Her ne kadar klorokin, hidroksiklorokin veya kinin ile zehirlenme nispeten nadir olsa da COVID-19 pandemisinde artmış kullanımları bu tür zehirlenmelerin yönetimine ilişkin endişeleri artırmıştır. Bu ilaçlarla zehirlenme vakalarında ekstrakorporeal tedavilerin etkisini ve endikasyonlarını araştırmak için Extracorporeal Treatments in Poisoning (EXTRIP) çalışma grubu, ilgili literatürü tarayarak bir sistematik derleme ve öneriler yayınladı (1). Bu yazımızda bu çalışma eşliğinde klorokin, hidroksiklorokin ve kinin zehirlenmelerinden bahsedeceğiz.
Giriş
Klorokin, hidroksiklorokin ve kinin, sıtma ve bağ dokusu hastalıkları da dahil olmak üzere çok çeşitli tıbbi durumlarda kullanılmaktadır ve özellikle COVID-19 pandemisinin başlangıç dönemlerinde yaygın olarak kullanılmıştır. Fakat buna bağlı olarak klorokin ve hidroksiklorokin reçetelerinin genişletilmesi ve farmasötik olmayan klorokinlerin halk tarafından kullanılması ciddi toksisite ve ölümle sonuçlanmıştır. Bazı çalışmalara göre, ekstrakorporeal tedavilerin bu ilaçların eliminasyonunu artırabileceğini öne sürmektedir. Bunun üzerine EXTRIP grubu bu konuda detaylı inceleme yaparak sistematik bir derleme yayınlamıştır. Bu sistematik derlemede 3 in vitro deney, 2 hayvan çalışması, 11 farmakokinetik çalışma ve 28 vaka raporu/vaka serisi olmak üzere toplam 44 makale incelenmiştir.
Klinik Farmakoloji ve Farmakokinetik
1600’lü yılların sonlarına doğru Güney Amerika’nın Andean bölgelerine özgü Cinchona ağaç kabuğunun, sıtmaya karşı etkili bir tedavi yöntemi olduğu fark edildi. 1800’lü yıllara gelindiğinde ekstraksiyon işlemlerinin gelişmesiyle kinin sülfat yaygın olarak bulunabilir hale geldi. Kinin, klorokin ve türevi hidroksiklorokin gibi daha etkili sentetik antimalaryallerin sırasıyla 1949 ve 1955’te FDA (Food and Drug Administration) tarafından onaylandığı 1920’lere kadar sıtma tedavisinin temel tedavisi olarak kaldı. Bu ilaçların, anti-inflamatuar, anti-enfektif, immünomodülatör ve antineoplastik aktivitede bir farmakolojik etkileri vardır. Klorokin ve kinin, komplikasyonsuz sıtmayı önlemek ve tedavi etmek için hala popüler terapötik maddelerdir; hidroksiklorokin ise esas olarak SLE, romatoid artrit ve Sjögren sendromu gibi bağ dokusu hastalıklarını tedavi etmek için kullanılır. FDA’nın 2006’da güvenlik endişeleriyle ilgili bir uyarısına rağmen, bacak kramplarının tedavisinde kinin yaygın olarak kullanılmaya devam etmektedir. COVID-19 pandemisiyle, antiviral aktivitelerinden ötürü, bu ilaçlar hem basında hem de tıp dergilerinde potansiyel COVID-19 tedavileri olarak büyük ilgi görmüştür.
Klorokin, hidroksiklorokin ve kinin esas olarak tablet olarak mevcuttur, ancak bazı ülkelerde enjekte edilebilir formları da mevcuttur. Fizikokimyasal ve farmakokinetik özellikleri Tablo 1’de özetlenmiştir.
