İkinci Nesil Antipsikotik Zehirlenmesi

9

Uzm. Dr. Halil Oktay Usluer

Şanlıurfa Siverek Devlet Hastanesi, Acil Servis 

Giriş

Atipik antipsikotikler olarak da adlandırılan ikinci nesil antipsikotikler (SGA’lar), şizofreni, bipolar bozukluk ve diğer birçok psikiyatrik rahatsızlığın tedavisi için yaygın olarak reçete edilmektedir. Birinci nesil antipsikotiklerle karşılaştırıldığında, SGA’lar psikotik semptomları kontrol etmede genellikle benzer etkinlik gösterirken, daha az ekstrapiramidal yan etkiye ve daha düşük tardif diskinezi riskine yol açar; bu da günümüz klinik uygulamalarında yaygın olarak kullanılmalarına neden olmaktadır [1].

SGA’ların kullanımındaki artış sonucunda acil servislerde ve zehirlenme merkezlerinde karşılaşılan aşırı doz vakalarının arttığı görülmüştür. Çoğu zehirlenme vakası hafif seyreder ve destekleyici tedaviye yanıt verir; ancak özellikle yüksek dozda alımlarda veya risk altındaki hasta gruplarında solunum depresyonu, kardiyovasküler instabilite, nöbetler ve nöroleptik malign sendrom gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir [2]. Klinik tablo, her bir ilacın farmakolojik profiline göre değişiklik gösterdiğinden, zamanında tanı ve uygun tedavi için SGA’ların toksikolojik özelliklerine aşina olmak hayati önem taşır.

Bu bölümde, ikinci nesil antipsikotiklerin neden olduğu akut zehirlenmenin farmakolojisi, toksikokinetikleri, klinik tablosu, tanısal değerlendirilmesi ve tedavisi özetlenmektedir. Ciddi toksisitenin erken tanınmasını kolaylaştıran ve acil müdahalede tedaviye yön veren temel ilkelere vurgu yapılmaktadır.

Farmakoloji ve Toksikolojik Mekanizmalar

İkinci nesil antipsikotik (SGA) zehirlenmesinin klinik belirtileri, büyük ölçüde bu ilaçların terapötik etkinliğinden sorumlu olan farmakolojik etkilerin bir uzantısını yansıtır. Her bir ajan reseptör afinitesi açısından farklılık gösterse de, toksik etkileri genellikle öngörülebilirdir ve dopaminerjik, serotonerjik, histaminerjik, adrenerjik ve muskarinik reseptörlerle olan etkileşimlerle yakından ilişkilidir.

Çoğu SGA’nın başlıca terapötik etkisi, dopamin D₂ reseptörlerinin antagonizmi üzerinedir. Bununla birlikte, birinci nesil antipsikotiklerle karşılaştırıldığında, SGA’lar tipik olarak daha düşük ve daha geçici bir D₂ reseptör bağlanması oluştururken, aynı zamanda serotonin 5-HT₂A reseptörlerini de antagonize eder. Bu farmakolojik profil, antipsikotik etkinliği korurken ekstrapiramidal yan etki insidansını azaltır [3].

SGA’ların toksik etkileri, öncelikle dopamin dışındaki reseptör sistemlerinden kaynaklanır. Aşırı dozdan sonra gözlenen belirgin sedasyon, histamin H₁ reseptör antagonizmi ile açıklanırken, hipotansiyon ve refleks taşikardi ise α₁-adrenerjik blokajdan kaynaklanır. Özellikle klozapin ve olanzapin gibi ilaçlarla aşırı doz durumunda antimuskarinik etki  deliryum, midriyazis, idrar retansiyonu ve gastrointestinal motilitede azalmaya neden olur [4].

Bu farmakolojik mekanizmalar çoğu SGA’da ortak olmakla birlikte, tek tek ajanlar arasında klinik açıdan önemli farklılıklar mevcuttur. Klozapin ve olanzapin belirgin antimuskarinik aktiviteye sahiptir, bu da aşırı dozda antikolinerjik belirtilerin ortaya çıkma olasılığını artırır. Ketiapin, histamin H₁ ve α₁-adrenerjik reseptörlere karşı belirgin bir antagonizm gösterir; bu da ilacın belirgin sedatif ve hipotansif etkilerini açıklar. Buna karşılık, risperidon ve paliperidon nispeten sınırlı antimuskarinik aktiviteye sahiptir. Ziprasidon QT aralığının uzamasına neden olur. Aripiprazol, saf bir antagonistten ziyade kısmi bir dopamin D₂ reseptör agonisti olarak etki ettiği için diğer SGA’lardan temel olarak farklıdır; bu da kendine özgü daha düşük yan etki profiline ve genel olarak daha az şiddetli kardiyovasküler toksisiteye katkıda bulunur. Hem pre-sinaptik hem de post-sinaptik reseptörlere etkili olması dengeleyici rol oynar. [5,6].

