Vaka – Kontrol Çalışması: geriye doğru araştırma

149

Vaka-kontrol çalışması genellikle (ama her zaman değil) geriye doğru çalışır. Önce bir sonlanım belirlenir (mesela bir hastalık) ve geriye dönük olarak bu hastalığa yol açmış olabilecek maruziyetler sorgulanır ya da araştırılır. Bu gruba vaka grubu adı verilir. Bu vaka grubunun geldiği toplumdan benzer özellikte bir kontrol grubu alınarak bu grubun da geriye dönük maruziyetleri sorgulanır ve iki grup arasında maruziyet prevalansları ya da miktarları karşılaştırılır. Vaka-kontrol çalışmalarının en güzel örneği gezi gemilerinde görülen yiyecek ile ilişkili zehirlenme salgınlarıdır. Gezi gemilerinde risk altındaki tüm evren bilinmektedir. Kusma ve diyaresi olanlarla olmayanların yedikleri yemeklerin sorgulanması ve karşılaştırılması ile şüpheli etmen yiyecek belirlenir.

Vaka-kontrol Çalışmasının Avantaj ve Dezavantajları

Vaka-kontrol çalışmaları en sık yapılan ve bildirilen analitik çalışmalardır. Bunun sebebi, ucuz ve hızlı bir şekilde yapılabilmeleridir. Kanıta dayalı tıp ve epidemiyolojinin babalarından David Sackett, Dünya’da güvenilir bir vaka-kontrol çalışması yapacağına inandığı sadece 6 kişi olduğunu belirtmiştir.[2] Modern Epidemiyoloji kitabının yazarı Rothman, vaka-kontrol çalışmalarının ucuz olması ve kısa sürede yapılabilmesinin bu çalışma tipinin temel şartlarının neler olduğundan bile haberdar olmayan çiçeği burnunda araştırmacılar tarafından yürütülmesi ve çoğunlukla hatalı sonuçlar bildirilmesine yol açtığından bahseder.[7] Özellikle genç araştırmacılar bu şekilde kısa zamanda birçok araştırma yapma imkanı bulur. Ancak her ucuz ve hızlı seçenek gibi pahalı ve yavaş seçeneklere göre daha fazla yanlılık ve yanılma ihtimallerine sahiptir.

Bu negatif algısına rağmen, yine de uygun şekilde yapılan vaka-kontrol çalışmalarının modern tıbbın gelişimine katkıları çok büyüktür. Örneğin, henüz HIV virüsü izole edilmeden önce vaka-kontrol çalışmaları sayesinde AIDS hastalığının risk grupları ve risk faktörleri belirlenmiş, bu sayede kan bankalarına risk içeren bireylerin kan vermesi engellenerek hastalığın yayılım hızı ciddi miktarda azaltılabilmiştir.

Vaka-kontrol çalışmaları özellikle nadir görülen sonlanımları inceleyen çalışmalarda kohort çalışmalardan üstündür. Belirmesi uzun zaman alan yan etkiler ya da hastalıkların olası maruziyetlerini ve bu maruziyetlerin prevalanslarını kohort çalışmalardan çok daha ucuza ve kısa zamanda belirleyebilir.

Retrospektif kohort ile vaka-kontrol çalışmalarının en önemli farkı, vaka-kontrol çalışmalarında bugün sonlanıma erişenler belirlenip geriye gidilirken, retrospektif kohortta geçmişte belirlenen belirli bir maruziyete sahip kohort içinde bugün sonlanıma ulaşan ve ulaşmayanların belirlenmesidir (Şekil).

Şekil. Çalışma tiplerinin zamanla ilişkisi

Vaka-kontrol çalışmalarında, kohort çalışmalarının tersine, payda kısmında kaç kişi olduğu bilinmediğinden insidans, rölatif risk ya da atfedilen risk hesabı yapılamaz. Bunun yerine ilişkiyi göstermek için odds oranı kullanılır. Maruz kalan ve kalmayan gruplarda çalışmanın aradığı sonlanım insidansının %5’in altında olduğu durumlarda odds oranı genellikle güvenilir ve rölatif riske yakın sonuçlar vermektedir.

