10:20	Dekontaminasyon ve Antidot Tedavileri	Dr. Öğretim Üyesi Elif Öztürk
10:20-10:40	Ara
10:40-11:20	Toksikolojide Tanı Araçları	Doç. Dr. Gülhan Kurtoğlu
11:20-12:00	Alkol Zehirlenmeleri	Doç. Dr. Gülhan Kurtoğlu
12:00-13:30	Öğle Yemeği
13:30-14:10	Karbon Monoksit Zehirlenmeleri	Dr. Öğretim Üyesi Gültekin Kadı
14:10-14:50	Parasetamol Zehirlenmeleri	Uzm. Dr. Emre Kudu
14:50-15:10	Ara
15:10-15:50	Antidepresan Zehirlenmeleri	Prof. Dr. Ayhan Özhasenekler
15:50-16:10	Ekstrakorporal Tedaviler	Uzm. Dr. Emre Kudu
16:10-16:40	Kapanış

Diğer tüm detaylar için https://tatd.org.tr/toksikoloji/

10 Aralık 2022 0 comment

TATDakademik TFT

Alkol ve Esrarın Görme Fonksiyonu ve Sürüş Performansına Etkileri

by Sefer ÖZGÜR 15 Kasım 2022

written by Sefer ÖZGÜR

Trafik kazaları önde gelen ölüm sebeplerindendir. Alkol ve esrar alımı sonrasında kaza ihtimalleri artmaktadır ve ciddi bir yol güvenliği sorunu oluşturmaktadır. Avrupa’da trafik kontrollerinden hazırlanmış, 13 ülkeden 50.000 sürücü ile belki de şimdiye kadar yapılmış en kapsamlı çalışmada¹ vakaların %3,5’inde alkol ve % 1,9’unda yasadışı madde alımı olduğu gösterilmiştir. Yasadışı maddeler arasında en sık tespit edilen madde ise esrar/kannabistir. Son dönemlerde yapılan çalışmalarda araç kullanımı sırasında en çok karşılaşılan madde alımının hala alkol olmasına rağmen alkol kullanımında oransal olarak bir azalma, esrar kullanımında ise oransal olarak bir artış olduğu gözlenmiştir. ^2,3 Bu yazımızda alkol ve yaygın olarak kullanılan esrarın görme fonksiyonları ve sürüş performansını inceleyen yazıdan bahsedeceğiz. Keyifli okumalar diliyorum.

1. GİRİŞ

Araç kullanımı gereksinimlerine mümkün olduğunca çabuk yanıt vermek ve böylece kabul edilebilir bir güvenlik düzeyini korumak için dinamik bir ortamdan gelen duyusal bilgilerin entegrasyonu esastır. Sürüş performansına alkolün etkileri uzun zamandır bilinmekle beraber, esrarın etkileri açısından bilimsel veriler sınırlıdır. BAC (kandaki alkol konsantrasyonu) ile sürüş bozukluğu arasındaki ilişki, %0,05’ten daha yüksek değerlerle (en yaygın olarak kullanılan yasal sınır, 0,25 mg/I BrAC’ye eşdeğer) doğrusaldır ve araç kullanmak için gerekli işlevlerde bozulmalara neden olur.⁴ Ancak esrarın psikoaktif etkilerine sebep olan tetrahidrokannabinol (THC) ve kannabidiol (CBD) konsantrasyonları ile sürüş bozukluğu arasında benzer bir doğrusal ilişki gözükmemektedir. Hatta kanda veya oral örneklerde THC saptanması her zaman etkilenim anlamına gelmemektedir.⁵ CBD fiziksel ve mental bir sedasyon durumuna sebep oluyor gibi görünmektedir.⁶ CBD’nin epilepsi, anksiyete veya kronik ağrı gibi durumların tedavisi için artan kullanımı ve büyüyen CBD (düşük dozlarda) sağlık ürünleri pazarı, bu maddeyi sürüşle ilgili son araştırmalarda ön plana çıkarmıştır. Bu kapsamda Johnson ve arkadaşları oral örneklerde yüksek THC konsantrasyonu bulunan ve ayrıca CBD pozitif bulunan sürücülerde ani hızlanma davranışları olduğunu göstermiştir.⁷ Karşıt görüş olarak yapılan bazı çalışmalarda THC ve CBD’nin sürüş üzerine herhangi bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.⁸ Yakın zamanda yapılan bir araştırmada plasebo ile buharlaştırılmış CBD baskın esrar tüketimi sonrasında araç kullanıımı sırasında şerit kaydırma açısından önemli farklılıklar bulunamamıştır.⁹

Alkol ve/veya esrarın sürüş performansı üzerinde oluşturabileceği kötü yönde etkilenim, özellikle bu tür maddelerin kullanımının çevre algısını da değiştirebileceği düşünüldüğünde, farklı sürücülerin yeteneklerindeki azalmadan kaynaklanmaktadır. Akut intoksikasyon sırasında hem alkolün hem de esrarın görme keskinliği, kontrast duyarlılığı, derinlik algısı, parlama duyarlılığı, renk ayrımı ve uyum gibi önemli parametreler için görme işlevinde değişiklikler oluşturduğu gösterilmiştir.^10,11 Bu parametrelerden bazılarının bozulmasının, alkol ve esrar etkisi altındaki kişilerde sürüş performansını olumsuz yönde etkilediği gösterilmiştir; fakat görme problemi veya Parkinson hastalığı gibi diğer durumlara sahip olan kişilerde de bu parametrelerde bozulma olduğu gösterilmiştir. Dünya çapında en yaygın kullanılan psikoaktif maddeler olmasına rağmen, esrar ve alkolün görme işlevi ve sürüş performansı üzerindeki etkileri henüz karşılaştırılmamıştır. Araç kullanımı öncesi madde kullanımındaki artış eğilimleri, alkol ve esrar kullanımı ve bunların etkileri hakkında daha fazla bilgi toplama ihtiyacına işaret etmektedir.

Bu bilgiler ışığında, bu çalışmada, alkol ve esrar kullanımının, kullanıcıların görsel işlevinde tetiklediği etkilerin yanı sıra, bu maddelerin yarattığı diğer algı değişikliklerine ilişkin bulguları karşılaştırma amaçlanmıştır. Ayrıca, alkol veya esrar kullanımının sürüş performansı üzerindeki etkisini ve yine bu iki maddenin oluşturduğu görsel işlev değişiklikleri arasındaki ilişkiyi karşılaştırma amaçlanmıştır.

2. ARAÇ VE YÖNTEM

2.1 Katılımcılar

Bu çalışma alkol ve/veya esrar kullanıcısı olan 64 genç katılımcı (ortalama ±SS; 24.3±4.5yıl;19-43 yaş aralığı) içermektedir. Katılımcılara Granada Üniversitesi’nden e-mail ve reklam aracılığıyla ulaşılmıştır. Çalışmaya alma kriterleri; alkol ya da esrar kullanıcısı olmak, çalışma süresince sağlıklı olmak, bir yıldan fazla süredir ehliyete sahip olmak ve (varsa) habitüel düzeltme ile en az 6/6 (Snellen) monoküler görme keskinliği. Çalışmadan dışlama kriterleri; mevcut ya da geçmiş hastalık, Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT) ve revize Cannabis Use Disorder Identificaition Test (CUDIT-r)’ye göre sorunlu ya da zararlı alkol veya esrar kullanımı olan kişiler (AUDIT > 12 (kadın) veya 14 (erkek), ve CUDIT-r > 12).¹¹ Diğer dışlama kriterleri arasında binoküler görme problemleri, diğer ilaç ya da madde kullanımı, gebelik veya emzirme, simülatör hastalığı bulunmaktadır. Katılımcılar paralel olarak alkol veya esrar kullananlar olarak iki gruba ayrılmıştır. Gönüllüler esrar ve alkolün ortak kullanıcıları olduklarını belirttiklerinde, esrar kullanıcısı olan katılımcıların daha az sıklıkta ve aynı zamanda yaygın olarak alkol kullandıkları için esrar ve alkol grubuna 2:1 oranında yerleştirilmişler. Böylece alkol grubuna 33 katılımcı (ortalama yaş±SS; 25.2 ± 3.7 yıl; 16 kadın) ve esrar grubuna 31 katılımcı (ortalama yaş ± SS; 23.4 ± 5.1 yıl; 11 kadın) ayrılmıştır. Yaş farklılıklarının her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı olduğu gösterildi (Z = 2.690; p = 0.007).

Etik kurul onayı alınmış ve her katılımcıdan teker teker aydınlatılmış onam imzalatılmış.

2.2 Görsel fonksiyon değerlendirmesi

Binoküler kontrast duyarlılığı (CS), kontrast eşiğini (yani, tek tip bir arka plan üzerinde görsel bir hedefi tespit etmek için gereken minimum kontrastı) elde etmek için POLA Vista Vision Görsel Tablo Sisteminde (DMD Med Tech srl. Torino, İtalya) bulunan çizelge kullanılarak 3 metrede test edilmiş. Farklı uzaysal frekanslar test edildi (0.75, 1.5, 3, 6, 12 ve 18 döngü/derece (cpd)) ve analiz için ortalama kontrast duyarlılığı dikkate alınmış.

Stereokeskinlik, yani nesnelerin uzamsal veya üç boyutlu konumunu algılama yeteneği, Vista Vision monitöründe bulunan test kullanılarak 5,5 metrede ölçülmüştür. Stereokeskinlik testi, polarize dikey çubuk sıraları kullanılarak farklı eşitsizliklerin (300″ ila 10″) test edilmesini sağlar. Katılımcılardan, sıradaki diğerlerine göre “yüzer” görünen çubuğu tanımlamaları istenmiş.

Optik ortamdaki saçılan ışığın retina görüntüsü üzerindeki etkisini ölçen bir parametre olan göz içi kaçak ışığı ölçülmüş. Bu saçılan ışık, görüntü kontrastını azaltan ve parlamayı artıran retina üzerinde örtülü bir parlaklık (bir başıboş ışık perdesi) oluşturur. Telafi karşılaştırma yöntemini kullanan C-Quant kaçak ışık ölçer (Oculus Optikgeriite GmbH, Almanya), log(lar) olarak ifade edilen intraoküler kaçak ışığı ölçmek için kullanılmış.