Tablo 1: Klorokin, hidroksiklorokin ve kininin fizikokimyasal ve farmakokinetik özellikleri
| Özellik | Klorokin | Hidroksiklorokin | Kinin |
| Moleküler ağırlık, dalton | 320 | 336 | 324 |
| pKa | 10.1 | 9.67 | 9.05 |
| Biyoyararlanım | 80-100 | 67-74 | 76-88 |
| Dağılım Hacmi, L/kg | 120-150 (p, k) | >50 (p, k) | 1.5-3.0 (p) |
| Protein bağlanması, % | 50-75 | 40-70 | 80-95 |
| Eliminasyon t1/2, saat | 200-400 (p), 40-100 (k) | 200-800 (p), 1000-1400 (k) | 8-14 (p) |
| Toplam endojen klerens, ml/dakika | 600-1000 (p), 140 (k) | 200-600 (p), 100 (k) | 120-150 (p) |
| Renal klerens, % | 40-50 | 15-20 | 20 |
| Terapötik konsantrasyon, mg/L | 0.3-1.0 (k) | 0.3-1.0 (k) | 5-10 (p) |
Klorokin
Klorokin, 320 Da’lık bir moleküler kütleye sahiptir ve neredeyse tam oral biyoyararlanımla enteral uygulamadan sonra hızla emilir. Plazma proteinlerine orta derecede bağlanır, bu nedenle hipoalbuminemi, bağlanma etkileşimleri ve protein bağlanma derecesini değiştiren supraterapötik konsantrasyonlar gibi fizyolojik değişikliklerin toksikolojik etkileri olduğu bildirilmemiştir. Klorokin, büyük bir dağılım hacmine (>100 L/kg) sahiptir. Klorokin’in yaklaşık yarısı idrarla değişmeden atılır, ancak geri kalanı sitokrom P450 (CYP) enzimleri 2C8 ve 3A4 tarafından birincil metabolit desetilklorokin’e metabolize edilir. Klorokin’in toplam endojen klerensi yüksektir ve terminal eliminasyon yarı ömrü normalde 10 günden fazladır (Tablo 1). Böbrek yetmezliği olan hastalarda bu yarı ömür uzamaktadır.
Hidroksiklorokin
Hidroksiklorokinin moleküler kütlesi 336 Da’dır. Oral dozdan sonra hızlı bir şekilde emilir ve pik plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi 2-6 saattir. Hidroksiklorokin, plazma proteinlerine orta derecede bağlanır ve son derece büyük bir görünür dağılım hacmine sahiptir. İlaç, ağırlıklı olarak CYP3A4 tarafından ve daha az oranda CYP2C8 tarafından desetilhidroksiklorokin’e metabolize edilir ve hidroksiklorokin’in yalnızca %20’si değişmeden idrarla atılır. Klorokine benzer şekilde, hidroksiklorokinin yüksek endojen klerensi ve uzun bir terminal yarı ömrü vardır (Tablo 1).
Kinin
Kinin molekül kütlesi 324 Da’dır. Oral uygulamadan sonra kinin hızla emilir ve 1,5-2,8 saatte pik plazma konsantrasyonuna ulaşır. Kapsamlı protein bağlanması ve 1-2,5 L/kg’lık görünür dağılım hacmi sergiler; inflamasyon, aktif sıtma ve böbrek yetmezliği protein bağlanmasını artırır ve dağılım hacmini azaltır. Kinin ağırlıklı olarak (%80) karaciğerde CYP3A4 tarafından metabolize edilerek ana metabolit 3-hidroksikinini oluşturur, geri kalanı ise değişmeden idrarla atılır. Kinin toplam endojen klerensi 120 ila 150 ml/dk arasında değişir ve böbrek yetmezliği olan hastalarda yaklaşık %50 azalır (Tablo 1).
Toksisiteye Genel Bakış
Klasik olarak cinchonism olarak adlandırılan kinin toksisitesinde kulak çınlaması, sağırlık, bulantı, kusma ve görme bozuklukları görülür. Görme semptomları diplopiden körlüğe kadar değişir ve zehirlenen hastaların %20-40’ında görüldüğü bildirilmektedir. Klorokin ve hidroksiklorokin, kayda değer farklılıklarla benzer toksik etkiler gösterir; bu zehirlenmelerde görme ve işitsel bozukluklar daha nadir görülürken, zihinsel durum değişikliği daha belirgindir ve ajite deliryum, bilinç değişikliği, nöbetler ve komayı içerir. Hücre içi potasyum değişimlerinden dolayı hızlı ve derin hipokalemi meydana gelir. Yüksek konsantrasyonlarda her üç ilaç da kardiyak sodyum ve potasyum kanalları üzerindeki doğrudan etkilerinin bir sonucu olarak yaşamı tehdit eden kardiyovasküler toksisiteye neden olur. Bu kalp kanalı blokajı, elektrokardiyogramda hem QRS kompleksinin hem de QT aralıklarının uzamasına ve hipotansiyona neden olur. COVİD-19 nedeniyle klorokin ve hidroksiklorokin reçete edilen hastalarda QT aralığı uzaması bildirilmektedir. Yapılan randomize, kontrollü bir COVID-19 klorokin çalışmasında, 10 gün boyunca 12 g reçete edilen hastaların %25’inde ve 5 gün boyunca 2,7 g reçete edilen hastaların %11’inde, ventriküler disritmiler ve artmış mortalitenin eşlik ettiği yeni gelişen QT uzaması (QTc >500 ms) saptanmıştır ve bu nedenlerle çalışma erken sonlandırılmıştır (2). Benzer şekilde, COVID-19 için hidroksiklorokin ve azitromisin reçete edilen hastaların %10’undan fazlasında QT uzaması rapor edilmiştir (3).
