Kısaca TESS olarak bilinen ve ABD’ de toksik vakaları takip eden Toxic Exposure Surveillance System tarafından da bu tedavi yöntemi yaklaşık 14 yıldır raporlanmaktadır. TESS kullandığı verileri ABD’ de Zehirlenme merkezleri (AAPCC) verilerine göre işlemekte ve öneriler geliştirmektedir.  TESS raporlarına göre yılda yaklaşık 61 zehirlenme merkezinden ortalama 2.5 milyon üzerinde bildirim olmaktadır. TESS verilerine göre seçilmiş ilaç zehirlenmesi vakalarında durumlarında hemodiyaliz faydalı ve kullanışlıdır. Moleküler ağırlığı <2000 Da, protein bağlanma oranı < %50, Dağılım hacmi <0.75 L/kg ve suda eriyebilirliği yüksek olan ajanlar ile zehirlenmelerde konvansiyonel  hemodiyaliz uygun bir yöntemdir. Örneğin; aspirin, lityum, teofilin ve fenobarbital bu özelliklere sahip ilaçlar oldukları için intermitan olarak hastalar klasik konvansiyonel hemodiyalize alınıp toksik tablolar tedavi edilebilmektedir. Ancak bu özelliklere sahip olmayan bazı zehirlenmelerde ise ekstrakorporal tedavilerde alternatif arayışlar mevcuttur. Terapötik indeksi dar olan ve yakın takip ile kullanılan, valproik asit, karbamazepin ve fenitoin gibi ilaçlar ile olan zehirlenmelerde klasik hemodiyaliz yöntemi başarısı az olduğu için albumin hemodiyaliz yöntemi uygulanmaktadır.

Şekil 1. MARS yöntemi ile Albumin hemodiyalizi şeması

Albumin ile zenginleştirilmiş diyalizat sıvısı esas olarak karaciğer yetmezliği senaryolarında kullanılmıştır. Karaciğer yetmezliği tablosundan sorumlu olan toksinler özellikle yüksek oranda proteine bağlanmakta olan ve konvansiyonel yöntemler ile hemodiyaliz yapılamayan toksinlerdir. Temel prensip olarak; diyalizat sıvısına albumin eklenince proteine yüksek oranda bağlanma özelliği olan bu toksik moleküller bağlı oldukları proteini terk ederek konsantrasyon gradyanınına göre harekete geçerler ve diyalizat sıvısında yüksek oranda bulunan albumine bağlanırlar. Toksin diyalizat sıvısındaki albumine bağlandığı anda yine yüksek oranda albumin ile zenginleştirilmiş diyalizat sıvısı ortama sunulmakta ve konsantrasyon gradyanındaki akış devam ettirilmektedir.

Hastada etken olan eğer birden çok toksinin aynı anda temizlenmesini gerekiyorsa % 2- 5 gibi yüksek albümin konsantrasyonları kullanılabilir. Eğer tek bir ilaç ya da toksinin temizlenmesi hedeflenen klinik durum varsa %1 gibi düşük albümin konsantrasyonları yeterli olabilmektedir.

Şekil 2. Albumin infuzyonu ile uygulanan hemodiyaliz şeması

Şekil 3. Albumin molekülü üzerinde Romen rakamları ile gösterilmiş bağlanma bölgeleri

Tablo 1. Albumin molekülü üzerinde 1. Bölgeye bağlanan ilaçlar ve toksinler

Tablo 2. Albumin molekülü üzerinde 2. Bölgeye bağlanan ilaçlar ve toksinler

Son duruma göre bu yöntemi değerlendirmek gerekirse etkili bir eliminasyon yöntemi olduğu şüphesiz. Ancak günümüze dek bildirilmiş vakalarda ve yayınlarda bu yöntemin daha çok karaciğer yetmezli olan hastalarda kullanıldığını ve bu hastaların toksik ajanlardan kurtulmalarında faydalı olduğu bilgilerine ulaşıyoruz. Ancak bir grup bilim adamı Albumin molekülünün ilaçları veya toksinleri bağlayıcı özelliğinden faydalanılması için daha atak davranmayı destekliyorlar. Bir zamanlar Lipid emülsiyon tedavisinin toksikoloji vakalarında kullanılması gibi bu konuda da tartışmalar bir sonuca ulaşacak diye düşüyorum.

Kaynaklar:

  1. Karla C.L. Lee, Luisa A. Baker et al. Extracorporeal liver assist device to exchange albumin and remove endotoxin in acute liver failure: Results of a pivotal pre-clinical study. Journal of Hepatology 2015 vol. 63 j 634–642
  2. Keishi Yamasaki, Victor Tuan Giam Chuang et al.  Albumin–drug interaction and its clinical implication. Biochimica et Biophysica ActaBiochimica et Biophysica Acta 2013, 1830:  5435–5443
  3. Xavier Wittebole & Philippe Hantson. Use of the molecular adsorbent recirculating system (MARS™) for the management of acute poisoning with or without liver failure. Clinical Toxicology, 2011; 49:9, 782-793
0 yorumlar
0 FacebookTwitterPinterestE-posta


Doç. Dr. Ali Kemal Erenler
Hitit Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp Anabilimdalı

Prof. Dr. Zeynep Kekeç
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi
Acil Tıp Anabilimdalı

 

İlaca Bağlı Zehirlenmelerin Yönetiminde Renal Replasman Tedavisinin Rolü

BÖLÜM 1 – Genel Bilgiler

 

Değerli arkadaşlar

 

“İlaca Bağlı Zehirlenmelerin Yönetiminde Renal Replasman Tedavisinin Rolü” hakkında pek çok önemli yazı ve katkı veren makale mevcut. Bugün sizlerle Mirrakhimov ve arkadaşları tarafından bu konuda yayınlanmış olan International Journal of Nephrology’ de 2016’ da yayınlanmış bir makale ve bu konudaki iz düşümlerini paylaşmaya başlayacağız.  Bu konuda yazıyı okuyarak güncellemeleri yapan yazar ve editör hocalarımıza teşekkür ederiz

Sekiz bölümden oluşacak olan bu yazı dizisinin ilk bölümü olan 'Genel Bilgiler'i aşağıda sizlere sunuyoruz. 

İyi okumalar dileriz.

Farmakolojik ajanlarla zehirlenmeler sık görülmekle birlikte hafif seyredendenler ile  yaşamı tehdit eden arasında çeşitlilik gösterir. Farmakolojik ajanlarla zehirlenmelerin yönetiminde Renal Replasman Tedavi’nin (RRT) rolü hakkında yazılanların taranması yapılmış ve özetlenmiş olarak size sunuyoruz. Konuyla ilgili yayınlar; farmakolojik toksisite, hemodiyaliz, hemofiltrasyon, renal replasman tedavisi, toksikoloji, zehirlenmeler, kritik hastalık ve yoğun bakım terimlerinin MEDLINE’a girilmesi ile aranmış ve yayınlardan toplanmış olan verilerin derlemesidir. Acil Tıp alanında sık gördğümüz hastalara Nefroloji ve Farmakoloji ortak platformunda yaklaşım prensiplerinin derlenmesi faydalı olacaktır.

Farmakolojik maddenin diyaliz yapılabilir sayılması için bir takım ön koşullar gerekmektedir. Bunlar arasında küçük molekül ağırlıklı olma (<500 Da), düşük proteine bağlanma derecesi (<%80), suda çözülebilir olma ve dağılım hacminin az olması (<1 L/kg) sayılabilir. Toksik alkol alımı, salisilat aşırı alımı, ciddi valproik asid zehirlenmesi, metformin aşırı alımı ve lityum zehirlenmesi olan kritik hastalarda RRT ciddi şekilde göz önünde bulundurulmalıdır. Diğer farmakolojik zehirlenmelerde RRT’nin rolü daha az kesin olmakla birlikte vaka bazında değerlendirme yapılarak dikkate alınmalıdır.

