@2024 – All Right Reserved. Designed and Developed by Themis
Amiodaron ve ARDS (acute respiratory distress syndrome) olarak vakalara bakıldığı zaman ilacın kullanımına bağlı pulmoner komplikasyonların hiç de az olmadığını görüyoruz. Özellikle kardiyak cerrahi geçiren hastalarda antiaritmik olarak AMD kullanılmasının ARDS tablolarına yol açtığına dair bulgular mevcuttur. 1994 yılında Walter van Mieghem ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ise 100 ardaşık pnömonektomi ve 200 ardaşık lobektomi hastasında antiaritmik olarak AMD veya verapamil alan hastalar kıyaslandığı zaman AMD kullanan hastalarda ARDS riskini arttığı gösterilmiş. ARDS insidansı tüm hasta grubuna bakıldığında AMD alan hastalarda %11 iken AMD almayan grupta %1.8 olarak bulunmuş ki bu anlamlı bir farkr (χ2 33; p<0.0001) olarak hesaplanmıştır.
2012 yılında ise Kumar ve arkadaşları Amiodaron kullanımına bağlı bir ARDS vakası yayınladılar. Bu vakanın özelliği altta yatan bir risk faktörü olmadan düşük doz AMD kullanan hastada ARDS gelişmesi olmasıdır. İlk önce bu hasta konjestif kalp yetmezliği olarak tanı almış ve tedavi edilmiş olmasına rağmen daha sonra ARDS tanısı düşünülmüştür. Hastaya agresif diüretik tedavi uygulanmasına rağmen hastada yüksek akımlı oksijen ihtiyacının devam etmesi aynı anda mevcut başka bir pulmoner hastalık olasılığını güçlendirmiştir. Daha sonra ise radyolojik olarak pulmoner infiltratların dağılımı ile ARDS tanısı konmuştur.
Resim 1. Yukarıda AMD kullanan hastadan alınan iki BT kesiti mevcut. A olarak gösterilen kontrastsız BT’ de intralobuler ve interlobuler septal kalınlaşma olan opasiteler mevcut. Tipik bir buzlu cam görünümü var. B olarak gösterilen abdominal kesitte ise aynı hastada karaciğerde diffüz hiperdansite görülmekte.
Bildiğimiz gibi ARDS tanısı için gerekli olan kriterler;
- PaO2/FiO2 ratio < 300
- Bilateral pulmoner infiltratlar
- Pulmoner arter wedge basıncı <18mmHg
- Diğer kardiyojenik veya enfeksiyöz nedenleri dışlanmasıdır.
Yukarıdaki hastada AMD tedavisi kesilip glukokortikoidler başlandıktan sonra hızlıca düzelme olması ilaca bağlı ARDS olduğunu kanıtlamıştır. (doi:10.1016/j.jemermed.2010.07.024)
Şekil 1. Teerakonok çalışmasında AMD kullanan hastalarda gözlenen ARDS vakaları.
2016 yılında yayınlanan bir derleme yazısında ise Teerakanok ve arkadaşları yukarıda da görüldüğü üzere Amiodaron kullanımına bağlı oluşan ARDS vakalarını toplamışlar. Bu vakalarda kardiyak veya akciğer ameliyatları sonucunda AMD kullanan hastalarda oluşan ARDS vakaları mevcut. Hastalar ameliyat oldujktan sonra antiaritmik amaçlı olarak Amiodaron kullanırken çok ciddi ARDS tablolarına girmişler.
Neden Amiodaron ARDS kliniğine yol açar?
Amiodaron iyotlu benzofuran türevidir ve “sitokrom P450 sistemi” ile karaciğerde desetil- amiodaron olarak metabolize olur. Hem ilacın hem kendisi hem de metaboliti yüksek lipid solubilitesi olan maddelerdir. Bundan dolayı lipid içeren dokularda yani karaciğer, dalak, akciğerler ve yağ dokusunda birikirler. Kronik kullanımda AMD yarılanma ömrü 50- 60 gündür. Amiodaronun pulmoner toksitesi genellikle 2 formdadır. En sık görülen subakut veya kronik pulmoner toksitedir. Hastalarda sinsi başlangıçlı dispne, kuru öksürük, hafif yükselmiş ateş, halsizlik ve pulmoner yaygın infiltrasyonlar görülür. Hastalarda akciğerde karbonmonoksit için diffüzyon kapasitesi düşer, total akciğer kapasitesi azalır ve akciğerde fibrozis gelişir. Daha nadir görülen ikinci formda ise ani solunum yetmezliği gelişir ve diffüz pulmoner infiltrasyonlar ile ARDS tablosu gelişir.
Literatüre bakıldığı zaman AMD ile indüklenen pulmoner toksite insidansını %1- 15 olarak görüyoruz. Bu ilacın nasıl ARDS tablosuna yol açtığına dair ise en çok şu fizyopatolojik mekanizmalar sorumlu tutulmaktadır.
