TOKSİKOLOJİDE LİPİD KULLANIMI VE GÜNCEL BİLGİLER

• Öğr. Gör. Dr. Çağrı Safa Buyurgan
• 20 Kasım 2023
• TATDakademik, TFT
• intravenöz lipid emülsiyon, TFT, Toksikoloji, zehirlenme
• 561

GİRİŞ

İntravenöz lipit emülsiyon (ILE) tedavisi, dolaşımdaki toksik maddelerin biyoyararlanım ve toksisitesini azaltmak için lipit emülsiyonlarının intravenöz infüzyon yoluyla kullanılmasını tanımlar. Lipit emülsiyonu yağ, emülsifier, tonisite değiştirici madde ve sudan oluşurken ve bileşiminde yaklaşık %80 su, %20 soya fasulyesi yağı, %2 gliserin ve %1 yumurta sarısı fosfolipidi bulunmaktadır. ILE’nin üretilme amacı öncelikli olarak yetişkinler, çocuklar ve yeni doğanlar için parenteral beslemedir. Bunun dışında ILE propofol ve amfoterisin B’de olduğu gibi ilaç taşıyıcısı olarak da kullanılmaktadır. ILE, lipofilik toksinleri absorbe etme yeteneklerine bağlı olarak lokal anesteziklerin sistemik toksisitesinin tedavisinde de antidot olarak kullanılabilmektedir. Lipofilik ilaçlarla zehirlenmelerin tedavisinde belirgin klinik düzelme, uygulamasının nispeten kolay olması, düşük maliyet, söz konusu lipit emülsiyonlarının etiket dışı kullanımının artmasına neden olmuş ve zehirlenmelerin tedavisinde kullanılabilmesinin yolunu açmıştır (1). Bu yazıda ILE’nin etki mekanizmaları, intoksikasyonlarda kullanım endikasyonları, en çok kullanılan mevcut ticari formülasyonları, dozaj rejimi önerisi ile yan etkileri hakkında bilgi verilmesi amaçlanmaktadır. Toksikolojide ILE kullanımına ilişkin kaynaklar yetersizdir, büyük ölçüde vaka raporları ve hayvan deneyleriyle sınırlıdır ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

TANIM ve TARİHÇE

İntravenöz lipid emülsiyonlarının zehirlenmelerde kullanımı, 1997 yılında bupivakain uygulanan bir hastada ventriküler aritmi gelişmesi üzerine başlanmıştır. Lokal anesteziğe bağlı arrest olan deney hayvanlarında; intravenöz lipid emülsiyonu sonrasında kalp atımının geri döndüğünün gözlemlenmesi, 2006 yılında bupivakaine bağlı arrest gelişen bir hastanın ILE kullanımı ile kurtarıldığının bildirilmesi (2); lokal anesteziklerin sistemik toksisitesinde (LAST) standart tedavinin bir parçası olan bu uygulamanın lipofilik diğer ilaçlara bağlı hayatı tehdit eden durumlarda da kullanılmaya başlanmasının önünü açmıştır.

Amlodipin, verapamil, metoprolol, propranolol , bupivakain, difenhidramin, trisiklik antidepresanlar, organofosfatlar, bupropion , karvedilol,  ketiapin  ve flekainid gibi günümüzde sık kullanılan ve klinik toksikolojide karşımıza çıkabilecek lipofilik ilaçlarda ILE uygulamasının etkinliğinin, hangi dozlarda kullanılabileceğinin, bu olgularda başarılı geri dönüşler olsa da; başarısız olunan vakaların da olabileceğinin ve bu sürecin hala belirsizliğini koruduğunu bilmek gerekiyor.

