Özverili ve karşılıksız çalışan Kurs Koordinatörümüz Prof.Dr.Zeynep Kekeç’e, eğitmenlerimiz Prof.Dr.Mehtap Bulut’a,Prof.Dr.Okhan Akdur’a, Doç.Dr.Rana Dişel’e, Ev sahipliği için Prof.Dr.Yusuf Yürümez’e, Doç.Dr.Murat Yücel’e ve bizleri kursumuz yalnız bırakmayan 33 kursiyerlerimize teşekkür ediyoruz.
Saygılarımızla
Toksikoloji Çalışma Grubu
Değerli arkadaşlar
olarak 14 Şubat 2018 tarihinde Yeditepe Üniversitesinde Klinik Toksikoloji kursumuzu gerçekleştirdik. Bize mükemmel ev sahipliği yapan ve ayrıca bir de sunum hazırlayan Prof. Dr. Ahmet Aydın hocaya teşekkür eder, Rektör yardımcılığını görevinin de kutlarız. Sayın Prof. Dr. Sezgin Sarıkaya ve Sayın Yard. Doç. Dr. Feridun Çelikmen hocalara, Yeditepe Üniversitesi Acil Tıp ailesine tüm eğitmenlerimizin adına teşekkürümü sunuyorum.
Sakarya' da 17 Şubat' ta yapılacak olan Toksikoloji kursumuza da sizleri davet ediyoruz. Lütfen sitemizden detayları takip ediniz.
İyi çalışmalar dilerim
Prof. Dr. Arzu Denizbasi, MD, PhD
[gallery-5-photo]
Literatürde ani ölüme kadar varan QRS uzaması olan vakalar bildirilmiştir. TAD grubu farmakolojik özelliği olarak miyokard dokusunda fazla (akumulasyon) biriken ilaçlardır ve bunun sonucunda bu ilaçlar adrenerjik aminlerin reuptake’ ini engeller, miyokardiyal membran permeabilitesini bozar ve direkt miyokardiyo-depresan etki ederler. Ayrıca hepimizin bildiği gibi kardiyak disritmilere neden olarak miyokard kontraktilitesini bozarlar. SSRI grubu ise TAD grubuna göre kardiyotoksik anlamda daha masum bir gruptur (1, 2)
Şekil 1. Farklı mekanizmalar üzerinden kardiyotoksik etkileri olan ilaçlar. Bu şemada özetlendiği gibi değişmiş genetik ekspresyon, protein degranulasyonu, vazodilatasyonda bozulma, kardiyak hipertrofi, azalmış nitrik oksit üretimi, intrasellüler kalsiyum düzeyinde değişme gibi mekanizmalar sonucunda kardiyak toksik etkiler ortaya çıkabilir (1)
Kardiyotoksisite yan etkileri çoğunlukla kanser tedavisinde kullanılan kemoterapötik ajanlara ve bu gruptan özellikle antrasiklin ilaçlara bağlı gelişmektedir. Amfetamin, mitomisin, paklitaksel ve zidovudin de kronik kardiyotoksik ilaçlar olarak bilinirler. Kardiyotoksisiteye neden olan esas mekanizma serbest radikallere ve hipoksiye neden olan oksidatif strestir. Kemoterapötik ajanlar kanser hücrelerinin mitotik ve metabolik faaliyetlerinin bozarak etki ederler. Ancak bu esnada normal hücrelerin de mitotik ve metabolik faaliyetlerini bozdukları için bulantı, kusma, kemik iliğini baskılama yanında kardiyovasküler faaliyetleri de baskılarlar. Uzun dönem kardiyotoksik ajanlara maruz kalan hastalarda apoptozis ve miyokardiyal kontraktilitede regulasyon metabolizmasında bozulma oluşur. İlaçların kardiyotoksik etkileri iki fizyopatolojik yoldan oluşur. İlki kardiyak kasların performansının ilaca bağlı bozulmasıdır. İkincisi iyon kanalları ve pompaların etkilenmesidir. Bu kanallar voltajla çalışan sodyum ve potasyum iyon kanalları ile Na+– K+ ATPaz pompasıdır. Kardiyak toksik ilaçlara maruz kalınması sonucunda kardiyak repolarizasyon süresi uzadığından, QT zamanı uzar ve aritmi gelişir. Torsades de pointes gibi fatal ritimler ortaya çıkar. Bütün bu ortaya çıkan patolojilerin merkezinde serbest radikaller vardır. Oksidatif stres miyokard hücrelerinin ölmesinin yanında miyokard hücrelerinde eksitasyon-kontraksiyon döngüsünü bozulmasından da sorumludur. Özellikle nitrit grubu serbest radikaller oksidatif stresin tetikleyicisidirler (3).