Akut doz aşımının ardından kardiyovasküler kollapsa kadar geçen süre tipik olarak kısadır (<3 saat). Negatif inotropi ve kronotropiye ek olarak, ventriküler disritmiler (monomorfik ve polimorfik ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon) şiddetli zehirlenmelerde yaygındır.
Toksisite riski, bireyler arasında önemli farklılıklar gösterse de esas olarak alınan dozla ilişkilidir. Her üç ilacın da ortalama yetişkinlerde <2 g’lık akut alımları genellikle iyi huyludur. >2 g’lık akut alımları takiben kardiyovasküler ve nörolojik bozukluklar beklenir. >5 g’dan fazla akut alım olan, tedavi edilmemiş yetişkin hastalarda hayatı tehdit eden toksisite ve mortalite rapor edilmiştir.
Bu ilaçların yüksek konsantrasyonları toksisiteyi öngörse de sonuçlar klinik karar almayı etkileyecek kadar hızlı bir şekilde nadiren elde edilebilir. 2,5 mg/L’nin altındaki kan klorokin konsantrasyonu toksisiteye yol açmazken, 2,5 ila 5 mg/L arasındaki konsantrasyonlar hafif nörolojik bozukluk ve aritmilerle ilişkilidir. 5 mg/L’nin üzerindeki kan klorokin konsantrasyonları ciddi kardiyovasküler zehirlenme ve yaşamı tehdit eden disritmilerle ilişkilidir. Tedaviye hızlı erişim sağlandığında ve kandaki klorokin konsantrasyonu <10 mg/L olduğunda ölüm olasılığı düşüktür. Ölüm olasılığı 10 mg/L’nin üzerinde hızlı bir şekilde artar, fakat 30 mg/L’nin üzerindeki dozlarda bile birkaç hayatta kalma vaka raporları mevcuttur. Hidroksiklorokinin konsantrasyon-cevap ilişkisine dair çok az toksikolojik veri vardır, ancak kandaki >2 mg/L hidroksiklorokin konsantrasyonları supraterapötik olarak kabul edilir. Kanda ve plazma konsantrasyonlarının 20 mg/L’nin üzerinde olması yaşamı tehdit eden zehirlenme olarak tanımlanır. Kinin için, <10 mg/L plazma konsantrasyonu iyi tolere edilir ve genellikle sadece kulak çınlaması gibi minimal semptomlara neden olur. Plazma konsantrasyonları 10 ila 15 mg/L arasında olduğunda, görsel semptomlar genellikle görülür ve 15 mg/L’nin üzerinde, kardiyak disritmiler rapor edilmiştir. Aktif sıtmada kinin proteinine bağlanma artar, bu da serbest fraksiyonunu azaltır, bu nedenle yüksek parazitemili hastalarda 20 mg/L plazma kinin seviyesine kadar hiçbir semptom göstermediği bildirilmektedir.
Bu ilaçların aşırı dozda alınmasından dolayı mortalite ve morbidite günümüzde yüksek olmaya devam etmektedir. Klorokin için genel mortalite oranı yaklaşık %5 ila %8 olmakla birlikte, yüksek miktardaki alım sonrasında uygun tedaviyle bile mortalite %10’ları aşmaktadır. Alınan dozun yanı sıra, klorokin mortalitesinin klinik belirleyicileri arasında QRS kompleksi süresinin >120 ms olması, sistolik basıncın <80 mm Hg olması ve hipokaleminin şiddeti yer alır.
