Antiviral İlaçların İnfluenza Tedavisinde Kullanımı

• Doç. Dr. Sinan Karacabey
• 3 Şubat 2020
• TATDakademik
• antiviral ilaçlar, influenza, influenza tedavisi
• 19469

Son dönemde sayıları artış gösteren grip vakaları acil servis başvuru sayılarında da artışa neden olmaktadır. Gribin en sık sebebi İnfluenza grubu virüslerdir. Bunlardan en sık görülen tipi İnfluenza A H3N2’dir.  Bunun dışında İnfluenza A H1N1 ve İnfluenza B’de diğer etkenler olarak karşımıza çıkmakta. Sağlık Bakanlığı tarafından açıklanan rakamlara bakacak olursak 2020 yılının 1. haftasında göre çalışılan numulerde bir önceki haftaya göre (% 51,2) göre artış göstererek % 59,8 saptanmıştır (1). Durum böyleyken bu vakalar artış gösterecek gibi gözükmekte. Peki bu Mevsimsel Grip hastalıklarında İnfluenza tanısı konan hastalarda uygulanması gereken antiviral ilaçlar nedir? Tekrar hatırlayalım.

      1. Nöroaminidaz İnhibitörleri

Virüsteki nöraminidaz enzimini bloke ederek influenza A ve B virüslerini yok eder. Nöroaminidaz inhibitörleri gurubunda en bilinenlerden olan oseltamivir, zanamivir ve peravimir hakkında CDC önerileri şöyle (2);

• Oseltamivir (genelde bilinen jenerik adıyla Tamiflu®) oral alım için uygundur.  FDA onayına göre erken dönemde komplike olmayan İnfluenza tedavisinde önerilir. Çocuklar ve yetişkinler için FDA onayı mevcut. Eğer çocukta kemoterapi alma gibi immun yetmezliği bozan bir durum varsa 3 aylık iken de kullanımı önerileri literatürde mevcuttur (3).

Grip hastalığının tedavisinde kullanımı ise yaşlara göre değişir.  Türkiye’ de ruhsatlandırma ile prospektüs bilgilerine göre yetişkinler ve ergenler tarafından 75 mg kapsüle veya alternatif olarak bir adet 30 mg kapsül ile bir adet 45 mg kapsül kullanılabilir. Sabah akşam günde iki kez 75 mg, 5 gün süre ile kullanılır. 5 günlük tedaviyi tamamlamak gerekir.  1- 12 yaş arasında çocuklarda kullanımda kapsül yerine oral süspansiyon tozu kullanılabilir. 40 kg’dan fazla ve kapsül yutabilen çocuklar 5 gün boyunca günde iki defa Oseltamivir 75 mg kapsül kullanabilirler.

Prospektüs bilgilerine göre çocuklarda influenza tedavi şeması aşağıdaki gibidir.

Oseltamivir ayrıca grip hastalığının önlenmesinde kullanılabilir.  Ergenlerde (13-17 yaş) ve yetişkinlerde kullanımda tedavide olduğu gibi 75 mg kapsül veya alternatif olarak 1 adet 30 mg kapsül ile 1 adet 45 mg kapsül kullanılabilir. Tedavi dozundan farklı olarak Oseltamivir profilaksi amacıyla 10 gün boyunca, günde bir kez 75 mg alınmalıdır. Bu dozu sabah kahvaltısıyla birlikte almak en uygun yoldur.  1 yaş üstü bebeklerle 2-12 yaş arası çocuklarda kullanımda vücut ağırlığına göre şeması vardır. Kapsül yerine oral süspansiyon tozu kullanılabilir.

Çocuklarda İnfluenza profilaksisinde kullanım şeması aşağıdadır.

Oseltamivir içeren ilaçlar ve eşdeğerlerine bu linkten ulaşmak için tıklayınız.

Oseltamivir En önemli yan etkisi, bulantı, kusmadır (%10-15). Oseltamivir kullanımı sırasında Japon adolesanlarda geçici nöropsikiyatrik olaylar geliştiği de bildirilmiştir. Bu nedenle FDA, oseltamivir kullananların davranış bozukluğu açısından yakın takibini önermektedir.

• Zanamivir ( Relenza®)  oral inhalasyon için geliştirilmiş  FDA onaylı erken dönemde komplike olmayan influenza tedavisi için önerilmiştir. Tedavi amacıyla 7 yaş ve üzerinde, koruma amacıyla 5 yaş üzerindeki hastalarda kullanılabilir. Altta yatan astım veya diğer respiratuar hastalıkları olanlarda önerilmez. Eşdeğer olarak bulunan bir ilaç yoktur;

Allerjik reaksiyonlar, orofaringeal ve fasiyal ödem bildirilmiş olup bunun dışında en sık saptanan yan etkiler; diyare, bulantı, sinüzit, nazal bulgu ve semptomlar, bronşit, öksürük, baş ağrısı, baş dönmesi olarak belirtilmiştir.

• Peramivir (Rapivab®) intravenöz uygulama için FDA onaylı erken dönemde influenza tedavisinde 2 yaş ve üzeri hastalarda kullanılan bir ilaçtır. Türkiye’de şu anda mevcut değildir.