Genel Görsel Skor (OVS), bu bölümde açıklanan bireysel görsel parametrelerden, görsel kalitenin genel bir ölçüsü olarak elde edilmiştir. Bu puanı elde etme prosedürü, istatistiksel analiz alt bölümünde açıklanmıştır.

2.3 Sürüş Performansı Değerlendirmesi

180° görüş sağlayan üç adet yüksek çözünürlüklü 27″ ekrana sahip sabit tabanlı bir sürüş simülatörü kullanılmış. Sürüş simülatörü için SIMAX DRIVING SIMULATOR v.4.0.8 BETA kullanılmıştır.

Katılımcılar, yaklaşık 15 dakika süren yaklaşık 12,5 km’lik bir rotayı tamamladılar. Güzergah, bölünmüş yol, dağ yolu ve şehir olmak üzere üç farklı bölümden oluşmaktaydı. Bölünmüş yolun hız sınırı 120 km/s, aynı yönde iki şeritli trafik, düz segmentler, yumuşak virajlar ve ılımlı trafik akışını içermekteydi. Dağ yolu, 40 ve 90 km/s hız limitleri, her yönde tek şerit (karşıdan gelen trafik) ve ılımlı trafik akışını içeriyordu. Bu bölüm daha dolambaçlıydı, yumuşak ama aynı zamanda keskin virajları vardı. Son olarak, şehir kesiminde 40 ve 50 km/s hız sınırları, aynı yönde bir veya iki şerit trafik, çeşitli kavşaklar, döner kavşaklar, trafik ışıkları ve yayalar vardı. Trafik akışı ılımlıydı.

Simülatör, aşağıdakilerin analiz için dikkate alındığı farklı değişkenler üretir: ortalama hız (km/sa), karşı şeridi işgal ederek katedilen mesafe (m), sert banket üzerinde gidilen mesafe (m), şeridin dışında sürülen toplam mesafe (m), lateral konumun standart sapması (SDLP) (m), direksiyon simidinin açısal hızının standart sapması (rad/s), parkurların tamamlanması için toplam süre ve reaksiyon süresi (s). Kullanıcıların fren yapışlarına göre reaksiyon süresi tespit edilmiş: Simülatör, dağ yolunun güzergahı boyunca rastgele konumlarda üç frenleme olayı oluşturmaktaydı. Bu konumda, önde gelen araçları takip etmek yaygın görülmektedir. Bu durum meydana geldiğinde ve sürücü yeterli hıza ulaştığında, simülatör öndeki araca ani bir frenleme yaptırttı. Reaksiyon süresi, önde giden aracın fren lambasını yaktığı an ile katılımcının simülatör fren pedalına bastığı an arasındaki zaman aralığı olarak hesaplanmış.

Son olarak, genel bir sürüş performansı ölçüsü olarak, genel sürüş performansı puanı (ODPS) hesaplandı. ODPS’yi elde etmek için, seçilen hızın daha iyi veya daha kötü performansı temsil etmediği göz önüne alındığında, ortalama hız ve toplam süre dikkate alınmadı. Benzer şekilde, bu parametrenin sert banket üzerindeki mesafeyi ve karşı şeridi işgal ederek kat edilen mesafeyi içerdiği göz önüne alındığında, dağ yolunda sadece şerit dışında sürülen toplam mesafe dikkate alınmıştır. Z-skorları, pozitif skorların ortalamadan daha iyi bir performansı temsil etmesi için dönüştürülmüştür.

Tüm katılımcılara, deney oturumlarında kullanılanlara benzer rotalar kullanılarak simülatör ile iki eğitim oturumu uygulanmış.

2.4 Prosedürler

Deneysel prosedür Şekil 1’de açıklanmıştır. Katılımcılar laboratuvara her bir ziyaretleri arasında birer hafta olmak üzere dört veya beş ziyaret yapmışlar. İlk iki ziyaret, dahil edilme kriterlerini kontrol etmek, katılımcıları çalışma prosedürleri hakkında bilgilendirmek ve sürüş simülatörü eğitim protokolünü gerçekleştirmek için kullanılmış. Eğitim süresi tamamlandıktan sonra, esrar grubuna atanan katılımcılar iki oturumu tamamlamışlar: bir başlangıç oturumu (B) ve bir diğeri esrar içtikten sonra (C) (rastgele sırada). Alkol grubuna ayrılan katılımcılar üç deneysel oturumu tamamlamışlar: başlangıç (B), alkol 1 (Al) ve alkol 2 (A2), yine rastgele sırada. Deneysel oturumlar öğleden sonra 16.00 ile 20.00 saatleri arasında gerçekleştirilmiştir. Görsel testler ve sürüş simülatörü rotası, tüketimden sonra geçen sürenin etkisinden kaçınmak için deneysel oturumlar sırasında rastgele sırayla gerçekleştirilmiştir.

Şekil 1: Çalışmada kullanılan prosedürün şematik gösterimi

2.4.1 Esrar kullanımı

Ad libitum prosedürü takip edilmiş. Buna göre, katılımcılara esrar içtikten 20 dakika sonra esrar seansı (C) uygulandı. Katılımcılar esrarı normalde alışılmış tüketimlerinde yaptıkları gibi hazırlayıp içmişler, tek şartı yaklaşık 10 dakika içinde bitirmek olarak belirlenmiş. Her seanstan önce katılımcılara esrar, amfetamin, benzodiazepin, kokain, metamfetamin, opiyat, metadon ve ketamin tüketimini belirlemek için Drager DrugTest 5000 (Drager Safety AG & Co. KGaA, Liibeck, Almanya) ile tükürük uyuşturucu testi uygulanmış. Temel oturumda (B), analiz edilen tüm maddeler için negatif çıkmaları gerekmekteymiş ve esrar oturumunda(C) esrar pozitif, diğer maddeler için negatif çıkmaları yeterli olarak belirlenmiş. Ayrıca Drager Alcotest 6820 nefes analiz cihazını (Drager Safety AG & Co. KGaA. Lubeck, Almanya) kullanarak nefesten alkol içeriğini (BrAC) ölçerek katılımcıların alkol içip içmediklerini kontrol edilmiş. Deneysel oturumlardan önce katılımcılara 24 saat alkol ve 4 gün esrar veya başka herhangi bir madde kullanmamaları talimatı verilmiş.

2.4.2 Alkol kullanımı

Sosyal içme ortamını simüle etmek için katılımcılara alkol içeriği %13,5 olan kırmızı şarap verilmiş. Katılımcılara deney seanslarından 24 saat önce kafein veya alkol tüketmemeleri söylenmiş. Tüm deney oturumları öğle yemeğinden iki saat sonra gerçekleştirilmiş. Başlangıç seansının dışında, alkol grubuna alkolün etkilerini belirlemek için iki seans uygulanmış: biri 300 ml içtikten sonra (düşük-orta alım, yaklaşık 32.4 g alkole eşdeğer) ve diğeri 450 ml içtikten sonra (orta-yüksek alım, yaklaşık olarak 48.6 g alkole eşdeğerdir). Her iki seansta da gerekli miktarda içmeleri için 40 dakika süre verilmiş. Dozu bitirdikten otuz dakika sonra nefesten alkol içeriği (BrAC) ölçüldükten sonra deney oturumu başlatılmış. Daha sonra her 20 dakikada bir BrAC tekrar ölçülmüş. Bu amaçla Drager Alcotest 6820 nefes analiz cihazını kullanılmış. BrAC seviyesinin ± 0.05 mg/I’den fazla değişmemesini sağlamak için seans sırasında gerekirse ikinci bir doz sağlanmış. Dört katılımcının ikinci doz ihtiyacı olmuş. Kişiye verilmesi gereken alkol miktarını bulmak için, kişinin ağırlığı (laboratuvara ilk başvuruda ölçüldü), distribüsyon faktörü (0.60 kadın, 0.70 erkek) ve kişinin şu ana kadar ölçülmüş ortalama BrAC parametrelerini kullanarak Widmark formülü uygulanmış. BrAC(mg/l), konversiyon faktörü 2:1 olarak alınarak BAC (g/l)’a dönüştürüldü. Nihai BrAC seviyesi, alınan dört ölçümün ortalama değeriydi.

2.5 İstatistiksel Analiz

Tüm istatistiksel prosedürler, SPSS v.26 yazılım paketi (SPSS Inc., Chicago, IL) kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Veri dağılımının normalliği Shapiro-Wilk testi kullanılarak kontrol edilmiş. Bu teste göre normal dağılan tek parametre şehirdeki ortalama hız olarak görülmüş. Gruplar arası karşılaştırma yapmadan önce, çalışmanın esrar veya alkol kollarına tahsis edilen katılımcıların görsel parametreler ve sürüş performansı açısından farklılık göstermediğini kontrol edilmiş. Bu amaçla bağımsız örneklemler için veri dağılımına bağlı olarak t testleri veya Mann Whitney U testi kullanılmıştır. Esrar ve alkol gruplarındaki katılımcıların görsel işlev ve sürüş performanslarında herhangi bir farklılık olmadığı belirlendikten sonra, farklı seanslar arasında karşılaştırmalar yapılmıştır. Normal dağılımlı veriler için (şehirdeki ortalama hız), gruplar (başlangıç düzeyi, alkol 1, alkol 2 ve esrar) arasındaki karşılaştırmalar tek yönlü bir ANOVA kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Post hoc karşılaştırmalar Bonferroni düzeltmesi uygulanarak yapılmıştır. Veri dağılımının normalliği kabul edilemediğinde, birkaç bağımsız örnek için ikili karşılaştırmalı parametrik olmayan bir test uygulanmıştır (Kruskal-Wallis).

