Çocukluk Çağı Zehirlenmelerinde Kullanılan Antidotlar
- Prof. Dr. ARZU DENİZBAŞI
- 19 Mayıs 2023
- TATDakademik, TFT
- acil tıp, Çocuk, Toksikoloji, zehirlenme
- 797
Çocukluk çağında zehirlenmeler yüksek mortalite ve morbidite ile seyreden klinik durumlardır. WHO verilerine göre kaza ile oluşan zehirlenmelerin içinde çocukluk çağında oluşan zehirlenmelerin oranı toplam nüfus içerisinde %13’ tür. Yine çocukluk çağındaki tüm zehirlenmeler içinde alımların %40’ ı maksatlı alımlardır ve erkek çocuklarda kız çocuklara göre daha fazla görülür. Acil servislerde çocukluk çağındaki zehirlenmeleri detaylı analiz etmek her zaman mümkün olmayabilir. Çünkü çoğunlukla yeterli zaman veya ortam mevcut değildir. Çoğu zehirlenen çocukta etken madde belli olmadan destek tedavisi yapılır. Klinikte çocuk hastalarda belli toksidromlarda antidot kullanımlarının uygulandığını görmekteyiz. Kam Lun Hon ve arkadaşlarının 2021 yılında yayınladığı bir derleme makalesinde çocukluk çağında antidot kullanımları hakkında yapılan önerileri görüyoruz.
İlk Yaklaşım
Tüm hasta gruplarında olduğu gibi Acil Tıpta zehirlenmiş çocuk hastalara yaklaşım havayolu stabilizasyonu ile başlar. Dolaşım ve solunum parametrelerinin stabilizasyonu her tedaviden önce gelir. Dekontaminasyon tekniklerinin uygulanabileceği tüm hastalarda özellikle gastrointestinal dekontaminasyon yapılmalıdır. Klinikte mevcut olan toksidrom varsa mutlaka tedavide hedef ona göre belirlenmelidir; çoklu ilaç veya toksin alımlarında etkileşimlerin olması, emilim ve dağılımda gecikmeler toksidromların tanınmasını güçleştirebilir.
Pediyatrik toksidromlar ve antidotlar
1. Antikolinerjik toksikdromlar ve antidot olarak fizostigmin
Antikolinerjikler, asetilkolinin santral sinir sistemindeki (SSS) muskarinik reseptörlere ve parasempatik sinir sistemindeki reseptörlere bağlanmasını inhibe ederek etki ederler. Bir antikolinerjik ajan ile zehirlenme sonucunda taşikardi, hipertermi, non- reaktif, anhidroz, mukozaların kuruması, ciltte kızarma, barsak seslerinde azalma ve idrar retansiyonuna neden olabilir. SSS’ deki antikolinerjik etkiler ile deliryum, konfüzyon, anksiyete, ajitasyon, anlamsız mırıldanmalar, görsel halüsinasyon ve psikoz gelişebilir. SSS’deki toksik etkiler genellikle periferik etkilerden daha uzun sürer çünkü ilaçların lipofilik özelliklerinden dolayı yağda dağılım hacmi yüksektir. Anhidroz, midriyazis, ciltte kızarma, hipertermi ve deliryum çocukta antikolinerjik zehirlenmelerde önemli bulgulardır. Bu zehirlenmelerin pek çoğu pediatrik viral hastalıkların semptomatik rahatlaması için kullanılan dekonjestan amaçlı ilaçlar nedeniyle olmaktadır.
Fizostigmin spesifik olarak antikolinerjik madde zehirlenmelerinde kullanılan antidottur. Fizostigmin asetilkolinesterazı inhibe eder. SSS’ de ve periferik sinir sisteminde asetilkolin seviyesini artırır. Antikolinerjik toksisitesi olan çoğu hasta iyi durumda olduğu için tek başına destekleyici bakım ile düzelir. Ama periferik sinir sistemi ve SSS bulguları olan hastalarda fizostigmin kullanılmalıdır. Etki başlangıç süresi 5–10 dakikadır ve önerilen doz erişkinler için 0,5–2 mg ve çocuklar için 0,02 mg/kg (maksimum 0,5 mg)‘dır. İlaç 5 dakika boyunca yavaş intravenöz bolus ile uygulanır. Ciddi zehirlenmelerde tekrarlayan dozlar gerekebilir. Altta yatan trisiklik antidepresan kullanımı olan veya uzamış QT aralığı olan hastalarda aritmi açısından takip etmek gerekir.