Vaka-kontrol çalışmalarının aşağıda belirtilen dezavantaj ve kısıtlılıklarını en aza indirmek için kohort çalışmalar kısmında anlattığımız kohort çalışma içinde yuvalandırılmış vaka-kontrol çalışması tekniği kullanılır. Bu yöntem en etkin ve değerli sonuçların verilmesini sağlar.

Vaka grubunun seçimi

Çalışmanın vaka grubuna alınmaya uygunluk kriterleri (eligibility criteria) net ve ayrıntılı bir şekilde verilmelidir. Vaka adayı hastalar arasında vaka örnekleminin hangi yöntemle seçildiği ayrıntılı, net ve objektif kriterlerle belirlenmeli ve raporlanmalıdır. Aranan sonlanım da net bir şekilde tanımlanmalı, kantitatif ölçütlerle (laboratuvar, radyoloji, skorlar) varlığının ispatlandığından emin olunduğu bildirilmelidir. Son olarak, seçim sadece yeni vakalar içinden yapılmalıdır. Zaman içinde tanı kriterleri değiştiğinden eskiden tanı konulmuş hastalar yeni kriterlere göre aynı tanıyı alamayabilir.

Vaka ve kontrol gruplarının seçiminde çoğu kaynakta temsil edebilirlik esasından bahsedilir. Bu esasa göre vaka grubundaki hastalar toplumda hastalığa sahip olan herkesi, kontroller de tüm hasta olmayanları iyi temsil eden birer örneklem olmalıdır. Bu öneri her zaman geçerli değildir ve bu öneriye uymayan gayet kaliteli vaka ve kontrollerin seçilmesi mümkündür. Vaka-kontrol çalışmaları ilgi duyulan herhangi bir vaka tipine özel olarak oluşturulabilir: kadınlar, yaşlılar, ağır hastalar, hastalık tanısı aldıktan sonra 1 ay içinde ölenler, hafif vakalar, İstanbul’da oturanlar, fabrikada çalışanlar gibi. Bu örneklerin hiçbirinde vakalar toplumda hastalığa sahip olanları temsil etmez ama yine de her biriyle mükemmel vaka-kontrol çalışmaları yapmak mümkündür. Rasyoneli net ve doğru olduğu sürece vaka her şekilde tanımlanabilir. Burada en önemli nokta seçilen vakalara kaynak oluşturan toplumun net bir şekilde belirlenmesidir.

Kontrol grubunun seçimi

Kontrol grubu seçilirken hastalığı olmayan herkes gibi genel bir toplum yerine vakaların seçildiği toplumun içinden geliyor olmaları en önemli noktadır. Vakalar seçilirken kullanılan kriterler kontrol grubu için de geçerlidir. Kontrol grubunun vaka grubundan tek farkı maruziyetin (risk faktörü, ilaç, girişim ya da hastalık gibi) ilişkili olduğunu düşündüğümüz sonlanıma (hastalık, durum ya da yan etki gibi) sahip olmamalarıdır (kontrol grubuna vaka grubu hastası alınmamalıdır. Ama kontrol grubuna alınan bir kişinin vaka haline gelme ihtimali vardır). Yani, vaka olmaya aday ama olmamış kontroller seçilmelidir. Bunu kontrol grubunun maruziyetten bağımsız olarak seçilmiş olması, yani vakaların geldiği toplumdan daha farklı bir maruziyet frekansına sahip olmaması olarak da tanımlayabiliriz. Örneklerle bu durumları biraz açalım:

Örneğin, araştırmacıların, yeni reçete edilmeye başlanan bir antihipertansif ajanı kullanmanın (maruziyet) AMI gelişimi üzerindeki etkisini (sonlanım) kardiyoloji servisinde yatan AMI hastalarını vaka grubu, acil servise başvuran AMI hastalarını da kontrol grubu olarak seçerek karşılaştırmak istediklerini varsayalım. Bu kontrol grubu uygun bir kontrol grubu mudur? Eğer kardiyoloji servisine tüm coğrafi bölgelerden AMI hastaları sevk edilerek yatmakta iken acil servise sadece çevredeki 2-3 ilçeden hastalar başvuruyorsa kontrol grubunun vakaların geldiği toplum ile aynı olmadığını rahatlıkla söyleyebiliriz. Coğrafi bölgede bu antihipertansif ilaç belli bir oranda reçete edilirken, hastane çevresindeki 2-3 ilçede bu oran çok daha az ya da yüksek olabilir. Ya da bu antihipertansif ajan vertigo, senkop, görme bozuklukları gibi yan etkiler ile daha fazla trafik kazasına yol açarak bu hastaların acil servise daha fazla başvurmasına yol açıyor olabilir. Bu tip karıştırıcıların tespit edilerek bunların hepsinden bağımsız bir kontrol grubunun belirlenmesi epidemiyolojinin en zor işlerinden biridir. Örneğin 24-55 yaş arasında, Marmara bölgesinde oturan meme kanseri kadınların yer aldığı bir vaka grubumuz varsa, kontrol grubumuz da aynı yaş aralığında meme kanseri olmayan Marmara bölgesinde oturan kadınlardan rastlantısal bir şekilde seçilmelidir. Bu genellikle çok maliyetlidir, ama en güvenilir yoldur.

Bir başka örnek olarak Bağdat Caddesinde hizmet veren bir özel dermatoloji kliniğini ele alalım. Bu klinikteki hekimlerin ününü duyma, diğer illerden buraya gelmelerini öneren akrabalarının olması, internette bu klinikten tedavi alıp memnuniyetini forumlara yazanların yorumlarının etkisi, burada tedavi olma maliyetini karşılayabilecek olmak gibi temel özelliklere sahip olan ve bu kliniğe başvuran psöriyazis hastaları bir vaka-kontrol çalışması için gayet uygun bir vaka grubudur. Ancak bu klinikten yapılacak çalışmada esas sorun yanlılık olmadan bir kontrol grubu seçebilmektir. Seçilen vakalarla aynı riske ve yukarıda belirtilen özelliklere birebir sahip, vakaların geldiği toplumu temsil eden doğru bir kontrol grubu oluşturmak neredeyse imkansızdır. Maliyeti karşılayabilecek ve tüm özellikle açısından vaka grubuna benzer kişinin psöriyazis olduğunda bu klinikten hiç haberi olmaması ve bambaşka bir yerde tedavi olması gayet muhtemeldir. Ya da psöriyazis olup bu kliniğe erişmesi için tüm şartları sağlayan bir kişi hasta olmadan önce bu maliyeti karşılayabilirken hasta olduğunda artık bu maliyeti karşılayabilir olmaktan çıkabilir. Yani kontrol grubunun seçiminde zaman da önemli bir faktör haline gelir.

Bu gibi nedenlerle vaka-kontrol çalışmalarında kontrol grubu seçimi zahmetli ve pahalı bir işlemdir. Maliyet sorununu aşıp vaka ve kontrolleri temel riskler açısından benzer hale getirmek için kohort çalışma bölümünde belirtilen kohort çalışma içine yuvalandırılmış vaka-kontrol çalışması dizaynı kullanılır. Bu yaklaşım bilinen en etkin yöntemlerden biridir. Bunun dışında hastane ya da klinik içinden örnekleme, akran örneklemesi, yakın adres örneklemesi, telefon numarası örneklemesi, ölü kontrollerin seçimi gibi birçok farklı kontrol serisi seçme yöntemleri de vardır. Bunlardan nispeten daha pratik olanlarından biraz bahsedelim:

Hastane ya da klinik temelli kontrol grubu seçimi

Hastane ya da klinik temelli vaka-kontrol çalışmalarında vakaların geldiği toplumun tespit edilmesinin güçlüğünden bahsetmiştik (acil servis-kardiyoloji servisi ve dermatoloji kliniği örnekleri). Bu tip çalışmalarda genel toplumdan alınan bir örneklem o hastane ya da kliniğe başvuran/yatan hasta grubunu yansıtmaz. Eğer vakaların alındığı hastane ya da klinik o coğrafi bölgedeki vakaların ancak az bir kısmını alabiliyorsa, bu hastane ya da kliniğe sevk paternleri örneklem seçimi için önemli hale gelir. Mesela, Zonguldak Atatürk Devlet Hastanesi ve Bülent Ecevit Üniversitesi Zonguldak ilinin ortopedi vakalarının hemen hemen tamamının ilk değerlendirildiği yerlerdir. Halbuki Marmara Üniversitesi Hastanesi yılda 3 milyon hasta bakmasına rağmen bulunduğu Pendik ilçesindeki tüm ortopedi vakaları önce buraya başvurmaz. Bu tip durumlarda, genel toplumdan alınan kontrol grubu yerine farklı hastane ya da klinikten alınan bir örneklem daha az yanlılık oluşturan ve vaka grubuna daha yakın bir kontrol grubu sağlayabilir. Rastlantısal olmayan bu tip bir örneklemeyle kontrol grubu oluşturmanın yarattığı en önemli sorun kontrollerin maruziyetten bağımsız (etkilenmeden) bir şekilde seçilmemiş olma ihtimalleridir. Başka hastalıklar sebebiyle yatırılan hastalar vakaların geldiği (kaynaklandığı) topluma göre maruziyete daha az ya da daha fazla uğramış bireyler olabilir. Vaka grubundaki hastalığa neden olduğu varsayılarak ilişkisi incelenen maruziyet, bambaşka bir hastalık için de risk faktörü olup bu sebeple hastaların hastaneye yatmasına yol açıyor olabilir. Böyle bir gruptan seçilen kontrollerde vaka grubundakinden bambaşka bir hastalık olsa da maruziyet frekansı vakaların geldiği toplumla aynı olmayacaktır. Örneğin, hastaneye yatırılan vakalarda sigara içimi ve lösemi arasındaki ilişkiyi inceleyen bir vaka-kontrol çalışması düşünelim. Başka sebeplerle hastaneye yatırılmış hastaları kontrol olarak alsak bile bu kişilerin sigara içimi ile ilgili olarak gelişmiş hastalıklar sebebiyle (kardiyovasküler hastalıklar, koah vs) hastanede yatıyor olma olasılıkları çok yüksektir. Dolayısıyla alınan kontrol grubundaki sigara içmiş hasta oranı lösemi hastalarının geldiği toplumdaki sigara içme oranından daha yüksek çıkacak, sigara içiminin lösemi ile ilişkisinin sayısal değeri olduğundan az gibi görünecektir. Maruziyetle ilişkisi olmadığı bilinen tanılarla kontrolleri sınırlarsak (kardiyovasküler hastalık tanısı olan herkesi dışarda bıraktığımızı varsayalım) kontrol grubunun kalitesini arttırmış oluruz. Böyle bir sınırlamayla kontrol olarak alınabilecek aday hasta sayısı ciddi biçimde azalsa da yine de yeterli sayıya ulaşmak pek zor olmayacaktır. Bu sebeple tıpkı vaka grubu gibi kontrol grubu için de uygunluk kriterleri (eligibility criteria) belirlenmelidir.

Öte yandan, bir maruziyetin bir hastalık ya da tanı grubuyla ilişkisinden emin olmak her zaman mümkün değildir. Bu sebeple tek bir tanısal kategorinin kontrol grubu olarak kullanılmaması gerekir. Birçok tanının aynı anda kullanılması, bilmeden maruziyetle ilişkili olan sabit bir tanının kullanılmasının kontrol grubunda yaratacağı yanlılık etkisini seyreltmeye yardımcı olur.