Genel görsel puanı (OVS) ve genel sürüş performansı puanını (ODPS) elde etmek için, ayrı parametrelerden Z puanları elde edildi. Farklı görsel değişkenlerin ortalama Z puanına OVS ve sürüş değişkenlerinin ortalama Z puanına ODPS adı verilmiş. Z puanı, grubun altında veya üstünde ne kadar standart sapmanın, bireysel bir değer olduğu anlamına geldiğinin bir ölçümü olarak tanımlanır. Başka bir deyişle, bir konunun sonucunu tüm grubun sonucuyla karşılaştırmak için kullanılan bir istatistiktir. Böylece, Z-puanı şu şekilde hesaplanmıştır: z = (x – µ) / CT (burada x, belirli bir konu için değişken değerdir; µ, tüm grupta bu değişkenin ortalamasıdır; ve CT, tüm gruptaki değişken). Pozitif puanların ortalamadan daha iyi bir performansı temsil etmesini sağlamak için Z puanları dönüştürülmüştür. Görsel durum ve sürüş performansı arasındaki ilişkiyi incelemek için, genel sürüş performansı puanı (ODPS) ve genel görsel puan (OVS) ile bir korelasyon analizi (Spearman) yapılmış. Son olarak, yaş veya biyolojik cinsiyet gibi diğer olası faktörlerin ODPS üzerindeki etkisini incelemek için, bağımlı değişken olarak ODPS, faktör olarak durum ve biyolojik cinsiyet, yaş ve alkol veya esrar sıklığı ve OVS’yi ortak değişkenler olarak kabul edip Genelleştirilmiş Doğrusal Model uygulanmış. 0.05 anlamlılık düzeyi belirlendi.

3. Sonuçlar

3.1 Alkol veya esrarın etkisi altında araç kullanma sıklığı ve kişinin algıladığı görme kalitesi ve araç kullanma performansı

Genel olarak, katılımcıların kendi bildirdikleri kullanım sıklığı esrar için alkolden daha yüksekti (Tablo 1). Buna göre alkol grubundaki katılımcıların %24’ü haftalık (haftada 1 ila 7 gün arası) tükettiğini belirtirken, esrar grubundaki katılımcıların %55’i bu sıklıkta uyuşturucu kullanmıştır. Benzer şekilde, kendi bildirdikleri madde/alkol etkisi altında araç kullanma sıklığı (DUI) genellikle esrar grubunda daha yüksekti. Böylece, esrar kullanıcılarının %55’i esrarı 2-3 defa veya 4 defadan fazla kullandıktan sonra araç kullandığını bildirirken, alkol grubunda bu değer %38’dir. Bu bulguyla uyumlu olarak, DUI’nin algılanan etkilerine ilişkin soru, alkol grubunda daha yüksek risk farkındalığı göstermiş. Dolayısıyla, alkol grubundaki katılımcıların %62’si alkolün etkisi altında araç kullanma performanslarının çok daha kötü olduğunu belirtirken, esrar kullanıcılarının çoğunluğu (%68) esrarın etkisi altında araç kullanmalarının sadece biraz daha kötü olduğunu belirtmiştir. Ayrıca esrar grubundaki katılımcıların %13’ü herhangi bir değişiklik hissetmediğini veya sürüşlerinde iyileşme olduğunu belirtirken, alkol grubundakilerden sadece %3’ü aynı şeyi belirtmiş. Katılımcılara Şekil 2’de gösterildiği gibi sürüş performansını etkileyebilecek görsel değişiklikleri algılayıp algılamadıkları sorulduğunda da benzer bir eğilim gözlemlenmiş. Bu durumda, çoğu katılımcı görsel kalitelerinin gündüz (%50) veya gece (%68) sürüş için çok daha kötü olduğunu algılarken, esrar grubundaki çoğu katılımcı gündüz (%52) ve gece (%58) sürüş sırasında görüşlerinin sadece biraz daha kötü olduğunu belirtmiş. Ayrıca, görüşlerinde herhangi bir değişiklik olmadığını algılayan katılımcıların yüzdesi, esrar grubunda (gündüz ve gece için sırasıyla %32 ve %26), alkol grubuna göre (gündüz ve gece için sırasıyla %3 ve %3) daha yüksek saptanmış.

Tablo 1. Katılımcının sürüş sıklığı, etki altında araç kullanma ve kendi algıladığı görsel ve sürüş değişiklikleri.

Şekil 2: Gündüz ve gece alkol ve esrar kullandıktan sonra sürüş için görsel kalitede kendi kendine algılanan değişiklik

3.2 Alkol veya esrar kullanımı sonrası görsel performans

Alkol grubu için, alkol 1 grubu (A1) için ulaşılan ortalama BrAC 0.19 ± 0.08 mg/l (aralık: 0.05-0.33 mg/l) ve Alkol 2 grubu (A2) için 0.33 ± 0.12 mg/l (aralık: 0.12-0.60 mg/l). Bu alkol intoksikasyonu düzeylerinde ve ayrıca esrar içtikten sonra görme işlevi önemli ölçüde değişmiştir (Tablo 2). Ortalama binoküler kontrast duyarlılık işlevi A1 için %6 ve A2 için %9 oranında azalmasına rağmen, bu parametre esrar grubu (C) için temel çizgiye göre %12’lik bir azalma sergileyerek önemli ölçüde azalmıştır. Stereokeskinlik, başlangıç seansına göre A1, A2 ve C için sırasıyla %77, %128 ve %210 artışlarla önemli bozulmalar gösterilmiştir. A2 ve C için başıboş ışık parametresi de önemli ölçüde artarken, A1 grubu taban çizgisine göre önemli bir artış göstermemiştir. Son olarak, Genel Görsel Skor, görsel performansın genel bir ölçüsü olarak, taban çizgisine (B) göre tüm koşullar (A1, A2 ve C) için önemli bozulmalar göstermiştir. Görsel performanstaki en büyük düşüş esrar kullanımı için bulunmuş, bunu A2 ve A1 izlemiştir (Tablo 2, Şekil 3).

Tablo 2. Başlangıç seansında ve alkol ve esrarın etkileri altında görsel fonksiyon parametrelerinin karşılaştırılması. Medyan ± çeyreklikler arası aralık dahildir.

Şekil 3: Her grup için elde edilen genel görsel puan (OVS).

3.3 Alkol veya esrar kullanımı sonrası sürüş performansı

Tablo 3, sürüş performansı analizi sırasında elde edilen tüm parametreleri özetlemektedir. Çift anayolda sürüş için, grup karşılaştırmaları önemli bir fark göstermemiştir. Ancak dağ yolundaki sürüş performansı en çok A2 grubunun etkilendiğini ortaya koyulmuştur. Şeritte kalmanın, emniyet şeridinde sürülen mesafe açısından önemli ölçüde farklı olduğu bulunmuş; bu, taban çizgisine ve C’ye kıyasla A2 için önemli ölçüde daha uzundur. Benzer şekilde, esrar grubuna kıyasla A2 için direksiyon kontrolü önemli ölçüde bozulmuştur ve direksiyon simidinin açısal hızının standart sapması %34 daha yüksektir. Şehirde, direksiyon simidinin açısal hızı için standart sapma, A2 için taban çizgisinden veya C’den önemli ölçüde daha yüksekti. Toplam parkur analizindeki değişkenler, esrarın etkisi altındaki katılımcıların parkuru tamamlamak için her iki alkol grubundan önemli ölçüde daha uzun süreye ihtiyaç duyduğunu ortaya koymuştur. Ayrıca, taban çizgisine göre A2 için reaksiyon süresi önemli ölçüde artmıştır. ODPS; A1 ve A2 grupları için sürüş performansının başlangıç grubuna göre kötüleştiğini gösterirken, esrar kullanımı genel puanda sadece hafif bir kötüleşmeye yol açmıştır (Şekil 4). Bu nedenle, analiz, A2 grubu için B ve C’ye göre önemli ölçüde daha kötü sürüş performansı göstermiştir.

Tablo 3: Başlangıç seansında ve alkol ve esrarın etkileri altında sürüş performansı değişkenlerinin karşılaştırılması. Ortalama ± standart sapmanın sunulduğu şehirdeki ortalama hız dışında, medyan ± çeyrekler arası aralık dahil edilmiştir.

Şekil 4: Her grup için elde edilen genel sürüş performansı puanı (ODPS).

3.4 Görüş ve sürüş: Esrar ve alkol kullanımı sonrası sürüş yeteneği üzerine görüş bozukluğunun etkileri

Sonuçlar, görsel durum ve sürüş performansının tüm koşullar dahil olmak üzere önemli ölçüde ilişkili olduğunu göstermiştir (rho= 0.163; p = 0.039). Bu ilişki Şekil 5’te gösterilmiştir. Her koşul için bağımsız olarak, başlangıçtaki ODPS ve OVS arasında anlamlı bir korelasyon bulunmuştur (rho = 0.265; p = 0.034), ancak bu korelasyon diğer koşullar için istatistiksel olarak anlamlı değildi. (C, Al ve A2). GLM’nin sonuçları (Tablo 4), durumun ODPS üzerinde önemli bir ana etkiye sahip olduğunu ve taban çizgisine (referans kategorisi) göre yalnızca alkol 2 grubu için önemli düşüşler olduğunu göstermiştir. Cinsiyetin de önemli bir faktör olduğu gösterilmiştir, tahminler kadın olmanın erkek olmaktan 0.308 birim daha az ODPS temsil ettiğini göstermektedir. Son olarak, OVS’deki bir birim değer düşüklüğünün ODPS’de 0,16 birimlik bir değer düşüklüğü ile sonuçlanacağını gösteren tahminlerle, OVS’nin önemli bir ana etkisi bulunmuştur. Yaş ve esrar veya alkol kullanım sıklığı ODPS üzerinde önemli bir ana etki göstermemiştir.

Şekil 5: ODPS ve OVS arasındaki ilişkiyi temsil eden dağılım grafiği.

Tablo 4: Genelleştirilmiş lineer modelin sonuçları.