2. Karbon monoksit zehirlenmesi ve tedavisi için hiperbarik oksijen tedavisi
Karbonmonoksit renksiz, kokusuz, irritan olmayan ve tatsız bir gazdır. Karbon içeren yakıtların veya kömürün eksik yanması sonucunda ortama salınır. Karboksihemoglobin (COHb) molekülü eritrositlerde hemoglobin ile karbon monoksit temas ettiğinde oluşur. COHb oluşumu sonrasında hemoglobin oksijen molekülünü bağlayamaz, dokuya veremez ve doku düzeyinde hipoksi oluşur. Ayrıca karbonmonoksit molekülü sitokromlara, miyoglobuline ve guanilil siklaza bağlanarak doğrudan hücresel toksisiteye neden olur.
Zehirlenmede semptomlar ve bulgular karbon monoksit zehirlenmesi için spesifik değildir ve COHb’nin kandaki düzeyine bağlı olarak değişir. Düşük seviyelerde olan çocuklarda baş ağrısı, baş dönmesi, halsizlik ve bulantıya neden olur. Düzey %20’ nin üzerine çıktığı zaman kusmaya, görme bozukluğuna, mental değişikliklere ve geçici bilinç kaybına neden olur. Düzey %50’nin üzerine çıkınca koma ve nöbet gibi ağır tablolar çıkar. Standart pulse oksimetresi (SpO2) ve arteriyel kısmi oksijen basıncı (PaO2) ölçümleri yararlı değildir. Düzey takibi gerekmektedir. Komplikasyonlar olarak ventriküler aritmiler, miyokardiyal iskemi, pulmoner ödem, laktik asidoz ve nöropsikiyatrik sendromlar oluşur. Nöronal dokusu gelişmekte olan bir çocukta bu zehirlenme önemli sorunlara neden olabilir.
3. Kolinerjik toksidromlar ve antidot olarak atropin
Asetilkolin, muskarinik ve nikotinik reseptörler üzerinden etki eden bir nörotransmitterdir.
SSS otonom sinir sistemi ve nöromüsküler kavşaktaki reseptörlerdeki etkileri asetilkolinesteraz enzimi tarafından düzenlenir. Kolinerjik toksidromlar organofosfat veya karbamat içeren pestisitlere, sinir gazına, ekotiyofat, piridostigmin, donepezil ve takrin içeren ilaçlara veya bazı mantar türlerine maruz kalmak sonucunda (örn. Inocybe rimosa, Clitocybe türleri kolinerjik zehirlenmeye de neden olur) oluşur.
Muskarinik reseptörlerin uyarılmasının neden olduğu semptomlar SLUDGE/ BBB olarak özetlenebilir (salivasyon, gözyaşı artışı, idrara aşırı çıkma, dışkılama, gastrointestinal kramp, kusma/bradikardi, bronkore, bronkospazm). Nikotinik reseptörlerin uyarılması kas fasikülasyonları, flaccid felç, bradiaritmi, deliryum, nöbet ve komaya neden olur. Çocuklarda özellikle karbamat ve organofosfat ile ilgili zehirlenmelerde hipotoni, stupor ve koma gibi SSS bulguları beklenir.
Atropin, kolinerjik zehirlenmelerde kullanılan antidottur. Muskarinik reseptörlerde asetilkolinin kompetetif antagonistidir. Nikotinik reseptörler üzerinde etkisi yoktur. Tavsiye edilen atropin dozu, yetişkinler için intravenöz olarak verilen 1-5 mg’ dır. Pediatrik hastalarda, 0,01–0,03 mg/kg doz verilir. Dozlar her 3–5 dakika klinik cevaba göre tekrar edilir. Maksimum kümülatif intravenöz doz çocuklarda 1 mg ve ergenlerde 2 mg’dır. Sürekli infüzyon olarak atropin tedavisi de uygulanabilir. Artan dozlar ile infüzyon tedavisine geçmek konvansiyonel bolus atropin dozlarını vermeye kıyasla daha düşük mortalite, daha düşük ventilasyon desteği gereksinimini sağlar. Atropin ayrıca kolinerjik doz aşımı olan çocuklarda nöbetleri kontrol altına almak için benzodiazepin ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Atropin nikotinik etkisi olmadığı için nikotinik reseptörler ile ilgili semptomlara yardımcı olmaz.
