Değerli Acil Tıp Üyeleri;

Türkiye Acil Tıp Derneği Ultrasonografi Çalışma Grubu (TATDUS) tarafından 15-16 Mart 2018 tarihlerinde İzmir'de Temel Ultrasonografi Kursu düzenlenmiştir. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp Anabilim Dalı ev sahipliğinde gerçekleştirilen  8 saat teorik ve 8 saat pratik derslerden oluşan eğitimimiz tamamlanmıştır. Doc. Dr. Funda Karbek Akarca , Doc. Dr. Tanzer Korkmaz, Uz. Dr. Ekrem Musalar , Uz. Dr. Sercan Yalçınlı, Uz. Dr. Turgay Yılmaz Kılıç ve Uz. Dr. Muhammed Sarıer eğitmenliğinde gerçekleşen Temel Ultrasonografi kursumuza bir çok farklı kurumdan acil servis , nöroloji ve intörn  hekim arkadaşlarımız katılmıştır.

İlginize teşekkür ederiz.
Saygılarımızla.

Adres: astrazeneca.livecast.com.tr

Parola: acildekritiksali

Özel Yazılar

• Wellness nedir? Neden Önemli
  Dr. Sevilay Karaduman
• Tükenmişlik Sendromu Korunma Yolları
  Dr. Özge Duman Atilla
• Acil Tıp Hekimi Nasıl Yaşamalı?
  Dr. Özlem Köksal
• 7 Adımda, Acil Serviste Doğru İletişim
  Dr. Erkman Sanrı
• Acil Tıp Sanatı
  Dr. Serkan Yılmaz
• Bir Acil Tıp Uzmanı Mecburi Hizmet Süreci ve Etkileri
  Dr. Yasin Yıldız
• Acil Servisler: 7/24/365
  Dr. Cem OKTAY
• Acil Servis Nöbetleri ve Uyku
  Dr. Müge Günalp Eneyli
• Acil tıp hekimleri intiharları ve nedenleri
  Dr. Ebru Ünal Akoğlu

Değerli Acil Tıp Üyeleri;

Türkiye Acil Tıp Derneği Ultrasonografi Çalışma Grubu (TATDUS) tarafından 15-16 Şubat' ta Sakarya Acil Tıp Anabilim Dalı ev sahipliğinde Sakarya Ramada otelde düzenlediğimiz Temel USG kursumuz başarı ile tamamlandı. Emeği geçen herkese teşekkür ederiz. 

Saygılarımızla

Prof. Dr. Özgür Karcıoğlu

İstanbul EAH, Fatih.

Ateş (pireksi) enfeksiyonun en sık bulgusudur. Enfeksiyöz veya non-enfeksiyöz nedenlerle ve vücudun ateşi tetikleyen maddeye (pirojene) yanıtı olarak ortaya çıkar. Hipotalamustan kontrol edilir. Birçok etiyolojik nedenle görülebilen kompleks bir süreçtir. Her enfeksiyon olgusunda ateş olmaz, her ateşli olgu da enfeksiyona sahip değildir.

Bir semptom olarak ateşin nasıl yönetilmesi/tedavi edilmesi gerektiğine ilişkin net bir bilgi yoktur. 2000’den sonra yetişkin hastalarda ateş tedavisinde ilaç kullanımı ile ilgili sadece 5 araştırma yayınlanmış olması durumu oldukça ilginç kılmaktadır (1-5).

Eksojen veya endojen pirojenlere tepki olarak ateş yanıtı oluşur. Gram-pozitif bakteriler, streptokoklara ait superantijenler eksojen pirojenlere örnektir. İnflamatuar kaskadda sitokinler, bunların tetiklediği prostaglandinler rol oynar, bunlar da hipotalamusta cAMP üzerinden termostat noktasını yukarıya çekerek ateşe neden olurlar. Benzer süreç malignite ve başka bazı hastalıklarda da işler.

Yoğun bakım hastalarında ateşin parasetamol ile tedavi edildiğinde prognozun iyileşmediğine YB’da kalış süresinin kısalmadığına dair bilgiler söz konusudur (6).

Yetişkin acil servis başvurularının %5’i ve yaşlıların başvurularının %15’i ateş ile ilişkilidir. Pulmoner emboli, ICH/SVO, malignite, otoimmun nedenler, nöbet, kan transfüzyonu, tiroid sorunları, Munchausen sendromu ve kullanılan ilaçlar da ateşe neden olabilir. Tablo 1’de ateşe neden olan enfeksiyöz ve non-enfeksiyöz hastalıklar listelenmiştir.

Muayene bulguları:

Her hastada olduğu gibi fizik bakı yaşamsaldan başlayarak tepeden-tırnağa yöntemiyle ilerler.

Ateş: Aksiller ve oral ateş ölçümü özellikle yaşlılarda yanlış sonuç verebilmektedir.  Oral ateş ölçümü yaygın olmakla birlikte güvenilir değildir. 75 çalışmanın alındığı bir meta-analizde oral ateş ölçümünün merkezi ateş ölçümüne göre duyarlılığı ancak %64 civarında bulunmuştur, özgüllüğü ise %96’dır  (7). Bu nedenle, oral termometre hastayı hipotermik veya ateşli buldu ise tekrarlamaya gerek yoktur. Ancak hasta normotermik çıkmış fakat klinik şüphe yüksek ise merkezi sıcaklık ölçülmesi daha yararlı olacaktır (8).

Tanısal testler:Tam kan sayımı, rutin idrar bakısı, akciğer grafisi hastadaki klinik bulgular ve öyküye dayanarak istenmesi gereken testlerdir.

CRP, ESR ve prokalsitonin (PCT) üzerine çok sayıda araştırma yapılmış olsa da istenen duyarlılık ve özgüllüğe ulaşılamamıştır.

PCT viralden çok bakteriyel enfeksiyonda yükselen bir peptiddir. Antibiyotik tedavisi PCT rehberliğinde yapıldığında daha az antibiyotik kullanıldığı belirlenmiştir (9). Ancak mortalite üzerinde yararı gösterilmemiştir.

Serum CRP düzeyi  4-6 saat içinde yükselmeye başlayıp her 8 saatte 2’ye katlanır. 35-60 saat içinde zirve düzeye ulaşır (10, 11). Sonuçta 12 saatten fazla süren ateşi olan bir olguda CRP yüksekliği hemen daima bakteriyel enfeksiyonu gösterir (12). Örneğin sepsis için 50 mg/L üzerindeki CRP düzeyleri %72-98 sensitif, %66-75 spesifik bulunmuştur (13).

Kan kültürü:

Bakteriyemi saptanmasında en duyarlı yöntem olarak görülen kan kültürü, ateş, üşüme-titreme, lökositoz, fokal enfeksiyon, veya sepsis düşünülen olgularda sıklıkla alınmaktadır.  Septik şok şüphesi olan olguda veya klinik yönetimi değiştireceği düşünülüyorsa kan kültürleri alınmalıdır. Rutin olarak her ateşli olguda kan kültürü alınmamalıdır. Yanlış-pozitif kan kültürü hastanede kalış süresini uzatıp, gereksiz antibiyotik kullanımını artırarak zarar vermektedir.

İmmun supresyondaki olgularda ciddi enfeksiyon kaynağı bulunma olasılığı yüksektir.  Toplum kökenli pnömoni (TKP), sellülit (fasiyal hariç), hemodinamik durumu stabil olgularda yararlılığı net değildir.TKP’li olgularda yanlış-pozitif kan kültürü oranı %8 civarındadır (14).

Sepsis, menenjit, komplike piyelonefrit, endokarditte ve hastane kökenli pnömonide kan kültürleri gereklidir (15). Ancak sellülit, basit piyelonefrit ve TKP olgularında gerekli değildir (Tablo 2). Bu kararın verilmesinde klinik durumun önemli olduğu birçok belgede dile getirilmiştir. ABD’de bir 2017 çalışmasında TKP nedeniyle yatırılan önceden sağlıklı 2705 çocuk hastanın %31’inde kan kültürü alınmış, sadece 12’sinde (%0.4) pozitiflik saptanmıştır (16). Bu olguların da hiçbirinde kan kültür sonucunun tedavi veya klinik gidişi değiştirecek bir etkisi bulunmamıştır. Yeni yayınlarda komorbiditesi olmayan TKP’li olgularda kan kültürü alınmaması daha net olarak vurgulanmaktadır (17).

Pnömonili hastalarda gerçek bakteriyemi bulunması için hastalarda kronik karaciğer hastalığı, “konfüzyon, üre yüksekliği, solunum sayısı ve kan basıncı ve yaş”tan oluşan  CURB-65 skoru 4 veya 5 olması, Pneumonia Severity Index (PSI) class V olması bağımsız olarak risk faktörüdür.

Kan kültürü için iki farklı vücut bölgesinden en az 7’şer mL kan alınmalıdır.

Ateş tedavi edilmeli mi?

Ateşin antibiyotiklerin etkisini artırdığı, mikroorganizmaların çoğalmasını engellediği düşünülmektedir. Yine bazı çalışmalarda erken dönemde yüksek ateşin ölüm riskini düşürdüğü bildirilmiştir (18,19).

1 gr parasetamol infüzyonu ile ateşin etkin olarak düşürülebildiğine dair bilgilerimiz oldukça yeni tarihlidir. Plasebo ile tedavi edilenlerin %38.5’i, parasetamol ile tedavi edilenlerin %80’i ilk 6 saatte ateşi düşürülebiliyor (5). Parasetamol ortalama 3 saat civarında ateşi normalize etmektedir. Kan-beyin bariyerini geçerek ağrı kesici etkinlikle ateş düşürücü etkinliği birleştirmektedir. Parasetamol uygulamasında karaciğer yetmezliği ve allerji gelişimi dışında dikkatli olunması gereken bir durum yoktur.

Antibiyotik gerekliliğine nasıl karar verelim?

Basit enfeksiyonlarda gereksiz antibiyotik yazımı sadece hekimlerin değil halkın da tartıştığı ve dünya ölçeğinde bir sorundur. Maliyet, antibakteriyel direnç gelişimi, yan etkiler gibi birçok alt başlığı vardır.

Acil serviste ateşli olguların yönetiminde antibiyotik uygulama kararı çoğunlukla ampirik olarak verilmektedir. Birkaç ay önce yayınlanan bir Cochrane review’da solunum yolu enfeksiyonlarında hastaya reçetenin verilmesi fakat ilaca başlamanın geciktirilmesi (Delayed antibiotic prescriptions) iyi bir yöntem olarak görülmektedir (20). Hasta memnuniyetinin bu yolla arttığı da bilinmektedir (20).

Hemen antibiyotik başlama k için nasıl doğru karar verebiliriz? Aslında ayrıntılı öykü ve fizik bakı ile büyük oranda bu karar oluşacaktır. Test-öncesi olasılık (TÖO) oluşturulması önemlidir. Kemoterapi alma öyküsü, kortikosteroid kullanımı, alınan ilaçlar, diyabet, akciğer hastalıkları gibi komorbid durumların hepsi yol göstericidir. Birçok hekim tam kan sayımı, rutin idrar bakısı, akciğer grafisi gibi testleri her ateşli olguda rutin olarak istese de hastaya özel istenen testlerin yararlılığı daha yüksektir. Seçilmiş olgularda viral antijen testleri, idrar/kan kültürleri de yararlı olabilir.

Antibiyotiklerin hemen başlanmasının yaşam kurtarıcı olabildiği durumlar arasında septik şok, akut bakteriyel menenjit, immun suprese hastalardaki bazı enfeksiyonlar, endokarditi febril nötropeni gibi enfeksiyonlar bulunmaktadır. Örneğin menenjitte lomber ponksiyon sonucu veya tomografi beklenmeden antibiyotik başlanmalıdır (21).

Acil koşullarda sık karşılaşılan durumlardan biri, kaynağı belirsiz sepsistir. Bu olgularda gerekli kültürler alınıp Piperasilin/tazobaktam4.5 gr IV±Vancomycin (MRSA riski varsa) ± Gentamicin başlanması uygundur. MRSA riski santral kateter veya diğer enstrumantasyon yerleştirilmesi, 3 ay içinde 2 hafta veya daha fazla hastanede yatış, bakım evi vb.de kalma, enjeksiyon ile ilaç kullanımı durumlarında düşünülür.

Antibiyotik-dışı tedaviler:

Anaerobik enfeksiyonlarda (koku ve yara görünümü ile şüphelenilir) ölü dokunun uzaklaştırılması, cerrahi debridman yaşamsal önem taşır.

Sepsis ve septik şok olgularında kortikosteroid tedavisi giderek daha fazla savunulmaktadır. Yakın tarihli bir çalışmada erken dönemde kortikosteroid alan septik şoklu çocukların iyileşme süresinin kısaldığı bildirilmiştir (22).

