Gabapentin-Pregabalin Zehirlenmeleri

• Öğr. Gör. Dr. Akif YARKAÇ
• 15 Eylül 2023
• TATDakademik, TFT
• gabapentin, intoksikasyon, pregabalin, TFT, Toksikoloji
• 507

Olgu

24 yaşında erkek hasta bilinç bulanıklığı, uykuya eğilim nedeniyle 112 ambulansı ile acil servise getirildi. Hastanın muayenesinde bilinci kapalı, ağrılı uyaranı lokalize ediyor, GKS: 7 idi. Hava yolu açık, solunumu doğal olarak değerlendirildi. Nörolojik muayenesinde belirgin taraf bulgusu, fokal nörolojik defisiti yoktu. Vital bulgularında tansiyon arteriyel 110/74 mmHg, nabız 110/ dakika, solunum sayısı 18/ dakika, ateş 36,7 derece idi. Parmak ucu kan şekeri 105 mg/dL idi. Elektrokardiyografisi normal sinus ritminde, akut iskemik değişiklik yok, QT aralığı normal olarak değerlendirildi.  Hasta yakınlarından alınan anamnezde alkol ile beraber toplam 2400 mg Pregabalin alım öyküsü olduğu öğrenildi. Acil servisteki takibinde benzodiazepine yanıt veren, kısa süreli jeneralize tonik-klonik tarzda epileptik nöbet gelişti. Başka antiepileptik tedavi verilmeyen hastanın takibi boyunca epileptik nöbeti tekrarlamadı.    

GİRİŞ

Gabapentinoidler (Gabapentin ve Pregabalin) epilepsi ve post herpetik nevralji tedavisi için onaylanmış olan ilaçlardır. Pregabalin ise nöropatik ağrı ve fibromiyalji gibi ek endikasyonlarla kullanım alanı bulan bir ilaçtır. Ayrıca her iki ilaç nöropatik ağrılar ve yaygın anksiyete bozuklukları tedavilerinde kullanılmaktadır. Her iki ilaç da ağrı ile ilgili çeşitli endikasyonlarda yardımcı ilaç olarak sıklıkla reçete edilmektedir. Gabapentinoidlerin kötüye kullanımı dünya çapında endişe verici bir duruma gelmiştir. Özellikle öfori ve bilinç durumu değişiklikleri gibi etkileri nedeniyle kötüye kullanım veya tedavi edilmemiş ya da yeterli tedavi verilmemiş olan hastaların kendi kendine tedavi uygulamaya çalışması gibi nedenlere bağlı olarak toksisite görülme oranları giderek artmaktadır. Bu ilaçlar aşırı dozda uyuşukluk veya ajitasyona neden olabilir. Opioidlerle beraber alındığında ölüm riski artabilir ve yoksunluk sendromu oluşturabilir.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Gabapentinoidler, Gabaaminobütirik asite (GABA) yapısal benzerlikleri nedeniyle bu ismi almışlardır. Ancak etkileri GABA-A reseptörleri üzerinden değil voltaj bağımlı kalsiyum kanallarındaki alfa-2- delta alt birimi üzerinden presinaptik kalsiyum akışını ve nörotransmitter salınımını inhibe ederek gösterirler. Pregabalin ayrıca glutamat, noradrenalin ve substans P gibi nörotransmitterlerin salınımını da modüle etmektedir.

KLİNİK ÖZELLİKLER

İzole gabapentionid doz aşımı durumlarında hayati bulgularda genellikle önemli bir değişiklik beklenmez. Hipo/hipertermi, aspirasyon pnömonisine bağlı yüksek ateş, hafif taşikardi ya da bradikardi beklenebilir. Kan basıncı ve solunum sayısı genellikle normaldir.

İzole gabapentioid doz aşımı durumlarında sedasyon, baş dönmesi ve ataksi sıklıkla beklenen semptom ve bulgulardır. Santral sinir sistemi depresyonu sıklıkla görülmez ancak hafif somnolans durumu görülebilir. Masif doz aşımı, böbrek yetmezliği ya da diğer sedatif ilaçlarla beraber alınması durumlarında sanral sinir sistemi depresyonu görülebilir.

Multifokal ya da izole miyoklonus gabapentinoid doz aşımı durumlarında özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu da mevcut ise sıklıkla bildirilen durumlardır.   Epileptik nöbet aşırı doz pregabalin veya gabapentin alımı durumunda ortaya çıkabilir. Nöbetler genellikle kısa süreli ve müdahale gerektirmeyen tarzda olup nadiren tekrarlarlar.

Görsel ve işitsel halusinasyonlar, ajitasyon, paranoya gibi psikotik belirti ve bulgular gabapentinoid doz aşımında ortaya çıkabilir. Gabapentine bağlı miyopati ve rabdomiyoliz bildirilen durumlardır. Nadiren renal replasman tedavisi gerektirirler.