4. Kolinerjik toksidromlar ve antidot olarak Pralidoksim
Pralidoksim organofosfat zehirlenmesi için kullanılan antidottur. Organofosfat-asetilkolinesteraz kompleksini parçaladığı ve enzimi serbest bıraktığı için zehirlenmeye neden olan asetilkolin birikimini degrade eder. Hem muskarinik hem de nikotinik semptomlar üzerinde etkilidir. Pralidoxime atropine ek bir tedavi olarak kullanılır. Monoterapi olarak Pralidoksim semptomları şiddetlendirebilir çünkü oksim kaynaklı asetilkolinesteraz inhibisyonu yapar ve enzimin çalışmasını engeller. Önerilen intravenöz pralidoxime dozu erişkinde 1-2 g ve çocuklarda 25–50 mg/kg’dır. Dozlar maksimum 2 g olmalı ve 30 dakikanın üzerinde verilmelidir. Sürekli infüzyon ayrıca kullanılabilir ve boluslara göre daha iyi klinik yanıtla ilişkilendirilebilir. Pralidoxime yan etkileri çocuklarda nadir görülür ve hipertansiyon, baş ağrısı, bulanık görme, mide bulantısı ve kusma olarak sayılabilir.
5. Siyanür zehirlenmesi ve antidot olarak sodyum nitrit, sodyum tiyosülfat ve hidroksokobalamin
Siyanür zehirlenmesi, renksiz hidrojen siyanür gazının solunması veya sodyum siyanür veya potasyum siyanür tuzları olarak yutulması ile maydana gelir. Duman inhalasyonu yoluyla karbon ve nitrojen içeren maddelerin yanması ile önemli bir siyanür toksisitesi mekanizması olabilir. Diğer siyanür kaynakları kayısı çekirdeği yutulması, kazara kullanılan kimyasalların tüketimi veya madencilik endüstrisinde kullanılan maddelerin alımı ile olabilir. Siyanür toksisitesi sitokrom oksidazın ferrik iyonuna bağlanmasından meydana gelir. Siyanür zehirlenmesi ile hücresel hipoksi, anaerobik metabolizma ve laktik asidoz gelişir.
Siyanür toksisitesinin klinik belirti ve bulguları genellikle spesifik olmayan ve klinik belirtiler arasında anksiyete, baş ağrısı, kusma, karın ağrısı, göğüs ağrısı, konfüzyon, acı badem kokusu, kiraz kırmızısı cilt, midriyazis, taşipne, taşikardi, aritmi, bulanık görme, bilinç kaybı
ve nöbetlerdir. Kardiyojenik şok tablosu gelişebilir. Siyanür zehirlenmesinin komplikasyonları pulmoner ödem, kardiyopulmoner kollaps, rabdomiyoliz, akut böbrek hasarı, hepatik nekroz ve hatta ölümdür. Tanı koymak, yüksek şüphe gerektirir ve akut dönemde kan siyanür seviyesi genellikle yardımcı değildir. Alternatif tanı ajanı olarak, bir plazma laktat seviyesinin ≥10 mmol/L olması ve maruziyet düşündürücü bir öykü siyanür zehirlenmesi olasılığına karşı uyarır.
Sodyum nitrit, sodyum tiyosülfat ve hidroksokobalamin siyanür toksisitesi için kullanılan antidotlardır ve birlikte uygulabilirler. İntravenöz sodyum nitrit 300 mg yetişkinler için veya çocuklar için 6 mg/kg (maksimum doz 300 mg) verilmesi siyanürü sitokrom oksidazın bağlanmasından uzaklaştırır. Oluşan siyanomethemoglobin formu tiyosülfat (250 mg/kg, verilen maksimum doz 12,5 g) ile kombine olarak böbrekten atılabilir.
