Karbonmonoksit Zehirlenmesinde Kardiyak Toksisite

• Prof. Dr. ARZU DENİZBAŞI
• 30 Ocak 2020
• TATDakademik
• Hiperbarik, Karboksihemoglobin, Karbonmonoksit, Kardiyak Toksisite
• 2763

Kış aylarında sık rastladığımız karbonmonoksit zehirlenmeleri yine gündemde. Açıkta yaşayanlarda, deprem bölgelerinde dışarıda kalanlarda veya ısınma koşullarının sağlıksız olduğu yerlerde konaklayanlarda bu zehirlenme riskinin olduğu aklımıza gelmeli. Bugün sizlere karbonmonoksit zehirlenmesinde nasıl kardiyak toksisite geliştiğini ve nasıl tespit edilebileceğini özetlemeye çalışacağım. 

Karbonmonoksit (CO) gazı; hidrokarbonların eksik yanması nedeniyle ortaya çıkan, renksiz ve kokusuz bir gazdır. CDC verilerine göre, ABD’de her yıl 450 kişi bu zehirlenmeye bağlı olarak ölmektedir. Çoğu zehirlenme; rastlantısal ev kazaları, ev yangınları ve otomobil egzoz gazı maruziyeti nedeniyle gelişir. CO zehirlenmesinde; baş ağrısı, bulantı, kusma, yorgunluk ve baş dönmesi gibi çok hafif klinik bulgular görülebileceği gibi, senkop, koma, nöbet, kardiyak arrest, solunum yetmezliği ve ölüm gibi çok daha ciddi klinik tablolar da görülebilir.

Şekil 1. Maruziyet süresine ve miktarına göre karbonmonoksit zehirlenmesinin belirtileri

Hastalarının klinik belirtileri, CO konsantrasyonuna ve maruziyet süresine bağlıdır. CO zehirlenmesinde gelişen komplikasyonların altta yatan nedenleri; artan oksijen gereksinimi ve miyokard kasının oksijen fraksiyonunun yüksek oranıdır. Sık bildirilen kardiyovasküler komplikasyonlar arasında; miyokardiyal stunning (sersemleşme), akut miyokardiyal iskemi, sol ventriküler disfonksiyon ve aritmiler bulunmaktadır. Tüm bu tablolar kalıcı miyokard hasarı ile sonuçlanabilmektedir.

Şekil 2. Karbonmonoksit zehirlenmesinin patofizyolojisi

Doku Hipoksisi Gelişmesi

Karbonmonoksitin, oksijene göre, hemoglobine afinitesi 250-250 kat daha fazladır. CO ile birleşen hemoglobin, karboksihemoglobin (COHb) molekülünü oluşturur. Bu reaksiyon, dokularda oksijen salınımının kompetatif inhibisyonu ile sonuçlanır. COHb endojen olarak üretilse de, kandaki seviyesi %1’den azdır. Eritrosit tahribatının arttığı, hemolitik anemi ve şiddetli sepsis gibi durumlarda kan COHb seviyeleri %3-4’lere kadar çıkabilmekedir. Bazı sigara içicilerde (NHANES II’ ye göre) %5.6’ya kadar artmış COHb seviyeleri gösterilmiştir.

Şekil 3. Hem katabolizması sırasında intrensek karbonmonoksit üretimi

CO zehirlenmesinde, temel olarak; dokulardaki oksijen dağılımında ve dağıtımında azalma ve doku hipoksisi gelişir. In vitro olarak; CO, yüksek affinite ile bağlanarak, elektron taşıma zincirinde sitokrom oksidaz enzimini satüre eder ve hücresel seviyede en ağır klinikle seyreden hipoksi, laktik asidoz ve apoptoz gelişir. Yüksek konsantrasyonlarda olduğu için CO, miyoglobinine de bağlanır ve oksidatif stres gelişmesine yol açar. Ayrıca nitrik oksit düzeyindeki azalma da strese katkıda bulunur ve doğrudan miyokard yaralanması gelişir.  CO zehirlenmesinde gelişen nötrofil degranülasyonu, dolaşımda miyeloperoksidaz, proteaz ve reaktif oksijen seviyelerinde artışa neden olur.