4.Tartışma

Günümüze kadar yapılmış birkaç çalışmada, alkol ve esrarın etkileri altında görme işlevi için olumsuz sonuçlar bildirilmiştir. Nicholson ve arkadaşları düşük dozda (ortalama BAC = %0.015) ve orta dozda (ortalama BAC = %0.04) alkol alımından sonra kontrast duyarlılığındaki (CS) değişikliği incelemişlerdir.¹² Bu yazarlar, çalışmamızdaki A1 durumuna eşdeğer olan orta doz için CS’de önemli bir bozulma bulmuşlardır (BrAC 0.19 mg/l≈BAC 0.04%). A1 ve A2 grupları için ortalama CS azalmış olsa da, fark taban çizgisine göre istatistiksel olarak anlamlı değildi. Casares-Lopez ve arkadaşları CS üzerinde benzer bir etki bulmuştur, ancak bu yazarlar yalnızca 6 ve 12 cpd için alkol kullanımından sonra önemli farklılıklar bulmuşlardır.¹⁰ Yapılan çalışmada da esrar kullanımı durumunda, önceki çalışmalarla uyumlu olarak ortalama CS’de önemli bir bozulma bulunmuştur. ¹³ Ayrıca, esrarın etkisi altında görsel işlevde algılanan kötüleşmenin CS tarafından modüle edildiği ve bu durumun etkisi altında araç kullanıp kullanmama kararını belirleyebileceği öne sürülmüştür.

Alkol ve esrar nesnelerin üç boyutlu konumunu da etkiler. Stereokeskinlik bahsedilen bütün alımlarda etkilenmekle beraber en fazla esrar alımında etkilenmiştir. Bu bulgu, alkol ve esrarın binoküler performansı etkilediğini ve sürüş için zararlı sonuçları olduğunu gösteren önceki çalışmalarla uyumludur. Başıboş ışık parametresi için, A2 ve C’deki önemli bozulma önceki çalışmalarla uyumludur. Casares-Lopez ve arkadaşları bu çalışmayla benzer şekilde farklı dozlarda alkol alımından sonra log (lar) da bir artış bulmuştur.¹⁰ A1 grubunda belirgin fark olmamakla beraber çalışmada tespit edilen en büyük fark A2 ve esrar grubunda benzer şekilde etkilenim göstermiş olup bu durum esrar kullanımı ve orta-fazla alkol alımında (çalışmada olduğu hali 400 ml kırmızı şarap) gece parlak ışıkla karşılaşıldığında sorun yaşanabilir. Son olarak, OVS, tüm koşullar (Al, A2 ve C) için görsel işlevde genel olarak önemli bir bozulma göstermiştir. Esrar kullanımının OVS’de alkolden çok daha fazla bozulma oluşturmasına rağmen, katılımcıların ankete verdikleri yanıtlarda alkolün görüşü daha büyük ölçüde bozduğunu belirtmeleri ilginçtir. Bu sonuç, genellikle alkolün hafif bir madde olarak algılanan esrardan daha zararlı olduğuna inanılan bir farkındalığın olduğunu ve aynı zamanda görsel sistem için de benzer bir düşüncenin olması gösterebilir.

Esrar veya alkol kullanımından sonra görme veya diğer işlevlerde bozulma algısı, bir kullanıcıyı bu gibi durumlarda araç kullanmaya yatkın hale getirebilir ki; bu durum, çalışma sonuçlarında özel bir önemle gösterildiği üzere sürüşün farklı parametrelerinin önemli seviyede etkilendiğini görebilmekteyiz. Bu nedenle, sürüş performansının, özellikle A2 grubu için önemli ölçüde azaldığı gösterilmiştir. Martin ve arkadaşları sürüş görevinde kısıtlı yetenekler için kesme sınırı olarak %0.05’lik bir BAC için bilimsel destek olduğu sonucuna varmıştır.⁴ Yukarıda belirtildiği gibi, bu çalışmada elde edilen alkolle ilgili ana bulgular, 0,33 mg/l ortalama BrAC’ye (BAC≈ 0,07 %) karşılık gelen A2 durumu içindir. Moskowitz ve Robinson’ın sonucuna göre, bu grup için ortalama BAC’nin yazarlar tarafından önerilen sınırdan (BrAC 0.19 mg/l ≈, BAC 0.04 %) daha yüksek olduğu göz önüne alındığında, A1 grubu için sürüş performansı da önemli ölçüde etkilenmelidir. Bununla birlikte, A1 grubu için çalışmamızda bulunan ortalama BrAC, İspanya ve diğer ülkelerde araba kullanmak için yasal sınırlar içindedir ve Martin ve arkadaşlarının incelemesinde tanımlanan BAC sınırı ile uyumludur. Alkol için bulunan sonuçların aksine, esrar sürüş performansında önemli bir bozulmaya neden olmamıştır. Esrar etkisi altında araç kullanmak yasa dışıdır ve etki altındaki şoförleri tespit etmek için farklı yöntemler kullanılmaktadır. Esrarın psikoaktif bileşeni olan THC’nin kan konsantrasyonu ile sürüş bozukluğu arasında doğrusal bir ilişki yoktur, bu nedenle alkol durumunda olduğu gibi yasal bir sınır belirlenmesini zorlaştırmaktadır. Çoğunlukla genç ve ara sıra kullanıcıları içeren bazı araştırmalar, esrarın sürücülerde uzunlamasına veya yanal kontrol gibi yönleri olumsuz etkileyebileceğini bulmuştur.¹⁴ Bununla birlikte, yakın tarihli bir sistematik inceleme, bu maddenin sürüş performansı üzerindeki etkisi için şu anda yalnızca orta ila düşük güven olduğu sonucuna varmıştır.¹⁵ Anket sonuçlarına göre, katılımcıların esrardan çok alkolden daha olumsuz etkilendiğini düşündüklerini belirtmek önemlidir. Bu anlamda, ODPS’de yalnızca en yüksek alkol dozu için, yasal sınırın üzerinde bir ortalama BrAC ile önemli bir bozulma bulduğumuz için, katılımcılar her iki maddenin neden olduğu bozulmayı değerlendirmede doğru görünmektedirler. Bu nedenle, diğer çalışmalar ve mevcut çalışma tarafından elde edilen sonuçlar, esrarın etkisi altında araç kullanmanın gerçek riskinin yoruma açık olduğunu ve ne tür bir tüketim/kullanıcı profilinin araç kullanmayı etkileyebileceğini açıklığa kavuşturmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu göstermektedir.

Alkol ve esrarın araç kullanmak için gereken temel işlevler (bilişsel, motor ve duyusal) üzerindeki etkisi, alkollü araç kullanırken varsayılan riski belirleyebilir. Görsel durumun, araç kullanma yeteneği ile önemli ölçüde ilişkili olduğu bulunmuştur. Genel görsel skor (OVS) ile genel sürüş performans skoru (ODPS) arasında bulunan korelasyon anlamlı ve pozitif bulunmuştur, bu da görsel durumu daha kötü olan sürücülerin daha kötü sürüş performansına sahip olduğunu göstermektedir. Ayrıca GLM, OVS’nin ODPS üzerinde önemli bir ana etkiye sahip olduğunu göstererek bu bulguyu doğrulamıştır. Araba sürmek gerçekten de görüşe bağlı bir iştir ve bu duyusal mekanizmayı etkileyen herhangi bir durumun sürüş performansı ve güvenliği üzerinde yansımaları olabilir. Çalışmanın bulguları, alkol ve esrar tüketicileri için öncekilerle aynı fikirdedir. Esrar durumunda, stereo keskinliğin kötüleşmesi ile aracın şeritteki konumunun kontrolünün kaybı arasında bir ilişki bildirilmiştir. Ayrıca esrar kullanıcıları için, maddeyi kullandıktan sonra kontrast duyarlılığındaki bir değişikliğin, ortalama hız ve SDLP’deki değişiklikleri belirleyen faktörlerden biri olabileceği öne sürülmüştür. Kontrast duyarlılığı ve retinal kaçak ışık gibi görsel ölçümlerin önemi, sağlıklı sürücülerde, kataraktlı sürücülerde ve Parkinson hastalığı olan sürücülerde de gösterilmiştir. Spesifik olarak, esrar veya alkol tükettikten sonra bulunan başıboş ışık seviyesindeki artış, kullanıcıların gece araba kullanırken daha fazla sorun yaşayacakları ve daha yüksek parlama ve hale görme insidansı olacağı anlamına gelir. Gelecekteki çalışmalar, birkaç gece görüş testini değerlendirerek ve bunları gece sürüş performansıyla ilişkilendirerek bu soruyu araştırmalıdır. Çoğu durumda, alkol veya uyuşturucu etkisi altında araç kullanmanın, sosyal eğilimler nedenli geceleri meydana geldiği göz önüne alındığında, bu önemlidir.

Elde edilen sonuçlara rağmen, her iki gruptaki kullanıcıların da görme bozukluğunu hafife aldıkları unutulmamalıdır. Esrar, OVS’de en büyük bozulmayı oluştursa da, bu sonuç sürüş performansında (ODPS) önemli bir bozulmaya dönüşmemiştir. Bu, sürüş performansında kötüleşme bulduğumuz alkolün etkisi altında sürüş sırasında değil, esrar etkisi altında sürüş sırasında görme bozukluğu için telafi edici mekanizmalar olduğunu göstermektedir. Sürüş yeteneklerindeki düşüşü telafi etmek için kullanılan mekanizmalardan biri hız öz düzenlemesidir. Sonuçlarımızı hem bölünmüş yolda hem de şehirde gözlemlersek, esrar grubu başlangıç, alkol 1 ve alkol 2 gruplarına göre en düşük hızı benimsemiştir. Genel olarak, esrarın etkisi altındaki sürücüler, bu koşullar altında sürüş hızında bir düşüş göstermiştir. Downey ve arkadaşlarının çalışması, farklı dozlarda alkol ve/veya esrar altında sürüş performansını karşılaştırmaktadır. Yazarlar, esrarın etkisi altındaki deneklerin, otobana girerken daha uzun takip mesafeleri ve daha yavaş hızlarla araç kullanma olasılıklarının daha yüksek olduğunu ve bunun da daha dikkatli bir sürüş tarzına işaret ettiğini bulmuşlardır.¹⁶ Ek olarak, esrar kullanımının neden olduğu bilişsel bozulma, katılımcılar için daha tanıdık bir görevi temsil eden, sürüşten çok görsel testte elde edilen sonuçları etkileyebilir. Gelecekteki çalışmalar mümkün olduğunca objektif görsel testler içermeli ve bilişsel ve motor performansı kontrol etmelidir. Bu şekilde motor, bilişsel ve görsel etkilerin sürüş üzerindeki etkisi daha kısa ve öz olarak gösterilebilir.

