Toksikolojik Tarama Testlerinde Son Durum

• Arzu Denizbaşı
• 29 Ağustos 2018
• TATDakademik
• CEDIA, ELISA, gaz kromatografi, radyoimmunoassay, Tarama Testleri, Toksikoloji
• 25829

Tanı henüz konulmamış olan ve acil serviste girişim ve tanı işlemlerini başlattığımız pek çok hastada toksikolojik tarama testlerinin uygulanmasının standart olarak bize yardımcı olduğu varsayılmaktadır. Hastaların kaza sonucu, maksatlı olarak veya çevresel nedenler ile bir toksine maruz kalması her yaş grubunda çok yaygın rastlanan tıbbi bir sorundur. Klasik bilgi olarak herhangi bir toksin etkisinden şüphelendiğimiz durumlarda tarama testleri gerekmektedir. Ancak günlük tıp pratiğimizde bu testlerin tanı koymak için veya tedaviyi yönlendirmek için her zaman faydalı olmadığını görüyoruz. Bu bilgiler ışığında tarama testleri hakkındaki son önerileri aktarmak istiyorum. Etiyoloji ve Epidemiyoloji Akut alkol intoksikasyonu günümüzde hala en sık acil servise başvuran zehirlenme tablosudur. Alkol alımını takiben kötüye kullanım nedeniyle hastaların acil servise başvurmalarına neden olan narkotik ajanlar, kokain, esrar ve sentetik kannabinoid kullanımı ve kullanımına bağlı olarak gelişen kritik tablolara neticesinde başvuruları sayabiliriz. Özellikle son 30 yılda bu sentetik kannabinoid türevi kullanımları tüm dünyada yaygınlaşmıştır.

Özellikle son 30 yılda bu sentetik kannabinoid türevi kullanımları tüm dünyada yaygınlaşmıştır. ABD’ de Acil servis başvurularına bakıldığı zamana toksik nedenler ile başvuruların %51 oranında kötüye kullanım olduğunu görmekteyiz. Bu grubun içinde hastaların %25’i aynı anda alkol de almış durumda başvurmaktadır. ABD’ de başvuruların %8’ inde intihar amaçlı toksin alımı mevcut. Kaz ile maruz kalma oranı ise %4 olarak bildirilmiş ve bunların çoğu da pediyatrik vakalar ve bu rakamlar Türkiye’ nin rakamlarına benziyor. Yurdumuzda ise iş kazaları ve KBRN maruziyeti serilere göre değişmekle beraber yaklaşık %2 oranında ancak bu rakam dünya ortalamasının üzerinde görünüyor. Tüm dünyada ve bizde en çok toksine maruz kalma yaşı medyan 18- 35 yaş grubu ve bu daha çok madde istismarının olduğu grup olarak tespit edilmiştir.

Tarama Testi Yöntemleri

Herhangi bir akut hastalık durumunda serum ve idrar örneklerinin alınarak genel bir tarama amaçlı laboratuara yönlendirilmesi hem hızlı tanı ve tedavi hem de ayırıcı tanı için önerilen yaklaşımlar. En çok rutinde kullanılan ise idrarda tarama testleri. Tipik olarak önerilen idrar alındıktan sonra en geç 4 saat içinde test yapılması ve idrarın en az 30 ml olması. İdrar ısısının 32.2°C –  37.7°C  ile pH  4.5- 8.5 arsında olması doğru analiz için gerekiyor. İdrar tarama testlerinin en çok madde istismarında faydalı olduğunu vurgulamak gerekir. Bu arada idrarın hastanın kendisinden alındığına ve dilüe olmadığına dikkat etmeliyiz.