Şekil 4. Elektron transport zincirinde karbonmonoksitin toksik etki mekanizması

Karbonmonoksit Nedeniyle Kardiyak Toksisite Klinik Tabloları

Miyokardiyal İskemi

CO’nun miyokard üzerindeki hipoksi yapıcı etkisi ve doğrudan toksik etkileri literatürde bildirilmiştir. Bu durum, miyokard hücrelerinin iskemiye duyarlı olmasından dolayı gözlenen bir patolojidir. Hastalar anjinal semptomlar ile başvurabilir. 230 hastalık bir seride; HBO tedavisi alan hastaların %35’inde biyobelirteçlerde yükselme (CK, CKMB ve Troponin I), %30’unda iskemik EKG değişiklikleri ve %5’inde ise mortalite bildirilmiştir. CO zehirlenmesi gelişmiş 40 yetişkin hastanın incelendiği başka bir seride ise; hastaların %22’sinde sinüs taşikardisive  %15’inde artmış CK ve CK-MB bildirilmiştir. Yine başka bir çalışmada, CO zehirlenmesi olan 83 hastanın %26’sında sinüs taşikardisi, %14’ünde EKG’de iskemik değişiklikler ve %10’unda SPECT’de miyokard iskemik değişiklikler bildirilmiştir. Bu hastaların %66’sında miyokard duvar hareketi anormallikleri tespit edilmiştir. CO zehirlenmesinde, stabil anjinada ağrı eşiğinin azaldığı akılda tutulmalıdır. CO zehirlenmesi olan hastalarda ST ve T dalga değişiklikleri beklenmelidir. Bu hastalara yapılan koroner anjiyogramlarda %15’lere varan obstrüksiyonlar görülebilmektedir.

Şekil 5. Karbon monoksit molekülünün mitokondrideki etkisinin farklı yönlerden etkisi.  Membran geçirgenliği bozularak hücre ölümü gerçekleşir. CO zehirlenmesinde oklar ile dengede görünen sistem etkilenir; (1)hücre ölümü kontrolü, (2)metabolizma düzeltilmesi (biyogenez ve oksidatif fosforilizasyon için), (3)ROS sinyalindeki önkoşullandırma (protein fonksiyonları için) ve (4) anti- oksidan özellikli uncoupling etkilerin tamamı bozulmaktadır.(Kaynak için tıklayınız)

Kardiyak Aritmiler

CO zehirlenmesinde kardiyak aritmiler de bildirilmiştir ancak bu tablolar iskemik değişiklikler kadar yaygın değildir. Karbonmonoksite maruziyet, malign ventriküler aritmilerle ve erken ölümle sonuçlanabilir. Erken patolojik EKG bulguları; atriyal ve ventriküler ekstrasistoller, atriyal ve ventriküler fibrilasyon olarak tarif edilmektedir. Ek olarak, supraventriküler taşikardi ve Brugada sendromu da bildirilmiştir. 60 hastalık retrospektif bir çalışmada; CO zehirlenmesi olan hastalarda, P_wd dalgasında anlamlı derecede uzama, 1⁰ Derece AV blok ve uzamış QT tespit edilmiştir. P_max ve P_wd sürelerinin uzaması CO zehirlenmelerinde gözlenen bir durumdur. Bu sebeple; QT aralığının uzamasına neden olan ilaçlar CO zehirlenmesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. CO düzeyi ile QT aralığı arasında direk ilişki vardır. Hasta takibinde EKG monitorizasyonu çok önemlidir. Fazla CO maruziyetine bağlı olarak, kalsiyum kanallarının aksiyon potansiyeli değişir ve hücre içi Ca⁺² kalpte diyastol sırasında artarak aritmilere neden olur.

Kalp Yetmezliği

CO zehirlenmesi olan hastalarda, normal koroner akım olmasına rağmen, sağ ve sol ventrikül işlev bozukluğu meydana gelebilir. Akut CO maruziyeti, doğrudan negatif inotropiye neden olur. Sol ventrikül end diastolik basıncı artar ve kardiyak strok indeksi azalır. Her ne kadar; zehirlenme geçtikten sonra miyokard disfonksiyonun düzelmesi beklense de, literatürde kalıcı miyokardiyal disfonksiyonlar bildirilmiştir.

CO Zehirlenmesinde Kardiyotoksisite için Tanı Araçları 

Tanı; kan gazındaki yüksek CO ile konulmalıdır. Hepimizin bildiği gibi standart satürasyon takipleri yanlış sonuçlar vermektedir. CO zehirlenmesi olan hastalarda EKG ile takip en önemli kardiyotoksisite tanı aracıdır. Takip için, biyokimyasal belirteçlerden; CK, CK-MB ve Troponin düzeyleri istenmelidir. CO zehirlenmesi olan hastalar için; başvuru sırasında, 24. saat ve 1. hafta, ekokardiyografik değerlendirme önerilmektedir. BNP düzeylerinin görülmesi de anlamlı fayda sağlar. Yüksek COHb seviyeleri ve BNP arasında anlamlı pozitif korelasyon bulunmuştur. BNP erken dönemde, özellikle EKG’nin normal olduğu hastalarda, kardiyak toksisite için ipucu vermektedir.