- Birincisi immunolojik bir mekanizma ile CD-8 T hücrelerin artması,
- İkincisi serbest oksijen radikallerinin direkt sitotoksik etkisi olması,
- Üçüncüsü anjiotensin II aktivasyonu süreçleridir.
Bu mekanizmaların biri veya ikisi sorumlu olabilir. Ancak kesin olan AMD kullanan bazı hastaların daha fazla ARDS riski taşıdığıdır. Bu risk faktörleri; ileri yaş, altta yatan pulmoner hastalık ve AMD kullanımı dozunun günde 200 mg (bazı yazarlara göre 400 mg/ gün) üzerinde olmasıdır.
Şekil 2. Amiodaron ile akciğer hasarı oluşması mekanizmaları. ATII= Anjiotensin 2; AEC = Alveolar epitelyal hücreler; Th1 = T helper tip 1 lenfosit; Th2 = T helper tip 2 lenfosit; TNF-α = tumor nekrozis faktör-α; TGF-β = transforming growth factor-β.
Bir hastada AMD kullanımına bağlı ARDS tanısını koymak aslında diğer ARDS etkenlerini dışlamak ile mümkündür. Sadece kardiyak operasyon geçirmiş olmak, konjestif kalp yetmezliği, disritmiye sekonder kalp yetmezliği veya kardiyojenik şok yapan tüm diğer nedenler de ARDS nedenidir. Kaldı ki bu hastalar bir de AMD tedavisi alıyorlar ise bu tabloya direkt AMD mi yol açtı veya ARDS nedeni altta yatan hastalık mıdır sorularına cevap bulmak zor bir iştir. Bu sorulara cevap için kullanılan skorlama sistemleri vardır. Bunlardan biri olan Naranjo kriterleri hastada yeni gelişen bir hastalık ile çevresel bir maruziyet (veya alınan bir ilaç) ilişkisini tanımlamaktadır.
Şekil 3. Naranjo risk skorlaması. Bu skorlama sisteminde ADR olarak kısaltılmış olan advers reaksiyon oluşması hakkında bazı maddelere gör puan verilir. Skor 9 puan üzerinde ise hastada kesin ilaca bağlı ADR mevcuttur.
Son söz
Solunum yetmezliği ile gelen ARDS hastalarında altta yatan toksik neden olabileceğini unutmamalıyız. Özellikle AMD gibi geniş spektrumlu bir ajan alanlarda bu klinik tablo akla gelmelidir.
Kaynaklar:
- Mella A, Messina M, et al. Case Rep Nephrol Urol 2014;4:75–81. DOI: 10.1159/000362361
- Kumar S. The Journal of Emergency Medicine. doi:10.1016/j.jemermed.2010.07.024
- Teerakonok J, Tantrachoti P, et al. Am J Med Sci. 2016;352(6):646–651.
Kokain kullanımı ciddi sağlık problemlerinin başında gelmektedir ve ülkemizde kullanım sıklığı ile ilgili net bir veri olmasa da, Birleşmiş Milletler Dünya İlaç Raporu’nda dünyada kullanım sıklığı yaklaşık 20 milyon kişi olarak raporlanmıştır.
Resim 1: Koka Bitkisi – Erythroxylum coca.
Kokain, indirekt sempatomimetik ajandır, biyolojik aminlerin (dopamin, norepinefrin, epinefrin) presinaptik geri emilimini azaltarak, etkinliklerini arttırır. Kokain; alfa1, alfa2, beta1 ve beta2 adrenerjik reseptörler ile daha çok norepinefrin ve daha az miktarda epinefrin artışına sebep olur. Kokainin, kardiyak ve periferik damarlar üzerinde vazokonstruksiyona sebep olan alfa selektif aktivitesi vardır, buna ek olarak beta adrenerjik kardiyak etkileri de görülür. Öforik etkileri ise, serotonin ve dopamin geri alımının engellenmesi sebebiyle görülür. Ayrıca sodyum kanallarının sinir iletimindeki düzelme fazını da etkileyerek, sinir iletimini yavaşlatır böylece lokal anestetik etki de gösterir, bu etki kardiyak miyositlerde de görülür, EKG’de QRS uzamalarına sebep olur, yüksek dozlarda negatif inotrop etkisi ortaya çıkar.
Figür 1. A: Kokain’in Kimyasal Yapısı B: Kokainin Metaboliti Benzoilmetilekgonin ‘in Kimyasal Yapısı
Kokain kullanan hastalarda, kalp hızında ve tansiyonda artış, özgüven hissi, artmış performans, öfori ve iyilik hali görülür. Toksisite durumlarında, end-organ hasarı kokainin hemodinamik etkilerinden dolayı görülür.
Kokain, arteriyel vazokonstruksiyona sebep olarak trombüs oluşum riskini arttırır. Taşikardiye, hipertansiyona ve miyokardın oksijen ihtiyacında artışa sebep olur. Yüksek doz alımlarda negatif inotropik etkisine bağlı olarak kalp yetmezliği gelişebilir.