Bu reseptör aracılı mekanizmaların anlaşılması, SGA aşırı dozundan sonra gözlenen karakteristik toksik semptom grubunun fizyolojik temelini oluşturur ve farklı ilaçlar arasında toksisitenin başlangıcı, süresi ve şiddeti de dahil olmak üzere klinik tablodaki birçok farklılığı açıklar.

Toksikokinetik

Her bir ajanın farmakokinetik özellikleri farklı olsa da, çoğu SGA oral uygulamadan sonra hızla emilir ve birkaç saat içinde en yüksek plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Klinik belirtiler genellikle ilacın emilimi ile paraleldir ve semptomlar ilacın alınmasından sonraki ilk birkaç saat içinde ortaya çıkar. Plazma konsantrasyonlarının pik yapma süresi 1-10 saattir [7].

Çoğu SGA, ağırlıklı olarak sitokrom P450 enzimleri aracılığıyla yoğun bir karaciğer metabolizmasına uğrar ve önemli ölçüde doku bağlanmasıyla birlikte geniş bir dağılım hacmi sergiler. Sonuç olarak, serum ilaç konsantrasyonları klinik şiddet ile zayıf bir korelasyon gösterir ve kandan ilaç düzeyi bakılması, akut zehirlenmenin değerlendirilmesinde çok az değere sahiptir [3].

İlaçlar arasında eliminasyon yarı ömrü ve formülasyon özellikleri açısından belirgin farklılıklar mevcuttur. Uzun süreli salınımlı preparatlar semptomların başlangıcını geciktirebilir ve toksisiteyi uzatabilir. Risperidon ve metaboliti paliperidon gibi aktif metabolitleri olan ilaçlar daha uzun süreli bir klinik seyir oluşturabilir. Benzer şekilde, uzatılmış salınımlı ketiapinin aşırı miktarda alınmasının ardından zaman zaman farmakobezoar oluşumu bildirilmiştir; bu durum emilimin uzamasına ve iyileşmenin gecikmesine yol açmaktadır [8]. Fetüsler, bebekler ve yaşlı hastalarda sitokrom P450 aktivitesinin az olması nedeniyle bu ajanları metabolize etme yeteneği daha azdır, ancak sitokrom P450 aktivitesinin yaşla artmasıyla çocuklar daha hızlı metabolize edebilir [7].

Çoğu hasta 24–48 saat içinde iyileşse de, yüksek dozda aşırı alım, uzatılmış salınımlı formülasyonların alınması veya ilaç metabolizmasında bozukluk olması durumunda iyileşme önemli ölçüde gecikebilir. Bu farmakokinetik özellikler, yalnızca beyan edilen alınan doza güvenmek yerine kişiye özel gözlemin önemini vurgulamaktadır [3,9].

Klinik Tablo

İkinci nesil antipsikotik (SGA) zehirlenmesinin klinik tablosu büyük ölçüde öngörülebilirdir ve ilaçların farmakolojik etkilerini yansıtır. Çoğu hasta, ilacı aldıktan sonraki ilk 1–3 saat içinde semptomlar geliştirir ve klinik ciddiyet genellikle sonraki birkaç saat içinde zirveye ulaşır. Çoğu vakada iyileşme 24–48 saat içinde gerçekleşse de, yüksek dozda aşırı alım, uzatılmış salınımlı formülasyonlar veya uzun eliminasyon yarı ömürlü ajanlar sonrasında toksisitenin uzaması gözlemlenebilir. Düzelmenin 6 güne kadar sürdüğü vakalar da bildirilmiştir [3,7].

Zehirlenmenin ciddiyeti, alınan doz, spesifik ajan, formülasyon, birlikte alınan maddeler, hasta yaşı ve daha önce antipsikotik tedaviye maruz kalma durumu gibi çeşitli faktörlerden etkilenir. Çocuklar, yaşlılar ve daha önce antipsikotik almamış kişiler, nispeten daha küçük dozlarda alımdan sonra bile klinik olarak anlamlı toksisite geliştirebilirler.