Kontrol grubunu tanımlar ve uygunluk kriterlerinin belirlerken bazı tanı kategorilerini dışarda bırakmanın amacı (mesela yukarıdaki örnekte kardiyovasküler hastalıklar) kontrol grubunun kaynak toplumu daha iyi temsil etmesi için yapılan bir düzenlemedir. Belirli hastalık hikayesine sahip her hastanın dışlanması anlamına gelmez. Yine yukarıdaki örnek üzerinden gidersek, kontrol grubundan kardiyovasküler hastalığı olanların çıkarılması vaka grubundan da kardiyovasküler hastalığı olan lösemi hastaların çıkarılmasını gerektirmez. Sadece yatış sebebi kardiyovasküler hastalık olan lösemi hastaları dışlanmalıdır. Aynı şekilde kardiyovasküler hastalık hikayesi hatta yatış öyküsü olan ama travma sebebiyle yatırılmış bir hasta da kontrol grubuna alınabilir.

Eğer maruziyet varlığı hastane yatışını direk etkiliyorsa (yatış algoritmasının bir parçasıysa) buradaki yanlılık hastaneye yatış oranları bilinmeden giderilemez. Aslında bu problem hastane kaynaklı çalışmalarda ilk tespit edilen problemlerden biridir ve Berkson tarafından 1946’da tanımlanmıştır. Berksonian yanlılığı olarak da bilinir.

Akran ve arkadaşlar arasından kontrol grubu seçimi

Kontrol olarak vakaların arkadaşlarının ya da akranlarının seçilmesi vakalarla kontrollerin birey bazında denkleştirilmesi amacını güder. Bireylerin eşleştirilmesinin yarattığı sakıncaların yanı sıra kontrollerin vakalar tarafından belirtilmesinin de sakıncaları vardır. İlk olarak, vakaların bir arkadaşını kontrol olarak belirtmesi bu kişinin maruziyet durumu ile ilişkili olabilir. Örneğin, daha sık görüşüp beraber etkinliklerde bulundukları (fiziksel aktivite, spor, alkol alımı gibi) isimleri daha sık belirtmek eğiliminde olabilirler. Daha az samimi oldukları isimleri daha az belirteceklerinden bu kişilerin maruziyet durumları kontrol grubunda daha az temsil edilmiş olur. Dışa dönük ve böylesi bir katılıma onay vereceğini düşündükleri arkadaşları belirli maruziyet paternleri için özellikle risk altında olabilir.

Birden fazla kontrol grubu seçmek

Bazen de kontrol grubundan kaynaklanan yanlılığı azaltmak için birkaç farklı şekilde seçilmiş kontrol grupları kullanmak çözüm olabilir. Hodgkin hastalığı ile ilgili bir vaka-kontrol çalışmasında hastaların eşleri bir kontrol grubu, çocukları bir başka kontrol grubu olarak seçilerek, eşleri üzerinden çevresel faktörlerin etkisi elimine edilirken çocukları üzerinden de cinsiyetin etkisi elimine edilmeye çalışabilir. Hastane temelli kontrol grubu seçiminde fizik tedavi ünitesinde başvuran hastalar bir kontrol grubu, göz servisinde yatanlar ayrı bir kontrol grubu olarak kullanılabilir. Daha fazla emek ve maliyet getirdiğinden dolayı birden fazla kontrol kullanmak genellikle istisnai bir yöntemdir. Analiz aşamasında da her biri farklı yanlılıklar taşıyan birden fazla kontrol grubunun vaka grubuyla karşılaştırılması özellikle de kontrol grupları benzer sonuçlar vermemişse hiç de kolay değildir. Kontrol grupları arasında fark varsa en azından birinin yanlı bir kontrol grubu olduğunu gösterir ama hangisi olduğunu bilmek mümkün olmaz. Kontrol grupları arasında fark yoksa bu da yanlılık olmadığının değil her iki kontrol grubunun da eş miktarda yanlı olduğunun bir göstergesi olabilir.