Kokain kullanan hastalarda ajitasyonlar, nöbet, koma, intrakraniyal kanama, fokal nörolojik bulgular görülebilir. Ajitasyonu olan hastalarda periferik vazokonstriksiyona sekonder hipertermi görülebilir, hipertermi görülen hastalarda mortalite %33’lere ulaşmaktadır.
Kokaine sekonder trombüs oluşumları kraniyal, kardiyak ve hatta pulmoner olabilir. Bu hastalar nefes darlığı ve batıcı tarzda göğüs ağrısı ile başvurabilirler. Kokain kullanan hastalarda görülebilecek diğer akciğer patolojileri ise pnömotoraks, pnömomediastinum, pnömoperikardiyumdur.
Kokain kullanan hastalarda sempatik tonus artışına bağlı olarak gastrik asit sekresyonu artar ve perfore ülserler görülebilir, yine trombüs oluşumuna sekonder bağırsak enfarktları da görülebilir.
Kokain intoksikasyonlarının yönetemi
Tüm zehirlenme olgularında olduğu gibi hasta önce güvenlik çemberine alınmalıdır ve A-B-C uygulanmalıdır. Havayolunu ve solunumunu değerlendirilmelidir. Hastanın oksijen ihtiyacı varsa oksijen tedavisine başlanlamalı, entübasyon ihtiyacı varsa entübe edilmelidir.
Gastrik Dekontaminasyon ve Aktif Kömür: Kokain gastrik mukozan çok hızlı emililir bu sebeple gastrointestinal dekontaminasyonun (enteral yolla olan zehirlenmelerde) faydası tartışmalıdır, bunun yanı sıra aspirasyon riski de olduğundan rutin dekontaminasyon önerilmemektedir. Eğer dekontaminasyon yapılacaksa hastanın ağzı, burun delikleri ve orofarinksi izotonik ile irige edilmelidir. Erken dönemde uygulanan aktif kömür, oral kokain alımlarının ölümcül etkilerini azaltmaktadır ancak sadece bilinç açıksa denenebilir ve aspirasyon riski akılda tutulmalıdır.
Entübasyon: Süksinilkolin önerilmemektedir (kokain ve süksinilkolin, plazma kolinesteraz tarafından metabolize edildiği için kokainin etkilerini ve paralizi süresini uzatabilir, ayrıca hasta hipertermikse ve rabdomyoliz düşünüyorsak, hiperkaleminin artışına ve hayatı tehdit edici aritmilere sebep olabilir). Roküronyum gibi nondepolarizan ajanlar paralizi gerekli olursa kullanılabilir. Bu hastalarda kullanabilecek indüksiyon ajanları: Benzodiazepinler, Etomidat ve Propofoldür.
Kardiyak Arrest: Kardiyak arrestlerde yine alfa stimülasyonu artırmamak için Adrenalin kullanılmaması önerilmektedir. Bunun yerine Vazopressin tercih edilmelidir.
AKS: Kardiyovasküler komplikasyonlar (örneğin AKS) için kullanılabilecek ajanlar arasında, sempatik sistem aktivasyonunu baskıladığı ve kokainin kardiyovasküler etkilerini azalttığı için, ilk sırada benzodiazepin kullanımı önerilir. Kokain zehirlenmelerinde Aspirin ve PKG (peruktan koroner girişim) endikasyon ve kontraendikasyonları güncel klavuzlarda olduğu gibidir.
HT: Ciddi, refrakter veya semptomatik hipertansif hastalarda, alfa adrenerjik etkiyi baskılamak için fentolamin de kullanılabilir fakat bu ilaç kalp hızında artışa sebep olabilir. Hipertansif hastaların tansiyonunu kontrol altında tutmak için önerilen diğer tedaviler arasında; nitrogliserin, nitroprussid, ca-kanal bloker (verapamil) bulunmaktadır.
Kokain intoksikasyonunda hipertansif acil düşünülen (end-organ bulgusu olan) hastalarda 2-6 saat içerisinde MAP’ı %25’ten daha fazla düşürmeyecek şekilde diyastolik tansiyonu 100-105 mmhg’ya düşürmek gerekiyor, bu hastalarda tercih edilecek ajanlar yine yukarıda sayıldığı gibi benzodiazepinler, fentolamin ve vazodilatotörler.
Masif kokain zehirlenmelerinde, sodyum kanal blokajından ötürü hipotansiyon da görülebilir, bu hastalara IV izotonik salin tedavisi başlanması öneriliyor. 2-3 lt sıvı tedavisine rağmen hasta hala hipotansif seyrediyor ise, vazopressör tedavi (norepinefrin, fenilefrin) başlanmalıdır. EKG bulgusu olan hastalarda (QRS genişlemesi) bikarbonat tedavisi de başlanmalıdır.