Sepsiste ateş:

Bakteriyel menenjit ve sepsisli olgularda ateşin olmaması durumunda mortalite artmaktadır. Ateşin organizmayı koruyucu rolü bu bulgudan da anlaşılmaktadır (23,24). SIRS kriterleri hem hipertermi hem de hipotermiyi sepsis göstergesi kabul etmiştir. Ancak her ikisinin de saptanamadığı septik hastalar da görülebilmektedir. Geriatrik sepsisli olguların yaklaşık dörtte birinin ateş ve diğer yanıtlarının küntleştiği bildirilmiştir (25).

Acil servise ilk başvuruda ateşin olmaması ve ilk bikarbonat düzeyinin acilden hospitalizasyon sonrası 48 saat içinde kötüleşmeyi bağımsız şekilde öngören değişkenler olduğu bildirilmiştir. qSOFA skorlamasında ise ateş önemsenmemiştir. Bu ölçek acil serviste kullanım için önerilmiş olsa da, bunun sadece mortalite ve kötüleşmeyi öngördüğü, sepsis tanısı koymadığı bilinmelidir.

Non-enfeksiyöz durumlarda ateş:

Hipertermi ile ateş farklıdır. Hipertermide pirojenlere yanıt gelişmediğinden antipiretiklere yanıt da yoktur.

Pulmoner embolili ve ateşi olan olguların %14 ila 18’inde bunun dışında ateş nedeni bulunmamıştır (26). Ateşli bir olguda PE ile sepsisin ayrılmasında zorluk varsa sıklıkla akciğer grafisi tanısal olmayacağından akciğer tomografisi ve angio-BT gibi ileri incelemelere gidilmelidir.

Sonuç: Acil servis ve birincil bakı kurumlarında en sık başvuru yakınmalarından biri olan ateşe nasıl yaklaşılacağına ilişkin bir netlik yoktur. Hastanın klinik bulguları, komorbidite durumu, vital bulguları ve risk faktörleri ışığında incelemeler ve antibiyotik gibi tedavilere karar verilir. Bu kararın son derece kişiye özel geliştirileceği açıktır. Örneğin ateşin vücudun koruyucu mekanizmaları içinde olduğu, uç değerler ve özel durumlar dışında agresif müdahale edilmemesine ilişkin kanıtlar artmaktadır. Herkese uyması beklenen şablonlarla yaklaşım yanlış olacaktır.

Tablo 1. Ateşin enfeksiyöz ve non-enfeksiyöz nedenleri.

 

Tablo 2. Kan kültürleri alınmasının gerekli olduğu ve olmadığı durumlar.

Referanslar

1. Morris PE, Promes JT, Guntupalli KK, Wright PE, Arons MM. A multi-center, randomized, double-blind, parallel, placebo controlled trial to evaluate the efficacy, safety, and pharmacokinetics of intravenous ibuprofen for the treatment of fever in critically ill and non-critically ill adults. Crit Care 2010;14: R125.

2. Azuma A, Kudoh S, Nakashima M, Nagatake T. Antipyretic and analgesic effects of zaltoprofen for the treatment of acute upper respiratory tract infection: verification of a noninferiority hypothesis using loxoprofen sodium. Pharmacology 2011; 87:204–13.

3. Bachert C, Chuchalin AG, Eisebitt R, Netayzhenko VZ, Voelker M. Aspirin compared with acetaminophen in the treatment of fever and other symptoms of upper respiratory tract infection in adults: a multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, parallel-group, single-dose, 6-hour doseranging study. Clin Ther 2005; 27: 993–1003.

4. Krudsood S, Tangpukdee N, Wilairatana P, Pothipak N, Duangdee C, Warrell DA, et al. Intravenous ibuprofen (IV-ibuprofen) controls fever effectively in adults with acute uncomplicated Plasmodium falciparum malaria but prolongs parasitemia. Am J Trop Med Hyg 2010; 83: 51–5.

5. Tsaganos T, Tseti IK, Tziolos N, Soumelas GS, Koupetori M, Pyrpasopoulou A, et al. Randomized, controlled, multicentre clinical trial of the antipyretic effect of intravenous paracetamol in patients admitted to hospital with infection. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(4):742-750.

6. Young P, Saxena M, Bellomo R, et al. Acetaminophen for fever in critically ill patients with suspected infection. N Engl J Med 2015;373(23):2215–24.

7. Niven DJ, Gaudet JE, Laupland KB, et al. Accuracy of peripheral thermometers for estimating temperature: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2015; 163(10):768–77.

8. DeWitt S, Chavez SA, Perkins J, Long B, Koyfman A. Evaluation of fever in the emergency department. Am J Emerg Med. 2017;35(11):1755-1758. 

9. Schuetz P, Muller B, Christ-Cran M, Stolz D, et al. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2012 Sep 12;9:CD007498.

10. Pepys MB, Hirschfeld GM. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest 2003;111: 1805–12.

11. Povoa P, Salluh JI. Biomarker-guided antibiotic therapy in adult critically ill patients:a critical review. Ann Intensive Care 2012;2:32.

12. Lee CC, Hong MY, Lee NY, et al. Pitfalls in using serum C-reactive protein to predict bacteremia in febrile adults in the ED. Am J Emerg Med 2012;30(4):562–9.

13. Povoa P. C-reactive protein: a valuable marker of sepsis. Intensive Care Med 2002;28:235–43.

14. Benenson RS, Kepner AM, Pyle 2nd DN, Cavanaugh S. Selective use of blood cultures in emergency department pneumonia patients. J Emerg Med 2007;33(1):1–8.

15. Long B, Koyfman A. Best Clinical Practice: Blood Culture Utility in the Emergency Department. J Emerg Med. 2016;51(5):529-539.

16. Kwon JH, Kim JH, Lee JY, Kim YJ, Sohn CH, Lim KS, et al. Low utility of blood culture in pediatric community-acquired pneumonia: An observational study on 2705 patients admitted to the emergency department. Medicine (Baltimore). 2017;96(22):e7028. doi: 10.1097/MD.0000000000007028.

17. Neuman MI, Hall M, Lipsett SC, Hersh AL, Williams DJ, Gerber JS, et al; Pediatric Research in Inpatient Settings Network. Utility of Blood Culture Among Children Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia. Pediatrics. 2017;140(3). pii: e20171013. doi: 10.1542/peds.2017-1013. 

18. Saxena M, Young P, Pilcher D, et al. Early temperature and mortality in critically ill patients with acute neurological diseases: trauma and stroke differ from infection. Intensive Care Med 2015;41:823-832

19. Young PJ, Saxena M, Beasley R, et al. Early peak temperature and mortality in critically ill patients with or without infection. Intensive Care Med 2012;38:437-444

20. Spurling GK, Del Mar CB, Dooley L, Foxlee R, Farley R. Delayed antibiotic prescriptions for respiratory infections. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Sep 7;9:CD004417. doi: 10.1002/14651858.CD004417.pub5. 

21. The Johns Hopkins Hospital. Antibiotic Guidelines 2015-2016. https://www.hopkinsmedicine.org/amp/guidelines/Antibiotic_guidelines.pdf. Copyright 2015 by The Johns Hopkins Hospital Antimicrobial Stewardship Program.

22. El-Nawawy A, Khater D, Omar H, Wali Y. Evaluation of Early Corticosteroid Therapy in Management of Pediatric Septic Shock in Pediatric Intensive Care Patients. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(2):155-159.

23. Hernández C, Fehér C, Soriano A, Marco F, Almela M, Cobos-Trigueros N, et al. Clinical characteristics and outcome of elderly patients with community-onset bacteremia. J Infect. 2015;70(2):135-43.

24. Fernandes D, Gonçalves-Pereira J, Janeiro S, et al. Acute bacterial meningitis in the intensive care unit and risk factors for adverse clinical outcomes: retrospective study. J Crit Care 2014;29(3):347–50.

25. Wester AL, Dunlop O, Melby KK, et al. Age-related differences in symptoms, diagnosis and prognosis of bacteremia. BMC Infect Dis 2013;13:346.

26. Stein PD, Afzal A, Henry JW, et al. Fever in acute pulmonary embolism. Chest 2000; 117(1):39–42.

Ozgur KARCIOGLU

University of Health Sciences, Dept. of Emergency Medicine, Istanbul Education and Research Hospital, Istanbul, TURKEY, 

Running head: Diagnosis and treatment of acute bacterial meningitis

Correspondence: Ozgur KARCIOGLU, M.D. Prof,

University of Health Sciences, Dept. of Emergency Medicine, Istanbul Education and Research Hospital, 34098, Fatih, Istanbul.

ORCID ID:  0000-0002-8814-6164

Advances in the clinical diagnosis and treatment of acute bacterial meningitis in the emergency setting

Summary

Acute bacterial meningitis (ABM) is still a substantial cause of high mortality and severe neurological morbidity during recent decades, despite the advances in diagnosis and antimicrobial therapy. Streptococcus pneumonia (pneumococci), Haemophilus influenzae type b (Hib), and Neisseria meningitidis (meningococci) are the most commonly accused organisms in the etiology. The entity is often difficult to recognize, for the “classic” constellation of fever, neck stiffness, headache, and obtundation are noted in only half of the cases diagnosed with ABM. Diagnostic procedures include lumbar puncture, blood cultures, White blood cell count, lactate, glucose and procalcitonin, and CSF analyses (urine reagent strips, glucose, protein, lactate and microscopic examination). Expedient commencement of appropriate antibiotic therapy, airway support, maintenance of proper oxygenation, dexamethasone, seizure control and fluid resuscitation titrated and individualized for each clinical scenario comprise the ideal treatment conditions for the patient.

This article reviews the epidemiology, clinical presentation, diagnosis, and treatment of ABM following recent advances and new literature findings to update the primary care and emergency physician in the acute setting.

Key words: Acute bacterial meningitis; meningitis; central nervous system infection; diagnosis; treatment; lumbar puncture

Advances in the clinical diagnosis and treatment of acute bacterial meningitis in the emergency setting

I. Definitions, characteristics and outcome predictions: Acute bacterial meningitis (ABM) is described as an acute inflammation of leptomeninges inflicted by bacteria (1). Adult ABM result from a potentially wide range of bacterial and viral pathogens. Inflammation of the pia, arachnoid, and sometimes dura has diverse causes and presentations (2). Central nervous system infections also comprise intracranial abscess, neurocysticercosis, or lead to cerebrovascular sequelae such as the diffuse microvascular occlusion of ‘cerebral malaria’ or a vasculitis complicating ABM or encephalitis (3,4). Morbidity and mortality in bacterial meningitides are higher than viral meningitis, despite easier spread is the rule in the latter.

In the meningococcal disease, pathogen transmission happens for respiratory route (droplets) and clinically can lead to meningitis and sepsis (meningococcemia) (5). In Brazil,  meningococcemia has been cited as the infectious condition most rapidly fatal to a human being, with 92% of deaths reported within the first two days of hospitalization (6).

Despite the availability of effective antibiotics, vaccination programmes and skilled acute-care facilities, there is still a significant mortality and morbidity from ABM (3). The mortality of ABM is given around 11% to 17% in the developed countries (7,8), while the toll exceeds 50% in resource-poor countries (9,10). Neurological sequelae in survivors are found in up to 50% of the patients, with impaired hearing and neuropsychological deficits being the most common (11).

The recommended approach to the patient with suspected ABM encompasses the clinical, laboratory and radiodiagnostic examinations in order to verify the diagnosis, concurrent with expedient administration of oxygen, fluids, antibiotics, and corticosteroids in certain conditions. ABM is mostly difficult to diagnose, because only half of the patients are admitted with the “classical” presentation with a stiff neck, altered mental status and high temperature. Fever is seen in 71% of the adult patients, followed by irritability in 60%.

Wall et al. derived from a logistic regression model of a discovery database of adult Malawian patients with ABM (9). Five variables were found to be strongly associated with poor outcome (CSF culture positivity, CSF white blood cell count, hemoglobin, Glasgow Coma Scale, and pulse rate), and were used in the derivation of the Malawi Adult Meningitis Score (MAMS) nomogram. The area under the curve was 0.76 in the diagnoss of ABM. In an 8-year cohort study from Netherland, predictors of unfavourable outcome in adult ABM were found as follows: advanced age, absence of otitis or sinusitis, alcoholism, tachycardia, lower score on the Glasgow Coma Scale, cranial nerve palsy, a CSF white-cell count lower than 1000 cells per μL, a positive blood culture, and a high serum C-reactive protein concentration (8).

This article reviews the epidemiology, clinical presentation, diagnosis, and treatment of ABM following recent advances and new literature findings to update the primary care and emergency physician in the acute setting.

II. Microbiota in ABM:

The pathogen microorganisms mostly detected in patients with ABM are: Streptococcus pneumonia (pneumococci), Haemophilus influenzae type b (Hib), and Neisseria meningitidis (meningococci). Vaccines and their implementation are known to have an impact on the epidemiology of bacterial pathogens. Also, the prevalence and etiologies of ABM vary in different geographical areas (12). The introduction of conjugate polysaccharide vaccines against S. pneumoniae, Hib, and N. meningitidis during the 1980s and 1990s has substantially changed the epidemiology of ABM.