Tablo 1. Yukarıdaki tabloda bazı kemoterapötik ajanlara bağlı kardiyotoksik etkiler özetlenmiştir. Antrasiklinler, antimetabolitler, antimikrotubul ajanlar, alkilizan ajanlar, antianjiyojenik ajanlar, monoklonal HER2 antikorları, antianjiojenik ajanlar, antivaskuler endotelyal büyüme faktörü gibi ajanların kardiyotoksik yan etkileri daha çok kronik etkiler üzerinden oluşmaktadır. Bu ajanlar değişken olmakla beraber hastalarda konjestif kalp yetmezliği, perikardit, aritmiler, miyokardit gibi geniş spektrumlu yan etkileri oluşur (4).
Antrasiklin grubu ilaçlar kanser tedavisinde etkili olmasına rağmen kardiyotoksik nedenlerden dolayı yaygın kullanımı olmayan kemoterapötik ajanlardır. Doksorubisin ve daunorubisin bu grubun en bilinen örnekleri olup aktinobakteria grubundan üretilmektedirler. Antrasiklin ile oluşan kardiyotoksisite kliniğinde hasta bize aritmi, miyokardit, perikardit veya akut sol ventrikül yetmezliği ile başvuracaktır. Antrasiklin grubuna ait kardiyotoksisite durumunda olan bir özellik; tedaviden sonra da geç dönemde ortaya çıkabilmesidir. Verilere göre antrasiklin kardiyomiyopatisinden sonra sağkalım iskemik veya dilate kardiyomiyopatiden daha azdır. Başta antrasiklin tedavisine bağlı kardiyotoksisite olmak üzere kemoterapötik ajanların neden olduğu kardiyotoksisite durumunda ilk kullanılması gereken ilaçlar, özellikle sistolik kalp yetmezliği gelişmişse, ACE inhibitörleridir. Diğer antrasiklin nedenli kardiyotoksisite tedavisi ilaçları olarak deksrazoksan, L- karnitin, probukol, CoQ10, N- asetilsistein, vitamin E, fenetilamin ve deferoksamin denenmişlerdir (1).
Bu grup ilaç kullanan hastalarda tanı ve takip ajanı olarak ekokardiyografi kullanılması altın standart olarak kabul edilmektedir. Kanser tedavisi alan hastalar akut bir sorun yaşadıklarında acil servise başvurmaktalar. Özellikle hastaların acil servise yönlendirmeleri sonucunda biz tedavi altındaki hastalarda ilaca bağlı yan etkileri daha iyi bilmek ve tedavi etmek zorundayız.
Zakkum, Apocynaceae ailesinden, özellikle Akdeniz bölgesinde yetişmekle birlikte dünyanın her yerinde süs bitkisi olarak yetiştirilebilen bir bitkidir. Renkli çiçekleri ve her mevsim yeşil kalmasından dolayı tercih edilmektedir. Güzelliğinin yanında, geçmişte kardiyotonik ilaç yapımında kullanılmış olup ancak toksik etkileri nedeniyle terkedilmiştir. Günümüzde alternatif tıpta ve modern tıpta antidiyabetikten antitümör ilaçlarına kadar bir çok alanda denenmektedir.
Zakkum bitkisi oleandrin, digitoxigenin gibi kardiyak glikozidler içerir. Genellikle sistemik toksik etki görülür ve bunun mekanizması, plazma duvarındaki Na/K ATP’az kanalını inhibe ederek yapar. Na/K ATP’az inhibisyonu sonucu hücre içi Na ve hücre dışı K konsantrasyonu artar. Artan hücre içi Na konsantrasyonu Na/Ca exchange pompasını inaktive ederek hücre içi Ca konsantrasyonunu da artırır. Böylece kalp hızı azalır ve kontraktilitede artış olur. Toksik dozlarda bu etki çok fazla olacağından iletim blokları, ventriküler aritmiler ve asistol görülebilir.
Na/K ATPaz vücudun her yerinde bulunduğu için etkiler kardiyak semptomlarla sınırlı değildir. Bulantı, kusma, güçsüzlük, ishal ve karın ağrısı gibi semptomlar görülebilir. Genelde hiperkalemi görülmesine rağmen ishalin çok olduğu durumlarda hipokalemi de görülebilmektedir.
Sistemik etki sonucu ölüm sebebi genelde ciddi kardiyak etkilenime ikincil aritmiler ve elektrolit bozukluklarıdır.
Zehirlenme kliniğini sistemik ve lokal etki olarak 2’ye ayırıp incelemek mümkündür. Sistemik etki olarak nörolojik etkilenme, kardiyak glikozid toksisitesine bağlı olarak kardiyak ritm bozuklukları ve elektrolit bozuklukları görülebilir. Elektrolit bozukluklarından hiperkalemi yaygın görülen bir bulgudur. Hiperkalemiye ikincil EKG’de PR uzaması, T sivriliği, QRS genişlemesi görülebilir. Ancak ishalli bulgularda hipokalemi görülebileceği de akılda tutulmalıdır.