Nörolojik Belirtiler

Nörolojik bulgular, SGA zehirlenmesinin en sık görülen belirtileridir ve genellikle en erken ortaya çıkan klinik anormallikleri oluşturur. Sedasyon, hafif uyuşukluktan derin komaya kadar değişir ve öncelikle histamin H₁ reseptörlerinin antagonizmasını yansıtır. Konuşma bozukluğu, koordinasyon bozukluğu ve ataksi sık görülürken, şiddetli zehirlenme durumunda solunum depresyonuna ilerleyerek hava yolu müdahalesi gerektirebilir [10].

Çoğu SGA aşırı doz vakasında nöbet nadirdir, ancak klozapin alımından sonra nöbet daha sık görülür. Belirgin antimuskarinik aktiviteye sahip ajanlarla, özellikle klozapin ve olanzapin ile zehirlenmede deliryum eşlik edebilir. Ekstrapiramidal semptomlar, birinci nesil antipsikotiklere kıyasla oldukça daha nadir görülse de, akut distoni, akatizi veya parkinsonizm gelişebilir.

Kardiyovasküler Belirtiler

Kardiyovasküler toksisite genellikle hafiftir ancak nadir de olsa ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabileceğinden dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Sinüs taşikardisi en sık görülen kardiyovasküler bulgudur ve genellikle antikolinerjik etkilerle birleşen periferik α₁-adrenerjik blokajı yansıtır. Ortostatik hipotansiyon da yaygındır; ancak, kalıcı hipotansiyon tipik olarak yüksek dozda aşırı alımlarla ilişkilidir.

Elektrokardiyografik anormallikler arasında QT aralığı uzaması, QRS genişlemesi ve nonspesifik iletim bozuklukları yer alır. Bu bulgulara rağmen, klinik açıdan önemli ventriküler aritmiler nadir görülmektedir. Ziprasidon, Ketiapin ve Risperidon diğer çoğu SGA’ya kıyasla QT uzamasına daha fazla neden olur, ancak torsades de pointes nadiren bildirilmektedir. Yalnızca Ketiapin ve Risperidon aşırı alımları torsades de pointes riskinde artışla ilişkilendirilmiştir [11].

Otonomik ve Diğer Belirtiler

Otonomik belirtiler, alınan ilacın reseptör bağlanma profiline göre değişiklik gösterir. Hastalarda, özellikle yüksek antimuskarinik etkiye sahip ilaçlarla aşırı doz alımının ardından ağız kuruluğu, cilt kızarıklığı, midriyazis, idrar retansiyonu, kabızlık ve bağırsak seslerinde azalma görülebilir. Alımdan kısa süre sonra mide bulantısı ve kusma ortaya çıkabilir, ancak bunlar genellikle kendiliğinden geçer.

Hipertermi, özellikle genel kas sertliği, zihinsel durum değişikliği ve otonomik dengesizlik eşlik ettiğinde, nöroleptik malign sendrom açısından acil değerlendirme yapılmasını gerektirir.

Ajana Özgü Klinik Özellikler

Bazı ajanlar klinik tanıya yardımcı olabilecek karakteristik toksikolojik örüntüler sergiler. Klozapin, nöbetler ve belirgin antikolinerjik belirtiler açısından en yüksek riskle (%10) ilişkilidir [3]. Ketiapin daha sıklıkla derin sedasyon, solunum depresyonu ve hipotansiyona yol açarken, olanzapin belirgin merkezi sinir sistemi depresyonuna rağmen dalgalanan ajitasyon ve uyku hali ile kendini gösterebilir [12]. Ziprasidon, QT aralığı uzamasıyla daha sık ilişkilendirilirken, aripiprazol kısmi dopamin agonisti aktivitesi nedeniyle genellikle daha az şiddetli kardiyovasküler toksisiteye neden olur [5,6]. Olanzapin intoksikasyonunda sedasyon ve ajitasyon arasında hızlı dalgalanmalar olması nedeniyle “sedasyona rağmen ajitasyon” durumu görülebilir [3].

Tanı Değerlendirmesi

İlk Değerlendirme

İkinci nesil antipsikotik (SGA) zehirlenmesi tanısı öncelikle klinikle konur ve maruz kalma öyküsü, fizik muayene ve elektrokardiyografik bulguların birleşimine dayanır. Çoğu durumda laboratuvar tetkikleri, zehirlenmeyi doğrulamaktan ziyade komplikasyonları saptamak veya alternatif tanıları dışlamak amacıyla kullanılır. Dolayısıyla ilk değerlendirme, ciddi toksisiteyi tanımaya odaklanırken, aynı zamanda değişmiş zihinsel durumla ortaya çıkabilecek diğer yaşamı tehdit eden durumları da saptamalıdır.