Kontrol grubundayken vaka grubuna geçme

Kohort çalışmalar için bazen kullanılan bir prensip vardır: çalışma (maruziyet) kohortu takibe başlarken “temiz” olmalıdır, yani içinde henüz hasta olmuş kimse bulunmamalıdır. Vaka-kontrol çalışmalarını kohort çalışmaların tersi gibi değerlendiren bazı araştırmacılar bu prensibi vaka-kontrol çalışmalarına uyarlayarak kontrol grubunun “temiz” olması gerektiğini iddia eder ve bunu sağlamak için düzenlemelerde bulunurlar. Halbuki, nasıl kohort çalışmalarda takip esnasında hastalık geliştiren hastaları çalışmadan çıkartmıyor ve bunun ciddi bir hata olacağını biliyorsak, vaka-kontrol çalışmalarının kontrol grubunda yer alıp maruziyet sonrasında hastalık geliştiren hastaları da dışarıda bırakamayız. Ne yazık ki, sigara içimi ve kolorektal kanser arasındaki ilişkiyi inceleyen bazı vaka-kontrol çalışmalarında yazarlar, “temiz” bir kontrol grubu elde etmek için, sigara içimi ile ilişkili oldukları ve kolon kanserinin öncülü olabilecekleri gerekçesiyle kolon polibi tespit edilen kontrol grubu hastalarını çalışma dışında bırakmışlardır. Bu şekilde bir dışlama kontrol grubunun maruziyet prevalansını vaka grubuna kaynak oluşturan toplumun altına düşürerek maruziyetin etki büyüklüğünü olduğundan daha da büyütür.

Bir vaka-kontrol çalışmasına başladığımızı ve vakalarımız ile kontrollerimizi aynı klinikte yatan hastalardan tespit edip çalışmaya aldığımızı varsayalım (vaka-kontrol çalışmalarının her zaman retrospektif olması gerekmez). 1 yıl boyunca kliniğimizde yatan vakaları (mesela ülseratif kolit) toplayıp geçmiş maruziyetlerini sorgularken, kontrolleri de aynı zaman diliminde, cinsiyet yaş gibi özellikler açısından denk olacak şekilde belirleyip sorguladığımızı düşünün (Sonlanım olan hastalığı alıp geriye dönük maruziyetleri taradığımıza, bu sebeple de kohort değil vaka-kontrol çalışması yaptığımıza dikkat edin). Peki, 6 ay sonra tam vakaların yarısını toplamışken kontrol grubuna aldığımız hastalarımızdan birinde (mesela meme adenomu hastası) ülseratif kolit gelişirse ne yapacağız? Kontrol grubunda gelişen bu vaka kontrol grubumuzun “temizliğini” bozar mı? Kontrollerin vaka olma ihtimali olan ama vaka olmamış kişiler olması gerektiğini söylemiştik. O zaman belirli bir zaman diliminde kontrol olarak seçilen hastalar içinden de vakalar çıkması gayet olasıdır. Çoğu araştırmacı bu hastayı kontrol grubundan çıkarıp vaka grubuna alır. Ancak bunu yaptığımızda kontrol grubunda payda kısmından da bu kişiyi silmiş oluruz. Hastalık oluşana kadar her vakanın kontrol olma şansı varsa o zaman her kontrolün de hastalık gelişirse vaka olma şansı olmalıdır, ve bu iki şanstan birinin gerçekleşmesi (bu örnekte olduğu gibi kontrolün vaka haline gelmesi), diğer durumda (yani kontrol olarak) geçirilen süreyi geçersiz kılmaz. Dolayısıyla, bu vaka hem kontrol hem de vaka olarak çalışmada yer almalıdır.[9]

Vaka-kontrol çalışmalarını okurken yazının metot bölümünde kontrol grubunun nasıl seçildiğine dair olan pasaj ilk okunması gereken kısımdır. Burada en ufak bir şüphe oluşturacak durumla karşılaşırsanız o çalışmayı gönül rahatlığıyla okuma listenizden eleyebilirsiniz.

Veri toplayanlardan kaynaklanan yanlılıkların giderilmesi

Gruplardan verileri elde eden araştırmacılar hastaların vaka mı kontrol mu olduğunu bilirlerse kişilerden maruziyet hikayelerini elde etmek daha az ya da çok çaba gösterebilirler. Bu sebeple veri toplayan araştırmacılar hastaların vaka ya da kontrol durumunda olup olmadıklarına tamamen kör olmalıdır. Eğer bu mümkün değilse en azından çalışmanın hipotezinden haberdar olmamaları sağlanmalıdır.