Toksisite tipik bir dijital glikozid toksisitesine benzer. Hastalarda bulantı kusma, halsizlik, görme bozukluğu gibi nonspesifik şikayetler olabileceği gibi, genelde akut klinik kötüleşmeyle prezente olan aritmilere neden olur. Toksisitenin düzeyine göre ise sinüs bradikardisi, prematüre ventriküler ekstrasistoller, ventriküler taşikardiler, daha toksik dozlarda ise çeşitli düzeyde av blok tipleri, sinüs arresti, asistol gibi geniş yelpazeli kardiyak aritmiler görülebilir.
Nörolojik olarak ise güçsüzlük, uyuşukluk, tremor, ataksi gibi semptomlar görülebilmektedir.
Zakkum bitkisinin lokal toksisitesine bakıldığında ise, lokal deri temaslarında kontakt dermatit benzeri lezyonlar izlenebildiği gibi, literatürde çok ağır kimyasal yanık kliniğine neden olduğunu bildiren birkaç yayın bulunmaktadır. Bizim vakamız, ağzında zakkum çiçeğini kısa süreli çiğneyip tükürmüştü. Buna rağmen nekrotik, yanık benzeri lezyonlar izlendi. Koroziv etkisinin olduğu görüldü. Bitkinin direkt çiğneyip yutulduğu yada yoğun olarak kaynatılıp suyunun içilmesi durumlarında sistemik toksisiteyle baraber lokal koroziv bulguların görülebileceği(özefajit vb.) ihtimalini de göz önünde bulundurmak gerekmektedir.
Tanı için öncelikli kural, elbette klinik şüphe, anamnez ve fizik muayeneye dayanır. Floresan polarize immünoassay veya dijitoksin III immünoassay, sıvı kromatografi, tandem mass spectrometri gibi yöntemlerle zehirlenme tespit edilebilir. Bunlar sensitivitesi yüksek yöntemlerdir ancak zaman ve maliyet hesaplandığında yalnızca adli gerekçeler sebebiyle kullanılmaktadır.
Zakkum zehirlenmesi; Digoksin zehirlenmesi kliniği ile büyük benzerlik göstermektedir. Semptomlara bakıldığında gastrointestinal (Karın ağrısı, bulantı, kusma vb.) nörolojik (bilinç değişiklikleri, görme bozuklukları) ve kardiyovasküler sistemde (her türlü aritmiye sebebiyet verebilir) olduğu görülmektedir. Dijital ilaç zehirlenmesiyle kıyaslandığında, zakkum zehirlenmesinde daha fazla gastrointestinal etkilenme görüldüğünü bildiren çalışmalar vardır.
Gastrointestinal zehirlenme bulguları ile birlikte, kardiyotoksisite (özellikle bradiaritmik hastalar) ve elektrolit bozukluğu olan hastalarda zakkum zehirlenmesi akla gelmelidir. Son zamanlarda özellikle klasik tıp yöntemleri dışında, bir çok alanda alternatif tıp yöntemlerine başvuran hasta sayısı giderek artmaktadır. Bu nedenle akut zehirlenme tanısında, öyküde bitkisel ve alternatif ilaç alımını sorgulamak oldukça yararlı olacaktır. Lokal uygulama sonrası ağır yanık benzeri lezyonu olan hastalarda, ayırıcı tanıda zakkum bitkisinin akla getirilmesi gerekmektedir.
Lokal olarak; Çok ciddi irritasyon, nekroza varan yanıklara neden olabilen bu bitkinin lokal tedavisi etkilenen bölgede klasik irritasyon, kontakt dermatit, yanık tedavisini içermektedir. Ağız içinde çiğneme, ya da yutulma sözkonusu ise oral kavite değerlendirilmeli hem koroziv etki hem anjioödem yönünden tanı ve tedavi beraber yürütülmelidir. Bitkinin yutulması yada suyunun içilmesi durumlarında mutlaka koroziv özefajit yönünden değerlendirme yapılmalıdır. Lokal tedavi, klasik anaflaksi (antihistaminik, metilprednizolon, lokal pomatlar), yanık bakımı, koroziv özefajit yönetimini içermektedir.
Sistemik olarak; Aktif kömür ile dekontaminasyon kullanımı oldukça azalsa da, doğru yapıldığında, dijital glikozidler için gastrointestinal absorbsiyonu önleyerek zehirlenmeyi azaltabilmektedir. Glikozidler enterohepatik sirkülasyona girdiği için aktif kömür erken vakalarda etkili olabilir. Fakat bradiaritmik hastalarda gastrik irrigasyon için sonda takılması vagal uyarıya neden olarak klinik kötüleşmeye, hatta asistole yol açabilir. Aynı zamanda bu bitkinin, koroziv etkileri olduğu düşünüldüğünde bitkinin oral yolla alındığı hastalarda mide lavajı ciddi kontrendike bir durum olarak karşımıza çıkmaktadır.