Mümkün olduğunda, klinisyenler spesifik ajan, tahmini doz, formülasyon (hızlı salınımlı veya uzatılmış salınımlı), alım zamanı, birlikte alınan maddeler ve hastanın altta yatan tıbbi durumları hakkında bilgi edinmelidir. Birçok intoksikasyon vakası kasıtlı kendine zarar verme amacıyla meydana geldiğinden, birden fazla ilaca maruz kalma olasılığı her zaman göz önünde bulundurulmalıdır.

Fizik Muayene

Fizik muayenede nörolojik, kardiyovasküler ve otonomik fonksiyonlara ağırlık verilmelidir. Bilinç düzeyi, solunum çabası, göz bebeği büyüklüğü, kas tonusu, anormal hareketler ve antikolinerjik toksisite belirtilerine özellikle dikkat edilmelidir. Alımdan sonraki ilk saatlerde klinik durumun kötüleşmesi söz konusu olabileceğinden, kan basıncı, kalp atış hızı, vücut ısısı ve oksijen satürasyonu düzenli aralıklarla yeniden değerlendirilmelidir.

Merkezi sinir sistemi depresyonu, sinüs taşikardisi ve hafif hipotansiyonun bir arada görülmesi, SGA zehirlenmesini kuvvetle düşündürür; ancak bu bulgu kombinasyonu spesifik değildir ve her zaman klinikle birlikte değerlendirilmelidir.

Elektrokardiyografik Değerlendirme

Tüm semptomatik hastalarda 12 derivasyonlu elektrokardiyogram çekilmeli ve klinik olarak endike olduğunda tekrarlanmalıdır. Önemli derecede toksisite veya elektrokardiyografik anormallikleri olan hastalar için sürekli kardiyak monitorizasyon önerilir.

En sık karşılaşılan EKG anormallikleri arasında sinüs taşikardisi, QT aralığı uzaması, nonspesifik ST-T dalga değişiklikleri ve daha az sıklıkla QRS genişlemesi yer alır. Malign ventriküler aritmiler nadir görülür.

Başka bir kalp hastalığından şüphelenilmedikçe rutin ekokardiyografi veya ileri kardiyak görüntüleme gerekli değildir.

Laboratuvar Değerlendirmesi

            Gaz kromatografisi/kütle spektrometrisi ile SGA’ların kalitatif değerlendirmesi yapılabilir, ancak ilacın dokuya çok hızlı dağılması sonrası plazma konsantrasyonunun azalması ve ölçümlerin uzun sürede sonuçlanması nedeniyle rutin olarak önerilmez. Kalitatif ölçüm toksisiteyi öngörmediği gibi tedaviye de rehberlik etmez [3].

Bu nedenle laboratuvar tetkikleri, hastanın klinik tablosuna göre kişiye özel olarak planlanmalıdır. İlk değerlendirme genellikle serum elektrolitleri, glikoz, böbrek fonksiyon testleri, kreatin kinaz, doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik testi, klinik olarak endike olduğunda arteriyel veya venöz kan gazı analizi ve BOS analizini içerir. Uzun süreli hareketsizlik, nöbetler veya hipertermi görülen hastalar, rabdomiyoliz ve akut böbrek hasarı açısından da değerlendirilmelidir.

Ek tetkikler, rutin olarak yapılmak yerine, birlikte alınmış olabileceği şüphelenilen maddeler (salisilat ve asetaminofen gibi) veya alternatif tanılara göre yönlendirilmelidir. Dikkat çekici bir şekilde atipik antipsikotikler -özellikle ketiapin- trisiklik antidepresanlar için yanlış pozitif sonuç oluşturabilir [13].

Ayırıcı Tanı

Ayırıcı tanı, baskın klinik bulgulara göre değişiklik gösterir ancak en sık olarak diğer sedatif-hipnotik ajanlar, opioidler, trisiklik antidepresanlar, antihistaminikler ve antikolinerjik ilaçlarla zehirlenmeyi içerir. Zihinsel durum değişikliği gösteren hastalarda merkezi sinir sistemi enfeksiyonları, metabolik ensefalopati, hipoglisemi ve akut serebrovasküler hastalık da göz önünde bulundurulmalıdır.