Antidot olarak hidroksokobalamin alternatif bir panzehirdir, siyanür için sitokromdan daha yüksek bir afiniteye sahip olarak bağlanır. Önerilen hidroksokobalamin dozu yetişkinler için 5 g ve çocuklar için 70 mg/kg’dır. Maksimum 5 g intravenöz olarak verilir.
6. Hipnotik/ sedatif toksidromlar ve antidot olarak flumazenil
Sedatif ve hipnotik toksidrom konuşma bozukluğu, ataksi, koordinasyon ve oryantasyon bozukluğu ile presente olabilir. Şiddetli toksisitesi olanlarda stupor ve koma da görülebilir. Sedasyon uygulananlarda hipoventilasyon nadirdir. Benzodiazepin’in oral formunun doz aşımı ile hipoventilasyon ve miyozis pek görülmez. Bu sayede opioid zehirlenmesinden daha kolay ayrılırlar. Ancak hafif bradikardi, hipotansiyon ve solunum depresyonu intravenöz benzodiazepin doz aşımında meydana gelir. Spesifik olarak, benzodiazepin doz aşımı olan çocuklarda ataksi ve uyuşukluk meydana gelir; solunum depresyonuna daha az rastlanır.
Flumazenil, kompetetif bir benzodiazepin antagonistidir. Benzodiazepin veya benzodiazepin olmayan zolpidem gibi ilaçlarla olan zehirlenmelerde antagonist olarak kullanılır. Başlangıç dozu IV 0,2 mg’dır. Yetişkinler için 0,01 mg/kg ve çocuklar için (maksimum 0,2 mg) intravenöz olarak verilir. Doz artışı ile tekrarlanan dozlar klinik cevaba göre verilebilir. Maksimum doz genellikle 1 mg’dır, ancak 2,5 – 10 mg gibi daha yüksek dozlar bildirilmiştir. Flumazenil’in ayrıca altta yatan nöbetleri hızlandırabileceğine dikkat edilmelidir.
7. Methemoglobinemi ve antidot olarak metilen mavisi
Methemoglobinemi genel olarak konjenital veya edinsel olarak sınıflandırılır. Konjenital formu sitokrom b5-methemoglobin eksikliğine bağlı gelişebilir. Ya da mutant globin nedeniyle hemoglobindeki Fe+2 bölgesinin Fe+3 yani ferrik duruma kendiliğinden oksidasyonu ile gelişir. Edinsel nedenler arasında kimyasallara maruz kalma (örn. nitratlar, nitritler, anilin, fenilhidroksilamin, aminofenol, asetanilit), bazı gıdalar (örn. nitrit içeren sebzeler veya baklagiller), herbisitler, pestisitler, ilaçlar (örn. Klorokin, dapson), topikal anestezik ajanlar (örn. Benzokain, lidokain) ve inhale nitrik oksit bildirilmiştir.
Methemoglobinemide MetHb >1,5 g/dL çıktığında hastada siyanoz gelişir. Klinik belirtiler edinsel methemoglobinemide MetHb düzeyine bağlıdır. Aşırı miktarda nitrit tüketen bebeklerde methemoglobinemi belirgin siyanoz ile kendini gösterebilir ve bu “mavi bebek sendromu” olarak tanımlanır. Anksiyete, baş ağrısı ve baş dönmesi>%20 MetHb seviyelerinde oluşabilir. Yorgunluk, kafa karışıklığı ve takipne %30-50 MetHb seviyelerinde meydana gelebilir. Aritmi, nöbetler ve koma ise>%50 MetHb düzeylerinde meydana gelebilir. Methemoglobinemi tanısı genellikle klinik gözlem üzerine akla gelmelidir. Ani siyanoz başlangıcı olan bir hastada şüpheli maruziyet öyküde varsa ve oksijen tedavisine yanıt vermeyen bir klinikte ise methemoglobinemi akla gelmelidir. Kan gazı analizlerinde pulse oksimetre ile kan gazı arasındaki düzeylerde saturasyon farkı çıkar. Kesin tanı için MetHb düzeyine bakmak gerekir.
