Kemik İliği Supresyonuna (myelosupresyon) Neden Olan İlaçlar

• Dr. Öğr. Üyesi Melis EFEOĞLU SAÇAK
• 25 Mayıs 2018
• TATDakademik
• ilaç, ilaç toksisitesi, kemik iliği supresyonu, myelosupresyon, toksisite
• 25033

Kemik İliği Supresyonuna (myelosupresyon) Neden Olan İlaçlar İlaca bağlı toksik yan etkiler, bir ilacın kullanımı kısıtlayan en önemli nedenlerdendir. Gastrointestinal, nörolojik, üriner, endokrin, metabolik, cilt ve hematolojik yan etkiler bunlara örnek olarak gösterilebilir. Hematolojik yan etkiler, ilaçlar ile görülen diğer yan etkilere nazaran daha nadir görülse de, önemli morbidite ve mortalite nedenidirler. Bu yazımızda, ilaca bağlı görülebilecek hematolojik yan etkilerden ve esas konumuz olan kemik iliği supresyonuna neden olan ilaçlardan kısaca bahsedeceğiz. Antineoplastikler gibi, hematolojik yan etkileri bilinen ve bu etkilerin beklendiği ajanların yanı sıra, diğer bazı ilaçlarda da ilacın dozuna ve farmakolojisine bağlı olmayan idiosinkratik reaksiyonlar da kemik iliğini baskılayabilir. İdiosinkratik reaksiyon insidansı, cinsiyet ve genetik farklılıklara göre değişkenlik gösterir. İlaca bağlı yan etki insidansının anlaşılmasında en önemli rol, yürütülen vaka kontrol ve kohort çalışmaları olduğu kadar, ilaç piyasaya çıktıktan ve kullanımdayken yapılan vaka bildirimlerine aittir. Kemik iliği supresyonuna neden olan ajanlar tabloda verilmiştir. En sık karşılaşılanlardanaşağıda bahsedilecektir.

Diskrazi Tipleri

Bilindiği üzere, kan hücreleri kemik iliğindeki pluripotent kök hücrelerden köken alır. Buradaki kök hücrelerin farklı progenitör hücrelere farklılaşması ile spesifik koloni stimüle edici faktörlerin etkisi altında kan serileri oluşur.

Kemik iliğini baskılayan ajanlar, her 3 serideki kan hücresini de etkileyebilir :

• Tüm serilerde düşüş + hipoplastik kemik iliği : İlacın indüklediği aplastik anemi
• Tek başına WBC’de düşüş : İlacın indüklediği agranülositoz/nötropeni
• RBC’de düşüş : İlacın indüklediği immunhemolitik anemi, ilacın indüklediği oksidatifhemolitik anemi, ilacın indüklediği megaloblastik anemi
• Platelet sayısında düşüş : İlacın indüklediği trombositopeni.

1. Aplastik Anemi :

• Pluripotent kök hücrelerin progenitör hücrelere farklılaşamadan hasar görmesi sonucu meydana gelir.
• Kemik iliğinde hipoplazi ve pansitopeni ile seyreder.
• Kalıtsal veya edinilmiş olabilir. Edinilmişaplastik anemi, İlaç ilişkili, radyasyon, virüs veya kimyasal maruziyetini takiben gelişebilir.
• Aplastik anemilerin %50’sinden sorumlu olduğu düşünülse de, birçok vakada sebep olan etken saptanamayabilir.
• Kazanılmış aplastik anemi, periferal kan hücresi yıkımı bulguları olmaksızın hiposelüler kemik iliği ile birlikte pansitopeni bulunmasıyla karakterizedir.

İlaç İlişkili Aplastik Anemi :Hastalığın ciddiyeti ve süresinin öngörülemeyeceği idiosinkratik bir reaksiyondur. Semptomlar ilacın alınmasından itibaren günler ila aylar arasında – hatta bazı durumlarda ilaç kesildikten sonra – ortaya çıkabilir. Tipik olarak ilk önce nötropeni, ardından trombositopeni ve RBC’lerin yaşam süresinin daha uzun olmasından ötürü en son anemi ortaya çıkar.

Edinilmiş Aplastik Anemi Mekanizması :

• Direkt toksisite
• Metabolitlerin neden olduğu toksisite
• İmmunaracılıklı mekanizmalar (en sık neden)
• Sitotoksikkemoterapötik ajanlarla gelişen myelosupresyon, doz bağımlıdır, ilacın kesilmesiyle birlikte geri döndürülebilir. Myelosupresyonun derecesi ve hangi hücre serilerini içerdiği kullanılan ilaca bağlı olarak değişkenlik gösterir.
• İdiosinkratik reaksiyon sonucu gelişen myelosupresyon ise dozdan bağımsızdır, latentperiod mevcuttur ve ilacın da kesilmesiyle kemik iliği hasarı devam edebilir.
• Kloramfenikol,idiosinkratik mekanizması en iyi bilinen ilaçlardan olmasına rağmen doz bağımlıdır. Kloramfenikoldekinitrobenzen halkasının indirgenerek nitröz grup oluşturduğu ve bu nitröz grubun kök hücre DNA’sı ile etkileşime girdiği düşünülmektedir.