Antikolinerjik belirtilerin varlığı, hipotansiyon ve elektrokardiyografik anormallikler, trisiklik antidepresan zehirlenmesinden ayırt edilmesini zorlaştırabilir. Maruz kalma öyküsünün dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi, karakteristik EKG bulguları ve genel klinik seyir ile birlikte, genellikle doğru tanıyı koymak için yönlendirici olmaktadır.

Yönetim

SGA aşırı doz vakalarının yönetimi, şu anda spesifik bir antidot bulunmadığından büyük ölçüde destekleyici tedavilere dayanmaktadır. Tedavi, zehirlenmenin ciddiyetine ve hastanın klinik bulgularına göre kişiye özel olarak planlanmalıdır; ilk aşamadaki yönetim ise hava yolu, solunum ve dolaşımın stabilizasyonuna odaklanmalıdır.

İlk Stabilizasyon

Çoğu hasta sadece gözlem ve destekleyici bakım gerektirir. Ancak, belirgin merkezi sinir sistemi (MSS) depresyonu, solunum yetmezliği, hemodinamik instabilite veya yaşamı tehdit eden kardiyak aritmilerle başvuran hastalar, acil resüsitasyon ve sürekli monitorizasyon gerektirir.

Ciddi bilinç bozukluğu veya tekrarlayan nöbetler görülen hastalarda hava yolunun korunması düşünülmelidir. Endikasyon varsa oksijen desteği verilmeli ve yeterli ventilasyon sağlanamıyorsa endotrakeal entübasyon yapılmalıdır.

Zehirlenmenin erken evresinde iletim bozuklukları ve QT aralığı uzaması gelişebileceğinden, semptomatik hastalar sürekli kardiyak monitorizasyon ve seri elektrokardiyografik değerlendirmeye tabi tutulmalıdır [3].

Destekleyici Bakım ve İzleme

Destekleyici bakım, SGA aşırı dozunun tedavisinin temel taşı olmaya devam etmektedir. Çoğu hasta, intravenöz sıvı tedavisi, yakından klinik gözlem ve ortaya çıkan komplikasyonlara yönelik tedavi ile iyileşme gösterir. Tam klinik iyileşme sağlanana kadar vital bulgular, nörolojik durum, oksijen satürasyonu ve kalp ritmi düzenli olarak izlenmelidir.

Laboratuvar tetkikleri, rutin olarak yapılmak yerine hastanın klinik tablosuna göre yönlendirilmelidir. Elektrolit dengesizliklerine, hipoglisemiye ve klinik olarak şüphe duyulduğunda rabdomiyoliz veya aspirasyon pnömonisi gibi komplikasyonlara özel dikkat gösterilmelidir.

Gastrointestinal Dekontaminasyon

Rutin gastrointestinal dekontaminasyon önerilmez. Aspirasyon riski düşük olduğu sürece, potansiyel olarak toksik miktarda SGA yutmuş ve işbirliği yapan hastalarda, yutulmasından sonraki bir saat içinde aktif kömür kullanımı düşünülebilir. Bilinç bozukluğu olan hastalarda, aktif kömür ancak yeterli hava yolu koruması sağlandıktan sonra uygulanmalıdır [14, 15].

Toksisitenin ölüm oranı çok düşük olduğu için mide yıkama nadiren endikedir ve maruziyetten kısa süre sonra yaşamı tehdit eden çok yüksek doz alımı gibi istisnai durumlar için saklanmalıdır. SGA’ların dağılım hacmi geniş ve dokuya bağlanma derecesi yüksek olduğundan, hemodiyaliz ve hemoperfüzyon dahil olmak üzere gelişmiş eliminasyon teknikleri klinik olarak etkili değildir ve önerilmez [15].

Kardiyovasküler Komplikasyonların Yönetimi

Hipotansiyon tipik olarak periferik α₁-adrenerjik reseptör blokajından kaynaklanır ve genellikle intravenöz kristalloidlere iyi yanıt verir.

Yeterli sıvı resüsitasyonuna rağmen hipotansiyonu devam eden hastalara vazopresör tedavi uygulanmalıdır. Norepinefrin ve fenilefrin, baskın α-adrenerjik aktivitesi nedeniyle tercih edilen vazopresördür. Buna karşın, epinefrin, karşı koyulmayan β₂ aracılı vazodilatasyon yoluyla paradoksal olarak hipotansiyonu şiddetlendirebilir ve bu nedenle mümkün olduğunca kaçınılmalıdır [16].