Sistemik zehirlenmelerde, Aritmilerin tedavisinde hastanın hemodinamik durumu oldukça önemlidir. Bradiaritmik hastalarda atropin kullanılabilir. Atropine yanıt vermeyen hastalarda geciktirilmeden pacemaker uygulanmalıdır.
Taşiaritmiler daha tehlikeli ve daha ölümcül olarak kabul edilmektedir. Zakkum zehirlenmesi için spesifik bir antiaritmik belirlenmiş olmasa da ventriküler taşiaritmiler için fenitoin (15mg/kg) lidokain (1 mg/kg) önerilmektedir. Doğal glikozidler yada digoksin zehirlenmesi sonrası oluşan aritmileri tedavi amaçlı uygulanan Kardiyoversiyon; Fibrilasyona ve asistole sebep olabildiği için yalnızca dirençli aritmilerde daha düşük dozlarda kullanılması klasik kitaplarda belirtilmiştir. Kimi yayınlar, IV magnezyum tedavisini, ventriküler uyarılabilirliği azalttığı için önermektedir. Glikozide bağlı zehirlenmelerde potasyum seviyesinin 5.5 mg/dl’nin üzerinde olması kötü prognozla oldukça ilişkilidir. Bu hastalarda hiperpotasemi tedavisinde kullanılan kalsiyumun (Na/Ca değişimine bağlı artan hücre içi kalsiyum nedeniyle), klinik kötüleşmeye neden olabileceği klasik kitaplarda yazılmaktadır.
Digoksin-spesifik antikor bu hastalarda kullanılmış oldukça tedavi edici olduğu bildirilmiştir. Hastalarda hayatı tehdit eden ventriküler aritmi, bradiaritmi, hiperpotasemi (5.5 mg/dl’nin üzerinde ise) varsa digoksin spesifik antikor kullanımı şiddetle önerilmektedir.
Kardiyak glikozidlerin vücuttaki dağılımı geniş olduğu için ekstrakorporeal çıkarım tekniklerinin etkisinin oldukça düşük olduğu kabul edilmektedir.
Sonuç olarak çok ciddi ölümcül zehirlenmelere neden olabilen zakkum bitkisinin, lokal olarak da oldukça toksik olduğu, oral alımlarda koroziv özefajite, ciddi oral kaviter lezyonlara yol açabileceği unutulmamalıdır.
1. Rajapakse S. Management of yellow oleander poisoning. Clinical Toxicology 2009;47:206–212
2. Boswell B R, Dorweiler M A, Erbs N C, Caplan J P. A Case of Nerium Oleander Toxicity: A Thorny Predicament. Psychosomatics 2013;54:379 –381
3. Haynes B E, Bessen H A, Wightman W D. Oleander Tea: Herbal Draught of Death. Annals of Emergency Medicine. 4 April 1985;14:350-353.
4. Khan I, Kant C, Sanwaria A, Meena L. Acute Cardiac Toxicity of Nerium Oleander/Indicum Poisoning (Kaner) Poisoning. Heart Views 2010;11(3):115-116.
5. Wojtyna W, Enseleit F. A Rare Cause of Complete Heart Block After Transdermal Botanical Treatment for Psoriasis. Pacing and Clinical Electrophysiology 2004;27:1686–1688.
6. Bakkali H, Ababou M, Nassim Sabah T, Moussaoi A, Ennouhi A, Fouadi FZ, Siah S, Ihrai H. Chemical burns caused by the shrub nerium oleander. Ann Burns Fire Disasters. 2010 Sep 30;23(3):128-30.
7. Pellet G, Masson Regnault M, Beylot-Barry M, Labadie M. Irritant contact dermatitis caused by direct contact with oleander (Nerium Oleander). Annales De Dermatologie Et De Venereologie. 2015 June-July;142(6-7):434-7.
8. Anandhi D, Raju KP, Basha MH, Pandit VR. Acute myocardial infarction in yellow oleander poisoning.Journal of Postgraduate Medicine. 2017 Aug 31.
9. Boisio ML, Esposito M, Merlo F. Separation and identifying features of the cardiac aglycones and glycosides of Nerium oleander L. flowers by thin-layer chromatography. Minerva Medica. 1993 Nov;84(11):627-32.