In Netherlands, the numbers changed with a decreased incidence of meningitis caused by Hib and a boost of meningitis caused by penicillin- and cephalosporin-resistant strains of Streptococcus pneumoniae after vaccination programs (13). Likewise, immunization program with 13-valent pneumococcal conjugate vaccines (PCV) launched in Nicaragua in 2010 was proven to have an impact on the mortality attributed to Pneumonia and ABM (14). There was a significant reduction in bacterial meningitis in the vaccine period in the population as a whole (Adjusted incidence rate = 0.24) and among those aged 5 to 49 years.

Brouwer and van de Beek postulated that community-acquired ABM is most commonly caused by the Streptococcus pneumoniae and Neisseria meningtidis, and is often complicated by hearing loss, cerebrovascular complications, and seizures (15).

In a very recent study, Houri et al. reported that Streptococcus pneumoniae (30% [I2 = 56% p < 0.01]), Hib (15% [I2 = 82.75% p<0.001]), coagulase negative staphylococci (CoNS) (14% [I2 = 60.5% p < 0.06]), and meningococci (13% [I2 = 74.16% p < 0.001]) were the most common cause of ABM among meningitis cases in Iran (16).

Many cases of meningitis in developing countries have been caused by E. coli (mostly K1 strains) and other enterobacteria (17). Staphylococcus aureus is also a leading cause, which mostly inflicts children and adults undergoing shunt operations (18). Frequency of post-operative ABM associated with shunts is around 10% (19). The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) pointed out that data from 2005 showed that central nervous system involvement was found in one out of every 16 extrapulmonary tuberculosis cases (20). Also, non-typable H. influenzae (NTHi), is an important cause of acute otitis media (21), which may be complicated with meningitis (22).

III. Diagnostic Advances:

Routine blood examinations, such as the WBC counts, neutrophil proportions and platelet counts, are most commonly used to diagnose ABM. To recognize or rule out ABM one must perform low-threshold cerebrospinal fluid (CSF) examination with a suspicion of ABM (13). The entity can be recognized with the findings in the analysis of the CSF following a lumbar puncture (LP) which is mandatory in any patient in whom ABM is in the list of differential diagnoses, although the procedure can be hazardous in some situations. These are a positive Gram stain/culture of the pathogen with CSF pleocytosis and an elevated CSF lactate level (23,24).

A recent systematic review from Iran disclosed that laboratory features in CSF-culture positive samples were characterized by increased CSF leukocytes counts (753.353 cells/mm3), increased CSF protein (415.5 mg/dl), decreased CSF glucose (30.46 mg/dl) (16). Diagnostic procedures other than routine chemistry and microbiological analyses include LP and blood culture to allow PCR-based detection of the pathogens and even multi-locus sequence typing (MLST) of CSF isolates, yielding genetic signatures of bacterial isolates, coupled with the more traditional analysis of isolates via bacterial culture techniques (25). It was found that routine use of a multiplex real time-PCR assay testing for S. pneumoniae, N. meningitidis and Hib increased thediagnostic yield for bacterial meningitis by 52%, 85% and 20%, respectively (26).

Arda et al. reviewed the Turkish literature of acute adult purulent meningitis (27). Data for 2,408 patients with a diagnosis of acute purulent meningitis were obtained from 30 reports. Overall mortality was 17.6%. In total, nearly 80% had fever (>38 degrees C), 88.2% headache, 89.8% stiffness of the neck, and 82.7% leukocytosis (>10,000/mm3). CSF culture yielded a pathogen in 38.6% patients. The most common pathogen was Streptococcus pneumoniae, followed by Neisseria meningitidis and Staphylococcus aureus.

A recent report pointed out that a point-of-care glucose measurement in the blood and CSF could facilitate rapid detection of ABM (28) (Table 1). The optimal cut-off of the CSF/blood glucose ratio calculated from a bedside glucometer was 0.46, with a sensitivity of 94.1%, a specificity of 91%, and a positive likelihood ratio of 10. This cheap point-of-care method has the potential to speed up the diagnostic process of patients with ABM.

Lactic acid levels in CSF have been implicated as a valuable diagnostic tool in many reports and in different scenarios in this context. Zhang et al. indicated that this marker has achieved rather high diagnostic accuracy (AUC_-ROC=0.891) in patients with  post-neurosurgical bacterial meningitis (29). Likewise, Muñoz-Gómez et al. postulated that if fewer than four of our diagnostic criteria were present, i.e. lactic acid levels above 6 nmol/L, marked CSF pleocytosis (>50 WBC/mm3), a positive CSF Gram stain or a positive CSF culture, extraventricular drain (EVD)- associated nosocomial meningitis was reliably ruled out (30).

Serum procalcitonin (PCT) and CSF lactate were cited to be among the best discriminative parameters for the differential diagnosis of ABM and viral meningitis (31). This study demonstrated that the most highly discriminative parameters for the differential diagnosis of ABM proved to be CSF lactate, with a sensitivity of 94%, a specificity of 92%, a negative predictive value of 99%, a positive predictive value of 82% at a diagnostic cut-off level of 3.8 mmol/L (AUC, 0.96), and serum PCT, with a sensitivity of 95%, a specificity of 100%, a negative predictive value of 100%, and a positive predictive value of 97% at a diagnostic cut-off level of 0.28 ng/ml (AUC, 0.99).  

PCT-guided therapy was claimed to reduce antimicrobial consumption during a viral outbreak in meningitis fifteen years ago (32). Two recent meta-analyses confirmed PCT’s accuracy in differentiating viral from bacterial meningitis (33-35). A recent meta-analysis recruited 2058 subjects and showed the test’s sensitivity of 0.95, a specificity of 0.97, a positive likelihood ratio of 31.7, and a negative likelihood ratio of 0.06 (34). The diagnostic performance was even better when combined with CSF lactate. Serum PCT was found to be more sensitive and specific than CSF PCT. Again in a recent study, Kim et al. demonstrated that PCT was also helpful for prediction of poor outcome, monitoring, and for differentiating from tuberculous meningitis (36).

A very recent meta-analysis has pointed out that urine reagent strips could provide a rapid and accurate tool to detect CSF pleocytosis, which, if negative, can be used to exclude diagnosis of bacterial meningitis in settings without laboratory infrastructure (37). 

IV. Advances in Treatment:

A focused and well-organized procedure in the emergency setting is necessary to achieve expedient tretment. In this context, antibiotics should be administered within 30 minutes after admission (38) (Table 2).

Recently, “Goal Directed Therapy” (rapid antibiotics, airway support, oxygenation, seizure control and fluid resuscitation) for adult ABM was launched by Wall et al. in Malawi and was tested using a before/after design (10). They concluded that Goal Directed Therapy in a resource-constrained setting was associated with improved delivery of protocolised care, but outcome was unaffected. Successful outcome from ABM warrants management of the neurological complications of raised intracranial pressure, stroke, and seizure activity, while dealing with the pathogen microorganisms.

IV. A. Antibiotic therapy:

The early use of appropriate antibiotic therapy is one of the important and explicit steps in the management of severe clinical presentations of ABM. In their multicentric study, Auburtin et al. reported that a door-to-antibiotic time of more than three hours independently confers a higher risk of death from meningitis (39). They noted that isolation of penicillin-nonsusceptible strains and a delay in antibiotic treatment following admission were predictors of mortality among patients with pneumococcal meningitis, regardless of severity at the time of ICU admission.

Initial empiric treatment in a patient suspected to have meningococcal meningitis may consist of a third generation cephalosporin (ceftriaxone or cefotaxime) (5,40,41). Intravenous route is the preferred route because of vomiting and also rapid commencement of the effect in the circulation.  The recommended dose of ceftriaxone in ABM is 50 mg/kg every 12 h (maximum dose of 4 g/d). Cefotaxime should be administered intravenously, at the dose of 50 mg/kg every 4 or 6 h (maximum dose of 12 mg/d) (5,42).

The recommended dose of crystalline penicillin G is 300 000 U.I./kg to 500 000 U.I./kg, in 4 h intervals in patients with high index of suspicion for community-acquired ABM (maximum dose of 24 million units/d) (5,42). Although debatable, antimicrobial treatment is usually maintained for seven days (43), and individualized according to the clinical response.

Paul et al. conducted a non-inferiority trial in severe infections with meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and reported that trimethoprim-sulfamethoxazole did not achieve non-inferiority to vancomycin in the treatment of severe MRSA infections (44). The difference was particularly marked for patients with bacteremia. Thus vancomycin is the current treatment of choice in this specific population.

IV.B. Dexamethasone: The outcome of ABM has been linked to the severity of inflammation in the subarachnoid space in experimental studies, and corticosteroids are thought toalleviate this inflammatory response. Some authors recommend the use of low dose steroids (hydrocortisone 200 mg/d by intravenous route) in adults with septic shock who do not respond adequately to intravenous fluid replacement and the use of vasoactive amines (45). Dexamethasone is usually administered to adults and children with ABM while awaiting culture (blood and/or CSF) results (43).

In the Dutch Municipal Population Register, 301 patients with ABM were randomly assigned to receive adjunctive dexamethasone or placebo (7). The survival benefit from adjunctive dexamethasone therapy (mortality rates 22% vs. 33%) is obtained in the acute phase of the disease and remains for years. In another broad-based Dutch study, Bijlsma et al reported that adjunctive dexamethasone treatment was associated with substantially improved outcome (8). The multivariable adjusted odds ratio of dexamethasone treatment for unfavourable outcome was 0·54. On the other hand, Van de Beek et al conducted a meta-analysis and reported that adjunctive dexamethasone in the treatment of ABM does not seem to significantly reduce death or neurological disability (46). This is in contrast with the findings of the meta-analysis by Assiri et al. who reported that the adjunctive administration of corticosteroids is beneficial in the treatment of adolescents and adults with ABM in patient populations similar to those seen in high-income countries and in areas with a low prevalence of HIV infection (47).

In their Cochrane review, Brouwer et al. reported that in high-income countries, corticosteroids reduced severe hearing loss (RR 0.51), any hearing loss (RR 0.58) and short-term neurological sequelae (RR 0.64) (48). There was no beneficial effect of corticosteroid therapy in low-income countries. Corticosteroids significantly reduced hearing loss and neurological sequelae, but did not reduce overall mortality.

Prasad et al. published a systematic review on the efficacy of adjuvant corticosteroids and reported that the beneficial effect varied between high- and low-income countries suggesting greater mortality reduction in high-income countries (RR 0.74) than in low income countries (RR 0.87) and a beneficial effect on severe hearing loss in high-income countries (RR 0.32), whereas, sparse data in low-income countries (RR 1.04) (49).

IV. C. Osmotic therapies / Glycerol: Osmotic therapies have been proposed as an adjunct to improve mortality and morbidity from ABM. In this context, glycerol decreases the increased intracranial pressure during meningitis. In 2014, Wall et al. reported that although glycerol may have little or no effect on death in people with bacterial meningitis (RR 1.09, 1091 participants, four trials, low quality evidence); or on death and neurological disability combined (RR 1.04), it may reduce the risk of subsequent deafness (RR 0.60, 741 participants, four trials, low-quality evidence) (50).

Vaziri et al. conducted a meta-analysis on the effects of glycerol in ABM and concluded that oral glycerol compared to intravenous dexamethasone can be as successful as dexamethasone in reducing neurological complications of ABM such as deafness (51). Blaser et al. examined the effects of glycerol in pneumococcal meningitis of infant rats and adult mice. They found no benefit of adjunctive glycerol in these models (52). The only osmotic diuretic to have undergone randomised evaluation is glycerol. Data from trials to date have not demonstrated benefit on death, but it may reduce deafness. Osmotic diuretics, including glycerol, should not be given to adults and children with ABM unless as part of carefully conducted randomised controlled trial.

Conclusion: ABM is a life-threatening emergency that is still associated with high mortality and poor outcome. Despite improved health care, bacterial meningitis is still associated with high mortality and poor neurological outcome, which has remained largely unaltered. Blood and CSF analyses following a clinical index of suspicion lead to a high yield of diagnosis. Finally, early utilization of appropriate antibiotics, oxygenation, dexamethasone, seizure control and fluid resuscitation titrated and individualized for each clinical scenario comprise the ideal treatment conditions for the patient.

References

1. Prasad K, Karlupia N. Prevention of bacterial meningitis: an overview of Cochrane systematic reviews. Respir Med 2007;101(10):2037-43.

2. Cho TA, Venna N. Management of acute, recurrent, and chronic meningitides in adults. Neurol Clin. 2010;28(4):1061-88.

3. van de Beek D, de Gans J, Tunkle AR, Wijdicks EF. Community-acquired bacterial meningitis in adults. N Engl J Med 2006; 354: 44–53.