İzole QT aralığı uzaması nadiren spesifik tedavi gerektirir, ancak elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesini ve seri elektrokardiyografi takibi gerektirir. Torsades de pointes gelişen hastalar, endikasyon olduğunda intravenöz magnezyum sülfat ve elektriksel kardiyoversiyon dahil olmak üzere, mevcut İleri Kardiyak Yaşam Desteği (ACLS) kılavuzlarına göre yönetilmelidir. QT aralığını uzatan tip IA, tip IC ve tip III antiaritmikler kullanılmamalıdır. Gerekiyorsa bir tip IB antiaritmik ajan (örneğin lidokain) kullanılabilir.

Nörolojik Komplikasyonların Yönetimi

Nörolojik belirtiler, SGA aşırı dozunun en sık görülen klinik sonuçlarıdır ve hafif uyuşukluktan derin komaya kadar değişir. Tedavi öncelikle destekleyici tedavidir ve ciddi merkezi sinir sistemi depresyonu olan hastalarda uygun hava yolu koruması ile birlikte yakın nörolojik gözlem yapılmasını içerir. Merkezi sinir sistemi uyarıcılarının rutin olarak uygulanması, klinik faydasının az olması ve yan etki riskini artırabilmesi nedeniyle önerilmez.

Nöbetler: Çoğu SGA aşırı doz vakasında nadir görülmekle birlikte, klozapin zehirlenmesinden sonra daha sık ortaya çıkar. SGA toksisitesine bağlı nöbetler genellikle kendini sınırladığından antikonvülzan tedaviye nadiren ihtiyaç duyulur. Tedavi gerekiyorsa IV benzodiazepinler (lorazepam gibi) birinci basamak tedavidir. Dirençli nöbetleri olan hastalar, mevcut status epileptikus protokollerine göre yönetilmelidir [3].

Ekstrapiramidal Semptomlar: SGA’lar, birinci nesil antipsikotiklere kıyasla ekstrapiramidal semptomlara (EPS) neden olma olasılığı daha düşük olsa da, aşırı dozdan sonra nadiren akut distoni, akatizi ve parkinsonizm görülebilir. Hafif semptomlar genellikle kendiliğinden düzelir. Klinik açıdan önemli distonik reaksiyonlar, intravenöz veya intramüsküler difenhidramin veya benztropin ile tedavi edilmeli ve ardından gerekirse kısa süreli oral tedavi uygulanmalıdır [14].

Nöroleptik malign sendrom (NMS): Hipertermi, yaygın kas rijiditesi, zihinsel durum değişikliği ve otonomik instabilite ile karakterize, nadir ancak potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir komplikasyondur. Hastalığa neden olan ajanın derhal tanınması ve maruziyetin kesilmesi hayati önem taşır. Tedavi, intravenöz sıvı replasmanı, harici soğutma, elektrolit bozukluklarının düzeltilmesi ve endikasyon olması durumunda yoğun bakım izlemini içeren agresif destekleyici bakımdan oluşur. Şiddetli veya inatçı NMS’si olan seçilmiş hastalarda dantrolen, bromokriptin veya amantadin gibi farmakolojik tedaviler düşünülebilir. Bununla birlikte, destekleyici bakım tedavinin temelini oluşturmaya devam etmektedir [17].

Antikolinerjik Toksisitenin Yönetimi

Yüksek antimuskarinik etkiye sahip SGA’lar, özellikle klozapin ve olanzapin alan hastalarda, deliryum, idrar retansiyonu ve gastrointestinal motilitede azalma gibi klinik açıdan önemli antikolinerjik belirtiler gelişebilir.

Tedavi öncelikle destekleyici niteliktedir. Yeterli sıvı alımı, endikasyon olduğunda mesane dekompresyonu ve ek antikolinerjik ilaçlardan kaçınılması genellikle yeterlidir. Fizostigmin, seçilmiş şiddetli antikolinerjik deliryum vakalarında başarıyla kullanılsa da, ciddi yan etki potansiyeli (bradikardi, bronkospazm, bradipne, nöbet) ve dikkatli hasta seçimi gerekliliği nedeniyle rutin kullanımı önerilmez [18].

İleri Tedavi Yöntemleri

SGA’lar proteine yüksek oranda bağlandıkları ve geniş bir dağılım hacmine sahip oldukları için, hemodiyaliz ve hemoperfüzyon gibi ekstrakorporeal eliminasyon teknikleri etkisizdir ve bu nedenle önerilmemektedir [3].

Benzer şekilde, intravenöz lipit emülsiyonu (ILE) tedavisini destekleyen kanıtlar, geleneksel tedaviye dirençli ağır zehirlenme vakalarına ilişkin nadir vaka raporlarıyla sınırlıdır [19]. Şu anda, ILE sadece istisnai durumlarda son bir kurtarma tedavisi olarak düşünülmelidir.