ILE esas olarak %20 izotonik konsantrasyonda kullanılır. Lipit solüsyonları arasında en sık kullanımı bildirilen ve yağ içeriği %100 soya fasulyesi olan Intralipid® solüsyonudur (Fresenius Kabi, Uppsala, İsveç). Her ne kadar Intralipid^® resusitasyon sürecinde kullanılan, belgelenmiş en yaygın ticari preparat olsa da, farklı içeriklere sahip bir çok farklı ILE bulunmaktadır. Türkiye’deki hastanelerde kullanıldığını bildiğimiz, muadilleri de olan, % 80 zeytinyağı ve %20 soya fasulyesi yağı içeren Lipofundin ®[(Clinoleic) Baxter, Deerfield, IL, ABD] bir başka lipit solüsyonudur.  Bunlar gibi benzer içeriklere sahip farklı lipit emülsiyonlarının çeşitli vaka raporlarında kullanıldığı bildirilmiştir. Her klinisyenin kendi çalıştığı hastanedeki lipit solüsyonlarını ve içeriğini bilmesinin, bu tarz vakalarda kullanım açısından kolaylık sağlayabileceğini düşünmekteyiz.

ILE ETKİ MEKANİZMASI

Lipid emülsiyonlarının toksikolojideki etki mekanizmaları üzerine kurulu teorilerden birkaçı;(3)

Temizleyici etki (taşıyıcı): ILE tarafından sağlanan ve temizleyici etki olarak kabul edilen teoridir. Buna göre emülsifiye yağ damlacıkları plazmada lipid kompartmanı oluşturur. Lokal anestezikler ve lipofilik diğer ilaçlar; kalp, böbrek ve beyin gibi yüksek kan akımı nedeniyle yüksek konsantrasyonda bulunabileceği bölgelerden bu kompartmana çekilerek uzaklaşırlar.

Bağlayıcı etki: Lipid damlacıkları; propofol gibi lipitte-çözünebilir ilaçların verilmesi için ilaç taşıyıcıları olarak kullanılmıştır ve bağlanma özellikleri ile ilaç alıcısı gibi çalışırlar. Böylece ilacın bağlanması için ek bir kompartman oluştururlar.

Kalsiyum kanal aktivasyonu teorisi: Uzun zincirli yağ asitlerinin, sitozolik kalsiyumu artırarak; kardiyak miyositlerde voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını aktive ettiği görülmüştür. Bu nedenle özellikle kalsiyum kanal blokörleri ile zehirlenmelerde daha etkili olabileceği düşünülmektedir.

Kardiyovasküler etkiler: ILE ve artan serbest yağ asitleri nitrik oksit sinyallemesi veya adrenerjik duyarlılığı modifiye ederek vazokonstrüksiyonu uyarır. Kalp üzerine çalışmalarda da direkt inotropik etkisi olduğu gösterilmiştir.

KANITA DAYALI KULLANIMI

Günümüze kadar İLE çok sayıda zehirlenmede hayat kurtarıcı tedavi olarak kullanılmıştır. Bunun sonucu olarak 2015 AHA İleri Yaşam Desteği kılavuzunda kurtarıcı tedavi olarak yerini almıştır. Kılavuza göre;

Lokal anestezik sistemik toksisiteli (LAST) hastalara ve özellikle bupivakain toksisitesinden dolayı nörotoksisite veya kardiyak arrest gelişen hastalara İLE’yi standart resüsitasyon tedavisi ile birlikte uygulamak mantıklı olabilir (Class IIb, LOE C-EO).

Diğer ilaç zehirlenmelerinde standart resüsitatif önlemlere yanıtsız hastalarda İLE uygulamak mantıklı olabilir (Class IIb, LOE C-EO).

Toksikolojide ILE’nin tedavi algoritmalarında kesin olarak yer aldığı en önemli endikasyon LAST tedavisidir (4). Buna göre lokal anestezik verilmesi sonrasında gelişen ve sistemik toksisite bulguları olan kardiyovasküler (progresif hipotansiyon, bradikardi/asistoli, ventriküler aritmiler) ya da nörolojik (ajitasyon, konfüzyon, koma) semptomların görülmesi durumunda İLE tedavisine başlanması önerilmektedir. LAST tedavisinde ILE etkili olabilir ancak eldeki çalışmaların kanıt değerleri sınırlıdır. Tedavide kullanılan vazopressörlerden daha etkili olup olmadığının ve ilk tedavide hangisinin olması gerektiğinin kanıtları yetersizdir (5).