4. Solomon T. Neurological infection. In M Donaghy (ed.) Brain’s diseases of the nervous system. Oxford: OxfordUniversity Press, 2011, pp. 1327–1355.

5. Batista RS, Gomes AP, Dutra Gazineo JL, Balbino Miguel PS, Santana LA, Oliveira L, et al. Meningococcal disease, a clinical and epidemiological review. Asian Pac J Trop Med. 2017;10(11):1019-1029. 

6. Barroso DE, Doença meningococica. In: Siqueira-Batista R, Gomes AP, Igreja RP, Huggins DW, editors. Medicina tropical: Abordagem atual das doenças infecciosas e parasitarias. Rio de Janeiro: Editora Cultura Medica; 2001, p. 521-549.

7. Fritz D, Brouwer MC, van de Beek D. Dexamethasone and long-term survival in bacterial meningitis. Neurology. 2012;79(22):2177-9

8. Bijlsma MW, Brouwer MC, Kasanmoentalib ES, Kloek AT, Lucas MJ, Tanck MW, et al. Community-acquired bacterial meningitis in adults in the Netherlands, 2006-14: a prospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2016;16(3):339-47.

9. Wall EC, Mukaka M, Scarborough M, Ajdukiewicz KMA, Cartwright KE, Nyirenda M, et al. Prediction of Outcome From Adult Bacterial Meningitis in a High-HIV-Seroprevalence, Resource-Poor Setting Using the Malawi Adult Meningitis Score (MAMS). Clin Infect Dis. 2017;64(4):413-419.

10. Wall EC, Mukaka M, Denis B, Mlozowa VS, Msukwa M, Kasambala K, et al. Goal directed therapy for suspected acute bacterial meningitis in adults and adolescents in sub-Saharan Africa. PLoS One. 2017;12(10):e0186687.

11. Edmond K, Clark A, Korczak VS, Sanderson C, Griffiths UK, Rudan I. Global and regional risk of disabling sequelae from bacterial meningitis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2010;10:317–328.

12. Brouwer MC, Tunkel AR, van de Beek D. Epidemiology, diagnosis, and antimicrobial treatment of acute bacterial meningitis. Clin Microbiol Rev. 2010; 23(3):467±92.

13. Brouwer MC, van de Beek D. [Bacterial meningitis]. [Article in Dutch]. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2012;119(5):238-42.

14. Becker-Dreps S, Blette B, Briceño R, Alemán J, Hudgens MG, Moreno G, et al. Changes in the incidence of pneumonia, bacterial meningitis, and infant mortality 5 years following introduction of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in a “3+0” schedule. PLoS One. 2017;12(8):e0183348.

15. Brouwer MC, van de Beek D. Management of bacterial central nervous system infections. Handb Clin Neurol. 2017;140:349-364. 

16. Houri H, Pormohammad A, Riahi SM, Nasiri MJ, Fallah F, Dabiri H, et al. Acute bacterial meningitis in Iran: Systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017;12(2):e0169617.

17. Furyk JS, Swann O, Molyneux E. Systematic review: neonatal meningitis in the developing world. Trop Med Int Health 2011;16(6):672–79.

18. Wang KW, Chang WN, Shih TY, Huang CR, Tsai NW, Chang CS, et al. Infection of cerebrospinal fluid shunts: causative pathogens, clinical features, and outcomes. Jpn J Infect Dis 2004;57(2):44–48.

19. McClelland 3rd S, Hall WA. Postoperative central nervous system infection: incidence and associated factors in 2111 neurosurgical procedures. Clin Infect Dis 2007;45(1):55–9.

20. Centers for Disease Control and Prevention CDC. Extrapulmonary tuberculosis cases and percentages by site of disease: reporting areas. 2005.

21. Cripps AW, Otczyk DC. Prospects for a vaccine against otitis media. Expert Rev Vaccines 2006;5(4):517–34.

22. Bluestone CD. Clinical course, complications and sequelae of acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2000;19(May (5 Suppl.)):S37–46.

23. Trenkel AR. Bacterial Meningitis. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001:86e163.

24. Cunha BA. The clinical and laboratory diagnosis of acute meningitis and acute encephalitis. Expert Opin Med Diagn. 2013;7:343e364.

25. Bottomley MJ, Serruto D, Sáfadi MA, Klugman KP. Future challenges in the elimination of bacterial meningitis. Vaccine. 2012;30 Suppl 2:B78-86.

26. Sacchi CT, Fukasawa LO, Goncalves MG, Salgado MM, Shutt KA, Carvalhanas TR, et al. Incorporation of real-time PCR into routine public health surveillance of culture negative bacterial meningitis in Sao Paulo, Brazil. PLoS One 2011;6(6):e20675.

27. Arda B, Sipahi OR, Atalay S, Ulusoy S. Pooled Analysis of 2,408 Cases of Acute Adult Purulent Meningitis from Turkey. Med Princ Pract 2008;17:76–79.

28. Rousseau G, Asmolov R, Grammatico-Guillon L, Auvet A, Laribi S, Garot D, et al. Rapid detection of bacterial meningitis using a point-of-care glucometer. Eur J Emerg Med. 2017 Aug 10. doi: 10.1097/MEJ.0000000000000495. [Epub ahead of print]

29. Zhang Y, Xiao X, Zhang J, Gao Z, Ji N, Zhang L. Diagnostic accuracy of routine blood examinations and CSF lactate level for post-neurosurgical bacterial meningitis. Int J Infect Dis. 2017;59:50-54. 

30. Muñoz-Gómez S, Wirkowski E, Cunha BA. Post craniotomy extra-ventricular drain (EVD) associated nosocomial meningitis: CSF diagnostic criteria. Heart Lung. 2015;44(2): 158-60.

31. Viallon A, Desseigne N, Marjollet O, Birynczyk A, Belin M, Guyomarch S, et al. Meningitis in adult patients with a negative direct cerebrospinal fluid examination: value of cytochemical markers for differential diagnosis. Crit Care. 2011;15(3):R136.

32. Marc E, Menager C, Moulin F, Stos B, Chalumeau M, Guerin S, et al. Procalcitonin and viral meningitis: reduction of unnecessary antibiotics by measurement during an outbreak. Arch Pediatr. 2002;9(4):358–64.

33. Vikse J, Henry BM, Roy J, Ramakrishnan PK, Tomaszewski KA, Walocha JA. The role of serum procalcitonin in the diagnosis of bacterial meningitis inadults: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis. 2015;38:68–76.

34. Wei TT, Hu ZD, Qin BD, Ma N, Tang QQ, Wang LL, Zhou L, Zhong RQ. Diagnostic accuracy of procalcitonin in bacterial meningitis versus nonbacterial meningitis: a systematic review and meta-analysis. Medicine.2016;95(11), e3079.

35. Sager R, Kutz A, Mueller B, Schuetz P. Procalcitonin-guided diagnosis and antibiotic stewardship revisited. BMC Med. 2017;15(1):15.

36. Kim J, Kim SE, Park BS, Shin KJ, Ha SY, Park J, Park KM. Procalcitonin as a diagnostic and prognostic factor for tuberculosis meningitis. J Clin Neurol. 2016;12(3):332–9.

37. Bortcosh W, Siedner M, Carroll RW. Utility of the urine reagent strip leucocyte esterase assay for the diagnosis of meningitis in resource-limited settings: meta-analysis. Trop Med Int Health. 2017;22(9):1072-1080.

38. Stetefeld HR, Dohmen C. [Acute care of patients with bacterial meningitis]. [Article in German] Med Klin Intensivmed Notfmed. 2016 ;111(3):215-23. 

39. Auburtin M, Wolff M, Charpentier J, Varon E, Le Tulzo Y, Girault C, et al. Detrimental role of delayed antibiotic administration and penicillin nonsusceptible strains in adult intensive care unit patients withpneumococcal meningitis: the PNEUMOREA prospective multicenter study. Crit Care Med 2006; 34:2758–2765.

40. McGill F, Heyderman RS, Panagiotou S, Tunkel AR, Solomon T. Acute bacterial meningitis in adults. Lancet 2016; 388(10063):3036-3047.

41. Strelow VL, Vidal JE. Invasive meningococcal disease. Arq Neuropsiquiatr 2013; 71(9B): 653-658.

42. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, Kaufman BA, Roos KL, Scheld WM, et al. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2004; 39(9): 1267-1284.

43. Campsall PA, Laupland KB, Niven DJ. Severe meningococcal infection: a review of epidemiology, diagnosis, and management. Crit Care Clin 2013; 29(3): 393-409.

44. Paul M, Bishara J, Yahav D, Goldberg E, Neuberger A, Ghanem-Zoubi N, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole versus vancomycin for severe infections caused by meticillin resistant Staphylococcus aureus: randomised controlled trial. BMJ. 2015;350:h2219.

45. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med 2013; 39(2):165-228.

46. van de Beek D, Farrar JJ, de Gans J, Mai NT, Molyneux EM, Peltola H, et al. Adjunctive dexamethasone in bacterial meningitis: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Neurol. 2010;9(3):254-63.

47. Assiri AM, Alasmari FA, Zimmerman VA, Baddour LM, Erwin PJ, Tleyjeh IM. Corticosteroid administration and outcome of adolescents and adults with acute bacterial meningitis: a meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2009;84(5):403-9.

48. Brouwer MC, McIntyre P, Prasad K, van de Beek D. Corticosteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 9. Art. No.: CD004405.

49. Prasad K, Karlupia N, Kumar A. Treatment of bacterial meningitis: An overview of Cochrane systematic reviews. Respir Med. 2009;103(7):945-50. 

50. Wall EC, Ajdukiewicz KM, Heyderman RS, Garner P. Osmotic therapies added to antibiotics for acute bacterial Meningitis. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Mar 28;(3):CD008806.

51. Vaziri S, Mansouri F, Sayad B, Ghadiri K, Torkashvand E, Rezaei M, et al. Meta-analysis of studies comparing adjuvant dexamethasone to glycerol to improve clinical outcome of bacterial meningitis. J Res Med Sci. 2016;21:22.

52. Blaser C, Klein M, Grandgirard D, Wittwer M, Peltola H, Weigand M, et al. Adjuvant glycerol is not beneficial in experimental pneumococcal meningitis. BMC Infect Dis. 2010;10:84. 

53. Bagheri-Nesami M, Babamahmoodi F, Nikkhah A. Types, Risk Factors, Clinical symptoms and Diagnostic Tests of Acute Adult Meningitis in Northern Iran During 2006-2012. J Clin Diagn Res. 2015;9(5):IC01-IC05.

54. McGill F, Heyderman RS, Michael BD, Defres S, Beeching NJ, Borrow R, et al. The UK joint specialist societies guideline on the diagnosis and management of acute meningitis and meningococcal sepsis in immunocompetent adults. J Infect. 2016;72(4):405-38.

55. van de Beek D, de Gans J, Spanjaard L, Weisfelt M, Reitsma JB, Vermeulen M. Clinical features and prognostic factors in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2004; 351:1849-59. [Erratum, N Engl J Med 2005;352:950.]

Table 1. Diagnostic features of ABM in the emergency setting.

 

 

 

Table 2. Treatment approach to ABM in the emergency setting.

 

Kawasaki T. Update on pediatric sepsis: a review.

J Intensive Care 2017 Jul 20,5:47 doi: 10.1186/s40560-017-0240-1.

Hazırlayan: Dr. Özge Duman Atilla

Özet

Giriş: Sepsis, dünyada çocuklar arasında mortalitenin önde gelen sebeplerinden biridir. Ne yazık ki, buna rağmen, güvenilir kanıtlar pediatrik sepsiste yetersizdir ve klinik uygulamadaki pek çok husus uzman görüşüne ve yetişkin sepsisuygulamalarındaki kanıtlara dayanmaktadır. Surviving Sepsis Campaign 2012 kılavuzu yayınlandığından beri en güncel bulgular pediatrik sepsisin derinlemesine anlaşılmasını sağladı.

Ana metin: Hemodinamik yönetim ve antimikrobiyallerin zamanında kullanımı ile ilgili bilgiler eklendi. Pediatrik “sepsis bundles (demet)” kalite iyileştirme girişimlerinin, birçok merkez tarafından klinik sonuçlarda başarılı olduğu rapor edildi.  Dahası, kısa bir süre önce yayınlanan küresel bir epidemiyolojik çalışma (SPROUT çalışması) sadece demografik, terapötik girişimler ve prognostik sonuçları ortaya koymakla kalmadı, aynı zamanda çocuk pediatrik sepsis tanımı konusundaki uygunsuzluğu da aydınlattı.

Sonuçlar: Güncellenmiş bu bilgilerle pediatrik sepsisin daha da ilerleme kaydedeceği düşünülmektedir. Buna ek olarak, gelecekteki araştırmaların dayandığı temel verilerin SPROUT çalışması yoluyla oluşturulması anlamlıdır.