Son olarak, burada sunulan sonuçlar yorumlanırken bazı sınırlamaların dikkate alınması gerekmektedir. İlk olarak, katılımcılar alışılmış tüketimlerinde genellikle yaptıkları gibi esrar sigarasını hazırlamış ve kullanmışlardır. Bu, doz-etki ilişkileri kurmaya izin vermemiştir. Bununla birlikte, esrar içen bir kişinin normal bir günde gerçek kullanımını simüle etme amaçlanmıştır, ardından araba kullanmaya eğilimli olabilirler. Ayrıca, esrar kullanıcılarının kullanım sıklıklarının geniş bir ağda olması da sonuçları etkilemiş olabilir. Gelecekteki çalışmalar, olası tolerans etkilerini araştırmak için daha büyük örneklem boyutlarını içermelidir. Son olarak, sürüş performansının bir sürüş simülatörü aracılığıyla incelenmesi, farklı durumlarda sürüşe ve bu tür bir çalışmanın kontrollü ve güvenli koşullar altında yürütülmesine izin veren güvenli bir ortam olmasına rağmen, gerçek sürüşün tüm gerçekçiliğini sağlamadığı göz önünde bulundurulmalıdır.

5.Sonuç

Alkol ve esrar tüketimi, görme işlevinde, özellikle binoküler kontrast duyarlılığında, stereo seste ve başıboş ışıkta önemli değişikliklere neden olur. Görsel işlevde en önemli bozulmayı esrar oluştursa da, bu tüketiciler esrar tüketiminin görsel etkisinin alkol grubuna göre daha az farkındadır. Sürüş performansı sonuçları, yalnızca daha yüksek alkol dozunun (yasal sınırın üzerinde bir ortalama BrAC seviyesiyle) önemli zararlı etkilere yol açtığını göstermiştir. Bu koşullar altında, sürücüler emniyet şeridi üzerinde daha uzun mesafeler kat etmişlerdir, direksiyon simidinin açısal hızı için daha yüksek bir standart sapma ve daha uzun tepki süreleri sergilemişlerdir. Bu durumda alkol grubundaki katılımcılar, alkollü araç kullanırken esrar grubundakilere göre araç kullanmalarının daha fazla etkilendiğini ve tepkilerinin bir dereceye kadar nesnel verilere yansıdığını belirtmişlerdir. Son olarak, alkol veya esrar kullanımından sonra görme performansında görülen bozulma, sürüş kabiliyeti üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir. Hal böyle olunca da tüketicilerin bu ilaçların olumsuz etkileri konusunda daha bilinçli hale getirilmesi önemlidir.

_____________________

KAYNAKLAR

Schulze H, Schumacher M, Urmeew R, et al. Driving under the influence of drugs, alcohol and medicines in Europe—findings from the DRUID project. 2012;
Domingo-Salvany A, Herrero MJ, Fernandez B, et al. Prevalence of psychoactive substances, alcohol and illicit drugs, in Spanish drivers: A roadside study in 2015. Forensic Sci Int. 2017;278:253-259.
Christophersen AS, Mørland J, Stewart K, Gjerde H. International Trends in Alcohol and Drug Use Among Motor Vehicle Drivers. Forensic science review. 2016;28(1)
Martin TL, Solbeck PA, Mayers DJ, Langille RM, Buczek Y, Pelletier MR. A review of alcohol‐impaired driving: The role of blood alcohol concentration and complexity of the driving task. J Forensic Sci. 2013;58(5):1238-1250.
Huestis MA. Cannabis-impaired driving: a public health and safety concern. Oxford University Press; 2015. p. 1223-1225.
Zhornitsky S, Potvin S. Cannabidiol in humans—the quest for therapeutic targets. Pharmaceuticals. 2012;5(5):529-552.
Johnson MB. A feasibility test of the in vivo driving impairment research method: examining cannabinoid concentrations as predictors of risky drinking. Cannabis (Research Society on Marijuana). 2019;2(2):144-150.
Brands B, Di Ciano P, Mann RE. Cannabis, impaired driving, and road safety: an overview of key questions and issues. Frontiers in psychiatry. 2021:1269.
Arkell TR, Vinckenbosch F, Kevin RC, Theunissen EL, McGregor IS, Ramaekers JG. Effect of cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabinol on driving performance: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(21):2177-2186.
Casares-López M, Castro-Torres JJ, Martino F, Ortiz-Peregrina S, Ortiz C, Anera RG. Contrast sensitivity and retinal straylight after alcohol consumption: effects on driving performance. Sci Rep. 2020;10(1):1-12.
Adams AJ, Brown B, Haegerstrom-Portnoy G, Flom MC, Jones RT. Evidence for acute effects of alcohol and marijuana on color discrimination. Percept Psychophys. 1976;20(2):119-124.
Nicholson ME, Andre JT, Tyrrell RA, Wang M, Leibowitz HW. Effects of moderate dose alcohol on visual contrast sensitivity for stationary and moving targets. J Stud Alcohol. 1995;56(3):261-266.
Lalanne L, Ferrand-Devouge E, Kirchherr S, et al. Impaired contrast sensitivity at low spatial frequency in cannabis users with early onset. Eur Neuropsychopharmacol. 2017;27(12):1289-1297.
Hartman RL, Brown TL, Milavetz G, et al. Cannabis effects on driving longitudinal control with and without alcohol. J Appl Toxicol. 2016;36(11):1418-1429.
Alvarez L, Colonna R, Kim S, et al. Young and under the influence: A systematic literature review of the impact of cannabis on the driving performance of youth. Accid Anal Prev. 2021;151:105961.
Downey LA, King R, Papafotiou K, et al. The effects of cannabis and alcohol on simulated driving: Influences of dose and experience. Accid Anal Prev. 2013;50:879-886.

15 Kasım 2022 0 comment

Etkinlik Webinar

Karbonmonoksit Zehirlenmeleri Webinarı

by Emre KUDU 17 Ekim 2022

written by Emre KUDU

15 Ekim 2022’de Prof. Dr. Mehtap Bulut’un konuşmacı olduğu Karbonmonoksit Zehirlenmeleri webinarımız Doç. Dr. Sinan Karacabey moderatörlüğünde gerçekleşmişti.

Kaçıranlar veya yeniden izlemek isteyenler için linkimiz;

17 Ekim 2022 0 comment

Genel TATDakademik TFT

Antidepresan ve Antipsikotik İlaç Kullanımı İlişkili Hepatotoksisite

by Halil Emre KOYUNCUOĞLU 14 Ekim 2022

written by Halil Emre KOYUNCUOĞLU

Dünyamızda son yüzyılda nüfus artışının hızlanmasıyla birlikte birçok hastalık ve bu hastalıklara bağlı ilaç kullanımında artış olmuştur. Sağlığın genel tanımında da olduğu gibi bu hastalıklar ruhen, bedenen ve sosyal yönden olabilmektedir. Enfeksiyon korkusu, işsizlik korkusu, evden çalışma, çocuklarda evden eğitim, aile ve sosyal çevreyle iletişim eksikliği psikiyatrik hastalık riskini ve psikiyatrik ilaçların kullanımını son yıllarda arttırmıştır. Antidepresan ve antipsikotik ilaç kullanımı ilişkili hepatotoksisite hakkında yazdığım yazımla herkesi selamlıyor ve saygılarımı iletiyorum.

Giriş

İlaca bağlı karaciğer hasarı (DILI-Drug Induced Liver Injury), kalıcı karaciğer fonksiyon kaybı ve ölüme yol açabilecek; ilaçlar ve metabolitlerine karşı oluşan bir reaksiyondur. DILI, geniş bir klinik yelpazeye sahiptir. Bu yelpaze karaciğer fonksiyon testlerinde asemptomatik anormalliklerden; semptomatik akut karaciğer hastalığı, uzun süreli sarılık ve karaciğer yetmezliğine kadar uzanmaktadır.¹ Hepatotoksisite, karaciğerde steatoz, steatohepatit, fibrozis, siroz olarak sonuçlanabilir. Pek çok psikiyatrik hastalığın tedavisinde kullanılan antidepresan ve antipsikotikler terapötik dozda olsa dahi hepatotoksisitede rol oynayabilir.²160’tan fazla psikiyatrik ilacın hepatotoksik yan etkisi olduğu gösterilmiştir. 185 hasta ile yapılan bir kohort çalışmada DILI vakalarının %7,6’sından psikiyatrik ilaç kullanımı sorumludur. Risk faktörü (alkolizm, madde bağımlılığı, çoklu ilaç kullanımı, obezite, DM) olan hastalarda psikiyatrik ilaç kullanımında karaciğer toksisitesi açısından dikkatli olunmalıdır.³

Psikotrop İlaçların Hepatik Metabolizması

Psikotrop ilaçların metabolizması esas olarak karaciğerde meydana gelir ve sitokrom P450’ye bağlı monooksijenaz (CYP) izoform ailesi en önemli ilaç metabolize edici enzimlerdir. Sitokrom P450, ksenobiyotikleri, steroidleri, yağ asitlerini ve vitaminleri metabolize eden monooksidazların bir üst ailesidir. Sitokrom P450 enzimlerinin substratı olan ilaçların dozdan bağımsız bir şekilde DILI’ye neden olma olasılığının daha yüksek olduğu, CYP450 inhibitörü olan ilaçların ise yalnızca yüksek günlük dozlarda uygulandıklarında DILI olasılığının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Antidepresanların ve antipsikotiklerin çoğu, CYP450 süper ailesi izoenzimlerinin substratlarıdır.²