Disritmi tedavisi:
- NaHCO3
- Magnezyum
- Lidokain: Na kanal bloker özelliğinden yararlanırız. Toksin ile reseptör düzeyinde yarışır.
- DF: Endikasyonu dahilinde defibrilasyon yapılması önerilmektedir ancak literatür DF’un kokain zehirlenmelerinde normal populasyona göre daha başarısız olduğunu belirtmektedir.
Ajitasyon ve Sedasyon: Ajitasyon ve sedasyon için yine benzodiazepin önerilmektedir. Benzodiazepin uygulanması sonrası bu hastalar solunum depresyonu ve hipotansiyon açısından takip edilmelidir.
Hipertermi: Burada da ilk olarak önerilen ajan benzodiyazepinlerdir. Vücut sıcaklığı > 39.5 derece olan hastalarda external soğutma endikasyonu vardır. 30 dakikadan daha az bir sürede, vücut sıcaklığı 38,8 derecenin altına çekilmelidir.
Kas Spazmları: Dantrolen önerilmektedir.
Rabdomyoliz: Hidratasyon ve idrar alkalinizasyonu önerilmektedir.
Dikkat ettiyseniz yukarıda, ne HT ne de taşikardi tedavilerinde beta-bloker kullanımı ile alakalı bir öneriden bahsedilmedi. Çünkü bu konu oldukça tartışmalı bir konu. Bu yazı dizisinin ikinci bölümünde, kokain zehirlenmelerinde beta-bloker kullanımından ‘Karşılanmamış Alfa-Stimülasyonu Fenomeni’ başlığı altında detaylı olarak bahsedeceğim.
Kaynaklar:
1. David Emmett, (2006), Understanding Street Drugs
2. Uptodate, Cocaine: Acute Toxication . (http://0210ebdr1.y.https.www.uptodate.com.proxy2.marmara elibrary.com/contents/cocaine-acute intoxication search=cocaine%20intoxication&source=search_result&selected Title=1~45&usage_type=def ult&display_rank=1#H16)
3. Life in the Fastlane, Beta-Blockers for Cocaine and other Stimulant Toxicity. (https://lifeinthefastlane.com/beta-blockers-cocaine-stimulant-toxicity-time-retire-old-dogma-not-care/)
4. John R. Richards, (2016), Treatment of cocaine cardiovascular toxicity: a systematic review, Clinical Toxicology
5. John R. Richards, (2016), β-Blockers, Cocaine, and the Unopposed α-Stimulation Phenomenon, Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics
Kratom diğer adıyla Mitragynaspeciosa ülkemizde doğal olarak yetişmez. Güneydoğu Asya’da hem doğal olarak bulunur hem de yasaklanmamış bölgelerde tarımı yapılmaktadır. Bunun dışında ABD’de de tarımı yapılmaktadır. Ayrıca ABD’nin belli eyaletlerinde ‘KRATOM BAR’ ismi verilen yerlerde hem kullanıma uygun hem de toz ya da yaprak halinde satışı mevcuttur.
Kratomun kullanımı; bölgeden bölgeye farklılık gösterse de sigara şeklinde inhalasyon yoluyla kullanımından daha ziyade oral alımı tercih edilir. Yoğurt ile, protein tozlarının içinde ya da kapsül olarak tüketildiği bilinmektedir. 2-3 gram ile alınması ile etkisini göstermediği bilinen Kratom’unyüksek kalitelileri 4-5 grama kadar küçük alımlarda bile etkisini gösterdiği bilinmektedir. Ayrıca yerli halk tarafından değişik kokteyller bulunmaktadır ve içeriğinde ne kadar kratom ya da etken madde olduğu bilinmemektedir.
Kratomun etkisi;7-hydroxymitragynine ve mitragynine Kratomunesas etkilerinden sorumlu kimyasallardır. Fakat bunun dışında 25’ten fazla alkaloid içerdiği de bilinmektedir. 7-hydroxymitragynine ve mitragyninesupraspinal mu- ve delta- opioid reseptörleri uyararak etki gösterir. Opioid benzeri etkileri nedeniyle suiistimal edilen Kratom bir dönem ABD’de kronik ağrısı olanlarda kullanılmıştır.
Doza bağlı etki görülmektedir.
10 gram civarı alımlar hafif alım olarak nitelendirilir ve konuşmada artma, öfori ve sosyal davranışlarda rahatlık gözlenir. (Koka ve khat’a ne kadar da çok benziyor değil mi? Bir sonraki konumuz Khat olsun o zaman)
20-50 gram arası alımlarda ise sedasyon ve ağrıda azalma görülür. Dozdan bağımsız olarak (özellikle alkol ile birlikte tüketimde) nöbet, koma, solunum depresyonu ve ölüm görülebilir. Fakat bu istenmeyen etkiler doz arttıkça daha sık görülür. İlk alımlara özellikle dikkat edilmelidir.