ILE’nin lokal anestezik dışı zehirlenmelerde kullanımı konusundaki çalışmaların kanıt değerleri sınırlı olduğu, yüksek kaliteli çalışmaların olmadığı, bu nedenle LAST dışı zehirlenmelerde ilk tedavide ILE’nin yerinin olmadığı; hemodinamisi stabil olmayan hastalarda düşünülebileceği ancak standart tedavi olarak kullanılmaması gerektiği bildirilmiştir. 

Uluslararası Lipid Emülsiyon Çalışma grubu, İLE’nin kanıta dayalı kullanımına dair değerlendirmelerinde farklı ilaç grupları için kesin öneriler yapmasa da önerilerinden bazıları şu şekildedir (6):

Amitriptilin ve diğer TCA

Otörler kardiyak arrest hastalar için kullanımına nötr görüş bildirdiler.

Hayatı tehdit eden durumlarda; Amitriptilin zehirlenmesinde, diğer tedavilere yanıtsızsa kullanılabilir (2D*) ancak ilk seçenek tedavi değildir.

Hayatı tehdit etmeyen durumlarda ilk seçenek tedavi değil (1D) ve tedavinin de parçası değildir.

Bupropion zehirlenmesi

Otörler kardiyak arrest hastalar için kullanımına nötr görüş bildirdiler.

Hayatı tehdit eden durumlarda; diğer tedavilere yanıtsızsa kullanılabilir (2D) ancak ilk seçenek tedavi değildir.

Hayatı tehdit etmeyen durumlarda ilk seçenek tedavi değil (1D) ve tedavinin parçası değildir.

Beta Reseptör Antagonistleri ile zehirlenme

Tüm beta blokerlerin toksikolojisine bağlı kardiyak arrest olan hastalar için otörler nötr görüş bildirdiler.

Hayatı tehdit eden durumlarda; lipofilik toksikasyonlarda NÖTRAL görüş bildirdiler. Ancak ilk seçenek tedavi olmadığını bildirdiler (2D).

Hayatı tehdit etmeyen durumlarda ilk seçenek tedavi değildir.

Lipofilik olmayan beta blokerlerde ne ilk seçenek ilaç ne de tedavi modalitelerinden birisidir.

Kalsiyum Kanal Blokerleri ile zehirlenme

Tüm kalsiyum kanal blokerlerin toksikolojisine bağlı kardiyak arrest olan hastalar için otörler nötr görüş bildirdiler.

Hayatı tehdit eden durumlarda; lipofilik ise NÖTRAL görüş bildirdiler. Ancak ilk seçenek tedavi olmadığını bildirdiler (2D)

Hayatı tehdit etmeyen durumlarda ilk seçenek tedavi değil

*Not: 2D = Level 2, LOE D

Sonuç olarak eldeki çalışmalarla, olgu sunumlarında çok etkili olduğu bildirilen durumlarda bile, kesin öneriler yapılamamıştır. Mevcut çalışmalar ve derlemeler ışığında hayatı tehdit etmeyen hiçbir durumda standart tedavi olarak önerilmemektedir. Bupivakain intoksikasyonu, ILE’nin önerilebileceği ve standart tedavinin parçası olan tek lokal anesteziktir. Lokal anestezikler dışında hayatı tehdit eden durumlarda ise ilk seçenek tedavi olarak önerilmiyor.

DOZ ve UYGULAMA

Tedavide kullanılan ve daha önce de bahsedilen ILE, %20 lipid solüsyonlarıdır ve lipid solüsyonları arasında en sık kullanımı bildirilen İntralipid® solüsyonudur. Benzer şekilde Lipofundin’in (Clineloic^®) de aynı endikasyonda başarılı olarak uygulandığını bildiren olgu sunumları bulunmaktadır.

Klasik Dozu;

1,5 mL/kg IV bolus (1dk’da) ilk uygulamadır (Kardiyovasküler kollaps durumunda bolus doz her 5 dk’da bir 3 kere tekrarlanabilir.)

Sonrasında 0,25 mL/kg/dakika 30-60 dakika infüzyon önerilmektedir. Hastanın durumuna göre kalıcı hemodinamik stabilite için infüzyon oranı ikiye katlanabilir.

Maksimum doz 10-12 mL/kg.

ILE uygulaması sonrasında hasta takibinde hedef kan trigliserit düzeyinin yaklaşık 1000 mg/dL (%1) olacak şekilde takibinin yapılabileceği önerilmiştir (7).