Maruziyet verisinin toplanması ve ölçülmesi

Katılımcılardan hem kontrol hem de vaka grubundakiler özellikle üzerinden belirgin süre geçmiş maruziyetlerin varlığını ve miktarını doğru hatırlayamayabilir. Bu durumun yarattığı yanlılığa hatırlama yanlılığı (recall bias) adı verilir. Hatırlama yanlılığı vaka grubunda kontrol grubuna göre daha az olma eğilimindedir. Vaka grubundaki hastalar, hastalıklarının sebeplerini araştırıp üzerinde daha fazla düşünüp bazı geçmiş maruziyetleri hastalıklarıyla ilişkilendirme eğilimindedirler. Benzer şekilde konulmuş olan tanı vaka grubunun hafızasının bu tip konularda daha da keskinleşmesine yol açar. Bazen de tam tersine hastalık vaka grubunda hafıza ile ilgili problemler yaratarak maruziyet verilerinin alınmasını engeller. Vaka grubu ile kontrol grubu arasında hatırlama yanlılığı düzeyleri açısından oluşan bu farka hatırlama farklılığı (differential recall) adı verilir ve veri yanlılığı (information bias) yaratır. Veri yanlılığı en sofistike analitik tekniklerle bile elimine edilemeyecek kadar ciddi bir yanlılık olup vaka-kontrol çalışmalarının en önemli eksikliğini oluşturur. İsveç’te yapılan Lindefors-Harris ve arkadaşlarının yaptığı ve 1991 yılında yayınlanan bir çalışmada indüklenmiş abortus ve meme kanseri gelişimi arasındaki ilişki bir vaka-kontrol çalışmasıyla incelenmiş. Vaka ve kontrollerin indüklenmiş abortus hikayelerini aldıktan sonra bu bilgileri ulusal merkezi elektronik sağlık veritabanından da verifiye eden araştırmacılar, kontrol grubundaki hastaların verdikleri bilgi ile kayıtlardaki veriler arasında belirgin farklılık gözlemlerken, vaka grubunun çok daha kesin bilgiler paylaşabildiklerini tespit etmişlerdir. Bu çalışma hatırlama farklılığına ve bunun oluşturduğu veri yanlılığının giderilmesi çabalarına güzel bir örnektir.[10]  Verileri toplayanlar hem vaka hem de kontrol gruplarında maruziyet hikayelerini aynı yöntem ve hassaslıkta alacak şekilde eğitilmiş olmalıdır. Hatırlama yanlılığını azaltıcı teknikler kullanmalıdır.

Karıştırıcılardan kaynaklanan yanlılıkların azaltılması

Araştırmacılar olası karıştırıcıları  belirlemeye çalışmalı ve etkilerini azaltmaya yönelik analitik teknikler kullanmalıdır. Dizayn aşamasında vaka-kontrol gruplarının belli özellikler yönünden eşleştirilmesi ya da analiz esnasında lojistik regresyon ve Mantel-Haenszel yaklaşımlarının kullanılması tercih edilen yöntemlerdendir.

Vaka-kontrol çalışma dizaynının farklı tipleri

Yuvalandırılmış vaka-kontrol çalışmaları (yukarıda bahsedilmiştir)

Vaka-kohort çalışmaları

Vaka-kohort çalışması, kaynak toplumun bir kohort olduğu ve bu kohortta yer alan tüm kişilerin çalışılan hastalığı geliştirip geliştirmediğine bakılmaksızın kontrol grubuna alınma şansının eşit olduğu çalışam dizaynıdır. Bu dizayn, araştırılan sonlanım insidansların oranı olduğu durumda son derece faydalıdır.