Bunun dışında en sık görülen yan etkiler opioid reseptörleri nedeniyle görülür. Bunlar arasında bulantı, kusma, kaşıntı, ağız kuruluğu, kabızlık, kilo kaybı ve anksiyete bulunmaktadır.
Kronik kullanımda ise karaciğer yetmezliği sık görülmektedir. Karaciğer yetmezliği görülen kişilerde böbrek yetmezliği ile sıklıkla karşılaşılır.
Acil tedavi
Akut Kratom toksisitesinde ilk yaklaşım temel/ileri yaşam desteğidir. Hastanın vital ve genel durumu önemlidir. Solunum sistemi bulgularına özellikle dikkat edilmelidir. GI dekontaminasyon nöbet ihtimali fazla olduğu ve hastaların çoğunda kusma görüldüğü için genellikle önerilmemektedir. Hastalarda aşırı dozda alım ya da eşlik eden başka toksik madde alımı durumunda aktif kömür önerilmektedir.
Hafif ve orta düzeyde toksisitede; tedavi destek tedavisidir. Hastanın bilinç durumu sıkça değerlendirilmeli ve ajitasyonlar/nöbetler benzodiazepinler ile tedavi edilmelidir. Solunum güçlüğü olan hastalarda RSI ile entübasyon önerilmektedir.
İleri düzeyde toksisitede; hastanın genel vital bulguları ve solunumu daha da fazla önem arz eder. Bu hastaların çoğunda entübasyonendikasyonu bulunmaktadır.
Bazı deneysel çalışmalarda Nalokson7-hydroxymitragynine ve mitragynine’in etkisini geri döndürdüğü göstermiştir.
Kaynaklar
- Hassan, Zurina, et al. “FromKratomtomitragynineanditsderivatives: physiologicalandbehaviouraleffectsrelatedtouse, abuse, andaddiction.” Neuroscience&BiobehavioralReviews 37.2 (2013): 138-151.
- Prozialeck, Walter C., Jateen K. Jivan, andShridhar V. Andurkar. “Pharmacology of kratom: an emergingbotanicalagentwithstimulant, analgesicandopioid-likeeffects.” TheJournal of theAmericanOsteopathicAssociation 112.12 (2012): 792-799.
- Nelsen, Jamie L., et al. “SeizureandcomafollowingKratom (MitragyninaspeciosaKorth) exposure.” Journal of medicaltoxicology 6.4 (2010): 424-426.
- Janchawee, B., Keawpradub, N., Chittrakarn, S., Prasettho, S., Wararatananurak, P., &Sawangjareon, K. (2007). A high‐performanceliquidchromatographicmethodfordetermination of mitragynine in serum anditsapplicationto a pharmacokineticstudy in rats. BiomedicalChromatography, 21(2), 176-183.
- Fluyau, Dimy, andNeelambikaRevadigar. “Biochemicalbenefits, diagnosis, andclinicalrisksevaluation of kratom.” Frontiers in psychiatry 8 (2017): 62.
- FoodandDrug Administration. (2017). Statement from FDA CommissionerScottGottlieb, MD, on theFDA’snewpolicystepsandenforcementeffortstoensureproperoversight of stemcelltherapiesandregenerativemedicine. August 28, 2017.
- Idid, S. Z., Saad, L. B., Yaacob, H., &Shahimi, M. M. (1998). Evaluation of analgesiainducedbymitragynine, morphineandparacetamol on mice. ASEAN Review of BiodiversityandEnvironmentalConservation (ARBEC), Article IV.
Hastanın yapılan ilk tetkik (alımdan iki saat sonra) sonuçlarında; pH: 7.36, PCO2: 49 mmHg, SO2: %98, HCO3–: 25.1 mmol/L, Baz Açığı: 1.1 mmol/L , Laktat: 1.5 mmol/L , Na+: 137 meq/L, K+: 3.8 meq/L , Hemoglobin: 14.8 g/dL , Glukoz: 99 mg/dL, BUN: 12 mg/dL , Kreatinin: 0.72, AST: 16 U/L, ALT: 15 U/L bulundu. Takiplerinde alınan ilaç alımından 4 saat sonraki kan gazı sonucunda; pH: 7.36, PCO2: 47 mmHg, SO2: %98, HCO3–: 26.1 mmol/L, Baz Açığı: 0.9 mmol/L, Laktat: 1.3 mmol/L. Elektrolit, karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerinde değişiklik olmadı. Hastanın ilaç alımından sonra gastrik lavaj geç yapıldığı ve yüksek doz ilaç aldığını belirttiği halde bile hiçbir kan gazı veya biyokimyasal parametrede bozulma olmadı.