Gebelikte Nöraminidaz inhibitörlerinin kullanımda dikkatli olunması gerekir. Gebelik kategorisi C olarak bildirilmiştir.

     

      2. Cap-dependent Endonükleaz İnhibitörleri

Endonükleaz inhibitörlerinin etkileri nöraminidaz inhibitörlerine göre daha farklıdır. Endonükleaz inhibitorleri viral RNA transkripsiyonunu bozar ve viral replikasyonu engelleyerek influenza A and B virüslerini öldürür. FDA onaylı tek cap-dependent endonükleaz inhibitorü ilaç olarak Baloxavir marboxil (Xofluza®) mevcut (4). Oral kullanım için onaylı bir ilaçtır.  İnfluenzanın erken döneminde 12 yaş üzerinde uygun bulunmuştur.  Baloxavir marboxil   gebeler, lohusalar, komplike hastalıklarda önerilmez.

     

      3. Adamantan grubu

Adamantan grubu influenza A virüslerindeki M2 iyon kanallarını hedef olarak alırlar. Bu yüzden sadece İnfluenza A tipinde etkilidirler. ABD’ de virüslerde ilaca karşı direnç geliştiği için önerilmiyorlar (5).  İki jenerik ilaç mevcut. İlki Amantadine (jenerik) olup oral kullanılan FDA onaylı bir ilaç. Sadece influenza A hastalarında ve 1 yaş üzerindekilerde kullanılır. Rimantadine (jenerik veya Flumadine®) ise diğer grup üyesidir. FDA onaylı oral uygulanan ve influenza A’ da etkili antiviral ilaçtır. Sadece 17 yaş üzerinde kullanılır.

Bu grubun en önemli yan etkileri; geri-dönüşümlü nörotoksisite (uykusuzluk, anksiyete, baş dönmesi, konsantrasyon bozukluğu, konfüzyon, konvülziyon, halüsinasyon), epilepsi, renal kreatinin klerensinin azalmasıdır. Erişkinde önerilen tedavi süresi 3-5 gün olup tedavi ve profilakside önerilen doz: 1x200mg/ gün PO veya 2x100mg/gün PO.  Tedavi sırasında direnç gelişimi en büyük sorundur. Adamantanlarda nöraminidaz inhibitörleri gibi gebelik kategorisi C’de bulunur.

Kime Antiviral Tedavi?

Aslında İnfluenzayı önlemenin en etkili yolu grip aşısı yapılması ve el yıkama gibi basit enfeksiyon kontrol önlemlerini kullanmaktır. ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi 6 aylıktan büyük tüm bireylerin hastalık sezonu öncesi yani Ekim ayı sonuna kadar kontrendikasyonu olmayan kişilerde aşılanma yapılmasını önermekte.

Ancak hastalık geliştikten sonra ise antiviral tedaviyi kimlere başlayacağımızı bilmemiz gerekiyor. Kanıtlanmış veya şüpheli grip olan yetişkinler ve çocuklara mümkün olan en kısa sürede antiviral tedaviye başlamalıdır. Ayrıca aşı olup olmadığına bakılmaksızın influenza tanısı kesinleşmiş yatış verilen hastalarda hastalık süresine bakılmaksızın; ciddi ve ilerleyici hastalığı olan yine hastalık süresinden bağımsız olarak ayaktan hastalara; kronik hastalık öyküsü olan ve immün yetmezlik tablosu olan hastalara; <2 yaş ve 65 yaş< bütün hastalara; gebeler ve postpartum 2. Haftaya kadar olan hastalara antiviral tedavi başlanmalıdır (6).

Son Söz

Antiviral ilaç tedavisinin Acil Tıp uzmanları tarafından erken başlanması önemlidir çünkü bu tedavi; semptomların süresini ve şiddetini, virüs yayılmasını, hospitalizasyon ihtiyacını, tedavi maliyetini, İnfluenza komplikasyonlarını azaltmakta ve gereksiz antibiyotik kullanımını engellemektedir.

Şekil. İnfluenza vaka yönetimi algoritması (kaynak için Tıklayınız)

Kaynaklar:

1.  Haftalık İnfluenza (Grip) Surveyans Raporu. grip.gov.tr. https://grip.gov.tr/depo/influenza-raporu/2019/Haftalk_nfluenzaGrip_Srveyans_Raporu_2020_1._hafta.pdf.
2. Muthuri, Stella G., et al. “Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data.” The lancet Respiratory medicine 2.5 (2014): 395-404.
3. Louie, Janice K., et al. “Neuraminidase inhibitors for critically ill children with influenza.” Pediatrics 132.6 (2013): e1539-e1545.
4. http://www.kansensho.or.jp/uploadshttp://tatdtoksikoloji.org/files/guidelines/1812_endonuclease_en.pdf
5. Rosenberg, Matthew R., and Marco G. Casarotto. “Coexistence of two adamantane binding sites in the influenza A M2 ion channel.” Proceedings of the National Academy of Sciences 107.31 (2010): 13866-13871.
6. Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenzaa. Clinical Infectious Diseases. December 2018:e1-e47. doi:10.1093/cid/ciy866