Farmakolojik maddeler yapıları gereği veya aşırı doza bağlı olarak doğal bir zehirleme riski taşırlar. Örneğin, 2013’te değişik maddelere 2188013 insan maruziyeti sonucu 20749 olumsuz reaksiyon yaşanmış ve bunların da 1552 tanesi ölümle sonuçlanmıştır. 2014 yılında olguların %61.4’ünden ilaç toksisiteleri sorumlu iken, ilaç dışı maruziyetler kayıtlı olguların %14.1’i olarak tespit edilmiştir. Bu makalenin amacı belirli ilaç aşırı alımlarının yönetiminde RRT kullanımı hakkındaki bilgi ve kanıtları gözden geçirmektir. Makalede ilk olarak, ilaç ve toksinlerin diyaliz yapılabilirliğini etkileyen farklı faktörler gözden geçirilmiş. İkinci olarak, hemodiyaliz ve hemofiltrasyon odaklı olmak üzere farklı ekstrakorporeal tedavi yöntemlerini tartışılmış. Üçüncü olarak, toksik alkol, salisilat, lityum, metformin, valproik asid ve dabigatran gibi spesifik ilaçların yönetiminde RRT’nin rolünü vurgulanmış. Daha sonra nadir görülen çeşitli zehirlenmelerin yönetiminde RRT’nin rolü tartışılmıştır.

  

 İlaç ve Toksinlerin Ekstrakorporeal Tedaviler ile Uzaklaştırılması

            Eğer ciddi bir zehirlenme göstergesi varsa toksinleri uzaklaştırmak için ekstrakorporeal yöntemlerin kullanımı onaylanmaktadır. Bir ilacın ekstrakorporeal tedavilerden ne ölçüde etkileneceği Tablo 1’de özetlendiği üzere ilacın bazı fizyokimyasal özellikleri ile belirlenebilir. Bunlar arasında molekül büyüklüğü, proteine bağlanma, dağılım hacmi, suda çözülebilirlik ve endojen klirens bulunmaktadır. İlacın bu özelliklerine ek olarak, ilacın uzaklaştırılabilir olması işlemin teknik durumuna da bağlıdır.

Tablo 1. İlaçları ekstrakorporeal olarak uzaklaştırılmaları açısından optimal fizikokimyasal özellikleri

 

Molekül Ağırlığı

            Diyaliz, sabit delik boyutlu bir sentetik diyaliz zarının kullanımına dayanır. İlaç ve diğer çözeltilerin hareketi büyük ölçüde bu moleküllerin büyüklüğü ile zarın delik büyüklüğü arasındaki ilişkiyle belirlenir. Genel bir kural olarak, büyük molekül ağırlıklı maddelerle kıyaslandığında daha küçük molekül ağırlıklı maddeler zardan daha kolay geçecektir.

 

Proteine Bağlanma

            Diyaliz esnasında ilacın uzaklaştırılmasını etkileyen bir diğer önemli faktör de diyaliz zarından geçen bağlı olmayan (serbest) ilaç konsantrasyon gradyenidir. Pek çok ilaç için birincil bağlanma proteinleri (esas olarak albumin) büyük molekül boyutlarına sahip olduklarından ilaç protein kompleksleri diyaliz zarından genellikle geçemez. Protein bağlanma derecesi yüksek olan ilaçların diyalize uygun plazma serbest ilaç konsantrasyonları az olacağından klirensleri de düşük olacaktır.

 

Dağılım Hacmi 

            Toksinin uzaklaşması dağlım hacmi (DH)’den de teorik olarak etkilenir. DH’si büyük olan ilaç dokulara dağılır ve kanda nispeten küçük bir miktarı kalır. DH’nin büyük olmasına etki eden faktörleryüksek yağ çözünürlüğü ve düşük plazma proteinlerine bağlanmadır. Yüksek DH’li ilaçlar (>1 L/kg) diyalizden daha az etkilenirler.

 

Suda Çözünürlük

            Hemodiyalizde kullanılan diyalizat aköz bir çözeltidir. Genelde, suda çözünürlüğü fazla olan ilaçlar yüksek yağ çözünürlüklü ilaçlardan daha iyi diyaliz olurlar. Yüksek yağ çözünürlüklü ilaçlar dokulara daha fazla dağılma eğilimi gösterirler ve böylece diyalizden geçebilecek plazma miktarları az olur.

 

Endojen Klirens

            Bu terim ilacın renal ve renal olmayan (özellikle hepatik) klirensini tanımlar. Endojen yollardan hızlıca atılan ilaçlar (>4 mL/Kg/min)için diyalizin sınırlı bir etkisi olacaktır. Eğer vücut klirensine en az %30 ek fayda sağlayacaksa ekstrakorporeal tedavilerin kullanımı onaylanmaktadır. 

0 yorumlar
0 FacebookTwitterPinterestE-posta

Yine de Ulusal Zehir Danışma Merkezi (UZEM)’nin 2008 raporunda tarım ilaçları ile zehirlenmede İnsektisit %47,7, bunlarında OP: %21,0, piretroid: %18,5 olarak bildirilmiştir. İngiltere’de TOXBASE üzerinden 2004-2007 arasında çocuklarda pestisit zehirlenmeleri araştırmasında, ilk sırayı %35 ile insektisitler almış, bunların içinde de, %53,4’ünü piretroidler, %12,9’unu karbamatlar ve %4,5’ini organofosfatlı bileşikler oluşturmuştur. Görüldüğü gibi piretroid grubu insektisidler ile zehirlenme insidansı az da değildir. Bu nedenle bu yazımızda piretrin ve piretroid grubu insektisidler hakkında bilgi paylaşarak bu gruba dikkati çekmek ve farkındalığı arttırmak istiyorum. İlk başta toksisitesi ve zehirlenmesi az olan piretrin grubu ile bilgileri kısaca paylaşacağım. İkinci kısımda daha yaygın olan piretroid grubunu daha sonra detaylı şekilde sunacağım.

PİRETRİNLER

Piretrum, kurutulmuş kasımpatı çiçekleri oleoresin özüdür. Piretrinler piretrum ekstraktındaki insektisidal olarak yaklaşık % 50 aktif maddeleridir. Sonuçta piretrinler yüzyıllar önce pestisidal aktiviteye sahip oldukları saptanan kurutulmuş kasımpatı çiçeğinin (Chrysanthemum cinerariifolium) (Resim1) extrelerinden elde edilmişlerdir. Piretrin olarak bilinen organik pestisitler altı esterli kimyasalın karmaşık bir karışımını içerirler. Krizantemik asit ve piretroik asitlerin ketoalkolik esterleri piretrin, siner ve jasmolinler olarak bilinir. Önceleri bitkiden elde edilen piretrinler insektisit olarak kullanılmıştır. Daha sonraları pek çok sentetik türevleri geliştirilmiş ve piretroidler olarak kullanımları yaygınlaşmıştır. Piretrin bileşikleri günümüzde evlerde ve gıda işleme tesislerinde, tarımda sınırlı ölçüde ve insanlarda bitleri kontrol etmek için ilaçlarda ve böceklerinin kontrolünde böcek ilacı ürünlerinde kullanılmaktadır. Piretrin bileşikleri öncelikle insan biti, sivrisinek, hamamböceği, böcek ve sinekleri kontrol etmek için kullanılmıştır. Bu nedenle evde de yaygın olarak kullanılan insektisid ve pedikülisidlerdir. Ticari formülasyonları genellikle aktif bileşenlerin metabolik bozunmasını önleyen piperonil butoksit ile insektisid etkisi güçlendirilmektedir. Piperonyl butoksit, mikst fonksiyon oksidaz sistemini inhibe eden ve böylece piretrinler ve sentetik piretroidler gibi diğer pestisitlerin oksidatif bozulmasını yavaşlatan bir sinerjisttir. Özellikle piretrin % 0.3/ % 4 piperonil butoksit şampuan veya köpük pediküloz için ilk basamak tedavi olarak tavsiye edilmektedir. Doğal piretrinler, böceklerin sinir sistemine hızla nüfuz eden temas zehirleridir. Uygulamadan birkaç dakika sonra, hızlı paralitik etki göstererek böcek hareket edemez veya uçamaz (knock down-demonte doz). Ancak, bir “demonte doz”, bir öldürme dozu anlamına gelmez.