Antidepresan İlaçlar ve Hepatotoksisite

Antidepresanların öncü sınıfları olan monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ) ve trisiklik antidepresanlar (TCA) 1950’lerde klinik olarak kullanılmaya başlandı. MAOİ’ler ve TCA’lar genellikle karaciğer toksisitesi ile ilişkilidir; ancak günümüzde mevcut kullanımları seyrek olduğundan, bu vakaların çoğu 1980’lerde ve 1990’larda rapor edilmiştir. 1990’ların sonlarında, MAOİ’ler ve TCA’ların yerini büyük ölçüde daha güvenli ve daha iyi tolere edilen yeni nesil antidepresanlar almıştır: seçici seratonin geri alım inhibitörleri (SSRI), seratonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) ve seratonin antagonisti ve geri alım inhibitörleri (SARI).² Fluoksetin, paroksetin, sertralin, sitalopram ve fluvoksamin çoğunlukla hepatotoksisite ile bağlantılı SSRI’lardır. SNRI grubundan venlafaksin ve duloksetinin yanı sıra SARI grubundan trazodon da hepatotoksik yan etkilerle güçlü bir şekilde ilişkilidir (Tablo 1).^4,5

Tablo-1: Antidepresan ilaçlar için hayvan çalışmalarında bildirilen lezyon tipleri ve şüphelenilen mekanizmanın yanı sıra hepatik etkiye sahip DILI vakaları²

ANTİDEPRESAN İLAÇLAR	SINIF	LEZYON TİPİ (VAKA ANALİZİ)	İLGİLİ MEKANİZMA	KARACİĞER ETKİLERİ (HAYVAN ÇALIŞMALARI)
FENELZİN	MAOI	Ciddi hepatit ve kolestatik lezyonlar Hepatik Anjiosarkoma	Metabolik ve genetik Bilinmiyor	Lipid birikimini azaltmak
İMİPRAMİN	TCA	Kolestazis ve fibrozis Toksik Hepatit Subfulminan hepatik yetmezlik	Bilinmiyor Toksik etki veya hipersensitivite reaksiyonu Toksik etki veya hipersensitivite reaksiyonu	Pro-oksidan
AMİTİRPTİLİN	TCA	Fulminan hepatit Sentrilobüler kolestazis Akut hepatit	İmmüno alerjik mekanizma İmmüno alerjik mekanizma Bilinmiyor	Pro-oksidan Steatojenik Steatojenik
TİANEPTİN	TCA	Akut hepatit	İmmüno alerjik mekanizma	Steatojenik
FLUOKSETİN	SSRI	Akut hepatit Akut hepatit Kolestatik hepatit Steatohepatit	Bilinmiyor Metabolik idiosenktorik reaksiyon İmmünolojik mekanizma İdiosenkrotik mekanizma	Steatojenik Pro-oksidan Pro-oksidan Steatojenik
PAROKSETİN	SSRI	Transaminitis Kolestatik ve hepatosellüler hasar Ciddi akut hepatit	İdiosenkrotik mekanizma İmmünite ilişkili hipersensitivite reaksiyonu İdiosenkrotik mekanizma	–
SERTRALİN	SSRI	Akut fatal hepatit Akut hepatosellüler hasar	İmmüno alerjik mekanizma İdiosenkrotik mekanizma	Pro-oksidan Proinflamatuar
SİTALOPRAM	SSRI	Kolestazis Akut hepatik hasar	Bilinmiyor Bilinmiyor	Pro-oksidan Pro-inflamatuar
FLUVOKSAMİN	SSRI	Kolestazis ve hepatolizis	Bilinmiyor	Steatojenik
VENLAFASKİN	SNRI	Akut hepatit Fulminan hepatik yetmezlik Kolestatik hepatit	İdiosenkrotik mekanizma Bilinmiyor İdiosenkrotik mekanizma	Pro-inflamatuar
DULOKSETİN	SNRI	Fulminan hepatik yetmezlik Hepatoselüler ve kolestatik yetmezlik Akut hepatik yetmezlik	Bilinmiyor İdiosenkrotik mekanizma Bilinmiyor	Pro-oksidan
TRAZADON	SARI	Transaminitis Akut hepatik yetmezlik ve kolestazis Akut karaciğer yetmezliği	İdiosenkrotik mekanizma Bilinmiyor İdiosenkrotik mekanizma	–

Antipsikotik İlaçlar ve Hepatotoksisite

Klorpromazin ve haloperidol gibi yaygın olarak reçete edilen birinci kuşak antipsikotikler, sıklıkla karaciğer enzimlerinin serum seviyelerinin yükselmesine ve ayrıca ciddi karaciğer hasarına neden olmuştur. Klozapin, risperidon, olanzapin ve ketiapin dahil ikinci kuşak antipsikotikler, 1990’lardan beri mevcuttur. Sunulan veriler hem birinci kuşak antipsikotiklerin hem de ikinci kuşak antipsikotiklerin hepatotoksisite riski ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Klorpromazin, klozapin ve ketiapin için yaşamı tehdit eden veya şiddetli DILI bildirilmiştir (Tablo 2).

Tablo-2: Antipsikotik ilaçlar için hayvan çalışmalarında bildirilen lezyon tipi ve şüphelenilen mekanizmanın yanı sıra hepatik etkiye sahip DILI vakaları²

ANTİPSİKOTİK İLAÇLAR	SINIF	LEZYON TİPİ (VAKA ANALİZİ)	İLGİLİ MEKANİZMA	KARACİĞER ETKİLERİ (HAYVAN ÇALIŞMALARI)
KLORPROMAZİN	Birinci Kuşak Antipsikotik	Kronik Sarılık Hepatoselüler Kolestazis Biliyer Siroz Kolestazis	Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor İdiopatik	Steatojenik Pro-oksidan Steatojenik –
HALOPERİDOL	Birinci Kuşak Antipsikotik	Hepatoselüler hasar ve Kolestazis Sitolitik Hepatit Akut Transaminitis	Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor	Pro-oksidan Pro-oksidan Pro-oksidan; pro-inflamatuar
KLOZAPİN	İkinci Kuşak Antipsikotik	Asemptomatik Transaminitis Fatal Fulminan Hepatik Yetmezlik Hepatit Transaminitis	Metabolik veya immünoalerjik Bilinmiyor İdiosenkrotik mekanizma İdiosenkrotik mekanizma	Pro-oksidan; pro-inflamatuar Pro-oksidan Steatojenik Steatojenik
RİSPERİDON	İkinci Kuşak Antipsikotik	Kolestatik Hepatit Steatohepatit Sitolitik Hepatit Kolestazis Transaminits	İmmünoalerjik reaksiyon Bilinmiyor İmmünoalerjik reaksiyon Bilinmiyor İmmünoalerjik reaksiyon	Steatojenik Steatojenik Steatojenik Pro-oksidan Steatojenik
OLANZAPİN	İkinci Kuşak Antipsikotik	Akut Hepatoselüler-Kolestatik Transaminits Kolestazis Sitolitik Hepatit Dislipidemi	Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Metabolik Bilinmiyor	Steatojenik Pro-inflamatuar Pro-inflamatuar Steatojenik Pro-inflamatuar; steatojenik
KETİAPİN	İkinci Kuşak Antipsikotik	Fulminan Hepatik Yetmezlik Kolestazis; Transaminitis Fulminan Hepatik Yetmezlik Kolestatik Hasar	İdiosenkrotik mekanizma İdiosenkrotik mekanizma Bilinmiyor Bilinmiyor	Nekrotik
ARİPİPRAZOL	İkinci Kuşak Antipsikotik	Sitolitik Hepatit Hepatoselüler Hasar	İdiosenkrotik mekanizma Direkt toksik efekt	Steatojenik –

İlaca Bağlı Karaciğer Hasarında Major Patofizyolojik Yolaklar

İlaçlar, doğrudan hepatik toksisitenin yanı sıra doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık tepkisi dahil olmak üzere çoklu moleküler mekanizmalar yoluyla karaciğerde hasara neden olabilir. İlaçlar veya metabolitleri, reaktif oksijen radikallerini biriktirerek ve mitokondriyal disfonksiyonu indükleyerek oksidatif stres yoluyla doğrudan hepatik toksisiteye neden olabilir. Ayrıca inflamasyonu ve lipit birikimini tetikleyerek hepatik yapı ve fonksiyonda bozulmalara neden olabilirler.

İlaca Bağlı Karaciğer Hasarında Oksidatif Stres

Oksidatif stres, DILI ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Çeşitli ilaçlar, reaktif oksijen radikaller üretimini ve lipit peroksidasyonunu teşvik ederek ve ayrıca antioksidan seviyelerini azaltarak karaciğerde oksidatif stresi indükler. Karaciğerdeki başlıca reaktif oksijen radikal kaynakları, hepatositlerdeki mitokondri ve CYP450 enzimleridir. Ayrıca, reaktif oksijen radikalleri üretiminin önemli kaynakları, başta Kupffer hücreleri (hepatik makrofajlar) ve nötrofiller olmak üzere bağışıklık hücreleridir. Reaktif oksijen radikalleri, karbonil gruplarını aminoasit yan zincirlerine sokarak protein yapısını ve işlevini etkiler. Ayrıca reaktif oksijen radikalleri, lipit peroksidasyonu sürecinde çoklu doymamış yağ asitlerini oksitleyebilir. Membran çift tabakasındaki lipit peroksidasyonu, membran geçirgenliğini arttırır ve hücre ve organellerin bütünlüğünü bozar. Reaktif oksijen radikalleri ayrıca DNA’nın farklı mutasyon tiplerine ve oksidatif histon modifikasyonlarına neden olabilir ve gen ekspresyon profillerine müdahale ederek DNA metilasyonunu ve DNA ile ilişkili proteinleri etkileyebilir.