Anahtar kelimeler: sepsis, septic shock, pediatric, child, epidemiology, surviving sepsis campaign, antibiotics, hemodynamic management, algorithm, prognosis

Giriş

Sepsis, altta yatan sağlık problemine bakmaksızın birçok çocuğu etkileyen hayatı tehdit eden bir durumdur (1). Sepsis, gelişmiş ülkelerde bile çocuklar arasında önde gelen ölüm nedenlerinden biri olarak anılmaktadır. Demografik veriler açıkça göstermese de, diğer nedenlerden dolayı öldüğü rapor edilen birçok çocuk doğrudan doğruya sepsisten ölmektedir.

Pediatrik sepsis yönetimi, 2008 (2) ve 2012 (3) yıllarında Surviving Sepsis Campaign kılavuzlarında (SSCK) sistematik derlemeler yoluyla kapsamlı olarak savunuldu. Ne yazık ki buna rağmen, birçok öneri ve destekleme halen düşük kaliteli kanıt ve uzman görüşü ve zaman zaman da yalnızca erişkin sepsis kanıtlarına dayanmaktadır. Dahası SSCK’nun son sürümü, pediatrik sepsis yönetiminin özel tanımlamalarını içermemektedir (4). Bu derleme SSCK 2012’den sonra yayınlanan pediatrik sepsis ile ilgili güncellenmiş bilgi ve en çok konuşulan konular üzerine odaklanmaktadır (3).

Pediatrik sepsis tanımı

Son iki dekat, sepsis hem erişkinler hem çocuklar için “enfeksiyonun neden olduğu sistemik inflamatuar cevap sendromu (SIRS)” olarak tanımlanmıştır (5-7). Bu tanımlama ne yazık ki, herhangi bir organ işlev bozukluğunun olmadığı influenzaenfeksiyonu gibi hafif durumları bile çok geniş kapsadığı için uzun süredir eleştirilmektedir. Gerçekte,  Churpek ve arkadaşları hastaneye yatırılan erişkin hastaların neredeyse yarısının, hastanede kaldıkları süre içerisinde en az bir kez iki veya daha fazla SIRS kriteri gösterdiğini ortaya koyarken (8), Kaukonen ve arkadaşları bazı enfeksiyonlu ve en az bir organ işlev bozukluğu olan yetişkin yoğun bakım hastalarının yaklaşık% 12’sinin SIRS kriterleri açısından negatif olduğunu, ancak mortalite oranlarının halen önemli olduğunu göstermiştir (9).  Bu bulgular, SIRS kriterlerinin, risk altındaki hastaları taramak için uygun bir araç olmadığını ve organ işlev bozukluğunun şiddetinin, mortalite riski yüksek olan hastaları tanımlamak için SIRS’ın yerine geçebileceğini ima etmektedir.

Bu konular dikkate alınarak, yeni sepsis kriterleri, sepsisi bir veya daha fazla organ işlev bozukluğu ile komplike olan enfeksiyon olarak tanımlayarak 2017’de “Sepsis-3” de savunuldu (10).Organ sistemleri işlev bozukluğu SOFA (Sequential Organ FailureAssessment) skorunda 2 veya daha fazla artışla değerlendirilmektedir. Bu geçişin ana amacı gelecekteki tedavi çalışmalarında iyileştirme için daha ağır hastalara odaklanmaktır (10).

Ne yazık ki, sepsis tanımındaki bu değişiklik şu an için sadeceyetişkin nüfusa uygulanmaktadır (10). Çocuklarda uzlaşı tanımına gelince (7), özellikle pediatrik SIRS ve organ işlev bozukluğu kriterleri ile ilgili yetişkin tanımına benzer eleştirilere ek olarak diğer konular da belirtilmiştir.  Pediatrik SIRS kriterlerinde takipne eşiği, örneğin erişkinlerdeki normal aralıkla bileçakışabilir (6-12 yaş çocuklar için 18 soluk/dk, 13-18  yaş adölesanlar için 14 soluk/dk) (7). Her organ yetmezliği için standardize edilmiş kriterler (7) klinik sonuçlarla ilgili kanıtlara dayanmamaktadır. Dahası, birkaç çalışma, doktorun klinik kararı ve uzlaşı kriterleri arasında şiddetli sepsis tanısında yalnızca yaklaşık 2/3 oranında orta düzey bir uyum olduğunu ortaya koydu [11-13], açıkçası SIRS konseptine dayanan pediatrik sepsis güncel uzlaşı kriterleri klinik olarak tehlikeli hastaların belirlenmesinde etkili bir rol oynamamaktadır. Pediatrik sepsisin, yakın gelecekte erişkin Sepsis-3’e göre organ işlev bozukluğu skorlaması temelinde yeniden tanımlanması şiddetle arzulanmaktadır (13,14).

Epidemiyoloji

Pediatrik sepsis epidemiyolojisi farklı yaş, popülasyon ve tanısal kriterler nedeni ile çalışmadan çalışmaya değişir. Watson ve arkadaşları ilk olarak 1995 yılında ABD’de yedi eyalette 19 yaşın altındaki çocuklarda şiddetli sepsisin nüfusa dayalı insidans ve sonuçlarını bildirdi(1).İnsidans her yıl 1000 çocuk başına 0.56 vaka (1000’de 5.16) ve yaşla çarpıcı bir düşüş gösterdi (10-14 yaş grubunda 1000’de 0.20). Hastane mortalitesi% 10.3, yaşla birlikte çok az farklılık gösterdi ve komorbiditesi bulunan çocuklar arasında daha yüksekti.

Son zamanlarda ABD’den yapılan birkaç çalışma yeni bulgular ekledi. Watson’un çalışması ile aynı popülasyonun takibinde (1), Hartman ve arkadaşları 1995’den 2005’e prevelansın %81 oranında sürekli arttığını, 2005’de 1000 çocukta 0.89 vakaya ulaştığını bildirdi (15).Diğer taraftan vaka-ölüm oranı bu on yıl boyunca % 10.3’ten % 8.9’a düştü (15). Balamuth ve arkadaşları, ABD’deki 44 çocuk hastanesinin veri tabanına dayanarak, 2004-2012 yılları arasında hastaneye yatırılan tüm çocuklarda (18 yaş veya altında) ciddi sepsisprevelansının  % 3.7’den % 4.4’e yükseldiğini buldu (16). Şaşırtıcı bir şekilde, biri ciddi sepsis/septik şok için Uluslararası Hastalık Sınıflaması 9.baskı Klinik Modifikasyon (ICD-9) kodları, diğeri en az bir organ işlev bozukluğu ve enfeksiyon için ICD-9 kodu (modifiyeAngus kriterleri (17) olan iki tanısal popülasyon arasında mortalite oranı önemli derecede farklı idi (%21.2’ye karşı %8.2) (16). Aynı veri tabanını kullanarak, Ruth ve arkadaşları %14.4 mortalite oranı (2004’de %18.9, 2012’de %12; doğumdan 19 yaşa kadar)  ile ilişkili bu hastanelerin pediatrik yoğun bakımlarında,  ciddi sepsisprevelansını  %7.7 (2004’de %6.2, 2012 ‘de %7.7) olarak gösterdi (18).

Geçtiğimiz günlerde 9 pediatrik yoğun bakım ve 22 genel yoğun bakım ünitesinden oluşan Avusturalya ve Yeni Zelanda Pediatrik Yoğun Bakım kayıtlarından büyük ölçekli bir epidemiyolojik veri çıktı. Schlapbach ve arkadaşları, 2002 ve 2013 yılları arasında geriye dönük olarak kayıtları (<16 yaş) araştırdı; invazif enfeksiyon, sepsis ve septik şoklu hastaların toplam yoğun bakım yatışlarının sırasıyla %6.9, %2.9 ve %2.1’ini oluşturduğunu gösterdi. Çocuklarda yoğun bakım genel mortalite oranı %3’den yüksekti, her tanı grubu için yoğun bakım mortalite oranları %3.9, %5.6 ve %17 idi. Ek olarak, çalışmanın ilk ve ikinci yarısı karşılaştırıldığında septik şok için değil  (OR 0.79, %95 GA 0.61-1.01) ancak invazifenfeksiyon (OR 0.72, %95 GA 0.56-0.94) ve sepsis (OR 0.66, %95 GA 0.47-0.93) için riske göre ayarlanmış mortalite önemli ölçüde azalmıştı (19).

2013 yılında, küresel çapraz kesitsel çalışma (SPROUT çalışması) gelişmişve gelişmekte olan ülkeler dahil, 26 ülke ve 128 merkezde yapıldı (20). Bu dönüm noktası çalışma %25 hastane mortalitesi ile ilişkili ciddi sepsis prevelansını yoğun bakımdaki çocuklar arasında (< 18 yaş) %8.2 olarak gösterdi ki, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkeler arasında ve yaşa göre fark yoktu (20). Diğer taraftan, bu çalışma hasta demografikleri, enfeksiyöz hastalığın karakteristikleri ve terapötik müdahalelerin ayrıntılarını da açıkladı (20). Dahası, Avrupa PYBÜ (pediatrik yoğun bakım ünitesi) ve ABD PYBÜ hastalarını karşılaştıran SPROUT çalışması alt grup analizleri, PYBÜ yatağının bulunabilirliğinin erişkin septik hastalardaki bulgulara benzer olarak (22) gelişmiş ülkelerde ciddi sepsisli çocukların mortalitesinietkilediğini destekledi (21). Tablo 1, Japon ve İtalyan PYBÜ’den gelen verileri de içeren gelişmiş ülkelerin güncel pediatrik sepsis epidemiyolojik çalışmalarını göstermektedir (24).

Bu yeni yayınlanan epidemiyolojik araştırmalar ayrıca altta yatan durumlar ve enfeksiyon bölgelerini de bildirmektedir. Hartman ve arkadaşları, 2000 ve 1995 ile karşılaştırıldığında 2005’de, altta yatan komorbiditesi olan ciddi sepsisli çocukların oranında azalma bildirdi (2005’de %49.7; 2000’de %58.8; 1995’de %63.3). Nöromusküler, kardiyovasküler ve respiratuar hastalıklar o yıllarda en sık komorbiditeler idi. Özellikle yenidoğanlar arasında, 2000 ve 1995’e göre 2005’de enfeksiyon bölgeleri çok daha az tespit edilmişti (2005’de %54, 2000’de %74 ve 1995’de %80; p<0.001).  Respiratuar enfeksiyonlar, bakteriyeminin ardından (2005’de %18.1, 2000’de %26.6 ve 1995’de %20.7) tüm belirlenen vakaların neredeyse yarısından fazlasını oluşturarak (2005’de %48.9, 2000’de %45 ve 1995’de %47.1) en sık enfeksiyon bölgesi oldu (15). Ruth ve arkadaşları, bu çok merkezli veritabanına göre,  bir komorbiditesi olan ciddi sepsisli çocukların oranının, ABD’de önceki ulusal tahminlerden (%49) çok daha yüksek olarak 2002’de %64.9 dan 2012’de %76.6’a yükseldiğini gösterdi(p<0.001) ve bu çocukların mortalite oranları herhangi bir komorbiditesi olmayan çocuklara göre çok daha yüksekti (%15.8’e karşı %10.4, p<0.001). Yaş ve organ işlev bozukluğuna göre düzenleme yapıldıktan sonra, malignitesi olan çocuklarda, malignitesi olmayan çocuklara göre mortalite riskinin çok daha yüksek olduğu kanıtlandı (OR 1.93, %95 GA 1.79-2.08). Benzer olarak, hematolojik/immünolojik hastalıklar (OR 1.49, %95 GA 1.35-1.64) ve kardiyovasküler bozukluklar (OR 1.41, %95 GA 1.33-1.5) mortalite riskleri olarak bulundu. Varsayılan enfeksiyon alanı, en sık kan dolaşımı ve respiratuar sistem (%67.8 ve %57.2) olmak üzere hastaların %91.5’de saptandı (18). Schlapbach ve arkadaşları, çok değişkenli analizler sonucunda, pediatrik sepsiste mortalite ile önemli ölçüde ilişkili faktörler olarak onkolojik durumlar (OR 1.95, %95 GA 1.41-2.69), kemik iliği transplantasyonu (OR 2.80, %95 GA 1.76-4.44), kronik nörolojik hastalıklar (OR 1.76, %95 GA 1.23-2.52), kronik böbrek yetmezliği (OR 3.22, %95 GA 1.43-7.24) ve ağırlık belirteçlerini gösterdi. Ağırlık belirteçleri, PYBÜ’e kabulden sonraki ilk saat içinde mekanik ventilasyon uygulaması (OR 3.77, %95 GA 2.97-4.77), ekstrakorporeal membran oksijenasyon (ECMO) kullanımı (OR 2.47, %95 GA 1.46-4.16) ve renal replasman tedavisi (OR 4.68, %95 GA 3.43-6.40) ve akut respiratuar distres sendromu komplikasyonunu (OR 1.53, %95 GA 1.01-2.32) içermektedir (19). Bu bulguların aksine, SPROUT çalışması herhangi bir komorbiditenin varlığının PYBÜ mortalitesini önemli ölçüde etkilemediğini gösterdi (p=0.35). Mortalite oranı ise solid organ/kök hücre transplantı (%48.2), malignite (%41.4), renal hastalık (%38.2) ve hematolojik/immünolojik hastalığı (%37.7) olan çocuklarda daha yüksekti. Bu çalışma ayrıca respiratuar sistem (%40) ve kan dolaşımını (%19) en sık enfeksiyon bölgesi olarak gösterdi (20).