Resim 1: Chrysanthemum Cinerariifolium Çiçeği

Piretrinler, gastrointestinal sistem (oral) ve solunum yollarından (inhalasyonla) kolayca emilir, ancak deri yoluyla zayıf bir şekilde emilir. Aktif bileşenler karaciğerde hızla ve yoğun bir şekilde metabolize edilir. Zayıf biyoyararlanım ve hızlı metabolize olması, muhtemelen düşük memeli toksisitesine neden olmaktadır. Güçlü lipofilik esterler hızla birçok böceklere nüfuz eder ve sinir sistemlerini felç ederler. Piretrinler muhtemelen, sinir sistemi aşırı aktivitesine yol açan sodyum kanalları üzerinde etkilidir. Piretrum veya piretrin daha çok alerjik hipersensitivite reaksiyonlarına neden olmaktadır. Solunum sistemi etkilendiğinde ölümcül olabilecek hipersensitivite yaratma olasılığı, uzun yıllar boyunca tartışılmıştır. Birkaç klinik rapor bu görüşü desteklemektedir ancak mevcut sınırlı epidemiyolojik kanıt buna karşıdır. Piretrinlerin neden olduğu toksisite raporlarının sayısı son yıllarda büyük ölçüde azalmıştır. Piretrinler genellikle düşük akut toksisiteye sahiptir, ancak önemli miktarlarda yutulursa konvülsiyonlar oluşabilir. Literatürde yaşamı tehdit eden solunum reaksiyonları dört vakada rapor edilmiştir, bunlardan üç tanesi astım olduğu bilinen hastalarmış. Klinik raporlar, çeşitli alerjik dermatit formlarına da neden olabileceğini düşündürmektedir. Alerjik solunum reaksiyonları (rinit ve astım), anafilaktik ve pnömonik belirtiler gösteren vakalar da bildirilmiştir. Oküler maruziyet kornea erozyonlarına neden olabilmektedir. Yüksek dozlarda beslenen hayvanlarda titreme, ataksi, solunum ve tükürük salgısında artış tespit edilmiştir.

Figür 1: Piretrin’in kimyasal yapısı

2001-2003 yılları arasında piretrin ve piperonil butoksit içeren insektisitlerle ilişkili Amerikan Zehirli Kontrol Merkezleri Birliği (AAPCC) Zehirli Maruz Kalma Gözetleme Sistemi (TESS) ile bildirilen insan maruziyetleri araştırıldı. Bu çalışmada dermal ve solunum etkilerine özellikle dikkat edildi. Bu çalışmada yaygın kullanıma rağmen, orta veya majör yan etkiler bildiren vakalar nispeten az bulunmuştur (17873 çağrıdan 717 orta ve 23 majör sonuç). Olumsuz dermal veya solunum yolu reaksiyonları çok nadirdi (dermal 17 orta, 1 majör; solunumsal ise  18 orta, 0 majör). Aynı çalışmanın sonucunda yaygın kullanımları göz önüne alındığında, veriler piretrin ve piperonil butoksit ürünlerinin nispeten düşük bir yan etki riski ile kullanılabileceğini belirtmişlerdir. Yine verilerin astımlı veya alerjisi olan kişilerde reakisyonlara neden olmadıklarını ifade etmişlerdir.

Figür 2: Piretroid’in kimyasal yapısı

Tanısında maruz kalınan maddenin tanımlanması önemlidir. Piretrin veya metabolitlerin laboratuvar olarak analizi zordur. Piretrin toksisitesinin yönetimi destekleyici ve semptomatiktir. Alerjen ile temastan kaçınılmalıdır. Alerjik reaksiyonları kontrol etmek için antihistaminikler, yatkın kişilerde şiddetli astım reaksiyonları için inhale β-agonistlerin ve /veya sistemik kortikosteroidlerin uygulanmasını gerektirebilir. Anafilaksi durumunda epinefrin ve gerektiğinde solunum desteği, kontakt dermatit vakalarında topikal kortikosteroid preparatları kullanılabilinir. Gözleri etkilendiğinde bol miktarda temiz su veya serum fizyolojik ile yıkanabilir. Her ne kadar piretrin ürünleri alınması çok az riskli olsa da, eğer büyük miktarda piretrin ihtiva eden madde yutulduysa ve hasta 1 saat içinde başvurmuşsa, gastrik lavaj ve aktif kömür düşünülebilinir.

Piretrinler için akılda kalıcı ipuçları

Güçlü lipofilik

Ham piretrum bir dermal ve solunum alerjenidir.

GİS yolu ve solunum yolu ile kolayca emilir

Nispeten düşük memeli toksisitesine sahip

Semptom ve belirtiler: alerjik reaksiyonlar, kontakt dermatit, rinit, nadir olarak astım atağı

Tedavi: antihistaminikler, anafilaksi için gerekirse epinefrin, kontakt dermatit için topikal kortikosteroid, gözlere temasta yıkama, oral alımda gastrik lavaj veya aktif kömür düşünülebilinir.

Kaynaklar

1.Özcan N, İkincioğulları, D. Ulusal Zehir Danışma Merkezi 2008 yılı çalışma raporu özeti. Turk Hij Den Biyol Derg, 2009; 66.

2.Adams RD, Lupton D, Good AM, Bateman DN. UK childhood exposures to pesticides 2004-2007: a TOXBASE toxicovigilance study. Arch Dis Child, 2009; 94: 417-20.

3.Proudfoot AT. Poisoning due to pyrethrins. Toxicol Rev. 2005;24(2):107-13.

4.Özkaya G, Çeliker A, Giray BK. Evaluation of insecticide poisoning and the cases in Turkey. Turk Hij Den Biyol Derg: 2013; 70(2): 75 – 102.

5.Gunning K, Pippitt K, Kiraly B, Sayler M. Pediculosis and scabies: treatment update. Am Fam Physician. 2012 Sep 15;86(6):535-41.

6.Rehman H, Aziz AT, Saggu S, Abbas ZK, Mohan A,  Ansari AA. Systematic review on pyrethroid toxicity with special reference to deltamethrin. Journal of Entomology and Zoology Studies 2014; 2 (5): 01-06.

7.Edited by J. Routt Reigart, James R. Roberts. Chapter 4 pyrethrins pyrethroids. Recognition and management of pesticide poisonings. 6th Edition (2013). (www.npic.orst.edu/RMPP/rmpp_ch4.pdf)

8.Osimitz TG, Sommers N, Kingston R. Human exposure to insecticide products containing pyrethrins and piperonyl butoxide (2001-2003). Food Chem Toxicol. 2009;47(7):1406-15.

0 yorumlar
0 FacebookTwitterPinterestE-posta

Klinik ortamlarda, HBO tedavisi uygulanan vaka sayısı arttıkça, bu tedaviye ait olumlu veya olumsuz gözlemler de arttı. Bu yazımızda HBO tedavisine bağlı gelişen konvulziyon kliniğine dikkat çekmek istiyoruz.

HBO tedavisine bağlı konvulziyon gelişmesi bu tedavinin santral sinir sistemi üzerindeki toksik etkisinin bir göstergesidir. Bu yan etki her bireyde görülmeyen bir yan etkidir. Bu durumu idiyosinkratik bir reaksiyon olarak kabul edenler de mevcuttur. Literatürde; HBO tedavisi alan hastalarda jeneralize tonik klonik konvulziyon geçirme riski 1:3300 (%0.03) olarak belirtilmektedir. Bu risk uygulanan basınca, oksijen uygulamada maske veya başlık seçimine ve altta yatan fizyopatolojik duruma göre değişiklik göstermektedir. Örneğin,   2005 yılında karbon monoksit zehirlenmesi nedeniyle %5 oranında jeneralize tonik klonik nöbet bildirilmiştir ki bu oran ortalamanın hayli üzerindedir.