Antidepresan İlaçların Karaciğerdeki Pro-Oksidan Etkileri

Beyindeki oksidatif stres, depresyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynar ve antidepresanların antioksidan etkileri, depresyonun remisyonuna neden olabilir. Bununla birlikte, antidepresanların dokuya ve uygulanan doza bağlı olarak antioksidan veya pro-oksidan etkileri olduğu görülmektedir. Bu nedenle, SSRI’lar söz konusu olduğunda, verilerin çoğu beyin dokularında bir antioksidan etkiyi vurgularken, karaciğerde bu ilaçlar esas olarak bir pro-oksidan etki gösterir. Antidepresanların hepatik mitokondri homeostazı ve genel olarak redoks dengesi üzerindeki etkisi, çoğunlukla SSRI olan fluoksetin üzerinde incelenmiştir. 1994 yılında yapılan bir hayvan deneyinde, fluoksetinin yanı sıra ana metaboliti norfluoksetinin izole hepatik mitokondride oksidatif fosforilasyonu bozduğu ve pro-oksidan üretimini artırdığı gösterilmiştir.⁶ Ayrıca fluoksetin mitokondriyal membranı kolayca geçer ve membrana bağlı proteinlere müdahale ederek proapoptotik olaylara neden olur. Fluoksetine bağlı hepatik oksidatif stres de CYP aracılı metabolizmadan kaynaklanan artan reaktif oksijen radikali üretiminin bir sonucudur. CYP’den türetilen reaktif oksijen radikallerinin makromoleküllerde oksidatif hasara neden olabileceği, mitokondriyal fonksiyonu bozabileceği ve hücre ölümüyle sonuçlanan sinyalleşmeyi tetikleyebileceği bilinmektedir.^2,5

Fluoksetin dışındaki SSRI’larla ilgili olarak, sertralin ve sitalopram da oksidatif stres ile ilişkilendirilmiştir. Sertralinin izole hepatik mitokondride oksidatif fosforilasyonu ayırarak mitokondriyal solunum komplekslerini inhibe ettiği gösterilmiştir. TCA’lardan imipramin ve amitriptilinin de sıçan ve fare karaciğerinde reaktif oksijen radikalleri üretimini ve lipit oksidasyonunu arttırdığı gösterilmiştir.²

SNRI’lerle ilgili olarak, venlafaksin ve duloksetinin hepatositlerde oksidatif stresi indüklediği gösterilmiştir. Mitokondri ve lizozomlar, venlafaksin aracılı hücre hasarında birincil hedefler olarak gösterilmektedir. Mitokondriyal disfonksiyon, ilacın kendisi veya CYP450 enzimlerinin aktivitesi yoluyla üretilen reaktif ilaç metaboliti tarafından tetiklenebilir. Duloksetin kullanımında hepatotoksisite, serbest radikalleri veya reaktif oksijen radikallerini serbest bırakabilen hidroksillenmiş ve epoksit metabolitleri tarafından tetiklenen oksidatif stresten kaynaklanabilir.

Antipsikotik İlaçların Karaciğerdeki Pro-Oksidan Etkileri

Klorpromazin kaynaklı hepatotoksisite: son derece reaktif kinon imin metaboliti veren CYP-katalizli yol ile yapılabilen hepatositlerdeki biyoaktivasyonunun veya toksik radikaller oluşturan peroksidaz katalizli oksidasyon sonucudur. Başka bir birinci kuşak antipsikotik olan Haloperidol’ün de sıçan ve fare karaciğerinde glutatyon seviyesini düşürdüğü ve lipit peroksidasyonu yaptığı gösterilmiştir.²

İkinci kuşak antipsikotiklerle ilgili olarak, klozapinin metabolik sendrom ve agranülositozun yanı sıra hepatotoksisite dahil olmak üzere ciddi yan etkilere neden olduğu gösterilmiştir. Klozapinin CYP450 tarafından oksidatif biyoaktivasyonu, yüksek oranda reaktif nitrenyum iyonu, klozapin-N-oksit üretir. Bu reaktif metabolit, reaktif oksijen radikali oluşumuna neden olur, oksidatif stres uygular ve glutatyon aracılı nötralizasyon gerektirir. Yüksek derecede reaktif nitrenyum metabolitinin neden olduğu belirtilen ciddi yan etkiler nedeniyle, klozapin kullanımı kısıtlanmıştır. Nitrenyum iyonu oluşumunu en aza indirgemek için klozapin yapısını modifiye etmek amacıyla tasarlanan başka bir ikinci kuşak antipsikotik: Ketiapin. Bu ilaç şimdiye kadar hepatik oksidatif stres ile ilişkilendirilmemiştir. Sonuçlar aynı zamanda olanzapinin de klozapin gibi hepatik glutatyon aktivitesini, muhtemelen reaktif olanzapin metabolitlerinin eliminasyonuna bağlı olarak arttırdığını ortaya koymuştur.

İlaca Bağlı Karaciğer Hasarında Karaciğer Enflamasyonu

DILI’de bağışıklık tepkisinin aktivasyonu, Kupffer hücreleri, natural killer (NK) ve NK- T hücreleri gibi karaciğerde yerleşik immün hücreler aktivasyonunun yanı sıra lenfositler ve nötrofiller gibi periferik bağışıklık hücrelerinin aktive olmasını da sağlar.

Reaktif ilaç metabolitleri, apopitozu ve nekrozu tetikleyebilir ve hasarlı hücrelerden hasar ilişkili moleküler paternlerin (DAMP) salınması yoluyla bir inflamatuar yanıt başlatabilir. Kupffer hücreleri, DAMP’nin (örneğin, Toll benzeri reseptörler) saptanması için gerekli olan çok sayıda reseptörü eksprese eder ve bu nedenle, enflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin salınımını içerebilen akut hücre hasarına ilk tepkiye aracılık eder. Toll benzeri reseptör ailesi, yalnızca sitokinlerin değil aynı zamanda reaktif oksijen radikallerinin de üretimini destekleyen bir proinflamatuar transkripsiyon faktörü olan nükleer faktör kappa b’yi (NF-κB) aktive eder. Bu nedenle, inflamatuar medyatörlerin ana kaynağı olan aktive edilmiş Kupffer hücreleri, artan sitotoksisite ve kemotaksi gösterir.

Antidepresan İlaçların Karaciğerdeki Proinflamatuar Etkileri

Antidepresan ilaçlar ile ilişkili DILI, patofizyoloji olarak genellikle immüno-alerjik veya metaboliktir. Hepatit, inflamatuar karaciğer hastalığı, TCA ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir.⁴ İmipramin ile tedavi edilen bir hastada, lenfositler ve önemli miktarda eozinofil içeren portal alanları olan masif karaciğer nekrozu vakası tanımlanmıştır.² Mononükleer hücrelerin, nötrofillerin ve eozinofillerin infiltrasyonunun yanı sıra masif nekroz ve yoğun bir inflamatuar reaksiyon ile amitriptilin kaynaklı hepatit de gösterilmiştir.⁴

SSRI kaynaklı hepatit nadirdir, ancak ciddi olabilir. Birkaç vakada akut hepatit bildirilmiş olmasına rağmen, kronik hepatit nadiren fluoksetin tedavisine bağlanmıştır. Paroksetin ile ilişkili bir hepatit vakasında, orta derecede genişlemiş portal yolları olan, lenfositler ve plazma hücreleri tarafından infiltre edilmiş bir hasta tarif edilmiştir. İlginç bir şekilde, diğer SSRI’lara kıyasla karaciğer için daha az tehlikeli olduğu düşünülen bir ilaç olan sertralin ile tedavi edilen bir hastada ölümcül hepatit rapor edilmiştir. Yazarlar, sertralinin indüklediği hepatitin, karaciğerde in situ üretilen reaktif bir metabolit tarafından kovalent olarak modifiye edilen self-proteinlere karşı immünizasyondan kaynaklandığını öne sürmüşlerdir. Bununla birlikte, sertralinin hepatik CYP450 tarafından geniş ölçüde metabolize edildiği bilinmesine rağmen, reaktif metabolitler henüz tanımlanmamıştır. Ayrıca sertralin ile tedavi edilen başka bir hastada lobüler inflamasyon ve hafif eozinofil hakimiyeti bildirilmiştir.^2,4

Yeni nesil antidepresanlardan SNRI’lar nadiren hepatite sebep olmaktadır. Venlafaksin ilişkili hepatit sadece birkaç vakada bildirilmiştir. Yayımlanan ilk vaka günlük 75 mg düşük doz venlafaksin kullanan bir hastadır. Normal teröpatik aralıkta venlafaksin ve trazadon kombinasyonu kullanan bir hastada fulminan karaciğer yetmezliği gösterilmiştir. Venlafaksin alan bir hastada eozinofillerle birlikte karışık portal inflamatuar infiltratları içeren kolestatik hepatit de tanımlanmıştır.² Duloksetin alan hastalarda hepatit ve kolestatik sarılık raporları 2005 yılının sonlarında ortaya çıkmıştır. 2006 yılında duloksetin ile tedavi edilen bir hastada fulminan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir; portal ve lobüler alanlarda, ara sıra eozinofiller ve lenfositler ile esas olarak nötrofillerden oluşan karışık bir inflamatuar infiltrat ile ilişkilendirilmiştir.⁷

Antipsikotik İlaçların Karaciğerdeki Proinflamatuar Etkileri

Hepatit, haloperidol, klozapin, risperidon, olanzapin, ketiapin ve aripiprazol dahil olmak üzere hem birinci kuşak hem de ikinci kuşak antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda rapor edildiğinden, antipsikotik ilaçlarla ilişkilendirilmiştir (Tablo 2). Küçük bir kısmında ölümcül olan ciddi hepatit vakaları gözlenmiştir. Haloperidol ile indüklenen hepatitli bir hastada portal safra kanalları çevresinde ağırlıklı olarak eozinofiller olmak üzere inflamatuar hücrelerin yoğun infiltrasyonu fark edilmiştir. İkinci kuşak antipsikotikler ile ilgili olarak, klozapin kullanımı sonrası akut nekrotik hepatitin yanı sıra fokal nekrozlu kolestatik hepatit ve eozinofil infiltrasyonu bildirilmiştir. Olanzapin ile tedavi edilen bazı hastalarda hepatosellüler hasar, sentrilobüler nekroz ve mononükleer granülositler, lenfositler ve eozinofiller içeren portal alanlarda infiltratlar gözlenmiştir. Ketiapin tedavisinden sonra spesifik olmayan inflamatuar infiltratlarla birlikte yaygın hepatosit nekrozu bulunmuştur. Son olarak, aripiprazol kullanan bir hastada eozinofili ile portal inflamatuar hücresel reaksiyon bildirilmiştir.