Başka bir kardiyotoksisite belirteci olarak “Heart type fatty acid-binding protein” (H-FABP) kullanılması da önerilmektedir. CO dışında pek çok kardiyotoksik ajan zehirlenmesinde H-FABP ile çalışmalar yapılmaktadır. Bu düşük ağırlıklı protein, sitoplazmada bulunan ve hasarlanmış miyokarddan salınan FABP grubundan olan bir proteindir.  Miyokard hasarından sonra hızla dolaşıma bırakılır. Kanda 20 dakikada saptanabilir, 3-4 saatte pik yapar ve 24 saatte normale döner.

Şekil 6. American Journal of Therapeutics dergisinde yayınlanan ve karbonmonoksit zehirlenmesi olan hastalarda kardiyovasküler toksisite yönetimini özetleyen algoritma.

Tedavi

Normobarik oksijen, tedavinin temel taşıdır. Hastanın klinik endikasyonlarına göre hiperbarik oksijen (HBO) tedavisi de uygulanmalıdır. Hiperbarik oksijen tedavisi nöropsikolojik etkileri azaltır. Buna karşın, miyokarddaki hasarın önlenmesinde HBO’nin etkinliği üzerine veriler biraz değişkendir. Hastanın durumu stabil değilse (ör: miyokard enfarktüsü) HBO ünitesine nakletmek uygun olmayabilir. Hastalarda acil trombolitik tedavi veya girişimsel tedavi endikasyonu var ise HBO uygulamak için hastayı nakletmek ve geciktirmek uygun değildir.

Yapılan çalışmalarda; HBO tedavisinin trombolitik tedaviye eklenmesi ile trombolitik tedavinin tek başına yapılması arasında fark saptanmamıştır. Ancak son dönemlerde genel bir trend olarak, miyokard enfarktüsü gelişmiş hastalarda; trombolitik tedaviye HBO eklenmesinin daha çok önerildiğini görüyoruz. Kanıt düzeyi belli olmasa da lokal şartlara göre bu kombine tedavi uygulanabilir. Mekanik ventilatöre bağlı olan, oksijenizsayonun ve ventilasyonun yetersiz kaldığı hastalarda; erken dönemde, ekstrakorporeal membran oksijenasyonu (ECMO) tedavisine başlanması önerilmektedir. Bu tür hastalarda ECMO’nun mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir.

Sonuç ve Öneriler

1. CO zehirlenmelerinde kardiyak toksite oluşabilmektedir.
2. Hastalarda sürekli EKG monitorizasyonu gereklidir.
3. Düzenli aralıklarla kardiyak biyobelirteçler istenmelidir ve hastalarda akut koroner sendrom için hazırlıklı olunmalıdır.
4. Tedavide esas olan; yeterli oksijenizasyonun sağlanmasıdır.
5. Akut koroner sendrom, aritmi veya kalp yetmezliği tedavileri ise kılavuzlara göre başlanmalı ve geciktirmemelidir.

Önereceğim Kaynaklar:

1. Koskela RS, Mutanen P, Sorsa JA, et al. Factors predictive of ischemic heart disease mortality in foundry workers exposed to carbon monoxide. Am J Epidemiol. 2000;152:628–632.
2. Satran D, Henry CR, Adkinson C, et al. Cardiovascular manifestations of moderate to severe carbon monoxide poisoning. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1513–1516.
3. Mueller C, Scholar A, Laule-Kilian K, et al. Use of B-type natriuretic peptide in the evaluation and management of acute dyspnea. N Engl JMed. 2004;350:647–654.
4. Davutoglu V, Gunay N, Kocoglu H, et al. Serum levels of NT-ProBNP as an early cardiac marker of carbon monoxide poisoning. Inhal Toxicol. 2006;18:155–158.
5. Kalay N, Ozdogru J, Cetinkaya Y, et al. Cardiovascular effects of carbon monoxide poisoning. Am J Cardiol. 2007;99:322–324.
6. Erenler AK, Yardan T, Baydin A, et al. Heart-type fatty acid-binding protein as a potential biomarker of acute carbon monoxide poisoning. Am J Emerg Med. 2013;31: 1165–1169.
7. Stavitsky Y, Shandling AH, Ellestad MH, et al. Hyperbaric oxygen and thrombolysis in myocardial infarction: the ‘HOT MI’ randomized multicenter study. Cardiology. 1998;90:131–136.
8. McCunn M, Reynolds HN, Cottingham CA, et al. Extracorporeal support in an adult with severe carbon monoxide poisoning and shock following smoke inhalation: a case report. Perfusion. 2000;15:169–173.
9. Yin L, Cai Q, Zhen Q, et al. Treatment of acute carbon monoxide poisoning with extracorporeal membrane trioxygenation. Int J Artif Organs. 2012;35:1070–1076.