Toksikoloji tarama testlerinde kullanılan yöntemler eskiden gaz kromatografi ve radyoimmunoassay gibi uzun süren yöntemler iken günümüzde enzyme-linked sorbent immunoassay (ELISA)  ve  cloned enzyme donor immunoassay (CEDIA) olarak tanıdığımız daha hızlı yöntemler ön plana geçti. Burada amaç hem hızı hem de kolaylığı sağlamak oldu. Ancak bu yeni yöntemler daha az sensitivite ve  spesifiteye oldukları için bazı sınırlılıkları da mevcut. Özellikle benzer moleküller arasında çarpraz reaksiyon nedeniyle yanlış pozitif sonuçlar çıkması bu testlerin yorumlanması sırasında klinik muayene ve değerlendirmenin önemini ironik olarak daha da artırdı diyebiliriz. İlaç veya toksin düzeyi için serum ve idrar dışında nefes, ter veya tükrük testleri de yapılmaktadır ancak henüz yaygın bir kullanımı nefeste alkol tespiti dışında yoktur.

Özellikle idrarda tarama testlerinde ABD’ de beş önemli ilaç taranmaktadır. Kullanılan ve pozitif test çıkan vakalara göre sıralarsak “National Institute on Drug Abuse” verilerine göre bunlar;

• Kokain
• Amfetamin
• Marihuana (Esrar)
• Fensiklidin (PCP)
• Opioidler

Pek çok testte benzodiazepinler de taranmaktadır.  Son 10 yıl içinde madde istismarı vakaları daha çok sentetik kannabinoidler, ekstazi, opioidlerin kimyasal yeni türevleri ve PCP’ ye yönelmelerinde ana neden bu maddelerin rutin tarama testlerinde tespit edilememesidir. Yine idrar tarama testlerinde ketamin, kloral hidrat, gamma-hydroksibutirat  (GHB), psilosibin ve banyo tuzları (katinonlar) tespit edilememektedirler.

Serum tarama  testleri ise daha çok ilaçların yüksek doz alımında takip ve tedavi amaçlı kullanılmaktadırlar. En sık kullanılan testlerde taranan ilaçlar asetaminofen, aspirin ve  salisilatlar ve  etanoldur. Bunları takiben serum tarama testleri trisiklik antidepressanlar veya  barbituratlar için de geliştirilmiştir. İdrar tarama testlerinin aksine serum tarama testleri kantitatif sonuç vermekte ve düzey ölçümüne de imkan tanımaktadırlar. Ancak çıkan düzey sonuçlarının ilaç alımının miktarı, tekrarlanan doz aralığı gibi bilgilere göre yorumlanması gerekebilir. Alkoller arasında serum tarama testi geliştirilmiş tek alkol Etanol olup metanol, etilen glikol ve isopropil alkol gibi toksik alkoller serum tarama testinde tespit edilemezler (Tablo 1).

Tarama Testleri İşleyişi

Klinik olarak şüpheli hastada tarama testi yaparken şu konularda dikkatli olunmalıdır;

• Vakanın adli bir vaka olması olasılığı vardır,
• Cinsel istismar vakası olabilir
• Hasta yararına göre resusitasyon gereken durumlarda onam alınamayabilir
• Hastanın bilinçli olduğu durumlarda onam alınamaz ise bunu dökümente etmek ve adli mercilerden izin  gerekmektedir.

Tarama testlerinin sonuçlarını değerlendirme

İdrarda tarama testleri kalitatif sonuç verir ve multiple toksin varlığı gösterebilirler. İdrarda tespit edilen maddeler veya metabolitleri klinik etkilerin devam etmesinden  sonra da uzun süre pozitif kalabilirler. Hastanın klinik kötüleşmesini testin pozitif olması her zaman açıklamaz (Tablo 2).