İlaca Bağlı Karaciğer Hasarında Hepatosteatoz

Hepatik steatoz veya yağlı karaciğer, lipit birikimi ve uzaklaştırılması arasındaki dengesizlik nedeniyle hepatositlerde yağın biriktiği geri dönüşümlü bir durumdur. Diyet ve adipoz doku lipolizi veya de novo lipogenezden kaynaklanan yağ asidi akışındaki artış ve β-oksidasyon veya çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) salgılanması yoluyla yağ asidi uzaklaştırılmasındaki azalma, hücre içi lipit damlacıklarına yol açabilir. Belirtilen tüm mekanizmalar, farklı antidepresanlar ve antipsikotiklerin kullanımı ile etkilenebilir.

Steatoz, makroveziküler ve mikroveziküler olmak üzere iki ana formda ortaya çıkar. Makroveziküler steatoz veya makrosteatoz, sitoplazmanın çoğunu dolduran ve çekirdeği hücrenin çevresine kaydıran hepatosit başına tek, büyük bir yağ vakuolü ile karakterize edilir. Makrosteatoz, fibrozis veya siroza nadiren ilerleyen iyi ve uzun vadeli prognoza sahiptir. Öte yandan, yaygın, mikroveziküler steatoz veya mikrosteatoz, sitoplazmada çok sayıda küçük damlacık bulunan genişlemiş hepatositlerden oluşurken, çekirdek merkezi bir konuma sahiptir. Genellikle kronik lipit peroksidasyonu, steatohepatit gelişimi, karaciğer yetmezliği ve ensefalopati ile ilişkilidir ve yaygın veya uzun süreli olduğunda hayatı tehdit edici olabilir.

Antidepresan İlaçların Karaciğerdeki Steatojenik Etkileri

Farklı antidepresan sınıflarının hepatik steatojenik etkileri, hastalarda, hayvan modellerinde ve ayrıca in vitro çalışmalarda gösterilmiştir. Vaka çalışmaları ile ilgili olarak, imipramin tedavisine bağlı orta derecede steatoz bildirilmiştir. 8 hafta boyunca tianeptin aldıktan sonra akut hepatit gelişen bir hastada hepatositlerin %40’ını içeren orta derecede makro ve mikroveziküler yağ birikimi tespit edilmiştir. Son zamanlarda, fluoksetin kaynaklı bir steatoz-hepatomegali vakası tarif edilmiştir. SNRI durumunda, venlafaksin ve ayrıca duloksetin alan hastalarda orta derecede belirgin steatoz tespit edilmiştir. TCA’ların amitriptilin ve imipraminin, hücresel kolesterol ve serbest yağ asitlerinin (FFA’lar) biyosentezinin en önemli düzenleyicileri olan sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinlerin (SREBP) aktivasyonunu desteklediği gösterilmiştir. Ayrıca, amitriptilinin steatojenik etkisi sıçan karaciğerinde in vivo olarak gösterilmiştir.^2,5

Antipsikotik İlaçların Karaciğerdeki Steatojenik Etkileri

Birçok antipsikotik ilaç, özellikle ikinci kuşak antipsikotikler, steatoz dahil olmak üzere olumsuz metabolik etkilerle güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bazı birinci kuşak antipsikotikler, klorpromazinin sıçan karaciğerinde yaptığı gibi steatojenik etkiler gösterse de steatoz öncelikle ikinci kuşaklarla ilişkilidir. Risperidon ile tedavi edilen iki pediatrik hasta vakasında yağlı karaciğer tespit edilmiştir. Her iki vakaya da obezite ve karaciğer enzimlerinin anormal serum seviyeleri eşlik etmektedir. Aşırı kilo alımının eşlik ettiği risperidon ile ilişkili steatohepatit de tanımlanmıştır.

Başta klozapin ve olanzapin olmak üzere ikinci kuşak antipsikotikler ve daha az ölçüde ketiapin, risperidon ve aripiprazol kilo artışını, insülin direncini ve metabolik sendromu tetikleyebilir. Tüm bu metabolik bozukluklar karaciğer lipogenezini teşvik eder ve daha sonra yağlı karaciğer ve steatohepatite yol açabilir. İnsülin direnci, sırasıyla periferik dokular tarafından glikoz alımının azalması ve telafi edici hiperinsülinemi nedeniyle hepatositleri aşırı glikoz ve insülin yüküne maruz bırakır. Ortaya çıkan hiperglisemi ve hiperinsülinemi de novo lipogenezi teşvik edebilir. Ayrıca, insülin, ana VLDL protein kofaktörü olan apolipoprotein B’nin (apoB) sentezini baskılayarak, VLDL yoluyla hepatik lipitlerin klirensini azaltır. Bu nedenle, yüksek insülin seviyeleri, VLDL aracılı lipit sekresyonunu bloke ederek hepatik trigliserit seviyelerini daha da arttırır.

Sonuç

Bu yazımızdan akılda kalması gereken antidepresan ve antipsikotiklerin büyük bir kısmı terapötik dozda dahi olsa potansiyel olarak hepatotoksik olduğudur. Antidepresan- antipsikotik ilişkili DILI multipl moleküler mekanizmalar sonucu ortaya çıkabilir; ilaç metabolizmasına bağlı yan reaksiyonlar veya metabolitler, hepatik oksidatif stres, inflamasyon, yağlanma. Bu ilaçlara bağlı hepatotoksisite fark edilmeli ve dikkatli yönetilmelidir. Çoklu ilaç kullanımında veya ilaç metabolizmasının yavaşladığı durumlarda bu ilaçlar karaciğer hasarı için potansiyel risk taşır. Hepatotoksisite riski yüksek antidepresan ve antipsikotik kullanımında karaciğer enzim değerleri rutin takip edilmelidir. Bu ilaçlar, hikayesinde karaciğer hastalığı olanlarda, yaşlı hastalarda, alkol ve madde bağımlılarında tercih edilmemelidir. Ek tedavi planlanırken klinisyen yarar-zarar ilişkisini gözetmelidir. Risk gruplarında kişiselleştirilmiş tedaviler tercih edilmelidir. Sonuç olarak hastalar bu ilaçların olası karaciğer yan etkileri ve oluşabilecek semptomlar hakkında bilgilendirilmeli ve doktora başvurması söylenmelidir.

KAYNAKLAR

Abboud G, Kaplowitz N. Drug-induced liver injury. Drug safety. 2007;30(4):277-94.
Todorović Vukotić N, Đorđević J, Pejić S, Đorđević N, Pajović SB. Antidepressants-and antipsychotics-induced hepatotoxicity. Archives of Toxicology. 2021;95(3):767-89.
Licata A, Minissale MG. Weight-loss supplementation and acute liver failure: the case of Garcinia Cambogia. Internal and Emergency Medicine. 2018;13(6):833-5.
Selim K, Kaplowitz N. Hepatotoxicity of psychotropic drugs. Hepatology. 1999;29(5):1347-51.
García-Pando AC, del Pozo JG, Sánchez AS, Martin AV, de Castro AR, Lucena MI. Hepatotoxicity associated with the new antidepressants. Journal of Clinical Psychiatry. 2002;63(2):135-7.
Souza MEJ, Polizello ACM, Uyemura SA, Castro-Silva Jr O, Curti C. Effect of fluoxetine on rat liver mitochondria. Biochemical pharmacology. 1994;48(3):535-41.
Hanje AJ, Pell LJ, Votolato NA, Frankel WL, Kirkpatrick RB. Case report: fulminant hepatic failure involving duloxetine hydrochloride. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2006;4(7):912-7.

14 Ekim 2022 0 comment

Newer Posts

Older Posts

RADYASYON YARALANMALARI

KAYNAKLAR

Kimyasal Savaş Ajanları

Kaynakça

2023 Toksikoloji Farkındalık Takımı Programı

Türkiye’nin Toksikoloji Haritası 2022

Temel ve İleri Toksikoloji Kursu, 17-18 Mart 2023, Gaziantep

Benzodiazepin çekilmesi için düşük doz flumazenilin çift kör randomize çapraz çalışması: Bir konsept kanıtı

Temel Toksikoloji Kursu 17 Aralık 2022, Ankara

Alkol ve Esrarın Görme Fonksiyonu ve Sürüş Performansına Etkileri

1. GİRİŞ

2. ARAÇ VE YÖNTEM

2.1 Katılımcılar

2.2 Görsel fonksiyon değerlendirmesi

2.3 Sürüş Performansı Değerlendirmesi

2.4 Prosedürler

2.4.1 Esrar kullanımı

2.4.2 Alkol kullanımı

2.5 İstatistiksel Analiz

3. Sonuçlar

3.1 Alkol veya esrarın etkisi altında araç kullanma sıklığı ve kişinin algıladığı görme kalitesi ve araç kullanma performansı

3.2 Alkol veya esrar kullanımı sonrası görsel performans

3.3 Alkol veya esrar kullanımı sonrası sürüş performansı

3.4 Görüş ve sürüş: Esrar ve alkol kullanımı sonrası sürüş yeteneği üzerine görüş bozukluğunun etkileri

4.Tartışma

5.Sonuç

KAYNAKLAR

Karbonmonoksit Zehirlenmeleri Webinarı

Antidepresan ve Antipsikotik İlaç Kullanımı İlişkili Hepatotoksisite

Hakkımızda

Bize Ulaşın