Bu ilaçlardan herhangi birinin aşırı dozu tıbbi bir acil durumdur. Kinin, klorokin ve hidroksiklorokin zehirlenmesinde standart bakım, yaşamı tehdit eden ve hemodinamik dengesizliği olan maruziyetler için erken endotrakeal entübasyonu, hipokaleminin düzeltilmesini ve QRS kompleksinin ve QT süresinin dikkatli incelenmesini içerek kardiyak monitorizasyonu içerir. QRS süresi >120 ms olan hastalara sodyum kanalı blokajının tedavi edilmesi için sodyum bikarbonat bolusları önerilir. Ancak klorokin ve hidroksiklorokin zehirlenmelerinde, alkalizasyonun hipokalemiyi şiddetlendirip QT aralığını uzatabilmesi nedeniyle elektrolit durumunun, özellikle de potasyumun dikkatle izlenmesi gerekir. Hipotansiyon, epinefrin (adrenalin) infüzyonları ile ve nöbetler benzodiazepinlerle tedavi edilir. Aktif kömür, alım geçmişine ve klinik duruma bağlı olarak yüksek toksisite riski taşıyan hastalara sıklıkla uygulanır. Son yirmi yılda, ağır klorokin ve hidroksiklorokin zehirlenmelerinde ekstrakorporeal membran oksijenasyonu kullanımına ilişkin raporlar karışık sonuçlarla birlikte artmıştır.
Toksikokinetik (Diyalize Uygunluk)
Klorokin, hidroksiklorokin ve kinin moleküler kütleleri <350 Da olduğundan kolaylıkla ekstrakorporal tedavi (ECTR) membranlarını geçebilirler. Bununla birlikte, bunların farmakokinetik özelliklerinin (Tablo 1), daha önce açıklanan düşük diyaliz edilebilirliğin belirleyicilerine göre (özellikle dağılım hacimleri >1-2 L/kg ve endojen klirensler >4 ml/dak) ECTR’nin etkisini sınırlaması beklenmektedir. Kapsamlı protein kinin bağlanmasının aynı zamanda difüzyon veya konveksiyona dayalı tekniklerin etkinliğini daha da sınırlaması beklenmektedir.
Çalışmada incelenen 61 hastanın farmokokinetik ve toksikokinetik verileri incelendi. Bu hastalarda her ne kadar ekstrakorporal tedaviler sırasında klorokin ve kinin konsantrasyonları azaldığı görülse de (normal endojen metabolizmadan beklendiği gibi), ekstrakorporal tedavi ile elde edilen klorokin klerensi toplam vücut klerensinin yalnızca %15’ine eşit olduğu görüldü. Klorokin zehirlenmeleri sırasında tek başına hemoperfüzyon (HP) veya hemodiyaliz (HD) ile kombinasyon halinde uygulanması ihmal edilebilir düzeyde klerens sağladığı görüldü. Ayrıca birçok yayında, ekstrakorporal tedavi sonrasında klorokin konsantrasyonlarında rebound olduğu kaydedilmiştir. Yine beklendiği gibi, periton diyalizi (PD) ve exchange transfüzyon (ET) gibi daha düşük verimli teknikler, klorokin veya kininin uzaklaştırılması üzerinde önemsiz bir etkiye sahip olduğu görüldü. Hidroksiklorokinin diyaliz edilebilirlik verileri sınırlıydı, rutin hemodiyaliz alan üç hastada ekstrakorporeal ilaç uzaklaştırılması gözlenmedi.
Bu veriler ışığında EXTRIP tarafından klorokin, hidroksiklorokin ve kinin diyalize uygun değil şeklinde kategorize edildi. Hidroksiklorokin için veriler 3 hasta ile sınırlı olmasına rağmen, geniş dağılım hacmi nedeniyle diyalize uygun olmadığına karar verildi.
Tek başına standart tedavi ile karşılaştırıldığında, ECTR’nin ilave faydasına dair doğrudan veya dolaylı bir kanıt yoktu, ancak çift lümenli kateter yerleştirilmesi ve işlemin kendisi ile ilgili ek zararlar ve maliyetlere dair kanıtlar gösterildi; bunların büyüklüğü hastaya, yerel uygulamara, kateterizasyon yöntemleri ve uygulanan ECTR’nin tipine göre değişmekteydi.
Tartışma
Öneri 1
Klorokin ile ciddi şekilde zehirlenen hastalarda standart tedaviye ek olarak ECTR kullanılması önerilmiyor (güçlü öneri, çok düşük kanıt kalitesi [1D]).
