Sentetik Kannabinoid Zehirlenmesinde Albumin tedavisi hakkında Öngörüler
- Prof. Dr. ARZU DENİZBAŞI
- 30 Ocak 2018
- TATDakademik
- albumin, kannabinoid zehirlenmesi, tedavi
- 2275
İnsan vücudunda endojen kannabinoid sistem geniş bir yelpazede biyolojik olayları etkiler ve tüm memeli sistemlerinde homeostazı sağlar. Geçmiş yıllarda yapılan pek çok çalışmalarda bu sistemdeki nörotransmisyonu açıklamak için incelemeler yapılmış ve direkt ve indirekt kannabinoid agonistleri ile kannabinoid antagonistleri çalışılmıştır. Bilindiği üzere kannabinoid agonistleri ve antagonistleri hidrofob yapıda oldukları için lipid dokuda dağılmayı tercih ederler. Vücut sıvılarında kannabinoid agonist ve antagonistlerin taşınması için özel bir transporter ihtiyacı vardır. Burada en önemli taşıyıcı molekül İnsan Serum Albümin (İSA) dir. İSA hem endocannabinoid anandamid maddesini hem de Δ-9-tetrahydrocannabinol (Esrar)ı bağlamaktadır. Yani kannabinoid ilaçlar için İSA’ in en önemli taşıyıcı olduğu varsayılabilir.
In silico gözlemsel yöntemler ilaçlara ait farmakokinetik ve farmakodinamik hareketleri bilgisayar aracılıklı model simülasyon programlar ile inceleyebilir. Bunlardan en bilinen biri olan AutoDock Vina şebekesi ile bu araştırmalar yapılmaktadır. Bu sanal programda FDA tarafından onaylı olacak şekilde kullanımdaki 1400 ilacın farmakokinetik ve farmakodinamik hareketleri incelenebilmektedir. DockingApp olarak isim verilen erişime açık, tamamen “user-friendly” olan aplikasyon programı AutoDock Vina şebekesini kullanarak simülasyonlar ve sanal tarama işlemleri yaparak kannabinoidlerin hareketleri simule edilmiştir. (Bu konuda “Journal of Computer Aided Molecular Design” dergisinde yapılan makaleler sizlere de ilginç gelecek).
Şekil 1. İnsan Serum Albümin yapısı. FA olarak gösterilen bölgeler Serbest Yağ asidi bağlama alanlarıdır. Trp214 diğer bağlama bölgesi.
Şekil 2. İnsan Serum Albüminde bağlanmış olan Δ-9-tetrahydrocannabinol (MAVİ renkte ortada) molekülü. Bu şekil Autodock 4.0 ve “graphical user interface AutoDockTools” kullanarak yapılmıştır. Kısaltmalar ile gösterilen amino asit bağlanma bölgeleridir.
İSA ile bu yazılım ile yapılan çalışmalarda alınan sonuçlara göre İSA’in hızlıca bağladığı kannabinoid maddeler:
- İndirekt kannabinoid agonistleri olan URB597, AM5206, JZL184, JZL195 ve AM404;
- Direkt kannabinoid agonistleri olan WIN55,212-2 ve CP55,940
- Prototip kannabinoid antagonisti veya invers agonisti olan SR141716
Kannabinoid ilaçların İSA’ e bağlanması için gereken serbest enerji −5.4 kcal/mol ile −10.9 kcal/mol arasında değişmektedir. Aslında bu rakamlar İSA:Kannabinoid kompleksi oluşturmak için gerekli serbest enerjinin in vivo ortamda mümkün olduğunu göstermektedir. İSA kannabinoidlerin vücuttaki etkilerini belirleyen ana transport molekülü olarak ortaya çıkıyor ve kannabinoidlerin vücuttaki toksitelerinin tedavisi için de gelecekte İSA’ den faydalanacağız gibi görünüyor.
Ancak burada Albümin molekülünün şu anda klinikte kullandığımız suspansiyondan farklı olarak nanoteknoloji ürünü olacağını da söylemek gerekir. Literatürde İSA nanopartikülleri ile yapılan pek çok çalışma mevcut. Özellikle Klinik Toksikoloji konusunda dikkati çeken popüler konular kanser hastalarında kullanılan kemoterapötik ajanların toksitesinde İSA nanopartiküllerinin kullanımı ve bu ilaçların yan etkilerinin azaltılması ile ilgili. İSA nanopartiküllerinin üstün özellikleri olan ilaç bağlama kapasitesinin yüksek olması, kargo molekülleri degrade olmadan koruması, ilacın erirliliğini ve biyoyararlanımını artırması, hücresel alımı artırması ve en önemlisi non- immun yapıda olması bu molekülleri sanki süper Toksikoloji savaşçısı yapacak gibi görünüyor.
Lipid kompartmanlarda dağılımı açısından şu anda intravenöz lipid solüsyonlarını sentetik kannabinoid türevi ilaçların intoksikasyonlarında kullanmak dışında pek alternatifimiz mevcut değil. Ancak İSA nanopartikülleri daha yaygın ve ucuz olduğu zaman bu grup suistimal ilaçlarına karşı en önemli silahımız olacaklar.
Kaynaklar
- Leboffe L, di Masi A, Trezza V, Polticelli F, Ascenzi P. Human serum İSA: A modulator of cannabinoid drugs. IUBMB Life, 69(11):834–840, 2017
- Bhushana B , Khanadeev V, Khlebtsovc B, Khlebtsovc N, Gopinath P. Impact of İSA based approaches in nanomedicine: Imaging, targeting and drug delivery Advances in Colloid and Interface Science 246: 13–39, 2017