In silico gözlemsel yöntemler ilaçlara ait farmakokinetik ve farmakodinamik hareketleri bilgisayar aracılıklı model simülasyon programlar ile inceleyebilir. Bunlardan en bilinen biri olan AutoDock Vina şebekesi ile bu araştırmalar yapılmaktadır. Bu sanal programda FDA tarafından onaylı olacak şekilde kullanımdaki 1400 ilacın farmakokinetik ve farmakodinamik hareketleri incelenebilmektedir. DockingApp olarak isim verilen erişime açık, tamamen “user-friendly” olan aplikasyon programı AutoDock Vina şebekesini kullanarak simülasyonlar ve sanal tarama işlemleri yaparak kannabinoidlerin hareketleri simule edilmiştir. (Bu konuda “Journal of Computer Aided Molecular Design” dergisinde yapılan makaleler sizlere de ilginç gelecek).
Şekil 1. İnsan Serum Albümin yapısı. FA olarak gösterilen bölgeler Serbest Yağ asidi bağlama alanlarıdır. Trp214 diğer bağlama bölgesi.
Şekil 2. İnsan Serum Albüminde bağlanmış olan Δ-9-tetrahydrocannabinol (MAVİ renkte ortada) molekülü. Bu şekil Autodock 4.0 ve “graphical user interface AutoDockTools” kullanarak yapılmıştır. Kısaltmalar ile gösterilen amino asit bağlanma bölgeleridir.
İSA ile bu yazılım ile yapılan çalışmalarda alınan sonuçlara göre İSA’in hızlıca bağladığı kannabinoid maddeler:
Kannabinoid ilaçların İSA’ e bağlanması için gereken serbest enerji −5.4 kcal/mol ile −10.9 kcal/mol arasında değişmektedir. Aslında bu rakamlar İSA:Kannabinoid kompleksi oluşturmak için gerekli serbest enerjinin in vivo ortamda mümkün olduğunu göstermektedir. İSA kannabinoidlerin vücuttaki etkilerini belirleyen ana transport molekülü olarak ortaya çıkıyor ve kannabinoidlerin vücuttaki toksitelerinin tedavisi için de gelecekte İSA’ den faydalanacağız gibi görünüyor.
Ancak burada Albümin molekülünün şu anda klinikte kullandığımız suspansiyondan farklı olarak nanoteknoloji ürünü olacağını da söylemek gerekir. Literatürde İSA nanopartikülleri ile yapılan pek çok çalışma mevcut. Özellikle Klinik Toksikoloji konusunda dikkati çeken popüler konular kanser hastalarında kullanılan kemoterapötik ajanların toksitesinde İSA nanopartiküllerinin kullanımı ve bu ilaçların yan etkilerinin azaltılması ile ilgili. İSA nanopartiküllerinin üstün özellikleri olan ilaç bağlama kapasitesinin yüksek olması, kargo molekülleri degrade olmadan koruması, ilacın erirliliğini ve biyoyararlanımını artırması, hücresel alımı artırması ve en önemlisi non- immun yapıda olması bu molekülleri sanki süper Toksikoloji savaşçısı yapacak gibi görünüyor.
Lipid kompartmanlarda dağılımı açısından şu anda intravenöz lipid solüsyonlarını sentetik kannabinoid türevi ilaçların intoksikasyonlarında kullanmak dışında pek alternatifimiz mevcut değil. Ancak İSA nanopartikülleri daha yaygın ve ucuz olduğu zaman bu grup suistimal ilaçlarına karşı en önemli silahımız olacaklar.
Methemoglobinemi birçok toksik ajana bağlı gelişir. En çok methemoglobinemi yapan ajanlar aromatik aminler, nitrobenzen, metil nitrit, aromatik nitrozlar, sulfanamidler, naftalin, gümüş nitrat, bakır sülfat, çinko sülfat bazlarıdır. Ayrıca yangın sonrası dumana bağlı, hemoglobin denaturasyonu ve hipoksiyesekonderde gelişebilir. Çocuklarda metHb düzeyini regüle eden NADH MetHbredüktaz enzim sistemi eksikliği sonucunda da methehoglobinemi görülür.
Hastalar genellikle siyanoz ile acil servise başvurur. Siyanoz genellikle MetHb % 10-20 aralığında iken görülür. Methemoglobin % 20-50 düzeyinde iken dispne, taşikardi, başağrısı, vertigo, taşikardi ve senkop görülebilir. Seviye % 50 ve üzerinde ise nöbet, takipne ve metabolikasidoz görülebilir. Seviye % 70 ve üzerinde olduğunda ölümcül olabilir.
Tedavisinde %100 oksijen ve metilen mavisi kullanılır.Bu tedavilere cevap vermeyen hastalarda aferez ve hiperbarik oksijen tedavisi de kullanılmaktadır. Bu vakayı acil servislerde nadir görülmesi; metilen mavisi ve hiperbarik oksijen tedavi deneyimi paylaşmak amacıyla hazırlandı.