LAST tedavisinde önerilen periferal venöz yolun kullanılmasıdır. İintraosseöz yolun da kullanılabileceği bildirilmiştir. Ancak periferal uygulamada venöz tromboz riski olduğundan ve bu hastalara öncelikle yüksek doz insülin+dekstroz tedavisi vermek gerekebildiğinden; santral kateterin mantıklı olacağı düşünülebilir.

OLASI KOMPLİKASYONLAR VE TAKİP

İLE tedavisi ile kan içeriğinin değişmesi çeşitli komplikasyonlara neden olmaktadır. Yüksek dozda kullanımı sonrasında hemodiyaliz filtrelerinin tıkanabildiği olgular bildirilmiştir. Bu nedenle özellikle hemodiyaliz/hemoperfüzyon gerekebilecek hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bunun dışında, artan kan lipid içeriği nedeniyle görülen laboratuvar test hataları; en sık görülen komplikasyondur. Bu nedenle İLE sonrasında hastadan tetkik istendiğinde laboratuvar bilgilendirilmelidir. Spektrofotometrik analiz kullanılıyor ise yöntemin değiştirilmesi ve dilüsyon/santrifügasyon yöntemi kullanılması önerilmektedir. İLE sonrası birkaç hastada yüksek serum lipaz seviyesi ile kendini gösterebilen pankreatit geliştiği bildirilmiştir. Ancak bu hastaların çoğunda klinik olarak pankreatit tablosu gelişmemiştir. Benzer şekilde İLE sonrası akciğerde yağ birikimleri, bronkospazm ve ARDS olguları bildirilmiştir. İLE’nin periferal venden verilebileceği belirtilse de, derin ven trombozunun gelişebildiği görülmüştür (8).

ÖZET

Sonuç olarak İLE tedavisi tamamen masum bir uygulama değildir. ILE tedavisi hiçbir toksin için hiçbir klinik durumda İlk basamak tedavi değildir. Hasta öncelikle ilk bakıda ABC ile stabilize edilmeli, hastanın aldığı ilacın toksik etkisine bağlı primer tedavisi verilmelidir.

Her tedavi gibi, özellikle çok sayıda bilinmeyenin olduğu bu tedavide de, komplikasyonlar görülebilir. Zehirlenmelerde ILE uygulaması, ilk seçenek tedavi olarak değil, diğer tedavilere yanıtsız olgularda kurtarıcı tedavi olarak düşünülmelidir.

KAYNAKLAR

1. Bahçıvan E, Oğuz H. Zehirlenmelerde İntravenöz Lipit Emülsiyonu Tedavisi. Dicle Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi (Review). 2019:70-7
2. Weinberg G, VadeBoncouer T, Ramaraju G, Garcia-Amaro M, Cwik M. Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats. Anesthesiology. 1998;88(4):1071-1075.
3. Fettiplace MR, Weinberg G. The Mechanisms Underlying Lipid Resuscitation Therapy. R. 2018;43(2):138-149.
4. Neal J, Mulroy M, Weinberg G, American S. American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine checklist for managing local anesthetic systemic toxicity: 2012 version. Reg Anesth Pain Med. 2012;37(1):16-18.
5. Hoegberg L, Bania T, Lavergne V, et al. Systematic review of the effect of intravenous lipid emulsion therapy for local anesthetic toxicity. Clin Toxicol (Phila). 2016;54(3):167-193.
6. Gosselin S, Hoegberg L, Hoffman R, et al. Evidence-based recommendations on the use of intravenous lipid emulsion therapy in poisoning. Clin Toxicol (Phila). 2016;54(10):899-923.
7. Fettiplace MR, Akpa BS, Rubinstein I, Weinberg G. Confusion About Infusion: Rational Volume Limits for Intravenous Lipid Emulsion During Treatment of Oral Overdoses. A. 2015;66(2):185-188.
8. Bayram B. Zehirlenmelerde intravenöz lipid emülsiyonları. Acilci.net. https://acilci.net/zehirlenmelerde-intravenoz-lipid-emulsiyonlari/ Erişim tarihi: 21.09.2023