Metformin; biguanid grubundan olan bir oral antidiyabetik ilaçtır. 1922 yılında bulunmuş olmasına rağmen; insülin direnci üzerindeki etkisinin daha iyi anlaşılması yüzünden son yıllarda kullanımında artış oldu. Özellikle obez hastalarda mortalite ve morbiditeyi azalttığı kanıtlandıktan sonra kullanımı daha da arttı. İnsüline bağımlı olmayan DM hastalarında tek başına veya insülin bağımlı DM Tip I’de ise insülin ile birlikte kullanılabilmektedir. Yarılanma süresi 1.5- 6 saat olup, kararlı plazma konsantrasyonu 24-48 saati bulabilmektedir. Gebelik kategorisi ise B’dir. Yan etkileri başlıca diyare, bulantı, kusma, gaz, hazımsızlık, çarpıntı, nefes darlığı, deride döküntü, B12 vitamini seviyelerinde düşme, hipoglisemi, tat almada bozukluk, halusinasyonlar ve hatta deliryum olabilir. Ciddi yan etkiler olarak laktik asidoz, renal yetmezlik, respiratuvar yetmezlik ve karaciğer yetmezliği ile sonuçta gelişen MODS tablosudur. Akut zehirlenme vakalarında metabolik tabloda bozulma ve hipoglisemi beklenmelidir.
İlacın kullanımındaki artış ile laktik asidoz yapıcı etkisi hakkında azımsanmayacak şekilde vaka sunumlarında artış oldu. Bu arada pek çok yazarın vurguladığı gibi iki ayrı tip laktik asidoz senaryosu olduğunun da altını çizmek lazım. Metformin ile ortaya çıkan laktik asidoz (metformin induced lactic acidosis= MILA) ve ikincisi metformin ile ilişkili laktik asidoz (Metformin Associated Lactic Acidosis= MALA). Bu ilk senaryo direkt ilaç kullanımına bağlı istenmeyen etkiyi anlatırken iken ikinci senaryo (MALA) ise altta yatan hastalık ile de ilgili bir metabolik süreci gösterir. Hastalarda altta yatan böbrek hastalığı olmasa bile yüksek dozlarda ilaç alındığı zaman laktik asidoz tablosu gelişebilir. Altta yatan hastalığı olan kişilerde ise metformin düşük dozlarda bile dokuda birikerek MALA tablosuna neden olur.
Böbrek fonksiyon yetersizliği (kreatinin>1.2 mg/dL) olan hastalar; ilaç tedavisi gerektiren konjestif kalp yetmezliği; kronik karaciğer hastalıkları; yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü veya kardiyak şok yaratan diğer durumlar; akut veya kronik alkolizm, hipoksemi, şok veya solunum yetmezliği gibi laktik asidoz yaratacak komorbiditeler Metformin® için kontrendike durumlardır. Diyabetik ketoasidoz da dahil olmak üzere akut veya kronik metabolik asidoz varlığı da kesin kontrendikasyondur. Metformin ince barsakta emildikten sonra portal ven ile karaciğere taşınır. Karaciğere ulaşmadan önce hem glikolizi indükleyerek ve hem de glikoz metabolizmasını aerob yolaktan anaerob yolağa çevirerek laktat üretimini artırır. Böbrek yetmezliği olmayan ve kontrollü Tip 2 DM hastasında Metformin kullanımı glukoneojezi inhibe edecek ama laktat üretimini artırmayacaktır. Yüksek doz Metformin ise glukoneojenezin inhibisyonunu daha da artıracak ve hepatositlerde anaerob glikoz metabolizması da artacaktır. Hepatositlerden laktat uptake azalarak özellikle yemeklerden sonra ince barsakta laktat üretiminin artmasına ve plazma laktat düzeyinin artmasına neden olacaktır. Bu tablo kan laktat düzeyini yükseltecektir.
Son kılavuzlarda erkeklerde kreatinin ≥ 1.5 mg/dL ve kadınlarda ≥ 1.4 mg/dL ise Metformin kullanılmamasını önermektedir. Bizim hastamız gibi kronik olarak Metformin ilaç tedavisinde olanlarda akut/ kronik ilaç yan etkisini ayırt etmek zordur. Laktik asidozu gelişmeden ve kreatinin düzeyi yükselmeden Metformin toksitesinden bahsetmek kolay değildir. Öyküsünde Metformin kullandığı bilinen hastalarda, laktat düzeyi > 15mmol/L, anyon açığı > 20 mmol/ L, ph < 7.1, serum HCO3 < 10mmol/L olması veya böbrek yetmezliği (serum kreatinin > 2.0 mg/dL) olması durumunda Metformin ile ilişkili Laktik asidozis tablosundan şüphe edilmelidir (MALA). Bu asidoz tablosu %50 mortalite ile seyreden ve literatürdeki vakalara göre Vazopressin tedavisi ile geri dönebilen ağır ve ciddi vazodilatasyon kliniğini içerir. Standart olarak uygulanan sıvı tedavileri ile norepinefrin, epinefrin tedavileri çok etkili olamazlar.