Edinsel methemoglobinemi tedavisinde metilen mavisi kullanılmaktadır. Metilen mavisi MetHb’yi temizlemek için NADPH-MetHb redüktaz aktivitesini hızlandırır. Standart metilen mavisi dozu 1-2 mg/kg’dır. Bu doz infüzyon olarak 5 dakikada verilir. Semptomlar devam ederse bir daha tekrarlanabilir ama tavsiye edilen doz aşılmamalıdır. Tedavi sonrası idrar rengi mavimsi yeşile döner. Rebound fenomen olabileceği için MetHb konsantrasyonunun izlenmesi önerilir. Metilen mavisi glukoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği olan çocuklarda kontrendikedir. Bu çocuklar için metilen mavisi kontrendike olduğundan askorbik asit kullanılmalıdır.
8. Opioid toksidrom ve antidot olarak nalokson
Küçük çocuklarda opioid zehirlenmesi en çok evde opiod türevi ilaçların veya yasadışı kazayla yutulması ile meydana gelir. Piyasada sık bulunan kodein içeren ilaçlardan >1 mg/kg’a maruz kalan çocuklarda yuttuktan sonraki 1 saat içinde toksisite geliştirebilir. Miyosis, opioid doz aşımında önemli bir bulgudur. Yine de opioid doz aşımının spesifik bir belirtisi ve tanısı değildir ve tanı sadece bu bulguya dayanarak yapılmamalıdır. Diğer klinik belirtiler arasında solunum depresyonu, CNS depresyonu, hiporefleksi, kas sertliği, bradikardi, hipotansiyon, kızarma, kaşıntı ve barsak seslerinde azalma sayılabilir. Hipoventilasyon en önemli komplikasyondur ve mortaliteye yol açar. Diğer komplikasyonlar arasında erişkinde amenore, bozulmuş doğurganlık, kardiyojenik olmayan pulmoner ödem, akut rabdomiyoliz ve akut böbrek hasarı gösterilir. Unutulmamalıdır ki çocuklarda opioid doz aşımı durumunda, gecikmiş bir toksisite başlangıcı gösterebilir ve klinik etkiler daha şiddetli ve uzun süreli olabilir.
Nalokson, sentetik bir opioid reseptörü antagonistidir ve opioid toksidromun hem tanı hem de tedavisinde kullanılmaktadır. Etkisi hızlı başlar ve intravenöz, intramüsküler, intranazal veya endotrakeal yoldan verilebilir. İntravenöz yol tercih edilmelidir. Nalokson solunum ve CNS depresyonunu tersine çevirmede etkilir. Erişkinler ve adolesanlarda intravenöz doz 0,4- 2 mg’dır. Bu doz her 3- 5 dakikada bir solunum depresyonu düzelene dek tekrarlanabilir. Maksimum toplam doz 10 mg’ dır. Çocuklar için önerilen başlangıç dozu 0,01 mg/kg intravenöz olarak verilir. Çocukta maksimum toplam doz olana 0,1 mg/kg’a kadar artırılabilir
9. Parasetamol zehirlenmeleri ve antidot olarak N-asetil sistein
Çocuklarda parasetamol zehirlenmesi hem kasıtlı aşırı dozdan hem de kasıtsız tüketim ve ilaç dozu hatasından oluşabilir. Altı yaş altındaki çocuklarda 200 mg/kg’lık tek doz veya 75 mg/kg/gün’ den fazla tüketim toksisite geliştirebilir. Çocuklar ilk önce asemptomatik olabilir ama hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği beklenmelidir. Tedaviye başlama için genel kabul gören yöntem Rumack–Matthew nomogramına göre karar vermektir. N-asetilsistein, tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. Asetilsistein karaciğerdeki tükenmiş glutatyon rezervlerini yenileyerek ve asetaminofenin toksik olmayan metabolizmasını artırarak etkisini gösterir. Erişkinde kullanılan intravenöz veya peroral protokoller için çocuklarda kiloya göre kullanım benzerdir.