2. İlacın indüklediği Agranülositoz:

Nötropeni : Kanda absolünötrofil sayısının < 1500 microL olması.

Agranülositoz : Kandaki absolünötrofil sayısının 0 olmasıdır. Ancak pratik kullanımda 0-500 /microL düzeyleri için de agranülositoz terimi kullanılmaktadır.

• İnsidansında genetik, cinsiyet ve coğrafi özelliklere bağlı değişiklikler olsa da, yaşlı hastalarda muhtemelen artmış ilaç kullanımına bağlı olarak daha sık görülür.
• İlaç maruziyetinden itibaren 19-60 gün arasında agranülositoz gelişebilir.
• Destek tedavisi ve enfeksiyon yönetimi ile 4-24 gün arasında düzelir.

Mekanizma

• Direkt toksisite ilacın kendisinden, metabolitinden veya yan ürününden kaynaklanabilir. Bu ilaçlarla meydana gelen nötropeninin ciddiyeti doz bağımlı olsa da, reaksiyonlar idiosinkratiktir. Nötrofil düşüşü daha yavaş seyreder.
• İmmunaracılıklıtoksisite (hapten mekanizması/immun kompleks mekanizması/otoimmun mekanizma). İmmunaracılıklı mekanizmalarda agranülositoz birkaç gün ila birkaç hafta sonrasında meydana gelir.

3. İlacın İndüklediği Trombositopeni :

Trombositopeni : Kan platelet düzeyi < 100.000 hücre/mm³

Mekanizma :

• Non-immun ilişkili : kemik iliği supresyonuna neden olan kemoterapötikajanlar ile direkt toksisite sonucu trombopoezde azalma ve megakaryositlerde azalma.
• İmmun ilişkili mekanizma

En Sık Karşılaşılan Ajanlardan Bazıları

Tiklopidin :Serebrovasküler hastalık ve koroner arter hastalığında kullanılır. Yaşlı ve düşük kemik iliği rezervi olan hastalarda muhtemel hematopoetik kök hücre inhibisyonu ile nötropeni (%2.4) ve agranülositoza (%0.8) neden olabilir. Agranülositoz sıklıkla ilacın başlanmasından 1-3 ay içerisinde meydana gelir. İlacın kesilmesiyle 2-4 hafta arasında düzelir.

Klorpromazin : Çocuklarda davranış bozukluğu, hiperaktivite, erişkinde bipolar bozukluk manikepizodları, hıçkırık, bulantı-kusma, psikotik hastalıklar, akut intermittanporfria tedavisinde kullanılır. Agranülositoz, aplastik anemi, lökopeniye neden olabilir.

Prokainamid : Aritmi tedavisinde kullanılır. Kullanımı ile agranülositoz, aplastik anemi, kemik iliği depresyonu bildirilmiştir (<%1).

Dapson : Lepra tedavisindekullanılan bu ajan ile agranülositoz görülme insidansı 240 ila 425 hastada 1 olarak bildirilmiştir.Metabolizması ile oluşan hidroksilamin kemik iliği myeloid hücreler üzerine toksik etkilidir.

Deferapirone : Demir şelatörü. Nötropeni (%8.5) ve agranülositoza (%0.5) neden olabilir. Dalağı sağlam olan hastalarda nötropeni riski daha yüksek. Mekanizması tam olarak bilinmese de kemik iliğinde granülosit-makrofaj koloni forming ünite (CFU-GM) kolonilerinin inhibisyonu, CFU evresinde granülosit serilerinde olgunlaşmanın bloke edilmesi veya bakır gibi atomlarla etkileşime girme sonucu meydana gelebileceği düşünülüyor.

Klozapin :Antipsikotik ajanlar arasında en yüksek agranülositoz riski bulunanıdır. İnsidansı %1.3 olarak bildirilmiştir. İlaca başlanılmasından itibaren en yüksek risk ilk 3 ay civarında olsa da, tedavi süresince herhangi bir zamanda agranülositoz meydana gelebilir. Erken tespit edildiği durumlarda, ilacın kesilmesiyle geri döndürülebilir olduğundan, klozapin kullanımı yakın WBC takibi gerektirir. Mekanizmasında metabolitlerininsitotoksisite veya immun reaksiyon sonucu agranülositoza neden olabileceği gösterilmiş. Kadınlarda risk daha yüksektir.