Çelik tel fabrikasında meydancı (temizlik işleri ile uğraşan) olarak çalışan 52 yaşındaki erkek hasta acil servisimize senkop nedeniyle geldi. Hasta fabrikada günlük temizlik işleri yaptığı sırada aniden bayılmış. Acil servise bayıldıktan 30 dakika sonra ambulans ile geldi. Geldiğinde şuuru açıktı, oryantasyon ve koordinasyon zorluklada olsa mevcuttu. GKS 14 puan olarak değerlendirildi.
Hasta solunum sıkıntısı ve belirgin siyanoz nedeniyle ilk olarak acil servis resüsitasyon bölümüne alınarak takip edilmeye başlandı. İlk vital bulguları, TA: 110/80mmHg, nabız 105/dk, solunum sayısı 22/dk, O2 sat %70 mm/Hg, ateş 36ºC idi. Senkop etiyolojisi açısından rutin tetkikleri ve kranial tomografisi (CT) istendi. Parmaktan ölçülen glukoz değeri 128 mg/dl idi. İlk kan gazı pH: 7.40, PO2: 43,8mm/Hg, PCO2:41,9mm/Hg, COHb: 1,1mm/Hg, MetHb: 49,1mm/Hg olarak ölçüldü. Kranial CT normaldi. Hastanın hikâyesinden migren dışında ek hastalığı olmadığı öğrenildi. Yakınlarından ve kendisinden alınan anamnez sonucunda suisit düşünülmedi. Ancak olası intoksikasyonlar açısından hasta adli olarak değerlendirildi.
Fizik muayenesinde dudaklarda, dilde, yüzde ve ellerde (tırnaklarda) belirgin siyanotik görünüm mevcut idi. Ayrıca baş dönmesi, mide bulantısı, solunum güçlüğü vardı. İlk takiplerinde O2 saturasyonları % 75-85 mm/Hg aralığında devam etti. Semptomlara yönelik serum fizyolojik infüzyonu ve yüksek akımlı Oksijen tedavisine başlandı. Biyokimyada glukoz 206 mg/dl, kreatinin 0,6mg/dl, BUN 13mg/dl, eGFR (CKD-EPI) 118, CKMB 28mg/dl, CK 662mg/dlidi. Troponin negatifti, koagülasyon testleri ve hemogram normal sınırlarda idi. Yüksek oksijen tedavisi ve sıvı replasmanından oluşan semptomatik tedaviye devam edildi. Hastanın kontrol kan gazında pH: 7.40, PO2: 31,5mm/Hg, PCO2: 41,4mm/Hg, COHb: 1,4mm/Hg, MetHb: 43,5mm/Hg olarak ölçüldü ve metilen mavisi tedavisi planlandı. Bu esnada hastadan nefroloji ve hematoloji konsültasyonu istendi, sonucunda hemodiyaliz ve aferez planlanmadı. Methemoglobin düzeylerinin yüksek seyretmesi üzerine metilen mavisi tedavisi uygulandı. Toplam 70 mg metilen mavisi 1 mg/kg dozunda 100cc SF ile birlikte 5-10 dk olacak şekilde verildi. Uygulamadan sonraki yarım saat içinde kontrol kan gazında metHb18,1mm/Hg olarak geldi. Hastanın metilen mavisine cevap verdiği düşünülerek ikinci doz uygulanmadı. Yüksek akımlı oksijen tedavisine devam edildi. Ayrıca Hiperbarik oksijen (HBO) tedavisi için HBO uzmanından konsültasyon istendi. Hastanın baş dönmesi ve mide bulantısının devam etmesi ve solunum güçlüğünün tam düzelmemesi üzerine hastaya gelişinden sonraki 8. Saatte HBO planlandı. Tedavi öncesi kan gazı MetHb 18,1mm/Hgidi. İki saat HBO tedavisi sonrası kontrol kan gazı metHb 1,5mm/Hg olarak geldi. Hasta düşük doz oksijen tedavisi ile takip edildi. Ertesi gün 04.00 de oksijen tedavisi sonlandırılarak takibe devam edildi. Devamında oksijen saturasyonları ve vital bulguları stabil seyretti. Hastanın semptomlarıtakiplerinde tamamen düzelmesi; kontrol kan gazı ve vital bulgularının normal seyretmesi üzerine tavsiyeler ile taburcu edildi.
Hastanın takip edildiği dönemde işvereni ve ailesi ile temasa geçilerek olası toksikolojik etkili ajanlar araştırıldı. Çinko-fosforu çelik kaplamada sıvı tanklarda kullandıkları ve tinerinde fabrikada yaygın kullanıldığı öğrenildi. Bunun üzerine hastanın tiner ve veya çinko- fosfor ile temasından şüphelenildi.
Methemoglobin düzeyi %10’un üzerine çıktığında, ilk olarak siyanoz ortaya çıkar. Methemoglobin düzeyi %30-40’ın üzerine çıkmadıkça hipoksemi ve azalmış oksijen taşınmasına ait bulgular hastalarda gözlenmez. Sunulan olguda siyanoz dışında santral sinir isiteminde hipoksi nedeniyle senkop oluşmuştur. Methemoglobinin %70 ve üzerindeki kan düzeylerinde konvülziyon, koma, kardiyovasküler kollaps ve hatta ölüm gözlenebilmektedir.