Standart 21 saatlik rejim <40 kg altındaki çocuklarda şu sırayla uygulanır;
İlk infüzyon: (3 mL=300 mg ampul), 150 mg/kg (40 mL’e tamamlanıp %5 dekstroz veya %0,9 NaCl ile dilüe edilerek) 1 saat IV infüzyon. İkinci infüzyon: 50 mg/kg (320 mL’e tamamla 4 saat IV). Üçüncü infüzyon: 100 mg/kg (320 mL’ye tamamlanıp 16 saat IV)
Standart 21 saatlik rejim >40 kg üzerindeki çocuklarda şu sırayla uygulanır;
İlk infüzyon: (3 ml=300 mg ampul), 150 mg/kg naksimum 16.5 gr (200 mL’e tamamlanıp %5 dekstroz veya %0,9 NaCl ile dilüe edilerek )1 saat IV infüzyon. İkinci infüzyon: 50 mg/kg (500 mL’ye tamamla 4 saat IV). Üçüncü infüzyon: 100 mg/kg (1000 mL’ye tamamlanıp 16 saat IV).
Erişkinden farkli olarak antidotun, kan parasetamol düzeyi olmadan başlanma endikasyonu yoktur. Kan düzeyine ilaç alımdan sonraki ilk 8 saat içinde ulaşmak gerekir.
10. Panzehir olarak sodyum bikarbonat kullanımı
Çeşitli toksidromlarda sodyum bikarbonat infüzyonu zehirlenme için endikedir. EKG’ de geniş bir QRS ile presente olan Trisiklik antidepresan (TCA) zehirlenmesi, salisilat zehirlenmesi veya kokain zehirlenmelerinde kullanımı endikedir. TCA ve kokainle ilişkili kardiyak toksisite için doz genellikle 1-2 mmol/kg %8,4 sodyum bikarbonat intravenöz olarak infüze edilir. İdrar pH’ sı 7,5 ile 8,0 arasında tutulmaya hedeflenir. Salisilat zehirlenmesi için spesifik bir panzehir yoktur ve salisilat doz aşımının ilk tedavisi,
yeterli bir hava yolu ve yeterli sirkülasyon, ardından aktif kömür verilerek gastrik dekontaminasyondur. İntravenöz yolla idrar ve plazmanın alkalileştirilmesi bolus sodyum bikarbonat ve ardından sodyum bikarbonat infüzyonu eliminasyonu artırmak için etkili bir yöntemdir. Salisilat seviyesi 35 mg/dL’den fazla olan ve alımdan sonra 6 saat geçmiş olanlara serum pH’ından bağımsız olarak sodyum bikarbonat tedavisi önerilir. Kokain zehirlenmelerinde sempatomimetik toksikromlar arasında midriyazis, hipertermi,
piloereksiyon, terleme, ajitasyon, anksiyete, sanrı ve paranoya beklenir. Kardiyak toksisite hipertansiyon, taşikardi, aritmiler ve miyokard enfarktüsüne neden olur. Çocukta daha çok fatal disritmiler ve nöbetler ile başvuru görmekteyiz. Başlangıç tedavisinde elektrolit anormalliklerinin stabilizasyonu ve düzeltilmesi ve sonrasında sodyum bikarbonat infüzyonu ve lidokain etkili olacak ilaçlardır.
Çocukluk çağında antidotların kullanımları hakkında multidisipliner karar verilmelidir. Öykü ve fizik muayene ile ön tanı oluşsa da özellikle çocukluk dönemi zehirlenmelerinde laboratuar analizleri tedavi indikasyonlarını belirlemede erişkinden daha önemlidir. Tüm Acil Tıp hekimlerinin multidisipliner yaklaşımla güncel kılavuzlara uygun tedavi protokollerini uygulaması gerekmektedir.
KAYNAKLAR
1. Hon KL, Hui WF, Leung AKC. Antidotes for childhood toxidromes. Drugs in Context 2021; 10: 2020-11-4. DOI: 10.7573/dic.2020-11-4
2. Peden M, Oyegbite K, Ozanne-Smith J, et al., eds. World Report on Child Injury Prevention. Geneva: World Health Organization World Health Organization, Unicef; 2008:31–56. http://www.who.int/violence_injury_prevention/child/injury/world_report/ World_report.pdf. Accessed April 22, 2021.
3. Koren G. A primer of paediatric toxic syndromes or “toxidromes.” Paediatr Child Health. 2007;12(6):457–459. https://doi.org/10.1093/pch/12.6.457a