Şekil 1. Nöbet ve Epilepsi Sınıflaması (ILAE)

HBO tedavisine bağlı konvulziyon gelişmesi hakkında açıklayıcı teoriler değişkenlik gösterebilir. Hiperbarik ortamda oksijen; glutamik asit dekarboksilaz enzimini inhibe eder. Bu enzim inhibitör enzim olan GABA üretiminden sorumlu olan kritik bir enzimdir.  Ayrıca HBO tedavisi sırasında santral sinir sistemi kan akımında farklı dağılım oluşturmakta ve bu olayın hemen akabinde nöbet gelişebilmektedir.  Nöbet oluşumundan sorumlu olan epileptojenik alanlara daha fazla kan gitmesi bu durumu tetikleyen basamaktır. SPECT görüntülerinde bu dolaşımsal değişiklikler gösterilmiştir. Üçüncü sorumlu mekanizma ise; HBO tedavisine sekonder gelişen hiperoksi ve hipokarbidir. Mekanizmada önce hiperoksi ve hipokarbinin sebep olduğu güçlü serebral vazokontriksiyon gelişir.  Tedavinin devamında ise vasodilatasyon başlar ve ortamda oluşmuş serbest radikalleri, Nitrik oksidi (NO) santral sinir sistemine dağıtır. Sıçanlarda HBO tedavisi uygulandıktan sonra nitrik oksit düzeylerindeki bu dalgalanmaların konvülziyonlar ile sonuçlandığı kanıtlanmıştır. İnsanda HBO tedavisi sırasında NO sentaz enzimi ile NO üretimi, hipokampus ve corpus striatumda 4-5 kat artmaktadır.  Artan NO üretimi de ayrıca glutamik asit dekarboksilaz enzimini inhibe ederek yukarda bahsi geçen mekanizmaya katkı yapar. NO intrasellüler serbest kalsiyumu artırır, membran potansiyelini değiştirerek depolarizayonu başlatır.

Şekil 2. Nöbet Tedavi Algoritması

Karbon monoksit (CO) zehirlenmesinde oluşan adaptif değişiklikler COHb normale döndükten bir süre sonra da devam etmektedir. CO önce oksihemoglobin disosiyasyon eğrisini sola kaydırır. Sitokrom C oksidaz başta olmak üzere hemoproteinlere bağlanır, mitokondriyal fonksiyonları bozarak hipoksiyi daha da artırır. Serebral hipoksi sonucunda eksitatör amino asit olan N- metil-D-aspartat (NMDA) düzeyi ve beyindeki nitrit iyonu artar. Bütün bunlar serebral oksidatif stres, nekroz ve apoptoz demektir.  Konvulziyonların COHB düzeyi %40 üzerinde olduğu zaman daha sık görüldüğü düşünülmektedir. CO zehirlenmesinin kendisinin konvulzan etkileri vardır. Genelde fokal epileptik aktivite beklenebilir; literatürde akut CO zehirlenmesine bağlı iki adet jeneralize konvulziyonlu status epileptikus vakası bildirilmiştir.

CO zehirlenmesi olan hastalarda konvulziyon gelişimi HBO tedavisinden sonra başlar ise nedenin CO zehirlenmesi mi yoksa veya HBO tedavisi mi olduğunu ayırt etmek gerçekten güçtür. Hastalarda antiepileptik ve antiödem tedavi gereklidir. Antiepileptik tedavi için genel kılavuzlara uygun ajanlar seçilmelidir (Tablo 1), kılavuzlar dışında bu zehirlenmeler için özel bir kanıt düzeyi yüksek öneriye ben rastlamadım. Ayrıca bu hastalar uygun görüntüleme yöntemleri gerekmektedir. CO zehirlenmesi ile prezente olan hastaların MR görüntülemelerinde beyaz maddede %12-37 oranlarında değişen anormal sinyal değişiklikleri bildirilmiştir. Hipokampus ve korteks bölgelerinde gri maddede bu anomalinin olması özellikle kötü prognoz ile seyredecek CO zehirlenmesi demektir. CO zehirlenmesi olan hastada konvulziyonun toksik ajan veya HBO tedavisi sonucunda benzer mekanizmalar ile gelişmesi zor bir durum yaratıyor. Ancak Acil Tıp hekimi olarak biz genel yaklaşımda şunlara dikkat etmeliyiz;

  1. Hasta stabil değilse HBO tedavisi risk yaratabilir. Dikkatli karar vermek ve tedavi sırasında hastayı, yukarıda bahsi geçen önemli noktalar açısından  yakın takip edebilecek yönetimsel organizasyonu gerçekleştirebilmek gerekiyor. Özellikle kalıcı hava yolu gerekli olabilir.
  2. Hastada, nöbet geçirmeden önce profilaktik antiepileptik tedavisi önerisi henüz bulunmamaktadır.
  3. Hastada uygun görüntülemeler ve EEG titizlikle yapılmalıdır. Serebral hasarı erken tespit etmek oldukça önemlidir.
  4. Hastamız konvulziyon geçiriyor ise kılavuzlara uygun tedavi uygulanmalıdır. Literatürde çok az vaka bildirimi olan bu patolojik durum için özel bir uygulama önerisi bulunmamaktadır.

Tablo 1. Antiepileptik İlaçların Dozları, Veriliş Yolları ve Potansiyel Yan Etkileri

İyi okumalar dilerim.

Kaynaklar:

  1. Doherty MJ, Hampson N. Partial seizure provoked by hyperbaric oxygen therapy: Possible mechanisms and implications. Epilepsia 46(6), 974-5, 2005
  2. Marziali S, Giuliano FG, Picchi E, et al.  Non-convulsive status epilepticus in a patient with carbon-monoxide poisoning treated with hyperbaric oxygen therapy. Neuroradiol. J. 29(6): 431-435, 2016.
0 yorumlar
0 FacebookTwitterPinterestE-posta

 

Bölüm 1: Non-Sedatif Anti-Histaminik İlaçlarla Olan Zehirlenmeler

Non-Sedatif Anti-Histaminik İlaçların doz aşımlarında SSS depresyonu tanımlanmıştır. Terapötik ve supra terapötik dozlarda ise EKG’de QT uzaması bildirilmiştir.

ZEHİRLENME MEKANİZMASI

Non-sedatif anti-histaminik ilaçların lipofilik özellikleri az olduğu için ve kan-beyin bariyerini kolaylıkla geçemedikleri için sedatif etkileri azdır. Sedatif anti-histaminikler, santral H1, muskarinik, alfa adrenerjik ve serotinerjik (5-HT) reseptörlere etki ederken, Non-sedatif anti-histaminik ilaçlar, periferik H1 reseptörlerini selektif olarak inhibe ederler. Ancak doz aşımı durumlarında periferik H1 reseptörlerine olan selektivite durumu ortadan kalkar ve ciddi sedasyon, antikolinerjik etkiler ve hipotansiyon gelişebilir.

TOKSİKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ

  • İyi oral emilim
  • Pik etkisi: 1-3 saat
  • Dağılım hacmi: 1.5L/kg
  • Minör hepatik metabolizma ve yarılanma ömürleri: 8-24 saat

RESÜSİTASYON

  • Nadiren gereklidir
  • Torsades de Pointes’ gelişme riski tanımlanmıştır. Ancak bu tanımlama klinik verilere dayalı değildir. Literatürde Torsades de Pointes’in teorik olarak gelişebileceği belirtilmiştir. Torsades de Pointes gelişme durumunda:
    • Hipoksiyi, hipokalemiyi ve hipokalsemiyi düzeltiniz
    • Eğer kalp hızı <100 vuru/dk ise IV izoprenalin infüzyonu önerilmektedir (1-10 mcg/dk)

RİSK DEĞERLENDİRMESİ

  • Non-sedatif anti-histaminik ilaçlarla olan zehirlenmelerde; hafif sedasyon, baş dönmesi, ataksi ve antikolinerjik etkiler görülebilir.
  • Semptomlar 4-6 saat içerisinde gelişir ve semptomların gerilemesi 12-24 saate kadar uzar.
  • EKG’de QT uzaması nadiren de olsa gelişebilir. Literatürde, QT uzaması olan hastaların morbidite ve mortalitelerinin daha yüksek olduğu bildirilmiştir. QT uzaması olan hastalar yüksek doz alımlar ve çoklu ilaç (özellikle QT intervalini uzatan ilaçlar) alımı açısından dikkatlice değerlendirilmelidir.
  • Çocuklarda 1-2 tablet alımlarda bile semptomlar gelişebilir. Sersemlik ve antikolinerijk etkilerin görülmesi durumlarında bu çocuk hastalar interne edilmelidir.