• Kokain: İdrar testi doğru olarak kokain  metaboliti olan  benzoylecgonine molekülünü tespit eder. Test kokain alımından sonra 3 gün pozitif olarak sonuç verir.
• Amfetaminler: Bu testte pek çok yanlış pozitif sonuç veren ilaçlara vardır ki bunlar herkesin günlük hayatta sık olarak kullandığı ilaçlar olan  antihistaminler, dekonjestanlar, antidepresanlar, antiasidleri syabiliriz. Amfetamin alımından sonra 1-  3 gün süreyle test pozitif sonuç verir.
• Marihuana (Esrar): İbuprofen ve naproksen gibi sık kullanılan analjezikler ile yanlış pozitif sonucu  verebilir.
• Fensiklidin (PCP): İbuprofen, dekstrometorfan ve tramadol kullananlarda yanlış pozitif sonuç verebilir. Testin tarama süresi 1 –  2 haftaya dek uzamaktadır.
• Opioidler: pek çok opioid rutin taramada saptanamaz. Yalancı pozitif sonuçlar veren haşhaş tohumu kullanan veya kinolon grubu antibiyotik alan hastalar bildirilmiştir. Opioid kullanımından 1- 4 gün sonraya dek test pozitif sonuç verir.
• Benzodiazepinler: En az yararlı tarama testidir. Yalancı pozitif sonuçlar vardır ama en daha büyük sorun yalancı negatif sonuçlar çıkmasıdır. Çoğunlukla testler spesifik metabolit olan  oxazepamı tespit ederken  multipl  benzodiazepin metabolitlerini atlamaktadırlar. Diazepam  metaboliti olarak  oxazepam tespit edilebilir ancak bu metabolit 4 haftaya dek pozitif kalır. Öte yanda midazolam, lorazepam ve alprazolam başka metabolitlere döndüğü için test onları yakalayamaz.

Serum testleri kantitaif sonuç verir ancak testin zamanlaması önemlidir; çünkü elde edilen sonuç serumda maddenin artış veya zamla dönemine denk gelip gelmemesini netleştiremez; maddenin farmakokinetiği belli değilse özellikle tekrarlayan ölçümler yapılmalıdır.

Tarama Testlerin Klinik Önemi

Klinik semptomu olmayan hastada tarama testlerinin pozitif çıkması metabolitler uzun süre pozitif kalabileceği için pek anlamlı sayılmaz ve acilde tedaviyi değiştirmez. Ayrıca bu hastalar klinik bulgu vermeyen toleransı olan kişiler olabilirler ve farklı tedavi yine gerekmez. Semptomları olan hastalarda akut intoksikasyon olmasa da eski kullanımlara ait testler pozitif sonuç verebilir. Pozitif tarama testi altta yatan gerçek tanıyı atlamaya neden olabileceği için hastadan “serum düzeyi analizi” yapılmalıdır. Tarama testleri kadar hızlı olmasa da referans testler tanı için gerçek faydalı olan testlerdir. Şu anda tedavi planlamasını belirlemek için asetaminofen  ve salisilat düzeylerini ölçmek en çok önerilen iki ilaç zehirlenmesidir. Toksik alkol zehirlenmeleri gibi durumlarda özellikle adli analitik testler istenmelidir. Bu testler geç sonuç verseler bile hastaya destek tedavi verirken kliniğin netleşmesine imkan sağlanacaktır. Tüm toksikoloji tarama testleri hastanın klinik prezentasyonuna göre değerlendirilmelidir ve bir maruziyetin varlığını doğrulmak veya dışlamak için kullanılmamalıdır.

Tablo 1.  Acil servise başvuran hastalarda düzey bakılarak tedavi edilmesi gereken toksik maddeler (1)

Tablo 2. Bazı toksik maddelerin idrarda kalması ve yalancı pozitif sonuç verdiği ilaçlar (1)

Kaynaklar

1. Denizbaşı A, Onur Ö. Acil Serviste Toksikolojik Tanı Yöntemleri. Kitap: Temel Adi Toksikoloji; Editör: Akgür ve Dağlıoğlı, Akademisyen yayınevi.  2018, sayfa: 99- 111
2. Brahm NC, Yeager LL, Fox MD, Farmer KC, Palmer TA. Commonly prescribed medications and potential false-positive urine drug screens. Am J Health Syst Pharm. 2010 Aug 15;67(16):1344-50.
3. Nelson ZJ, Stellpflug SJ, Engebretsen KM. What Can a Urine Drug Screening Immunoassay Really Tell Us? J Pharm Pract. 2016 Oct;29(5):516-26.