Bu çalışmalarda epidemiyolojik veriler ve risk faktörleri arasındaki farklılıkların çalışma popülasyonu, tanısal tanımlamalar ve veri tabanlarının doğruluğugundan kaynaklanmış olabileceği düşünülmektedir.

Antimikrobialler

Antibiyotiklerin erken verilmesi ve sıvı resusitasyonu ve vazopressör/inotropik ajanlarla hemodinamik stabilizasyon, sepsisin başlangıç yönetimi için bir aracın iki tekeri gibidir. Kumar ve arkadaşları, bu geriye dönük kohort çalışmada uygun antibiyotiklerin erken verilmesinin dirençli veya tekrarlayan hipotansiyon başladıktan sonra erişkin septik şoklu hastalarda daha yüksek sağ kalım oranları ile ilişkili olduğunu gösterdi (25). Pediatrik sepsiste, Weiss ve arkadaşları son zamanlarda benzer sonuçlar bildirmişlerdir (26). PYBÜ’de tedavi edilmekte olan ciddi sepsis veya septik şoklu 130 çocuğu geriye dönük olarak incelediler ve sepsis tanısı konduktan sonra uygun antibiyotik tedavisinin 3 saatten daha fazla gecikmesinin PYBÜ mortalitesinde ciddi artışla ilişkili olduğunu (OR 3.92, %95 GA 1.27-12.06) ve organ işlev bozukluğu olmadan geçirilen gün sayısının daha az (16’a karşı 20 gün; p=0.04) olduğunu buldular. Bu ilişki, karıştırıcı faktörler eklendikten sonra dahi devam etti (26). Ancak, akılda tutulması gerekir ki, birinci uygun antibiyotik uygulamasında ilk 3 saat içindeki gecikme Kumar’ın erişkin çalışmasından (25) farklı olarak mortalite artışına yol açmamıştır (26).

Hemodinamik Yönetim

Erken hedefe yönelik tedavi

Rivers ve arkadaşlarının 2001’de septik şoklu erişkinler için çarpıcı mortalite azalması ile “erken hedefe yönelik tedavi (EGDT)”yi (%30.5 ‘a karşı %46.5; p=0.009) tanımladığı yayından beri (27), septik şoklu çocuklarda ilk hemodinamik yönetimin köşetaşı agresif sıvı resusitasyonu ve sonrasında sıvıya dirençli şok hastaları için  inotropik/vasoaktif destek olmuştur (2,28,29). De Oliveira ve ark. ciddi sepsis veya sıvıya dirençli septik şoklu (1 ay-18 yaş) 102 çocukda yaptıkları RKÇ ile Rivers’ın orijinal EGDT’e benzeyen sürekli SCVO2 monitorizasyonu ve ERT transfüzyonunu içeren Amerikan Kritik Bakım Cemiyeti (American College of Critical Care Medicine-ACCM)- Pediatrik İleri Yaşam Desteği (PALS) algoritmasını araştırdı ve tedavi grubunda sağ kalım oranlarının düzeldiğini (28 günlük mortalite %11.8’e karşı %39.2; p=0.002) bildirdi (30). Ayrıca Sankar ve arkadaşları sıvıya dirençli septik şoku (<17 yaş) olan 120 çocukta yaptıkları ileriye dönük kohort çalışmasıyla SCVO2'nin aralıklı ölçümünün bile, SCVO2 izlemi yapılmamasına göre sağ kalımın artmasına katkıda bulunabileceğini öne sürdü [31].

Bununla beraber, son birkaç yıldır, 3 çok merkezli RKÇ [ProCESS (32), ARISE (33) ve ProMISe (34)] ve 1 meta-analiz (35) sürekli SCVO2 hedefi olmadan standart hemodinamik yönetimin septik şoklu erişkinlerde EGDT’e eşit etkinlikte olduğunu gösterdi. Erişkin kritik bakımda son trendler gözönüne alındığında, EGDT’nin orijinal formu artık pediatrik sepsisde uygulanamayacaktır.

Hemodinamik değerlendirme ve monitorizasyon

2012’den beri Surviving Sepsis Campaign demetinin parçası olan laktat klerensinin, yedek monitorizasyon için erişkinlerde septik şokun neden olduğu doku hipoksisinin geriye döndürülmesini değerlendirmede SCVO2 monitorizasyonundan aşağı olmadığı desteklenmektedir (3). Bu, septik çocuklarda da geçerli olabilir. Scott ve arkadaşları yakın zamanda ciddi sepsisli 77 çocuğun (<18 yaş) ileriye dönük kohortunda,  serum laktatı ilk ölçümden sonraki 2-4 saat içinde normalize (<2 mmol/L) olan hastalarda 48 saatten daha uzun süren dirençli organ işlev bozukluğu riskinin önemli oranda düşük olduğunu (relatif risk (RR) 0.46, %95 GA 0.29-0.73) ortaya koymuştur (38). Diğer taraftan, başlangıç seviyesinin yalnızca  %10’undan daha fazla laktat klerensi başarılan hastalarda organ işlev bozukluğunda ciddi azalma görülmemiştir (38).

Öte yandan, sepsisle ilişkili miyokardial disfonksiyon daha yaygın bilindiğinden, transtorasik ekokardiyografi septik çocuklarda hemodinamiyi tekrar tekrar değerlendirmek için noninvazif bir araç olarak çok dikkat çekmektedir (39,40). Sankar ve arkadaşları sıvıya dirençli septik şoklu 56 çocukta (3 ay-7 yaş) sol ventrikül diastolik disfonksiyonu prevelansının %41 ve mortalite oranının %43 olduğunu bildirmiştir (42). Raj ve arkadaşları 30 septik şoklu çocuk ve adölesanı araştırdı (1 ay-21 yaş) ve sol ventrikül sistolik, diastolik ve her iki disfonksiyon prevelansını sırasıyla %37, %33 ve %17 olarak gösterdi (42). Dahası, Abdel-Hady ve arkadaşları, sepsisli 20 miadında yenidoğan kohortu ile doku doppler görüntülemesinin kullanımının miyokardial disfonksiyonu saptamada konvansiyonel ekokardiyografiye göre daha sensitif olduğunu destekledi (43). Basu ve arkadaşları, septik şoklu çocuklarda (1-13 yaş) normal ejeksiyon fraksiyonu ve fraksiyonel kısalmaya rağmen bozulmuş miyokardial performansı saptamada strain ekokardiyografinin etkinliğini gösterdi (44).

Büyük ilgi uyandıran tüm bu bulgular ne yazık ki ekokardiyografi kılavuzlu yönetimin klinik önemini, özellikle de prognozda, henüz tam olarak araştırmamıştır. Ranjit ve arkadaşları septik şoklu 48 çocuğun (1 ay-16 yaş) ileriye dönük kohortunda, sepsisle ilişkili miyokardial disfonksiyonun ve düzeltilmemiş hipovoleminin tanınmasında arteryel basınç monitorizasyonu ile beraber yatakbaşı ekokardiyografinin etkinliğini ve sonrasında sıvı ve inotrop/vasopressorlerin titrasyonunu desteklemektedir (45). Haileselassie ve arkadaşları yakın zamanda PYBÜ’de sepsisli 23 çocukta (<19 yaş) yaptıkları geriye dönük kohort çalışmada, iç kontrol gruplarına kıyasla septik hastaların YBÜ’de kalış süreleriyle ilişkili olmayan ancak daha yüksek laktat düzeyleri ile korelasyonu olan hem longitudinal hem de sirkümferensiyal ciddi yüklenmesi olduğunu bildirmiştir (46). Bu çalışmalar kaçınılmaz bir bias riski taşıdığından pediatrik sepsiste ekokardiyografi kılavuzlu hemodinamik yönetimin etkinliğini belirlemek için daha iyi tasarlanmış büyük çalışmalar gerekmektedir.

Sıvıya yanıt verme durumu

Erişkin kritik bakımda, sıvı cevabı volüm yükünden kaçınarak bolus sıvının etkinliğini tahminde ön yükün (intravasküler volüm veya ventriküler diastol sonu volüm) kendisinden çok daha önemlidir. Ventile edilen erişkinlerde sistolik basınç değişimi (SPV), nabız basınç değişimi (PPV) ve strok volüm değişimi (SVV) gibi çeşitli dinamik parametreler sıvı cevabını değerlendirmede umut vericidir. Bunların tümü, mekanik ventilasyon siklusundan kaynaklanan arteryel dalga formunun varyasyon analizinden türetilir. Kısa süre önce yayınlanan SSCK 2016, sepsisli erişkin hastalarda sıvı ihtiyacını değerlendirmek için dinamik indekslerin yararlı olduğunu ileri sürmektedir (4). Diğer taraftan, Gan ve ark., ROC (receiver operating characteristic) eğrisi altında kalan alanları karşılaştırarak, ventile edilen çocuklarda sıvı cevabını değerlendirmede çeşitli statik ve dinamik indekslerin sistematik bir derlemesini gerçekleştirmiştir (47). Neredeyse kalp hızı, sistolik arteryel basınç ve santral venöz basınç dahil olmak üzere tüm statik indekslerin, sıvı cevabını tahmin etmede yararlı olmadığını göstermişlerdir. Dahası, hayal kırıklığı yaratan, arteryel dalga formuna (SPV, PPV ve SVV), inferior vena kava çapına ve pletismografiye dayananlar da dahil olmak üzere dinamik indekslerin çoğunluğunun prediktif değeri yoktu ve erişkinlerdeki bulgularla uyuşmuyordu. Tek güvenilir parametre, 10 ml/kg bolus sıvı ile %15’den daha fazla strok volüm artışı öngören Doppler ekokardiyografi ile ölçülen aortik kan akımı tepe hızının (∆Vpeak) solunumsal varyasyonuydu. Yazarlar, dinamik değişkenlerin etkinliğindeki farklılığın göğüs duvarı yüksekliği ve akciğer kompliansı, erişkinlerle kıyaslandığında çocuklarda daha kompliant arteryel damar yatağı ve düşük kardiyak ventriküler kompliansdan etkilenebileceğini düşünmektedir (47). Sıvı cevabını öngörmede ∆Vpeak güvenilirliği, Desgranges ve arkadaşları tarafından diğer bir sistematik derleme ile mekanik ventilasyondaki çocuklarda doğrulanmıştır (48). Ne yazık ki şimdiye kadar ∆Vpeak değeri dahil edilen 6 çalışmada %7-20 arasında değiştiğinden, cevap verenleri cevap vermeyenlerden ayırmada optimal cut-off değeri tespit edilememiştir (48).

Pasif bacak kaldırma (PLR), alt ekstremitelerden venöz dönüşü kolaylaştırarak “gerçek” sıvı sorunununda, sıvı cevabını değerlendiren basit bir manevradır. Yakın zamanda 3 iyi tasarlanmış sistematik derleme PLR’nin, spontan solunumda veya mekanik ventilasyonda olduğuna bakılmaksızın,  dolaşım yetmezlikli erişkin hastalarda sıvı cevabını tahmin etmede oldukça geçerli olduğunu kanıtladı (49-51). Ek olarak, PLR yapıldığında kardiyak out-put, strok volüm ve aortik kan akımı gibi değişkenlerdeki değişiklikler nabız basıncından çok daha doğru olarak sıvı cevabını tahmin etmiştir (50,51). Diğer taraftan, PLR çocuklarda şimdiye kadar yalnızca bir çalışmada test edilmiştir (52). Lukito ve arkadaşları mekanik ventilasyonda veya spontan solunumdaki, çeşitli tanıları olan PYBÜ’deki 40 çocukta (1-8 yaş) çalışmış ve PLR manevrasından sonra kardiyak indeks artışının sıvı cevabı ile anlamlı ilişkisi olduğunu göstermiştir (52). 

Sepsisli çocukların bu çalışmalardaki katılımcıların sınırlı bir yüzdesini oluşturduğunu belirtmek gerekir ki (47,48,52), bu dinamik indeksler pediatrik sepsisin hemodinamik yönetiminde henüz netleşmemiştir. Dahası, hem erişkin hem pediatrik kritik bakımda, bu dinamik indeksler konsepti tartışmasız olarak statik hemodinamik parametrelere göre sıvı cevabını çok daha iyi öngörebilir, ancak bu dinamik indekslere dayanan hemodinamik yönetimin şimdiye kadar hastaların klinik sonuçlarını iyileştirmede geçerliliği sağlanmamıştır.