Tavsiyenin Gerekçesi: Çalışma grubu neredeyse oybirliğiyle ECTR ile ilişkili risk ve maliyetlerin klorokin zehirlenmesindeki potansiyel faydaları aştığı konusunda hemfikirdi (oy sonuçları: medyan =1, üst çeyrek =1, anlaşmazlık endeksi =0). Bu, hem klorokin’in diyaliz edilebilirliğinin çok zayıf olmasına hem de yayınlanmış raporlarda doğrudan veya dolaylı klinik faydanın bulunmamasına dayanmaktadır. Vaka raporları geçmiş tarihli olmasına rağmen günümüzün standart bakımıyla gerçekleştirilmiş olsaydı da sonuçların farklılık göstermeyeceği değerlendirildi. Çalışma grubu, ECTR’nin zehirin giderilmesinde faydalı olabileceği varsayımsal bir senaryo öneremedi.
Öneri 2
Klorokine benzer şekilde, hidroksiklorokin de diyalize edilemez olarak değerlendirildi.
Araştırma Eksikleri: Hidroksiklorokin’in diyalize edilebilirliğine ilişkin verilerin çok az olması nedeniyle, çalışma grubu, hidroksiklorokin’in diyalize edilemez olduğu yönündeki mevcut izlenimi doğrulamak veya çürütmek için farmakokinetik çalışmaların yapılmasını önerdi.
Öneri 3
Kinin ile ciddi şekilde zehirlenen hastalarda standart tedaviye ek olarak ECTR kullanılması önerilmiyor (güçlü öneri, çok düşük kanıt kalitesi [1D]).
Önerilerin Gerekçesi: Klorokinin aksine kininin dağılım hacmi daha küçük olsa da yine de büyüktür (1,5-3,0 L/kg). Kapsamlı protein bağlanmasına ek olarak bu durum, yukarıda sunulan verilerle doğrulandığı üzere, bunun difüzif ve konvektif tekniklerle uzaklaştırılmasını sınırlar. Ayrıca, klinik kanıtların eski ve düşük kalitede olmasına rağmen, standart bakıma eklendiğinde ECTR belirgin bir fayda sağlamamıştır ancak riskleri ve maliyetleri arttırmıştır. Bu nedenlerden dolayı, çalışma grubu ECTR kullanımına karşı olumsuz tavsiyede bulunmuştur (oy sonuçları: medyan =1, üst çeyrek =1, anlaşmazlık endeksi =0). Terapötik plazma değişiminin, kinin zehirlenmesine ilişkin herhangi bir varsayımsal senaryoda risklerini haklı çıkaracak şekilde toplam kinin klirensini arttırmada yeterince etkili olduğu düşünülmemiştir.
Araştırma Eksikleri: Kininin dağılım hacmiyle ilgili sorular ve kalan belirsizlikler nedeniyle ve protein bağlanmasının daha düşük olabileceği (potansiyel olarak aşırı doz) koşullar nedeniyle, bazı üyeler yüksek kesimli hemodiyaliz veya hemoperfüzyonun kapasitesinin daha fazla test edilmesinin mantıklı olduğunu düşündüler. Diyaliz edilebilirliğin değerlendirilmesi için mevcut standartları kullanarak kinin uzaklaştırılabilir. Modern kateterler, modern cihazlar ve bu tekniklerin ilaç alımından sonra erken kullanımı ile klinik olarak anlamlı miktarda kinin uzaklaştırılması düşünülebilir.
Sonuç olarak, klorokin, hidroksiklorokin ve kinin düşük terapötik indekslere sahiptir ve modern standart bakımla bile ciddi toksisiteye ve zehirlenmelerde ölüme neden olabilmektedir. EXTRIP çalışma grubu üç ilacın diyaliz edilemeyeceğini değerlendirdi. ECTR’lerin klinik etkinliğine ilişkin veriler eskiydi ve genel olarak düşük kalitedeydi. Çalışma grubu, standart bakıma ilave olarak ekstrakorporal tedavi kullanılmasını önermedi.
KAYNAKLAR
1. Berling I, King JD, Shepherd G, Hoffman RS, Alhatali B, Lavergne V, et al. Extracorporeal treatment for chloroquine, hydroxychloroquine, and quinine poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP Workgroup. Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2020;31(10):2475.
2. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, Brito M, et al. Effect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection: a randomized clinical trial. JAMA network open. 2020;3(4):e208857-e.
3. Chorin E, Dai M, Shulman E, Wadhwani L, Bar-Cohen R, Barbhaiya C, et al. The QT interval in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine and azithromycin. Nat Med. 2020;26(6):808-9.