Fenitoin : Nöbet ve statusepilepticus tedavisinde kullanılabilir. Bilinen yan etkileri arasında trombositopeni ve agranülositoz bulunur.

Diklofenak : Ağrı, dismenore, ankilozanspondilit, osteoartrit tedavisinde kullanılır. Kullanımı ile trombositopeni, aplastik anemi vakaları bildirilmiştir (<%1).

Linezolid :Enterokok, stafilokok, bazı streptokoklar ve gram negatif koklar ile enfeksiyon tedavisinde kullanılır. Kemik iliği supresyonu yaptığı bilinmektedir.

Metotreksat : ALL, trofoblastikneoplazmlar, meme kanseri, baş-boyun kanserleri, bazı lenfomalar, akciğer kanseri, osteosarkomlar, psöriazis, bazı romatolojik hastalıklar (RA), medikal abortus, GVH profilaksisi gibi durumlar için kullanılabilmektedir. Kullanımı sonucu trombositopeni(RA için %3-10), lökopeni (%1-3), pansitopeni (RA için %1-3), agranülositoz, aplastik anemi, kemik iliği depresyonu (7-10. günlerde en şiddetli) görülebilir.

Siklofosfamid :ALL, AML, meme kanseri, KML, HL başta olmak üzere çeşitli hematolojik malignitelerin, bazı solid tümörlerin tedavisinde vekortikosteroidden fayda görmeyen minimal değişiklik hastalığının tedavisinde kullanılır. Sıklığı bilinmemekle birlikte, anemi, kemik iliği depresyonu, febrilnötropeni, lökopeni, trombositopeni gözlenebilir.

Kolşisin :FMF, gut, Behçet hastalığı, perikardit tedavisinde kullanılabilir. İlaç piyasaya çıktıktan sonra kullanımı ile aplastik anemi, kemik iliği depresyonu bildirilmiştir.

Azatiopürin :Renaltransplant sonrası rejeksiyonun önlenmesinde 2. tercih ajan. Diğer bir kısım romatolojik hastalıkta da kullanımı mevcuttur. İlaç kullanımı ile kemik iliği depresyonu bildirilmiştir (<%1).

Gansiklovir :Sitomegalovirüse (CMV) bağlı enfeksiyonların tedavisinde kullanılır. Kullanımı sonucu granülositopeni, anemi, trombositopeni ve pansitopenivakaları bildirilmiştir.

Rituksimab :malign (lenfoproliferatif) ve malign olmayan (romatoidartrit) hastalıklarda kullanılan anti-CD20 monoklonal antikorudur. Son rituksimab dozundan itibaren 38-175 gün içerisinde nötropeni gelişebilir (geç başlangıçlı). Bazı vakalarda mekanizmada patolojinin myeloid olgunlaşma evresinde olduğu bildirilmiş.

Tedavi

• İlacın indüklediği kan hastalıkları tehlikeli olduğundan, tanıyı desteklemek için kesilen tedavinin tekrar verilmesi (challenge) önerilmez.
• Sebep olan ajan ve hastaya ait kan hücreleri veya plazması ile yapılan invitro çalışmalar ile bu durumun sebebi saptanabilecek olsa da, pahalı ve her merkezde yapılamayacağından ilacın kesilmesi kararının alınması için rutin olarak önerilmez.

Tedavide ilkeler

• Neden olan ilacın kesilmesi veya dozunun azaltılması
• Cilt bütünlüğünün korunması (sık enjeksiyondan kaçınılması, mesane kateterizasyonundankaçınılmasıi kişisel hijyenin sağlanması)
• Enfeksiyon kontrolü / tedavisi
• Düşük riskli ilaçlar için kemik iliği aspirasyonuetyolojiyi kesinleştirmede fayda sağlayabilir.
• Nötropenik hastada granülosit koloni stimulan faktör (G-CSF) (filgrastim) 5 mcg/kg/gün sc
• İhtiyaç halinde kan ürünüreplasmanı (trombopoietin rutin olarak önerilmez)

Kaynaklar :

1. http://www.thepoisonreview.com/2009/12/26/podophyllin-toxicity-often-misdiagnosed/
2. https://www.drugbank.ca/categories/DBCAT002716
3. Remesh, Ambili. “Toxicities of anticancerdrugsanditsmanagement.” International Journal of Basic &ClinicalPharmacology 1.1 (2017): 2-12
4. Rao, Kamakshi V.. “eChapter 24. Drug-InducedHematologicDisorders.” Pharmacotherapy: A PathophysiologicApproach, 9e Eds. Joseph T. DiPiro, et al. New York, NY: McGraw-Hill, 2014, http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=689&sectionid=48811451
5. https://www.uptodate.com/contents/drug-induced-neutropenia-and-agranulocytosis?search=drug%20induced%20agranulocytosis&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1