Sıvı yönetimi

Sıvı resüsitasyonu açısından bakıldığında, ağır enfeksiyonu ve bozulmuş perfüzyonu olan Afrikalı 3141 çocukta (60 gün ve 12 yaş arası)  bolus sıvı tedavisini elen alan büyük randomize kontrollü FEAST çalışması (53) 2011 de yayınlandığından beri çok tartışma yarattı. Beklenenin tersine, bu çalışma ilk yaklaşımda herhangi bir bolus sıvı, salin ya da %5 albumin alan hastaların, bolus sıvı almayan gruba göre anlamlı olarak daha fazla 48 saatlik mortaliteye sahip olduğunu gösterdi (RR 1.45; %95 GA 1.13–1.86)(53).  Bu şok edici sonucun makul sebepleri olarak yüksek malaria prevelansı (%57) veya çalışma populasyonu içinde ciddi anemi (hemoglobin <5 g/dL, 32%) ve sıvı yüklenmesinin yeterince tanınmaması açıklandı (54).  Bununla birlikte, aşırı mortalite mekanizmasının post-hoc analizleri (55) ve önceden belirlenmiş alt grup analizleri (53) bu açıklamayla çelişti.  Bolus grubundaki bu olumsuz sonuçlar için daha mantıklı sebepler olarak sempatik bağımlı dolaşım kompansasyonunda ani düşüş, iskemi -reperfüzyon hasarı veya ilk sıvı resüsitasyonundan sonra kaynak sınırlı durumlarda ileri monitörizasyon, mekanik ventilasyon ve/veya inotrop/vazoaktif desteğin eksikliği belirtildi (56-59). Daha sonrasında yapılan pediatrik sepsiste bolus sıvı tedavisinin sistematik derlemesi, bolus sıvının zararlı etkilerini ortaya koyan FEAST çalışmasından çok etkilenmiştir (60). Son olarak Gelbart ve arkadaşları malaria ve dang humması gibi tropikal patojenleri ekarte ederek, hastaneye yatırılan ciddi sepsis veya septik şoklu çocuklarda (29 gün-18 yaş) bolus sıvı tedavisi çalışmalarını sistematik olarak gözden geçirdi (61). Sadece ikisi Hindistan ve biri Brezilya’dan (30) 3 RKÇ ve büyük oranda geriye dönük 8 gözlemsel çalışma buldular.  Ne yazık ki, bu çalışmaların metodolojileri çok heterojendi ve tüm bulguları meta-analiz yapılmasını engelleyen küçük örneklem büyüklüğündeydi (61). 

Resusitasyon sıvısının türüne gelince, SSCK 2012 isotonik kristalloidler veya kolloidlerin üstünlüğünü belirtmedi (3). Ancak, sağ kalımda isotonik kristalloidler ile kolloidlerin eşdeğerliliği, gelişmiş ülkelerdeki durumdan daha farklı olarak, dang şok sendromlu çocuklardaki 3 RKÇ’a dayandırılmıştır (62-64).  Büyük oranda malarialı çocukların dahil edildiği FEAST çalışmasında, albümin bolus ve salin bolus grupları arasında 48 saatlik ve 4 haftalık mortalitede fark yoktu (48 saatlik mortalite %10.6’a karşı %10.5, RR 1.00, %95 GA 0.78-1.29; 4 haftalık mortalite %12.2’e karşı %12, RR 1.01, %95 GA 0.8-1.28). Yukarıda da açıklandığı gibi, her iki bolus grubu bolus almayanlara göre anlamlı olarak daha yüksek mortaliteye sahipti (53), yine de bu durum gelişmiş ülkelerden daha farklıdır. Jian ve arkadaşları yakın zamanda,  sepsisli farklı gruplarda sıvı resusitasyonunda albümin ve diğer sıvıların karşılaştırıldığı RKÇ’ın bir meta-analizini yayınladı. Sepsisli çocuklarda tüm nedenlere bağlı mortalitede albümünin diğer sıvı tiplerine üstünlüğü olmadığını gösterdiler (sabit etki modeli, RR 0.92, %95 GA 0.74-1.14; random etki modeli, RR 0.55, %95 GA 0.21-1.45)(65). Bununla beraber,  ne yazık ki bu meta-analize alınan tüm RKÇ’ların büyük oranda FEAST çalışmasının da yapıldığı (53), çok sayıda malaria hastasının olduğu gelişmekte olan ülkelerde yapıldığı akılda tutulmalıdır (65). Diğer taraftan, SPROUT çalışması yaş, cinsiyet, ağırlık skoru, coğrafik bölge ve komorbiditelerin sayısına bağlı olarak albümin kullanımını PYBÜ mortalitesinde anlamlı bir risk faktörü olarak saptamıştır (düzeltilmiş OR 2.5, %95 GA 1.54-4.05)(20). Sepsisli çocuklarda albümin kullanımına dair bu negatif bulgular, anlamlı olmamakla beraber tercih edilebilir yetişkin sepsis bulguları ile tezat oluşturmaktadır (4,66). Öte yandan, erişkin sepsiste önerilen (4) sentetik kolloidlerden, böbrek hasarı nedeni ile çocuklarda kaçınılması önerilir (67-69).

Bu bulgular göz önünde bulundurulduğunda, pediatrik sepsis yönetiminde resusitasyon sıvısının tipi ve optimal dozuna ilişkin herhangi bir öneri veya destek göstermek çok zor. Bununla beraber, en azından gelişmiş ülkelerde, albüminin dikkatli kullanımının yanı sıra SSCK 2012’de (3) desteklenen güncel uygulamaya devam edilmesi mantıklı olacaktır. Gelişmiş ülkelerde pediatrik sepsiste optimal resusitasyon sıvısı ve dozunu açıklığa kavuşturmak için iyi tasarlanmış pragmatik RKÇ’lara kesinlikle ihtiyaç vardır. 

Aşırı pozitif sıvı balansının erişkin ve çocuk kritik hastaların her iki grubunda da kötü sonuçlara yol açtığı belirtilmiştir (70). Bununla beraber Abulebda ve arkadaşları ABD kaynaklı çok merkezli pediatrik septik şok vaka-kontrol çalışmasında (10 yaş veya daha genç), PYBÜ’e yatıştan sonra hem ilk 24 saat hem de 7 günlük kümülatif pozitif sıvı balansının yeni geliştirilen pediatrik sepsis biobelirteç risk modeli ile tabakalandırılmış (72)  orta ve yüksek risk gruplarında çoklu organ işlev bozukluğu veya mortalite ile ilişkili olmadığını göstermiştir (71).

İnotropik/vazoaktif ajanlar

Septik şok için inotropik/vazoaktif ajanlar açısından, noradrenalin daha az aritmik etkisi olması nedeni ile yakın zamanda erişkinler için ilk tercih olarak önerilmiştir (3,73,74). Pediatrik septik şokta, herhangi bir inortopik/vazoaktif ajanı belirtmeyen 2012 SSCK’da (3) karşılaştırmalı yayınlar eksikti. Neyseki, son birkaç yıldır ilk tercih olarak adrenalin ile dopamini karşılaştıran 2 RKÇ yayınlandı (75,76).  Ventura ve arkadaşları, sürekli dopamin veya adrenalin infüzyonu için sıvıya dirençli septik şoklu 120 çocuğu randomize etti (75). Çalışma ilaçları her 20 dakikada bir daha önceden saptanan hemodinamik stabilizasyon kriterleri sağlanıncaya kadar arttırıldı (dopamin 5, 7.5, 10 mcg/kg/dk, adrenalin 0.1, 0.2, 0.3 mcg/kg/dk) ve maksimum dozdan sonra doktorun takdirine göre diğer bir katekolamin ile değiştirildi. Birincil sonuç dopamin grubuna göre adrenalin grubunda anlamlı derecede daha düşük bulunan 28 günlük mortalite idi (%7’e karşı %21, p=0.033). Ek olarak, dopamin çok varyasyonlu analizde ölüm (OR 6.5, %95 GA 1.1-37.8) ve hastane kaynaklı enfeksiyonla (OR 67.7, %95 GA 5.0-910.8) ilişkili bulundu (75). Narayanan ve arkadaşları ayrıca, sıvıya dirençli hipotansif “soğuk” septik şoklu 60 çocukda (3 ay-12 ay) birinci tercih tedavi olarak dopamin ile adrenalinin farklı tedavi rejimlerini  (dopamin 10, 15, 20 mcg/kg/dk, adrenalin 0.1, 0.2, 0.3 mcg/kg/dk, her 10 dakikada) karşılaştırdıkları pilot RKÇ gerçekleştirdi. Birincil sonuç, resusitasyonun ilk saatinde şok rezolusyon hızıydı ve adrenalin grubunda anlamlı oranda daha yüksekti (%41’e karşı %15, p=0.0019), ancak mortalite anlamlı farklılık göstermemekteydi (adrenalin grubunda %48, dopamin grubunda %58, p=0.605) (76). Bu RKÇ’lar görünüşe göre pediatrik septik şok yönetiminde birinci tercih olarak dopaminin yerine adrenalinin geçtiğini destekleyebilir, ancak iki ajan yerine hemodinami yönetiminde iki tedavi rejiminin karşılaştırıldığını söylemek daha doğru olur. Gerçekten de, Deep ve arkadaşları sıvıya dirençli septik şoklu neonatallerin dışlandığı, ileriye dönük olarak 36 çocukda yaptıkları çalışmada başvuru sırasında 2 farklı hemodinamik patern olduğunu ortaya çıkardı (77). Genelde, toplum kökenli septik şoklu çocukların çoğunluğunda “soğuk şok” görülürken, hastane kökenli septik şoklu çocukların tümünde “sıcak şok” görülür. Bununla beraber, “soğuk şok”ta başlangıçta adrenaline başlanmış olan bazı hastalarda noradrenalin gerekmiş veya daha sonra milrinona çevrilmiştir, buna karşın “sıcak şok”ta başlangıçta noradrenaline yanıt veren bazı hastalarda düşük kardiyak output gelişmiş ve adrenalin gerekmiştir (77). Bu gerçekler göz önünde bulundurulduğunda, ilk tercih olarak tek bir ajanın evrensel olarak uygulanması tehlikeli olabilir ve hemodinamik desteğin ardışık olarak titizlikle optimizasyonu septik şoklu çocukların yönetiminde kaçınılmazdır.

Katekolamine dirençli vasodilatör hipotansiyonlu erişkin septik şok vakalarında, vasopresin ve uzun etkili analogu terlipresin SSCK 2012’den beri optimal perfüzyon basıncının sağlanmasında alternatif olarak desteklenmektedir (3,78). Diğer taraftan, bu ajanların çocuklarda kullanımı belirgin klinik yararının eksikliği nedeni ile desteklenmemiştir (3,79,80). Son olarak Masarwa ve arkadaşları tüm nedenlere bağlı dirençli şok durumundaki çocuklarda (0-18 yaş) konvansiyonel tedavi ile vasopresin ve terlipresini karşılaştıran sistematik bir derleme yayınladı (81). Üç RKÇ’a atıfta bulundular ve vasopresin/terlipresin kullanımı ve mortalite arasında ilişki bulamadılar (RR 1.19; %95 GA 0.71-2.0; I²=%28). Ayrıca vasopresin/terlipresin ile tedavi edilen hastalarda anlamlı olmayan ancak ilişkili olan daha fazla doku iskemisine eğilim olduğuna dikkat çektiler (RR 1.48; %95 GA 0.47-4.62; I²=%0) (81). Etkinlikteki bu farklılıklar, erişkin hastalardaki göreceli vasopresin eksikliğinin tersine, septik şoklu çocuklarda intrensek vasopresin ve kopeptin düzeylerinin değişkenliğinden kaynaklanabilir (83). Diğer taraftan, metilen mavisi katekolamine dirençli vasodilatör şokta diğer bir vasokonstriktör olarak önerilmiştir (84), ancak henüz yeterince değerlendirilmemiştir.