Taburculuk

SGA’lar aşırı doz alımından sonra semptomların hızlıca gelişmesiyle karakterizedir. Bu nedenle ilk 6 saatte verilen tedaviye yanıt, toksisitenin seyrini gösterir. 6 saatlik gözlem süresinin ardından fizik muayene bulguları ve elektrokardiyogramı normal olan ve asemptomatik kalan hastalar, kasıtlı intihar girişimi ve diğer tıbbi endişeler dışlandığı takdirde taburcu edilebilir.

Kalıcı merkezi sinir sistemi depresyonu, tekrarlayan nöbetler, solunum yetmezliği, klinik olarak anlamlı elektrokardiyografik anormallikler, tedaviye yanıt vermeyen hipotansiyon veya nöroleptik malign sendrom şüphesi olan hastalar için hastaneye yatış önerilir. Hava yolu desteği, vazopresör tedavisi veya yoğun nörolojik ya da kardiyovasküler takip gerektiren hastalar yoğun bakım ünitesine yatırılmalıdır.

Aşırı doz vakalarının çoğu kasıtlı kendine zarar verme niyetiyle meydana geldiğinden tüm hastalar taburcu edilmeden önce psikiyatrik değerlendirmeden geçmelidir [18].

Pediatrik Popülasyonda İntoksikasyon

Çocuklar, SGA zehirlenmelerinin değerlendirilmesinde kendine özgü bir hasta grubunu oluşturur. Çocuk ve ergenlerde atipik antipsikotikler daha fazla reçete edilmeye başlanmıştır [20]. Her ne kadar çocuklarda vakaların çoğu hafif toksisiteyle sonuçlansa da, vücut ağırlığının daha düşük olması ve fizyolojik rezervin sınırlı olması (düşük yağ dokusu, düşük protein bağlanma seviyeleri) nedeniyle nispeten küçük miktarların yutulması sonrasında bile klinik açıdan anlamlı zehirlenme meydana gelebilir [15]. Dolayısıyla, çocuklarda kazara yutma sonrasında yetişkinlere kıyasla semptom geliştirme olasılığı daha yüksektir ve tıbbi gözlem için daha düşük bir eşikle değerlendirilmelidir [2,10].

Klinik tablo genel olarak yetişkinlerde gözlenenle benzerdir ve en belirgin bulgu merkezi sinir sistemi depresyonudur. Sık görülen bulgular arasında uyuşukluk, ataksi, hipotoni, taşikardi ve miyozis yer alırken, şiddetli zehirlenmelerde solunum depresyonu, nöbetler, hipotansiyon veya koma görülebilir [5,9,15]. Ekstrapiramidal semptomlar yetişkinlere göre daha sık ortaya çıkabilir ve bazen toksisitenin ilk belirtisi olabilir [10].

Tanı öncelikle klinik temellidir ve dikkatli bir maruz kalma öyküsü, fizik muayene ve elektrokardiyografik bulgulara dayandırılmalıdır. Laboratuvar tetkikleri, SGA zehirlenmesini doğrulamaktan ziyade, komplikasyonları veya alternatif tanıları saptamaya yönelik olmalıdır.

Tedavi ilkeleri yetişkinlerdekine benzerdir ve ağırlıklı olarak destekleyici niteliktedir. CNS depresyonu belirgin olan küçük çocuklarda, solunum yetmezliği hızla gelişebileceği için hava yolu korunmasına özen gösterilmelidir. Hafif hipotansiyon için genellikle intravenöz sıvı tedavisi yeterlidir; ancak vazopresör tedavisi, kalıcı hemodinamik instabilite durumlarında düşünülmelidir. Nöbetler benzodiazepinlerle derhal tedavi edilmelidir ve akut distonik reaksiyonlar genellikle difenhidramin veya benztropine yanıt verir [14].

Birkaç SGA’da, özellikle de uzatılmış salınımlı formülasyonlarda gecikmiş toksisite bildirilmiş olduğundan, gözlem süresi alınan ilaca, tahmini doza ve klinik seyre göre kişiye özel olarak belirlenmelidir. Uygun bir gözlem süresinin ardından fizik muayene bulguları ve elektrokardiyografik izleme sonuçları normal olan ve asemptomatik kalan çocuklar güvenle taburcu edilebilirken, semptomatik hastalar sürekli izleme ve destekleyici bakım için hastaneye yatırılmalıdır [9].