KLİNİK DEĞERLENDİRME ve TANI

Diğer tüm zehirlenme ve doz aşımı durumlarında olduğu gibi Gabapentionid zehirlenme ve doz aşımlarında da yönetim öykü, detaylı fizik muayene, laboratuvar ve EKG bulgularının değerlendirilmesi esasına dayanır. Gabapentinoidlerde Valproik asit ve karbamazepin gibi diğer antiepileptik ilaçlara göre daha kısa süreli zehirlenme bulguları görülmektedir. Genellikle serum konsantrasyonu ile vücudun tepkisi arasında bir ilişki mevcuttur. Serum Gabapentin konsantrasyonu arttıkça hastaların semptomatik olma oranının arttığı belirtilmiştir. Ancak bu durum hastadan hastaya değişkenlik gösterebilir. 15 mg/L serum konsantrasyonunda semptomatik olan hastalar bildirilmişken 75 mg /L üzerinde serum konsantrasyonu olan asemptomatik hastalar da literatürde mevcuttur.

Fizik muayenede hastanın bilinç durumu, hava yolu güvenliği, fokal nörolojik defisitler kontrol edilir. Zehirlenme, kendine zarar verme ve toksidromların varlığını belirlemek için hedefe yönelik detaylı bir fizik muayene gerekmektedir.

Bilinç bulanıklığının diğer nedenleri açısından parmak ucu kan şekeri bakılmalı, böbrek fonksiyonlarını ve rabdomiyolizi değerlendirmek için üre, kreatinin, kreatin kinaz değerleri görülmelidir. Asetaminofen, etanol, salisilat gibi beraber alımı söz konusu olabilecek maddelerin düzeylerine bakılmalıdır. Gebelik çağındaki kadın hastalarda beta- HCG düzeyi istenmelidir. EKG, QRS ve QTc aralıklarını etkileyen ilaçlarla zehirlenmenin ayırıcı tanısı için incelenmelidir. Serum gabapentionid konsantrasyonları acil şartlarında tanıya yardımcı değildir.  

Gabapentinoid zehirlenmeleri Naloksona yanıtsız bilinç bulanıklığı ile prezente olan olgularda akla gelmelidir. Öykü net değilse tanı koymak zor olabilir. Bu durumlarda dışlama tanısı haline gelmektedir.

AYIRICI TANI

Gabapentioid zehirlenmeleri depresif mental durum ve hayati bulgularda dikkat çekici olmayan değişikliklerle karakterize sedatif- hipnotik bir toksidrom olarak karşımıza çıkar. Hastadan veya yakınlarından net öykü alınamayan durumlarda hastanın önceki medikal öyküsü, evdeki ilaç kutuları, varsa önceki zehirlenme kayıtları, hastane kayıtları gibi tüm bilgiler detaylı olarak incelenmelidir.

Gabapentionoid zehirlenmesine benzer klinik özelliklere yol açabilecek durumlar:

• Etanol ve fenobarbital zehirlenmeleri: serum konstrasyonlarına bakılarak tanı konulur.
• Benzodiazepin, zolpidem, zopiclone, trazadon gibi yaygın olarak kullanılan sedatif ilaç zehirlenmeleri
• Gama hidroksibutirat zehirlenmeleri
• Ketiapin gibi yaygın olarak kullanılan atipik antipsikotik ilaç zehirlenmeleri- sedasyonun yanı sıra ajitasyon, deliryum, taşikardi gibi etkilerle de prezente olabilir.

Gabapentionid zehirlenmesinden kesin olarak şüphelenilse dahi parmak ucu kan şekeri bakılmalıdır.

Nadir görülen solunum depresyonu ve kardiyovasküler instabilite durumlarında birlikte ek madde ya da ilaç alımları ve toksikolojik olmayan durumlar irdelenmelidir.

Gabapentinoid zehirlenmesi şüphesi olup Nalokson uygulamasına kısmi yanıt veren hastalarda opioid birlikte alımı söz konusu olabilir.

Yüksek ateş, lökositoz ile beraber değişmiş mental durum söz konusu olan hastalarda santral sinir sistemi enfeksiyonları açısından endişe yaratır. Bu hastalarda beyin omurilik sıvısı incelemesi dahil ileri incelemeler endike hale gelir. Fokal nörolojik bulgular ve nöbetler inme, kanama veya ensefalit gibi santral sinir sistemi ile ilgili tanılarla ayırıcı tanı gerektirir.

Travma öyküsü ya da yaralanmaya ait bulgular görüntüleme ihtiyacı doğurabilir.

YÖNETİM

Destekleyici bakım: Hastalar tüm zehirlenme vakalarında olduğu gibi havayolu güvenliği, solunum ve dolaşım açısından hızlı bir şekilde kontrol edilir. İntravenöz girişim yolu ve monitorizasyonu sağlanır. Taşikardi/hipotansiyon başlangıçta intravenöz sıvılarla yönetilmelidir. Vital bulgularında hayati değişiklikler olan hastalar ek madde/ilaç birlikte alımı veya metabolik nedenler açısından da değerlendirilmelidir. İzole gabapentionid alımı olan hastalarda aktif kömürün rutin olarak uygulanması önerilmemektedir. Aktif kömür uygulaması ek fayda sağlamadığı gibi aspirasyona zemin hazırlayabilir, ileri hava yolu yönetimi gerekirse zorlaştırabilir.