Non-sedatif anti-histaminik ilaçlarla olan zehirlenme şüphesi olan tüm hastalarda 12 derivasyon EKG görülmelidir. Semptomatik hastalarda 4 saatte bir 12 derivasyon EKG çekilmelidir ve bu hastalar kardiyak monitorize olarak takip edilmelidir. EKG’de QT değerlendirilmelidir ve QT Nomogramına yerleştirilmelidir. Klasik bilgi olarak 6 derivasyonun ortalama QT değeri nomograma yerleştirilmelidir. Son yıllarda yapılan çalışmalar göstermiştir ki; tüm derivasyonlar arasında en doğru sonucu veren derivasyon V2 derivasyonudur. Bu sebeple eğer sadece bir derivasyonun QT’si yerleştirilecekse V2 derivasyonunun QT’si tercih edilmelidir.

TEDAVİ

  • Tüm toksidromlarda olduğu gibi hastanın A-B-C’si kontrol edilmeli ve stabilize edilmelidir.
  • Gerekli durumlarda TYD (Temel Yaşam Desteği) ve İKYD (İleri Kardiyak Yaşam Desteği) uygulanmalıdır
  • Dekontaminasyon endike değildir
  • Ekstrakorporal eliminasyon yöntemleri klinik olarak faydasızdır
  • Spesifik bir antidotu yoktur. Antikolinerjik kliniğin ön planda olduğu durumlarda Fizostigmin kullanılabilir
  • Ajitasyon gelişmesi durumda benzodiyazepinler (diazepam 2.5-5mg) tercih edilmelidir

TABURCULUK

  • Eğer hastalar ilaç alımından 6 saat sonra asemptomatik ise taburcu edilebilir
  • Semptomatik olan hiçbir hasta taburcu edilmemelidir
  • Takipleri esnasında semptomları gerileyen hastalar, başka ek klinik problemleri yok ise 6 saatlik semptomsuz süre sonrasında taburcu edilebilir
  • Ciddi ajitasyon ve kardiyak aritmisi olan hastaların yoğun bakıma yatışı sağlanmalıdır.

KAYNAKLAR

1.     Hoffman RJ, de Souza I, Stetz JE. Prolonged QT segment and syncope with loratadine use (abstract). J Toxicology-Clinical Toxicology 2001; 39:505.

2.     Isbister GK. Risk assessment of drug-induced QT prolongation. Australian Prescriber 2015; 38(1):20-24

3.     Murray L et al. Toxicology Handbook 3rd Edition. Elsevier Australia 2015. ISBN 9780729542241

4.     Pinto YM, Van Gelder IC, Heeringa M et al. QT lengthening and life-threatening arrhythmias associated with fexofenadine. Lancet 1999; 353:980.

5.     Rotella JA, Taylor DM, Wong A, Greene SL. Accuracy of QT interval measurements on electrocardiographs displayed on electronic ‘smart’ devices. Emergency Medicine Australia 2016; 28:187-192

0 yorumlar
0 FacebookTwitterPinterestE-posta

Diskrazi Tipleri

Bilindiği üzere, kan hücreleri kemik iliğindeki pluripotent kök hücrelerden köken alır. Buradaki kök hücrelerin farklı progenitör hücrelere farklılaşması ile spesifik koloni stimüle edici faktörlerin etkisi altında kan serileri oluşur.

Kemik iliğini baskılayan ajanlar, her 3 serideki kan hücresini de etkileyebilir :

  • Tüm serilerde düşüş + hipoplastik kemik iliği : İlacın indüklediği aplastik anemi
  • Tek başına WBC’de düşüş : İlacın indüklediği agranülositoz/nötropeni
  • RBC’de düşüş : İlacın indüklediği immunhemolitik anemi, ilacın indüklediği oksidatifhemolitik anemi, ilacın indüklediği megaloblastik anemi
  • Platelet sayısında düşüş : İlacın indüklediği trombositopeni.

1. Aplastik Anemi :

  • Pluripotent kök hücrelerin progenitör hücrelere farklılaşamadan hasar görmesi sonucu meydana gelir.
  • Kemik iliğinde hipoplazi ve pansitopeni ile seyreder.
  • Kalıtsal veya edinilmiş olabilir. Edinilmişaplastik anemi, İlaç ilişkili, radyasyon, virüs veya kimyasal maruziyetini takiben gelişebilir.
  • Aplastik anemilerin %50’sinden sorumlu olduğu düşünülse de, birçok vakada sebep olan etken saptanamayabilir.
  • Kazanılmış aplastik anemi, periferal kan hücresi yıkımı bulguları olmaksızın hiposelüler kemik iliği ile birlikte pansitopeni bulunmasıyla karakterizedir.

İlaç İlişkili Aplastik Anemi :Hastalığın ciddiyeti ve süresinin öngörülemeyeceği idiosinkratik bir reaksiyondur. Semptomlar ilacın alınmasından itibaren günler ila aylar arasında – hatta bazı durumlarda ilaç kesildikten sonra – ortaya çıkabilir. Tipik olarak ilk önce nötropeni, ardından trombositopeni ve RBC’lerin yaşam süresinin daha uzun olmasından ötürü en son anemi ortaya çıkar.

Edinilmiş Aplastik Anemi Mekanizması :

  • Direkt toksisite
  • Metabolitlerin neden olduğu toksisite
  • İmmunaracılıklı mekanizmalar (en sık neden)
  • Sitotoksikkemoterapötik ajanlarla gelişen myelosupresyon, doz bağımlıdır, ilacın kesilmesiyle birlikte geri döndürülebilir. Myelosupresyonun derecesi ve hangi hücre serilerini içerdiği kullanılan ilaca bağlı olarak değişkenlik gösterir.
  • İdiosinkratik reaksiyon sonucu gelişen myelosupresyon ise dozdan bağımsızdır, latentperiod mevcuttur ve ilacın da kesilmesiyle kemik iliği hasarı devam edebilir.
  • Kloramfenikol,idiosinkratik mekanizması en iyi bilinen ilaçlardan olmasına rağmen doz bağımlıdır. Kloramfenikoldekinitrobenzen halkasının indirgenerek nitröz grup oluşturduğu ve bu nitröz grubun kök hücre DNA’sı ile etkileşime girdiği düşünülmektedir.

2. İlacın indüklediği Agranülositoz:

Nötropeni : Kanda absolünötrofil sayısının < 1500 microL olması.

Agranülositoz : Kandaki absolünötrofil sayısının 0 olmasıdır. Ancak pratik kullanımda 0-500 /microL düzeyleri için de agranülositoz terimi kullanılmaktadır.

  • İnsidansında genetik, cinsiyet ve coğrafi özelliklere bağlı değişiklikler olsa da, yaşlı hastalarda muhtemelen artmış ilaç kullanımına bağlı olarak daha sık görülür.
  • İlaç maruziyetinden itibaren 19-60 gün arasında agranülositoz gelişebilir.
  • Destek tedavisi ve enfeksiyon yönetimi ile 4-24 gün arasında düzelir.

Mekanizma

  • Direkt toksisite ilacın kendisinden, metabolitinden veya yan ürününden kaynaklanabilir. Bu ilaçlarla meydana gelen nötropeninin ciddiyeti doz bağımlı olsa da, reaksiyonlar idiosinkratiktir. Nötrofil düşüşü daha yavaş seyreder.
  • İmmunaracılıklıtoksisite (hapten mekanizması/immun kompleks mekanizması/otoimmun mekanizma). İmmunaracılıklı mekanizmalarda agranülositoz birkaç gün ila birkaç hafta sonrasında meydana gelir.