Hastamıza geri dönersek yüksek doz Metformin ® tablet alımı ile intihar teşebbüsü için bu hastanın klinik bulgularının ve biyokimyasal testlerinin hastanın öyküsünü desteklemediğini görmekteyiz. Literatürde bahsedilen karaciğer fonksiyon testleri ve PT üzerinde etkisi olması da beklenir. Hastamız yaklaşık 10 gr toplam Metformin dozu aldığı ve gastrik lavaj için geç kaldığı düşünülünce muhtemelen öykünün yanlış olduğu ortaya çıkıyor. Zehir Danışma Merkezi günlük maksimum erişkin dozunu 3 gr olarak bildirmişti, hasta hem kronik olarak ilaç kullanan biri hem de yükleme olarak yüksek doz almış biri olamaz idi. Psikiyatri konsultasyonu sonucunda aslında bu dozda intihar girişimi olmadığını ve amacın sekonder kazanç olduğu ortaya çıktı. Hastamızın öyküsünün değil de Biyokimyasal testlerin ne kadar yol gösterici olduğunun iyi bir kanıtı oldu.
Kaynaklar:
- Metformin intoxication: Vasopressin’s key role in the management of severe lactic acidosis. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2017.10.057.
- Metformin-associated lactic acidosis: is it really just an association? https://doi.org/10.1016/j.ajem.2010.10.024.
- Acute metformin overdose: examining serum pH, lactate level, and metformin concentrations in survivors versus nonsurvivors: a systematic review of the literature. https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2009.04.023
- Metformin intoxication: Vasopressin’s key role in the management of severe lactic acidosis. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2017.10.057
Kısaca kimyasal savaş ajanlarının tarihçesi
Savaş ya da çatışma amaçlı kullanılan yöntemlerin çoğu fiziksel olsa da bu amaçla geliştirilmiş başka yöntemler de bulunmaktadır. Bunlar arasında nükleer, kimyasal, biyolojik gibi diğer savaş yöntemleri bulunmaktadır. Ve bu yöntemler açık ara daha vahşi ve acımasızdır. İlk kimyasal savaş ajanı olarak bilinen yöntem (yazılı tarihte) ülkemiz sınırları içindedir ve Roma ile Amazon kadınları arasındaki savaşta kullanılan ve halen bölgede zehirlenmesi çok yaygın görülen Grayanotoksin yani ‘Deli Bal’dır. Sözel tarihte ise yılan ve karıncalardan elde edilen zehirlerin hem avlanma hem de savaşma amacıyla kullanılması dünyanın değişik bölgelerinde karşımıza çıkmaktadır.
Kimyasal savaş ajanlarının yaygın bir şekilde kullanılması ise 1. Dünya Savaşı dönemine denk gelmektedir. Bilimde ve kimyadaki gelişmeler sonucunda ilk başta tarım ilacı olarak üretilen Tabun’un çok toksik olması nedeniyle savaş alanlarında kullanılması düşüncesine neden olan ise Ypres, Belçika’daki ilk modern kimyasal savaş ajanı olarak kullanılan Klorin’dir. İkinci dünya savaşında ise Zyklon b olarak bilinen hidrojen siyanid milyonlarca kişinin ölümüne neden olmuştur.
Novichok ise 1970’li yıllarda başlayıp 1993’te sona erdirilen (ya da erdirildiği söylenen) Sovyet Rusya’nın başlattığı Foliant programının bir ürünüdür. Bu programın esas amacı tanımlanamayan, kolay taşınan, etkili ve güvenli bir ajan elde etmekti. Beşten fazla alt grubu olmasına rağmen en bilineni ve denenmiş olanı A-232 (Novichok-5)’tir. Şekil 2’de örnek kimyasal yapı görülmektedir. Kimyasal yapılarına göre organofosfat, organosülfür, organoklorid ve arsenik bazlılar olarak ayrılan kimyasal savaş ajanları içinde Novichokorganofosfat grubunda yer almaktadır. Bu konuda daha detaylı bilgi için Prof. Dr. Arzu Denizbaşı hocamızın yazısını okuyunuz.
Şekil 2’de örnek kimyasal yapı görülmektedir. Novichok ajanı ilk bulunduğu zaman tarihteki en ölümcül madde olarak sunulmuştur. Ki bu konuda haksız değiller çünkü etkisi en korkulan VX savaş ajanından 5-8 kat daha fazladır.
Novichok gaz veya buhar olarak değil, çok ince toz halindedir.
Etkileri ve tedavisi
Ait olduğu organofosfatasetilkolinesteraz inhibitörlerinden olan Novichok, asetilkolinesterazıinhibe ederek asetilkolinin parçalanmasını engeller. Asetilkolin sinir uçlarındaki konsantrasyonunun artmasıyla istemsiz kas kasılmaları görülür ve kardiyak arreste kadar ilerleyebilir. Kısaca diğer organofosfatlara benzer bir etki gösterir.
Önce kendinizi koruyun!