Santral sinir sistemi depresyonu: İzole gabapentinoid alımlarında bir çok hasta spesifik bir müdahaleye gerek kalmaksızın iyileşmektedir. SSS depresyonu bulguları olan hastalarda oksijen uygulanması ve end-tidal karbondioksit basıncı ölçümü gerekebilir.

Flumazenil uygulaması önerilmez. Flumazenil benzodiazepin antagonisti olup gabapentinoid ve benzodiazepin birlikte alımı olan hastalarda benzodiazepin çekilmesini hızlandırabilir.

Havayolu açıklığını koruyamayan hastalarda endotrakeal entübasyon gerekebilir.

Azalmış solunum hızı: solunumu yüzeyel olan, solunum sayısı azalmış olan hastalarda Nalokson uygulaması önerilir. Nalokson gabapentinoid etkisini geriye çevirmez. Ancak birlikte opioid alımı olan hastalarda solunumu ve mental durumu iyileştirebilir. Nalokson uygulamasına yanıtsız hastalarda endotrakeal entübasyon gerekebilir.

Miyoklonus: gabapentioid zehirlenmesine bağlı miyoklonus ilacın kesilmesiyle düzelir. Bu nedenle semptomatik tedavi önerilir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda miyoklonusun diyaliz ile düzeldiği bildirilmiştir.,

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ciddi gabapentioid zehirlenmesi durumunda destekleyici bakıma ek olarak ekstrakorporeal tedaviler önerilir. Gabapentin ve Pregabalin proteine bağlanma özelliklerinin olmaması, düşük molekül ağırlıklı olmaları, endojen klirens ve dağılım hacimlerinin küçük olması gibi nedenlerle ekstrakorporeal tedavi için ideal özelliklere sahiptirler. Yapılan  farmakokinetik bir deneyde 3-4 saatlik diyaliz ile alınan Gabapentinin %17-51’inin temizlendiği bildirilmiştir. Pregabalinde de bu oran %50’nin üzerinde tespit edilmiştir. Tercih edilen yöntem hastanın klinik durumu düzelene kadar aralıklı olarak devam etmesi gereken hemodiyalizdir.  Özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda Gabapentionid zehirlenmelerinde ekstrakorporeal tedavi önemli yer tutar. Ancak böbrek yetmezliği olmayan ve ciddi semptomları olmayan hastalarda destekleyici bakım ile hastaların bir çoğu 24 saat içerisinde düzeleceği için diyalizin komplikasyonları da göz önüne alındığında diyaliz ön planda düşünülmeyecektir.

YOKSUNLUK SENDROMLARI

Yoksunluk semptom ve bulguları anksiyete, uykusuzluk, diaforez, ishal, titreme, taşikardi, ajitasyon, deliryum, oryantasyon bozukluğu, paranoya, halusinasyon, hipertansiyon, gastrointestinal rahatsızlıklar ve nadiren nöbetler olarak bildirilmiştir. Bunların genellikle ilacın kesilmesinden sonra 12 saat içinde başlamakla beraber en sık 24-48 saat içerisinde görüldüğü bildirilmiştir.  Bu nedenle bu ilaçlar kesilirken doz azaltırarak aşamalı olarak kesilmelidir. Benzodiazepinler yoksunluk sendromunun tedavisinde genellikle başarısızdırlar.

YATIŞ/TABURCULUK

Özellikle mekanik ventilasyon gerektiren solunum depresyonu olan, hipotansif seyreden ya da tehlikeli birlikte alım durumu olan hastalar yoğun bakım ünitesinde takip edilmelidir.

İzole gabapentioid alımı olan hastalar santral sinir sistemi depresyonu gibi bulgular olmadıkça 4-6 saatlik gözlem sonrası Psikiyatri bölümünün önerileri de alınarak acil servisten taburcu edilebilirler. 6 saatten uzun süren semptom ve bulguları olan hastalar yatırılarak takip edilmelidir. Hastalar Psikiyatrik açıdan da değerlendirilmeli, opioid birlikte alımlarında solunum depresyonu riski açısından bilgilendirilmelidir.

Kaynaklar

1. Bouchard J, Yates C, Calello DP, Gosselin S, Roberts DM, Lavergne V, Hoffman RS, Ostermann M, Peng A, Ghannoum M. Extracorporeal Treatment for Gabapentin and Pregabalin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the EXTRIP Workgroup. AJKD. 2021:1-17. doi 10.1053/j.ajkd.2021.06.027
2. Babu KM. Gabapentinoid poisoning and withdrawal. 2023. Available from: https://www.uptodate.com/contents/gabapentinoid-poisoning-and-withdrawal. (last accessed on May 17,2023)