3. İlacın İndüklediği Trombositopeni :

Trombositopeni : Kan platelet düzeyi < 100.000 hücre/mm3

Mekanizma :

  • Non-immun ilişkili : kemik iliği supresyonuna neden olan kemoterapötikajanlar ile direkt toksisite sonucu trombopoezde azalma ve megakaryositlerde azalma.
  • İmmun ilişkili mekanizma

En Sık Karşılaşılan Ajanlardan Bazıları

Tiklopidin :Serebrovasküler hastalık ve koroner arter hastalığında kullanılır. Yaşlı ve düşük kemik iliği rezervi olan hastalarda muhtemel hematopoetik kök hücre inhibisyonu ile nötropeni (%2.4) ve agranülositoza (%0.8) neden olabilir. Agranülositoz sıklıkla ilacın başlanmasından 1-3 ay içerisinde meydana gelir. İlacın kesilmesiyle 2-4 hafta arasında düzelir.

Klorpromazin : Çocuklarda davranış bozukluğu, hiperaktivite, erişkinde bipolar bozukluk manikepizodları, hıçkırık, bulantı-kusma, psikotik hastalıklar, akut intermittanporfria tedavisinde kullanılır. Agranülositoz, aplastik anemi, lökopeniye neden olabilir.

Prokainamid : Aritmi tedavisinde kullanılır. Kullanımı ile agranülositoz, aplastik anemi, kemik iliği depresyonu bildirilmiştir (<%1).

Dapson : Lepra tedavisindekullanılan bu ajan ile agranülositoz görülme insidansı 240 ila 425 hastada 1 olarak bildirilmiştir.Metabolizması ile oluşan hidroksilamin kemik iliği myeloid hücreler üzerine toksik etkilidir.

Deferapirone : Demir şelatörü. Nötropeni (%8.5) ve agranülositoza (%0.5) neden olabilir. Dalağı sağlam olan hastalarda nötropeni riski daha yüksek. Mekanizması tam olarak bilinmese de kemik iliğinde granülosit-makrofaj koloni forming ünite (CFU-GM) kolonilerinin inhibisyonu, CFU evresinde granülosit serilerinde olgunlaşmanın bloke edilmesi veya bakır gibi atomlarla etkileşime girme sonucu meydana gelebileceği düşünülüyor.

Klozapin :Antipsikotik ajanlar arasında en yüksek agranülositoz riski bulunanıdır. İnsidansı %1.3 olarak bildirilmiştir. İlaca başlanılmasından itibaren en yüksek risk ilk 3 ay civarında olsa da, tedavi süresince herhangi bir zamanda agranülositoz meydana gelebilir. Erken tespit edildiği durumlarda, ilacın kesilmesiyle geri döndürülebilir olduğundan, klozapin kullanımı yakın WBC takibi gerektirir. Mekanizmasında metabolitlerininsitotoksisite veya immun reaksiyon sonucu agranülositoza neden olabileceği gösterilmiş. Kadınlarda risk daha yüksektir.

Fenitoin : Nöbet ve statusepilepticus tedavisinde kullanılabilir. Bilinen yan etkileri arasında trombositopeni ve agranülositoz bulunur.

Diklofenak : Ağrı, dismenore, ankilozanspondilit, osteoartrit tedavisinde kullanılır. Kullanımı ile trombositopeni, aplastik anemi vakaları bildirilmiştir (<%1).

Linezolid :Enterokok, stafilokok, bazı streptokoklar ve gram negatif koklar ile enfeksiyon tedavisinde kullanılır. Kemik iliği supresyonu yaptığı bilinmektedir.

Metotreksat : ALL, trofoblastikneoplazmlar, meme kanseri, baş-boyun kanserleri, bazı lenfomalar, akciğer kanseri, osteosarkomlar, psöriazis, bazı romatolojik hastalıklar (RA), medikal abortus, GVH profilaksisi gibi durumlar için kullanılabilmektedir. Kullanımı sonucu trombositopeni(RA için %3-10), lökopeni (%1-3), pansitopeni (RA için %1-3), agranülositoz, aplastik anemi, kemik iliği depresyonu (7-10. günlerde en şiddetli) görülebilir.

Siklofosfamid :ALL, AML, meme kanseri, KML, HL başta olmak üzere çeşitli hematolojik malignitelerin, bazı solid tümörlerin tedavisinde vekortikosteroidden fayda görmeyen minimal değişiklik hastalığının tedavisinde kullanılır. Sıklığı bilinmemekle birlikte, anemi, kemik iliği depresyonu, febrilnötropeni, lökopeni, trombositopeni gözlenebilir.

Kolşisin :FMF, gut, Behçet hastalığı, perikardit tedavisinde kullanılabilir. İlaç piyasaya çıktıktan sonra kullanımı ile aplastik anemi, kemik iliği depresyonu bildirilmiştir.

Azatiopürin :Renaltransplant sonrası rejeksiyonun önlenmesinde 2. tercih ajan. Diğer bir kısım romatolojik hastalıkta da kullanımı mevcuttur. İlaç kullanımı ile kemik iliği depresyonu bildirilmiştir (<%1).

Gansiklovir :Sitomegalovirüse (CMV) bağlı enfeksiyonların tedavisinde kullanılır. Kullanımı sonucu granülositopeni, anemi, trombositopeni ve pansitopenivakaları bildirilmiştir.

Rituksimab :malign (lenfoproliferatif) ve malign olmayan (romatoidartrit) hastalıklarda kullanılan anti-CD20 monoklonal antikorudur. Son rituksimab dozundan itibaren 38-175 gün içerisinde nötropeni gelişebilir (geç başlangıçlı). Bazı vakalarda mekanizmada patolojinin myeloid olgunlaşma evresinde olduğu bildirilmiş.

Tedavi

  • İlacın indüklediği kan hastalıkları tehlikeli olduğundan, tanıyı desteklemek için kesilen tedavinin tekrar verilmesi (challenge) önerilmez.
  • Sebep olan ajan ve hastaya ait kan hücreleri veya plazması ile yapılan invitro çalışmalar ile bu durumun sebebi saptanabilecek olsa da, pahalı ve her merkezde yapılamayacağından ilacın kesilmesi kararının alınması için rutin olarak önerilmez.

Tedavide ilkeler

  • Neden olan ilacın kesilmesi veya dozunun azaltılması
  • Cilt bütünlüğünün korunması (sık enjeksiyondan kaçınılması, mesane kateterizasyonundankaçınılmasıi kişisel hijyenin sağlanması)
  • Enfeksiyon kontrolü / tedavisi
  • Düşük riskli ilaçlar için kemik iliği aspirasyonuetyolojiyi kesinleştirmede fayda sağlayabilir.
  • Nötropenik hastada granülosit koloni stimulan faktör (G-CSF) (filgrastim) 5 mcg/kg/gün sc
  • İhtiyaç halinde kan ürünüreplasmanı (trombopoietin rutin olarak önerilmez)

Kaynaklar :

  1. http://www.thepoisonreview.com/2009/12/26/podophyllin-toxicity-often-misdiagnosed/
  2. https://www.drugbank.ca/categories/DBCAT002716
  3. Remesh, Ambili. “Toxicities of anticancerdrugsanditsmanagement.” International Journal of Basic &ClinicalPharmacology 1.1 (2017): 2-12
  4. Rao, Kamakshi V.. “eChapter 24. Drug-InducedHematologicDisorders.” Pharmacotherapy: A PathophysiologicApproach, 9e Eds. Joseph T. DiPiro, et al. New York, NY: McGraw-Hill, 2014, http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=689&sectionid=48811451
  5. https://www.uptodate.com/contents/drug-induced-neutropenia-and-agranulocytosis?search=drug%20induced%20agranulocytosis&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
0 yorumlar
0 FacebookTwitterPinterestE-posta

Karşılanmamış alfa stimulasyon fenomeni nedir?

Bilindiği üzere, alfa adrenerjik sistem, alfa-1 reseptörleri üzerinden düz kaslarda kasılmaya ve vazokonstrüksiyona yol açar. Beta-1 reseptörlerin uyarılması ise kalp hızını, kardiyak kondüksiyonu ve kontraktiliteyi arttırırken, beta-2 reseptörlerin uyarılması düz kasların gevşemesine sebep olur.  Alfa-1 ve beta-2 stimulasyon arasındaki denge vasküler tonusun akıbetini belirler. Selektif olmayan beta blokerlerin (örneğin propanolol) hem beta-1, hem de beta-2 bloker etkisi mevcuttur ve beta-2 bloker etkisi ile vazodilatasyonu inhibe eder. Kokain etkisi altında olan ve hale hazırda alfa adrenerjik etkide olan hastalarda, vazokonstrüksiyonun önünde duran tek engel beta-2 etkidir. Beta-2 bloker etkili ajanların kullanılması ise damar tonusunda daha da artmış vazokonstrüksiyon tablosuyla karşımıza çıkar.