Diğer tüm kimyasal savaş ajanlarında olduğu gibi Novichok zehirlenmesinden şüphelenilen hastaların tedavisi de temel/ileri yaşam desteği ile birlikte maruziyetin sonlandırılması amacıyla kıyafetlerin çıkarılması ve dekontaminasyon gereklidir. Su ve sabunla tüm vücut yıkanmalıdır.
Unutmayın ki kontakt lenslerin çıkarılması ve gözün yıkanması ELZEMDİR!
Erken dönem oksijen desteği verilmelidir ve endikasyon dahilinde mekanik ventilasyon uygulanmalıdır.
Antidot tedavisine en kısa zamanda başlanmalıdır;
-Atropin
– Hagedornoksimleri; pralidoksim, obidoksim, dipiroksim (TMB-4), asoksimklorid (HI-6)
Atropin; vermekten çekinmeyin, 1 mg, 2mg,4 mg, 16 mg ihtiyacı olan hastalar olduğu gibi tüm hastane atropin deposunu tüketen hastalarla da karşılaşılmıştır. Diğer yandan Novichok’un ilaçlara dirençli yapısını da unutmamak gerekir.
Hagedornoksimleri; elinizde varsa kullanın.
- Pralidoksim 1 gr/ampuldür, 1-2 gr 10-20 dakikada IV infüzyon verilir. Eğer gerek duyulursa bir saat sonra tekrarlanır sonrasında 12 saatte bir verilir.
- Obidoksim; 250 mg’lık ampullerde bulunur, etkiler kayboluncaya kadar verilmesinin ardından 750 mg/gün verilir.
- Dipiroksim (TMB-4); deneysel-askeri amaçlı
- AsoksimKlorid (HI-6); deneysel
Bunun dışında diazem’in kullanılabileceği unutulmamalıdır. Novichok ile ilgili yazılarda Combi-Pen ismi ile karşılaşacaksınız; içeriğinde atropin olan (içeriğinde epinefrin olan Epi-Pen benzeri) otoenjektör.
Referanslar
- Antonijevic, Biljana, andMilos P. Stojiljkovic. “Unequalefficacy of pyridiniumoximes in acuteorganophosphatepoisoning.” Clinicalmedicine&research 5.1 (2007): 71-82.
- Hoskovcová, Monika, Emil Halámek, andZbyněkKobliha. “Efficacy of 2-PAM, TMB-4, HI-6, andToxogonin in Reactivation of ImmobilizedAcetylcholinesteraseInhibitedbyCompound R-33.” Toxicologymechanismsandmethods 17.3 (2007): 161-164.
- De Silva, H. J., R. Wijewickrema, and N. Senanayake. “Doespralidoximeaffectoutcome of management in acuteorganophosphoruspoisoning?.” TheLancet 339.8802 (1992): 1136-1138.
- Pawar, Kirti S., et al. “Continuouspralidoximeinfusionversusrepeatedbolusinjectiontotreatorganophosphoruspesticidepoisoning: a randomisedcontrolledtrial.” TheLancet 368.9553 (2006): 2136-2141.
- Bajgar, Jiri, et al. “Othertoxicchemicals as potentialchemicalwarfareagents.” Handbook of Toxicology of ChemicalWarfareAgents (Second Edition). 2015. 337-345.
- Mayor, Susan. “Sixtyseconds on… nerveagents.” (2018): k1179.
- Balali-Mood, Beeta. “ChemistryandClassification of OP Compounds.” Basic andClinicalToxicology of OrganophosphorusCompounds. Springer, London, 2014. 1-23.
Değerli arkadaşlarım;
Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji çalışma grubu olarak Nisan ayında sizlerle buluşmalarımız olacağı için çok heyecanlıyım. Öncelikle 5- 8 Nisan’ da TATD Kurs Günleri kongresinde sizleri görmek çok güzel olacak. Kurslarımıza gösterdiğiniz yoğun ilgi bizim için motivasyon kaynağı oluyor. 26- 28 Nisan’ da Bolu’ da AİB Üniversitesinin ev sahipliğinde düzenlenecek olan TATD Bahar Sempozyumunun da ana konusu Çevresel Aciller ve Toksikoloji. Hem farklı şehirlerden gelen kursiyer ve eğitmenlerimizle
birlikte olacağız hem de Üniversite ve Bolu’ da sosyal anlamda daha yoğun bir programa katılacağız.Her iki organizasyonda çalışma grubumuzun yaptığı ve planladığı organizasyonlar ve projeleri de sizlerle paylaşma imkanımız olacaktır.
Türkiye Acil Tıp Derneği olarak “Türkiye” adını hakkını verecek şekilde Dernek çatısı altında sizlerle birlikte ve gönüllülük esasında eğitim ve sosyal sorumluluk alanlarında çalışmaya devam ediyoruz.
Desteğiniz ve katkılarınız için teşekkür ederim.
Prof.Dr.Arzu Denizbaşı
Toksikoloji Çalışma Grubu