Methemoglobin düzeyi yüksek hastalarda monitorizasyon ve destek tedavisi çok önemlidir. EKG, kan basıncı ve oksijen saturasyonu, arteryal kan gazı yakından takip edilmelidir. İlk tedavi hastayı toksik ajandan uzaklaştırmak olmalıdır. Dokulara oksijen sunumu artırmak için yüksek akımlı oksijen tedavisi başlanır. Methemoglobin düzeyi %30’dan yüksek ise, damardan 1-2 mg/kg %1’lik metilen mavisi uygulanması önerilmektedir. Ancak metilen mavisi kendisi de toksik ajan (nefrotoksik, kardiyotoksik) olduğundan indikasyon açısından dikkatli olmak gerekir. Antidot tedavisi olarak metilen mavisinin genelde tek doz verilmesi yeterli olsa da eğer tedaviden bir saat sonra methemoglobin düzeyi %60 (bazı kaynaklar %40) üzerinde ise bir doz daha verilebilir. Metilen mavisi kullanımının sakıncalı olduğu durumlarda ise literatürde hiperbarik oksijen önerilmektedir. Özellikle çocuklarda Exchange transfüzyon ve eritrosit transfüzyonu tedavileri de başarı ile uygulanmıştır.
Clitocybe rivulosa, Inocybe ve Omphalatus olearius gibi bazı mantarların içinde bulunan kolinomimetik bir ajan olan muskarinin neden olduğu bir toksidromdur.
Mantarın tüketilmesinden 15 dakika ile 5 saat içinde semptomlar başlar, bu diğer mantar intoksikasyonlarına göre daha kısa bir süredir. Ve muskarinin tipik etkileri olan (SLUDGE) terleme, salivasyon ve lakrimasyonda artış, kusma, karın ağrısı, ishal, idrar artışı, flushing, bradikardi, hipotansiyon, bulanık görme ve daralmış pupiller görülebilir.
Semptomatik destek tedavi önerilmektedir. Bazı ağır vakalarda periferik kolinerjik bulguların hastanın stabilizasyonunu bozması durumunda atropin (0.01 mg/kg) uygulaması gerekebilir. Atropin sekresyonların gerilediği görülene kadar verilmelidir.
Gyromitra esculenta mantarında var olan giromitrin vücutta hidrolize olarak monometilhidrazine (MMH) dönüşmektedir. MMH ise GABA sentez inhibitörü olarak etki gösterir ve konvülsiyon ve methemoglobinemiye neden olur. Daha yüksek dozda alımlarda hepatik hasar etkileri ön plana çıkabilmektedir. Nadir görülen bir diğer benzer toksidrom ise vizüel keskinlikte bozulma, somnolans, güçsüzlük ve azalmış motor tonus- motor aktivite ile ilerleyen Hapalopilus rutilans tüketimi sonrası gelişen intoksikasyondur. Hapalopius rutilans’ın içinde dihirororat dehidrogenaz inhibitörü olan poliporik asid mevcuttur. Poliporik asid alımlarında hepatik ve renal yetmezlik de sıklıkla görülmektedir.
Gyromitra esculenta alımının 2-24. saatinde abdominal kramplar, kusma ve sulu diare görülmektedir. Baş ağrısı, güçsüzlük, tremor, nistagmus, ataksi, bozulmuş konuşma, midriazis, deliryum, koma ve konvülsiyonlar görülebilmektedir. İlerleyen dönemde sarılık, intravasküler hemoliz, methemoglobinemi, renal yetmezlik ve solunum yetmezliği görülmektedir.
Gyromitra esculenta alımlarında semptomatik ve destek tedavi önerilir. Piridoksin uygulanması (25 mg/kg en fazla 25 gr) ile konvülsiyonlar tedavi edilebilir ve aynı zamanda bu uygulama ile hepatik hasar engellenir ya da tedavi edilir. Methemoglobin gelişmesi halinde metilen mavisi kullanılabilir. Hapolapilus rutilansis alımlarında da semptomatik destek tedavi önerilmektedir ek olarak tekrarlayan aktif kömür uygulamasının faydalı olduğunu destekleyen kanıtlar bulunmaktadır.