Kalbin fazla katekolamin ile stimulasyonu, taşikardiye ve artmış miyokardiyal kontraktilitiye sebep olarak miyokardiyal oksijen tüketimini arttırır. Bunun sonucunda, kalsiyum birikimine bağlı miyosit hasarı ve iskemi oluşur. Fazla katekolamin cevabının oluştuğu diğer durumlarda (kalp yetmezliği, tirotoksikoz, feokromasitoma, intrakraniyal kanama, travma, alkol bırakılması, sepsis) beta blokerler tedavi noktasında etkindir ve bu hastalar acil servise sıklıkla başvurmakta ve beta bloker ile tedavi edilmektedir.

Peki neden bu durumlarda karşılanmamış alfa blokajdan bahsedilmemektedir?

Karşılanmamış alfa stimulasyon fenomeni ilk olarak Ramoska tarafından 1985 yılında ortaya atılmıştır. Kokain intoksikasyonu ile gelen bir hastaya propanolol verilmiş ve hastanın tansiyonunda yükselme, taşikardisinde ise gerileme görülmüştür, daha sonrasında herhangi bir sorun yaşanmadan hasta taburcu edilmiştir. 1990 yılında, Lange’da kokain intoksikasyonu ile başvuran hastalarda propanolol tedavisi verilmesi ile ilgili prospektif bir çalışma yayınlanmıştır, bu yazı stimulan kullanımına bağlı toksisitelerde beta bloker kullanımını desteklemeyenler için ana çalışmalardan biri sayılmıştır. Yapılan çalışmada kardiyak kateterizasyon yapılan gönüllülerden 10 tanesine kokain verildikten sonra propanolol tedavisi uygulanmış, bu hastalarda koroner vazokonstrüksiyonda artma ve koroner kan akımında azalma görülmüştür. Ancak bu hastaların tansiyonlarında bir değişiklik görülmemiştir. Hastaların yarısında (4 tanesinde koroner arter hastalığı öyküsü mevcut) koroner vazospazmda %10’dan daha fazla artış daha saptanmıştır. Gönüllüler arasında sadece 1 hastada komplet koroner oklüzyon saptanmış ve nitrogliserin ile gerileyen ST elevasyonu tespi edilmiştir.

Bu çalışmadan sonra karşılanmamış alfa stimulasyon fenomeni kitaplarımızda yerini almaya başlamış ve günümüze kadar gelmiştir.

1991 yılında Sand, prospektif bir kohort çalışma yayınlamıştır. 7 tane kokain intoksikasyonu ile başvuran hastaya esmolol (kısa etkili beta-1 bloker) tedavisi verilmiştir. Esmolol’ün, kalp hızını azaltmakta etkili olduğu görülmüş fakat tansiyon üzerine tutarlı bir etkisi gözlemlenmemiştir. Esmolol ile tansiyonu kontrol altına alınamayan bir hastada nifedipin denenip etkili bulunmuştır. Aynı çalışmanın 3 vakasında istenmeyen etkiler de gözlemlenmiştir. Bir hastada esmolol sonrası hastanın %15’lik sistolik, %50’lik diyastolik tansiyon artışı olmuş, bu hastaya labetolol verilmiş ve tansiyon başarılı bir şekilde düşürülmüştür. Hastalardan bir diğerinde hipotansiyon gelişmiş ve fenilefrin tedavisi (alfa agonist) verilmiştir. Üçüncü hastada ise hastanın kardiyovasküler problemleri esmolol ile düzelmesine rağmen takibinde letarji ve kusma geliştiği için hasta entübe edilmiştir. Bu çalışmanın sonucunda beta1 selektif ajanların etki skalasının genişliği gösterilmiştir. Fakat bu etkiler kokaine bağlı görülmüş olabilir, bununla alakalı bir açıklama çalışmada yapılmamıştır.

2007 yılında, Fareed kokaine bağlı gelişen akut koroner sendrom ile alakalı bir vaka raporu yayınlamıştır. Kokain kullanımı ve göğüs ağrısı tarifleyen bir hastaya nitrogliserin verildikten sonra hastanın ağrısı hafiflemiş, fakat taşikardisi diyazepam verilmesine rağmen devam etmiştir. Bunun üzerine iki doz metoprolol yapılmış ve hastanın göğüs ağrısı tekrar başlamış sonrasında hastada genel durum bozulmuş, sistolik tansiyonu 50 mmhg’ya kadar gerilemiş, nabız 120 atım/dk olmuş, sonrasında da hasta arrest olmuştur. Bu vakada; ‘metoprolol verilmesine rağmen tansiyon yükselmesi neden görülmemiştir ve neden metoprolol verildikten sonra 10 dakika içinde hasta arrest olmuştur? Eğer bunun sebebi karşılanmamış alfa stimulasyonu ise ilacın yapıldığı anda etkilerini görmemiz gerekmez mi? Bu durum kokainin, metoprololden bağımsız etkisi yüzünden olmuş olabilir mi?’ gibi sorular akla gelmiştir.

2009’da yazılan son bir vaka çalışması ile karşılanmamış alfa stimulasyon dogması desteklenmiş oldu. Gomez, kokain alımı sonrası ventriküler fibrilasyon geliştiren ST elevasyonlu akut koroner sendrom hastasında, hastanın soğuk terlemesi, hipertansiyonu ve taşikardisi için önce IV propanolol vermiş sonrasında başarılı elektrilsel kardiyoversiyon uygulamıştır. Hastanın takibi sırasında, hastanın göğüs ağrısı artmış, EKG’sinde daha yüksek elevasyonları olan ST segmentleri ve resiprok anterior ST depresyonları tespit edilmiştir. Hastaya acil şartlarda anjiyografi yapılmış ve MCA’da %60’lık stenoz görülmüştür.

Literatürde son 30 yılda beta bloker kullanımına bağlı karşılanmamış alfa stimulasyonu nedeniyle kötüleşme görülen 7 hasta olmuştur (toplamda 50 çalışmada, 1744 hasta incelendiğinde). Peki hem alfa hem de beta bloker etkisi olan ilaçlar (karvedilol, labetolol) için de bu fenomen geçerli midir? Yapılan sistematik derlemelerde hem alfa hem de beta bloker kullanımına bağlı karşılanmamış alfa stimulasyon olayına rastlanmamıştır. Labetolol taşikardi ve hipertansiyonu birlikte tedavi etme konusunda başarılı bulunmuştur. Yani bu durumda karşılanmamış alfa stimulasyon fenomeni oluşmaması için labetolol gibi hem alfa hem de beta etkisi olan beta bloker kullanımalıdır.

Kokain gibi stimulan toksitesine sebep olan madde kullanımları her geçen gün artmaktadır. Bu hastaların sağlık kuruluşlarına giriş kapısı acil servislerdir. Bu sebeple acil hekimlerinin kokain intoksikasyonlarını tanıyabilmeleri kadar, kokain intoksikasyonlarının tedavilerini etkin bir şekilde yönetebilmeleri de gerekmektedir. Çünkü erken tanı ve tedavi bu hastalarda mortalite ve morbiditeyi minimuma indirecektir.

Son Söz;

Kokain ile olan zehirlenmelerin yönetimini detaylı olarak önceki yazımızda tartışmıştık. Orada söylediklerimize ek olarak şunları belirtebiliriz;

  • Stimulanlar (kokain vs) katekolamin deşarjına sebep olmaktadırlar ve bu etkiyi antagonize edebilecek ilaç grubu beta blokerlerdir.
  • Kokain zehirlenmesi olan bir hastada hipertansiyonu tedavi edebilecek ilaçlar arasında fentolamini, vazodilatör ilaçları (nitrogliserin, nitroprussid) ve kalsiyum kanal blokerlerini sayabiliriz
    • Ancak bu ilaçlar taşikardi yönetiminde beta blokerler kadar etkili değildir
  • Teorik olarak non selektif beta blokerler karşılanmamış alfa stimulasyon fenomenine yol açabilir
    • Bu bilgi ciddi kanıta dayalı bir bilgi değildir
  • Hem alfa hem de beta blokaj yapan beta blokerlerin (ör: labetolol) karşılanmamış alfa stimulasyon fenomenine yol açtığı bilgisi yoktur
  • Hipertansiyonu ve taşikardiyi tedavi edebilmek için labetolol güvenli bir şekilde kullanılabilir.
  • Bu konu ile alakalı kanıta dayalı bilginin artırılması günlük pratiğe ışık tutacaktır.