Toplam N sayıda kişi içeren bir kohortta (N₁) sayıda maruziyet olan ve (N₀) sayıda maruziyeti olmayan kişi vardır. Bu kohortun toplam kişi sayısı (N₀)+(N₁)‘dir. A sonlanım gelişen kişi sayıları ise, sonlanım insidanslarının oranı (R₁ / R₀) ya da risk için R aşağıdaki gibi hesaplanır:

Kontrol grubunda maruziyet hikayesi olanların (B₁) kohort içinde maruziyet hikayesi olanlara (N₁) oranı ile, kontrol grubunda maruziyet hikayesi olmayanların (B₀) kohort içinde maruziyet hikayesi olmayanlara (N₀) oranının örnekleme hatası dışında aynı olması gerekir:

Kontroller maruziyetlerinden bağımsız şekilde seçildikleri takdirde bu oranların (kontrol örnekleme oranları da denir) aynı olması gerekir. Burada belirtilmeye çalışılan şey özetle kontrol grubunun maruziyet dağılımı açısından seçilen kohortla aynı olmasıdır.

Maruziyeti olan ve olmayan kontrollerdeki sonlanım frekanslarını insidans oranları yerine kullanmamız mümkün olup bunlara psödo-risk adı verilir. Kontrol grubunda maruziyet hikayesi olanların kaçında sonlanım geliştiği (psödo-risk₁) ve maruziyet hikayesi olmayanların kaçında sonlanım geliştiğini (psödo-risk₀) sayısal olarak hesaplayabiliriz:

Psödo-riskleri birbirine oranlarsak çalışma kohortunun risk oranını (risk ratio) elde ederiz. Ama bunu yaparken tüm kohortu hesaplama içine katmamız gerekmediğinden kontrol grubundan kohortun tamamının verisine erişmiş oluruz. Bu veriyi vaka grubuyla karşılaştırarak çalışmamızı tamamlarız.

Vaka-kohort çalışmalarının avantajı aynı kontrol grubunu kullanan tek bir kohorttan birden fazla vaka-kontrol çalışması elde etme imkanı tanımasıdır. Dezavantajı ise vakaların bir kısmı aynı zamanda kontrol grubu içerisinde de yer alacağından aynı derecede kesinlik (power ve güven aralıkları) sağlamak için daha fazla vaka sayısına ulaşmak gerekmesidir. Kohortun 5’de 1’inin vaka haline geldiği bir vaka-kohort çalışmasında (%20) kontrol grubunun da 5’de 1’i vaka olacağından, vaka olmayan yeterli sayıda kontrol sağlamak için kontrol grubunun vaka grubunun 1,25 katı olması gerekir. 100 kişilik bir kohortta 20 kişi vaka ise, 20 kişilik bir kontrol grubunda da 4 tane vaka olacaktır. Kontrol grubunu 25 kişiye çıkardığımızda 20 tane vaka olmayan kontrol elde ederiz. Böylece vaka grubu sayısı kadar kontrol grubunda da vaka olmayan kişi olmuş olur. Hastalık ne kadar nadirse gereken ek kontrol sayısı o kadar azalacaktır.

Kaynaklar

1. Guyatt G. Users’ Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice, 3E. McGraw Hill Professional  2014.
2. Schulz KF, Grimes DA. The Lancet Handbook of Essential Concepts in Clinical Research. The Lancet  2006.
3. Hulley SB, Cummings SR, Browner WS, Grady DG, Newman TB. Designing Clinical Research. Lippincott Williams & Wilkins  2013.
4. Funai EF, Rosenbush EJ, Lee MJ, Del Priore G. Distribution of study designs in four major US journals of obstetrics and gynecology. Gynecol Obstet Invest 2001;51:8–11.
5. Buring JE. Epidemiology in Medicine. Lippincott Williams & Wilkins  1987.
6. Lilienfeld DE. Lilienfeld’s Foundations of Epidemiology. Oxford University Press, USA  2015.
7. Rothman K. Modern Epidemiology. Lippincott Williams & Wilkins  2016.
8. Kelsey JL. Methods in Observational Epidemiology. Oxford University Press, USA  1996.
9. Rothman N, Cantor KP, Blair A, Bush D, Brock JW, Helzlsouer K, et al. A nested case-control study of non-Hodgkin lymphoma and serum organochlorine residues. Lancet 1997;350:240–4.
10. Lindefors-Harris BM, Eklund G, Adami HO, Meirik O. Response bias in a case-control study: analysis utilizing comparative data concerning legal abortions from two independent Swedish studies. Am J Epidemiol 1991;134:1003–8.