Amanita gemmata, Amanita muscaria ve Amanita pantherina glutamat reseptör antagonisti olan ibotenik asit ve GABA-A reseptör antagonisti olan muskimol içermektedir. Psilocybe türlerinden Psilocybe cyanescens ve Psilocybe semilancealata psilosibin ve psilosin isimli halusinojenik ajanları içermektedir. Bu iki ajanı içeren mantarlar Magic Mushroom olarak da anılmaktadır. Psilosin ve psilosibinin etkileri meşhur Lizerjik aside (diğer isimleri ile LSD,asit vs.) benzemektedir. Bu mantarlar etkilerinden kaynaklı suistimal edilmektedir. Mantarın olgunluğu, yetiştiği ortam ve toplanmasından sonraki işlemlere göre bu etkenlerin düzeyi değişebildiği için etkileri tahmin edilmemektedir.
Amanita gemmata, Amanita muscaria ve Amanita pantherina’da gastrointestinal sistem bulguları 30-120 dakika içinde başlamaktadır sonrasında ise somnolans ya da ajitasyona eşlik eden işitsel ve/veya görsel halüsinasyonlar başlar. Bradikardi ve pireksi de gözlenebilmektedir. Santral sinir sistemi bulguları genellikle 2-3 saat içinde en üst düzeye ulaşır, bu etki 12 saat içinde son bulur ve tüketen kişi derin bir uykuya dalar. Sersemlik hissi 24 saat kadar sürer baş ağrısı ise birkaç gün devam edebilir. Retrograd amnezi ile de karşılaşılabilir. Fazla alımlarda ya da ağır maruziyetlerde ise deliryum, hiperrefleksi, myoklonus, nöbet ve koma görülebilir. Çocuklarda doza bağlı olarak nöbetler daha sık görülmektedir. Burada Pantherina Sendromunu yazan sevgili arkadaşım Çağdaş’ı anmak isterim.
Psilocybe cyanescens de benzer şekilde işitsel ve/veya görsel halüsinasyonlara neden olur ve birkaç gün kadar devam eder. Bulantı, kusma, taşikardi, karın ağrısı, flushing, dilate pupiller, diastolik hipertansiyon ve sersemlik hissi sık görülen etkilerindendir. Renal yetmezliğe, aritmilere ve myokard enfarktüsüne neden olan rabdomiyolizin de görülebileceği unutulmamalıdır. Mantar özütlerinin intravenöz uygulanması sonrasında methemoglobinemi ve artmış karaciğer fonksiyon testlerinin varlığı literatürde bulunmaktadır. Sersemlik, konfüzyon, öfori, ataksi, miyoklonus, hiperkinesi ve nöbet gibi santral sinir sistemi bulguları ilk başvuru nedeni olabilmektedir. Nöropsikiyatrik etkiler arasında huzursuzluk ve yerinde duramama en sık görülen bulgulardır. Fakat klinik durum kooperasyon bozukluğu ve dış dünya ile iletişimin kesilmesine kadar ilerleyebilir. İşitsel ve görsel halüsinayonlar, görüntü, ses ve dokunma duyusunda algı bozuklukları görülebilir. Derinlik ve yükseklik algısı da benzer şekilde bozulabilmektedir. Bu etkiler genellikle birkaç gün boyunca devam eder.
Yetişkinlerde görülen ajitasyonlarda benzodiazepin uygulamasına sıklıkla ihtiyaç duyulur. Çocuklarda sedasyon uygulamadan ajitasyon için önlem alınması önerilmektedir. Benzodiazepinler benzer şekilde konvülsiyon için de kullanılmaktadır. İbutenik asidin etkisini arttırdığı için atropin kullanımı önerilmemektedir. Halüsinasyonların ya da ajitasyonun fazla olduğu hastalarda Haloperidol gibi bir antipsikotik kullanılması gerekebilir.
Bazı mantarlar yapıları ve yetiştikleri çevre nedeniyle kadmiyum, manganez, kurşun, nikel, bakır, gümüş ve benzeri ağır metaller içermektedirler. Helvella cinsi mantarlar bu durum ile ilişkilendirilebilse de birçok mantar türü fazla tüketilmesi ile ağır metal zehirlenmesine neden olabilmektedir.
Mantar zehirlenmesi fazlası ile geniş bir konudur. Dünyada var olan zehirli 100 kadar mantar türünün her birisini ayrı ayrı incelenmesi mümkün değildir. Bu yüzden bu yazıda Oxford Desk Reference Toxicology kitabının sınıflandırması temel alınmıştır. Ülkemizde görülen mantar türleri ve zehirlenmeleri, tedavi yöntemleri ve sonuçları toksikoloji ile ilgilenen hekimler sayesinde ortaya çıkacaktır. Bunun dışında mantar.pro internet sitesi ülkemizdeki mantarların görselleri için gayet iyi bir internet sitesidir.
2018 YILININ HEPİMİZE SAĞLIK ve MUTLULUK GETİRMESİ DİLEĞİMİZLE
YENİ YILINIZ KUTLU OLSUN
Prof. Dr. ARZU DENİZBAŞI
TATD TOKSİKOLOJİ Çalışma Grubu Başkanı