Kaynaklar:

1.David Emmett, (2006), Understanding Street Drugs

2.Uptodate, Cocaine: Acute Toxication . http://0210ebdr1.y.https.www.uptodate.com.proxy2.marmara elibrary.com/contents/cocaine-acute intoxication?search=cocaine%20intoxication&source=search_result&selectedTitle=1~45&usage_type=def ult&display_rank=1#H16

3.Life in the Fastlane, Beta-Blockers for Cocaine and other Stimulant Toxicity. https://lifeinthefastlane.com/beta-blockers-cocaine-stimulant-toxicity-time-retire-old-dogma-not-care/

4.John R. Richards, (2016), Treatment of cocaine cardiovascular toxicity: a systematic review, Clinical Toxicology

5.John R. Richards, (2016),  β-Blockers, Cocaine, and the Unopposed α-Stimulation Phenomenon, Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics

0 yorumlar
0 FacebookTwitterPinterestE-posta

Palitoksin’in etki mekanizması ve etkileri           

PalitoksinNa+/K+-ATPaz enzimini Oubain’in (bu madde hakkında da yazmak lazım) bağlandığı bölgeyi çok daha büyük bir afinite ile bağlanmaktadır. Bu bağlanma sonrasında sodyum ve potasyum hücre zarı değişim dengesini bozar ve serbest geçişe neden olur. Farelerde yapılan çalışmalarda oral alım LD50 dozu 767 μg/kg olmasına rağmen inhalasyonla alımda dozu 2 μg/kg’dır. İntravenöz LD50 dozu ise 0.054 μg/kg’dır.

Etkilerinden en korkulanı rabdomiyolizdir. Bunun dışında ağızda metalik tat, bulantı, kusma, diare, letarji, bradikardi, böbrek yetmezliği, kas spazmları ve solunum yetmezliği görülmektedir. Ölüm ise miyokardiyal hasar nedeniyle görülür. Aynı zamanda tümör promoter maddeler arasında yer almaktadır.

Şekil 1. Sodyum-Potasyum enziminin şematik görüntüsü

Resim 1. Palitoksin’in el üzerindeki etkisi. Akvaryum temizleme sonrasında (http://masna.org/masna-education/palytoxin/ )

VAKALAR

2005-2006 yılında Akdeniz’de alglerin oranında aşırı artış nedeniyle İtalya’da salgını görülmüş ve tüm vakalar hastaneye yatırılmıştır. 2018 yılında ise İngiltere’de akvaryum temizleme sırasında solunum yolu ile zehirlenmeler (altı kişi) bildirilmiştir. 2017 yılında ise Palitoksin’e bağlı solunum yetmezliği görülmüştür.

Tedavi

Yeterli vaka olmadığı için hayvan çalışmalarının ışığında papaverin gibi vazodilatör etkili kimyasallar antidot olarak önerilmektedir.

Ouabain; İsmi Güzel Kendi Nasıl?

Somali dilinde waabaayo olarak isimlendirilen Ouabain, Fransızcada ouabaïo olarak bilinmektedir. Bitki bazlı bir ok zehri olan OuabainAcokantheraschimperiveStrophanthusgratus isimli bitkilerden elde edilir ve bu bitkiler Doğu Afrika’ya özgüdür. Bitkilerin dal ve yaprakları kaynatılarak Ouabain elde edilir ve elde edilen Ouabain kardiyak gliozid özelliktedir. 3.yüzyıldan bu yana üretildiği bilinen Ouabain bir fili devirebilecek dozlarda üretilebildiği ve yerel zehir üreticilerin bu bitkileri ektiği ve topladığı bilinmektedir.

Oubain etki mekanizması ve kullanımı;

Ouabain bir kardiyak glikoziddir ve Na+/K+-ATPaz enziminiinhibe eder. Her ne kadar kendisi ok zehri olarak avcılıkta kullanılmış ve ünlenmiş olsa da küçük dozlarda aritmiler ve hipotansiyon tedavisinde kullanılmaktadır. Tıbbi kullanımı son dönemlerde yok denecek kadar azdır fakat spermatozoaların hareketini kısıtladığı için kontraseptif olarak halen geleneksel (!) tıpta kullanılmaktadır.

Bulguları;

Kas krampları, düzensiz kardiyak ritim, nöbet, solunum depresyonu gibi diğer kardiyak glikozidler ise zehirlenmelerle benzer etkileri vardır.

Tedavi;

Tedavi semptomatiktir.

Şekil 2. Acokantheraschimperi’nin görüntüsü.

Resim 2. Medikal amaçlı üretilen Ouabain (GoodOldDays)

Maitotoksin

Gambierdiscustoxicus isimli ateş rengi alglerin (dinoflagellat türleri) ürettiği Maitotoksin ilk olarak bir balık türünde balık zehri olarak değerlendirilmiş fakat yapılan çalışmalarda üretenin algler olduğu belirlenmiştir. Algler tarafından üretilen Maitotoksin en büyük protein ve polisakkarid olmayan maddelerden birisidir. İlk defa total sentezi 1996 yılında yapılmıştır.

Etkisi;

Ekstraselüler kalsiyum kanallarını etkiler ve sitozolik kalsiyum oranını arttırmaktadır. Bu sayede hücre ölüm kaskadını çalıştırarak lizise neden olur. İndirekt olarak da kalsiyum bağlan proteazlar olan calpain 1 ve calpain 2’yi aktive eder ve nekroza yol açar. Ve hala tam mekanizması çözülememiş, vaka bildirilmemiş ve zehirlenme yönetimi belli olmayan bir toksindir.

Şekil 3. Kırkayağa benzeyen Maitotoksin’de 32 halka yapısı bulunmaktadır.

Referanslar

1.Clayden, Jonathan; Greeves, Nick; Warren, Stuart; Wothers, Peter (2001). OrganicChemistry (1st ed.). Oxford UniversityPress. pp. 19–21. ISBN 978-0-19-850346-0.

2.Forino M, Ciminiello P, et al. (2010). “Palytoxins: A stillhauntingHawaiiancurse”. PhytochemistryReviews. 9 (4): 491–500. doi:10.1007/s11101-010-9185-x.

3.http://www.bbc.co.uk/news/uk-england-oxfordshire-43558736

4.Frelin C &Vanrenterghem C (1995). “Palytoxin -RecentElectrophysiologicalandPharmacologicalEvidenceforSeveralMechanisms of Action”. General Pharmacology. 26 (1): 33–37. doi:10.1016/0306-3623(94)00133-8. PMID 7713364.

5.Herbs2000.com,. ‘Strophanthus’. N.p., 2015. Web. 8 Apr. 2015.

6.Fürstenwerth H (2010). “Ouabain -TheInsulin of theHeart”. Int J ClinPract. 64 (12): 1591–4. doi:10.1111/j.1742-1241.2010.02395.x. PMID 20946265.

7.Cowan T, MD, (2016) Human Heart, CosmicHeart: A Doctor’sQuesttoUnderstand, TreatandPreventCardiovascularDisease, Chap 9, ISBN 9781603586191

8.”40 C.F.R.: Appendix A toPart 355—TheList of ExtremelyHazardousSubstancesandTheirThreshold Planning Quantities” (PDF) (July 1, 2008 ed.). Government Printing Office. RetrievedOctober 29, 2011.

9.Neuwinger, HansDieter. AfricanEthanobotany: PoisonsAndDrugs. Weinheim: Chapman&Hall, 1996. Print.

0 yorumlar
0 FacebookTwitterPinterestE-posta