Prognoz

İzole SGA aşırı dozunun prognozu genellikle iyidir. Hastaların çoğu destekleyici bakımla tamamen iyileşir ve mortalite nadirdir. Kötü sonuçlar tipik olarak aşırı dozda alım, geç başvuru, diğer maddelerin birlikte alınması veya aspirasyon, refrakter şok, status epileptikus veya nöroleptik malign sendrom gibi komplikasyonlarla ilişkilidir [2,12].

Önemli Klinik Noktalar

• Merkezi sinir sistemi depresyonu en yaygın klinik bulgudur ve hava yolu yönetiminin temel belirleyicisi olmaya devam etmektedir.
• İlk müdahale sırasında hava yolunun stabilizasyonu, hemodinamik destek ve sürekli kardiyak monitorizasyon öncelikli olmalıdır.
• Gastrointestinal dekontaminasyonun rolü sınırlıdır ve dikkatle seçilmiş hastalar için saklanmalıdır.
• Çoğu hasta sadece destekleyici bakımla iyileşirken, ciddi komplikasyonlar nadir olmakla birlikte derhal tanınmalı ve uygun müdahalelerle tedavi edilmelidir.

Referanslar

1. Freedman R. Schizophrenia. N Engl J Med 2003; 349:1738.
2. Mowry JB, Spyker DA, Cantilena LR Jr, et al. 2012 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 30th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2013; 51:949.

3. Burns MJ. The pharmacology and toxicology of atypical antipsychotic agents. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39:1.
4. Richelson E. Receptor pharmacology of neuroleptics: relation to clinical effects. J Clin Psychiatry 1999; 60 Suppl 10:5.
5. Lofton AL, Klein-Schwartz W. Atypical experience: a case series of pediatric aripiprazole exposures. Clin Toxicol (Phila) 2005; 43:151.
6. Orsolini L, Tomasetti C, Valchera A, et al. An update of safety of clinically used atypical antipsychotics. Expert Opin Drug Saf 2016; 15:1329.
7. Tamminga CA. Similarities and differences among antipsychotics. J Clin Psychiatry 2003; 64 Suppl 17:7.
8. Rauber-Lüthy C, Hofer KE, Bodmer M, et al. Gastric pharmacobezoars in quetiapine extended-release overdose: a case series. Clin Toxicol (Phila) 2013; 51:937.
9. Meli M, Rauber-Lüthy C, Hoffmann-Walbeck P, et al. Atypical antipsychotic poisoning in young children: a multicentre analysis of poisons centres data. Eur J Pediatr 2014; 173:743.
10. Trenton A, Currier G, Zwemer F. Fatalities associated with therapeutic use and overdose of atypical antipsychotics. CNS Drugs 2003; 17:307.
11. Aronow WS, Shamliyan TA. Effects of atypical antipsychotic drugs on QT interval in patients with mental disorders. Ann Transl Med 2018; 6:147.
12. Ngo A, Ciranni M, Olson KR. Acute quetiapine overdose in adults: a 5-year retrospective case series. Ann Emerg Med 2008; 52:541.
13. Caravati EM, Juenke JM, Crouch BI, Anderson KT. Quetiapine cross-reactivity with plasma tricyclic antidepressant immunoassays. Ann Pharmacother 2005; 39:1446.
14. Chyka PA, Seger D. Position statement: single-dose activated charcoal. American Academy of Clinical Toxicology; European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. J Toxicol Clin Toxicol 1997; 35:721.
15. Antia SX, Sholevar EH, Baron DA. Overdoses and ingestions of second-generation antipsychotics in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol 2005; 15:970.
16. Capel MM, Colbridge MG, Henry JA. Overdose profiles of new antipsychotic agents. Int J Neuropsychopharmacol 2000; 3:51.
17. Ananth J, Parameswaran S, Gunatilake S, et al. Neuroleptic malignant syndrome and atypical antipsychotic drugs. J Clin Psychiatry 2004; 65:464.
18. Arens AM, Sheikh Said H, Driver BE, Cole JB. Physostigmine reversal of delirium from second generation antipsychotic exposure: a retrospective cohort study from a regional poison center. Clin Toxicol (Phila) 2024; 62:463.
19. Bartos M, Knudsen K. Use of intravenous lipid emulsion in the resuscitation of a patient with cardiovascular collapse after a severe overdose of quetiapine. Clin Toxicol (Phila) 2013; 51:501.
20. Cheng-Shannon J, McGough JJ, Pataki C, McCracken JT. Second-generation antipsychotic medications in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004; 14:372.