Yardımcı tedaviler

SSCK 2012’deki pediatrik değerlendirmelerde, sıvıya dirençli katekolamin rezistans septik şok ve şüpheli veya kanıtlanmış mutlak (klasik) adrenal yetmezlikli çocuklarda hidrokortizonun zamanında verilmesi GRADE 1A, yeterince güçlü çalışmalar olmasa dahi, yüksek kaliteli kanıtlarla güçlü öneri olarak (3,85,86) desteklenmiştir. Diğer taraftan, pediatrik septik şokta kritik hastalığa bağlı kortikosteroid yetersizliğinin daha yaygın olduğu durumda kortikosteroidlerin etkinliği konusunda iyi tasarlanmış araştırmalar son derece azdır (85,86). Menon ve arkadaşları yakın zamanda RKÇ’ların sistematik bir gözden geçirmesini yaptılar ancak bunların çoğunun 1996’dan önce, gelişmekte olan ülkelerde dang şoku konusunda yayınlandığını saptadılar (87). Meta-analizleri, kortikosteroid almayanlarla karşılaştırıldığında alanlarda sağ kalımda bir yarar sağlamadığını gösterdi (87). Diper taraftan SPROUT çalışmasında, kortikosteroidlerin kullanımı çok değişkenli analizde mortalite ile anlamlı şekilde ilişkiliydi (düzeltilmiş OR 1.58; %95GA 1.01-2.49)(20). Yeterli düzeyde kanıt eksikliğine rağmen, son zamanlarda yapılan bir Kanada çalışmasında, hemen hemen tüm pediatrik yoğun bakımcıların (%91.4) 60 ml/kg sıvı ve 2 veya daha fazla vasoaktif ilaç alan dirençli şoktaki hastalara kortikosteroid uyguladığını gösterdi (88). Bu ankette, katılanların %80’den fazlası, gelecekteki RKÇ’lara dirençli şok hastalarını dahil etmeye istekli olduklarını, fakat aynı zamanda, hastaları kötüleşirse kortikosteroid uygulayacağını belirtti ki, bu da etkili bir RKÇ gerçekleştirmek için potansiyel zorluklar olduğunu göstermektedir (89). Mevcut araştırma bulgularından (90-95) ve erişkinler için SSCK 2012’deki (3) önerilerden yola çıkarak, düşük doz hidrokortizon uygulamasını yalnızca sıvıya dirençli katekolamin rezistans septik şoklu çocuklarda yapmak mantıklı olacaktır. Pragmatik hedef popülasyon, spesifik dahil etme/dışlama kriterleri, olumsuz olayların raporlanması ve gerçekçi sonlanım noktaları ile pediatrik septik şokta kortikosteroidlerin etkinliğini değerlendirmek için iyi tasarlanmış, büyük ölçekli RKÇ’lara kesinlikle ihtiyaç vardır (89) (tablo 2).

Diğer yardımcı tedavilerle beraber, pediatrik sepsiste ekstrakorporeal yaşam desteği (ECLS), renal replasman tedavisi (RRT) ve plasma değişimini (PE) içeren ekstrakorporeal tedavilerin etkinliği birkaç yıldır araştırılmaktadır. ECLS’nin dikkate alınması, hemodinamik yönetimin son çaresi olarak dirençli septik şoklu çocuklarda SSCK 2012’de (3) önerildi, ancak bu öneri yalnızca sınırlı sayıda merkezin tecrübesine dayanmaktadır (96-98). Son olarak, Ruth ve arkadaşları ABD’deki çok merkezli PYBÜ veritabanından, septik çocuklarda, özellikle 2004 ile 2012 yılları arasında 3 veya daha fazla organ işlev bozukluğu olanlarda (%6,9-10,3), ECLS kullanımının arttığını gösterdi (tüm ciddi sepsislerde 2004-2008’de %3.6’a karşı 2009-2012’de %4). Ayrıca, mortalite oranının, ECLS uygulanan çocuklarda kademeli düşme eğilimi ile %47.8 olduğunu bildirdiler (99). Smith ve arkadaşları, %44 sağ kalımla nötropenik sepsisli 9 çocukta ECLS tecrübelerini bildirdi ki, kötümser prognoz nedeni ile daha önceden kontrendikeydi (100). RRT’e gelince, Ruth ve arkadaşları çok merkezli PYBÜ veritabanından, RRT’nin septik çocukların (0-18yaş) %19’una uygulandığını, ancak RRT’nin kullanımının 2004’den 2012’e kadar önemli oranda azaldığını gösterdi. İlişkili mortalite oranı RRT’de %32.3 ve ECLS ve RRT’nin her ikisi beraber %58 idi (99). SSCK 2012, esas olarak tek merkezli geriye dönük bir çalışmaya dayananarak (101), total vücut ağırlığının %10’undan daha fazla sıvı yüklenmesini önlemede diüretikler ve RRT’nin kullanımını önerdi (3). Ne yazık ki bu öneri, özellikle sıvı yükünün eşik değeri, septik çocuklarda henüz onaylanmamıştır (102-104). Pediatrik sepsiste PE’nin etkinliği belirsizdir. Kawai ve arkadaşları, organ işlev bozukluğu ve hemodinamik durumun düzelmesinde, ECLS uygulanan 14 çocukta PE’nin olası etkinliğini destekledi (105), Rimmer ve arkadaşları tarafından yapılan meta-analizde ise septik çocuklarda PE’nin sağ kalıma faydası olmadığı gösterildi (n=66, RR 0.96; %95 GA 0.28-3.38) (106). Ne yazık ki, bu meta-analizin gücü yetersizdi.

“Sepsis demeti” yaklaşımı (ACCM/PALS algoritması)

SSCK 2012’de, erişkin sepsis bakımının performans kalitesini arttırmak için başlangıç yönetim demeti savunulmaktadır (3). Yakın zamanda gerçekleştirilen küresel ileriye dönük gözlemsel çalışmada (IMPreSS çalışması) ciddi sepsis veya septik şoklu erişkinlerde demet yaklaşımı ile uyumun sağ kalım yararı gösterildi (107). Pediatrik sepsiste SSCK paneli, 2008-2012 (2,3) yılları arasında septik şokun başlangıç yönetiminde ACCM-PALS algoritması (şekil 2) (29) ile uyumu önermeye devam etti. Bu algoritmanın birkaç çalışmada etkili olduğu kanıtlandı (30,108-110) ve klinik durumlardaki uyumu son zamanlarda daha güçlü bir şekilde araştırıldı. Paul ve arkadaşları, 5 algoritmik zamana özel hedefe uyumu acil serviste ileriye dönük olarak araştırdı; erken tanı, damar yolu, intravenöz sıvılar 60 mls/kg, sıvıya dirençli şokta vasopresörler ve antibiyotik uygulanması (111). Tüm algoritma için yalnızca %19’la düşük uyum oranında, yeterli sıvı resusitasyonu ve zamanında vasopresör başlanmasını ise sırasıyla %37 ve %35 oranında buldular. Ayrıca, uyumsuz grupla karşılaştırıldığında uyumlu grupta hastane yatış sürelerinin anlamlı oranda kısa olduğunu gösterdiler (6.8’e karşı 10.9 gün; p=0.009) (111). Daha sonra ACCM-PALS algoritmasına daha fazla uyum için, özellikle 60 dk içinde 60 mls/kg kadar zamanlı sıvı resusitasyonuna odaklanarak kalite geliştirme girişimleri başlattılar (112). Acil servis ekibine yaptıkları yoğun müdahale ile sıvılara, vasoaktif ajanlara ve total demetin tümüne uyum düzeldi ve sonunda %100’e ulaştı ve sonrasında yaklaşık  %100 kaldı (112). Long ve arkadaşları ileriye dönük olarak venöz kan gazı örneklemesi, zamanında sıvı resusitasyonu ve antibiyotik uygulanmasına odaklanan, aynı nitelikte kalite geliştirme müdahale çalışmasını gerçekleştirdi (113). Damar yolu, antibiyotik verilmesi ve sıvı uygulanması sürelerinde belirgin azalma sağladılar ve daha önemlisi, hastane yatış süreleri önemli oranda kısaldı (müdahale öncesinde 96 saat, müdahale sonrasında 80 saat; hazard ratio 1.36, %95 GA 1.04-1.8) (113). Diğer geriye dönük kohort çalışmaların bir çiftinde akut böbrek hasarı (114) ve bazı organ işlev bozukluğu komplikasyon oranlarının azaltılmasında prokollerle belirlenmiş başlangıç yönetiminin yararlı etkileri gösterildi. Tüm bu çalışmaların tek merkezli, önce-sonra veya geriye dönük tasarımda olduğunu belirtmek gerekir, ancak “sepsis demetleri”ne uymak için sarfedilen her çabanın septik çocukların yönetiminde performansı düzeltme olasılığı yüksektir. 

Yoğun bakım sonrası sekeller

Yukarıda da belirtildiği gibi, pediatrik sepsis mortalitesi son 10 yılda kademeli olarak azalmaktadır. Diğer taraftan, pediarik sepsiste sağ kalanlarda uzun dönem sekeller henüz iyi araştırılmamıştır.

RESOLVE çalışmasının post-hoc analizi (116) hem vasoaktif ajanlar hem de mekanik ventilasyon gerekmiş 28 günlük pediatrik sepsisten sağ kalımların (düzeltilmiş gebelik haftası 38-17 yaş) %34 kadarında, fonksiyonel durumda gerileme  gösterdi ve %18’inin en azından orta dereceli engelli olduğunu bildirdi (117). Ayrıca kötü fonksiyonel sonuçlarla ilişkili risk faktörlerini de buldular; santral sinir sistemi ve intra-abdominal enfeksiyon kaynağı, yeni travma, başvuru öncesinde kardiyopulmoner resusitasyon uygulanması ve yüksek ağırlık indeksi (117). SPROUT çalışmasında ciddi sepsisli pediatrik sağ kalanların %17 kadarının en azından orta dereceli engellilikle komplike olurken, %28’inin en azından hafif engellilikle komplike olduğu gösterildi (20). 

Aspesberro ve arkadaşları yakın zamanda pediatrik kritik bakım sağ kalanlarında (0-18 yaş) sağlıkla ilgili yaşam kalitesine (HRQoL) göre literatürün odaklanmış incelemesini yaptı (118). YBÜ’e kabülde sepsisin zayıf HRQoL’de anahtar belirleyicilerden biri olduğunu saptadılar. Ayrıca, meningokokkal septik şoktan sağ kalanlarda davranışsal ve emosyonel ölçüm skalalarını düşük skorlu ve meningoensefalit ve sepsisli çocuklarda nöropsikolojik fonksiyonları azalmış buldular (118). Açıkçası, sepsisten sağ kurtulan çocuklar hastalık öncesi performansları için mücadele etmektedirler.  

Sonuçlar

SSCK öncesi dönemle karşılaştırıldığında, son 10 yılda pediatrik sepsiste daha fazla kanıt birikmiştir. En önemlisi, SPROUT çalışması küresel epidemiyolojik veriye dayanarak pediatrik sepsiste gelecekteki araştırmalar hakkında önemli etkiler sağlamıştır (20,119). SSCK’nun daha geniş çapta kabulü sayesinde, eğilim henüz kesin olarak doğrulanmamış olsa da, mortalitenin kademeli olarak azaldığı görülmektedir. Pediatrik yoğun bakımcılar, tüm sepsisten sağ kalanların hastalık öncesi performanslarını sağlayamayacağını akılda tutmalıdır (120). Pediatrik sepsis geçirenlerde multidisipliner longitudinal takibin koordine edilmesi arzu edilir. Ek olarak, sepsisli çocuklarda gelecekteki klinik çalışmaların sonuç ölçütleri olarak, yalnızca mortalite değil aynı zamanda sepsisin çocukların yaşamı üzerindeki etkisinde uzun dönem HRQoL de değerlendirilmelidir.

Kaynaklar 

1. Watson RS, Carcillo JA, Linde-Zwirble WT, et al. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167(5):695–701.
2. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008. Intensive Care Med. 2008;34(1):17–60.
3. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2012. Crit Care Med. 2013;41(2):580–637.
4. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign: nternational guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Crit Care Med. 2017;45(3):486–552.
5. Committee M of the AC of CP of CCMCC. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992;20(6):864–74.
6. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2003;31(4):1250–6.
7. Goldstein B, Giroir B, Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med. 2005;6(1):2–8.
8. Churpek MM, Zadravecz FJ, Winslow C, et al. Incidence and prognostic value of the systemic inflammatory response syndrome and organ dysfunctions in ward patients. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(8):958–64.
9. Kaukonen K-M, Bailey M, Pilcher D, et al. Systemic inflammatory response syndrome criteria in defining severe sepsis. N Engl J Med. 2015;372(17):1629–38.
10. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801–10.
11. Weiss SL, Parker B, Bullock ME, et al. Defining pediatric sepsis by different criteria: discrepancies in populations and implications for clinical practice. Pediatr Crit Care Med. 2012;13(4):e219–26.
12. Weiss SL, Fitzgerald JC, Maffei FA, et al. Discordant identification of pediatric severe sepsis by research and clinical definitions in the SPROUT international point prevalence study. Crit Care. 2015;19:325.
13. Piva JP, Garcia PCR. Sepsis: from the stone age to nowadays without a precise definition. Pediatr Crit Care Med. 2016;17(8):794–5.
14. Shime N, Kawasaki T, Nakagawa S. Proposal of a new pediatric sequential organ failure assessment score for possible validation. Pediatr Crit Care Med. 2017;18(1):98–9.
15. Hartman ME, Linde-Zwirble WT, Angus DC, et al. Trends in the epidemiology of pediatric severe sepsis. Pediatr Crit Care Med. 2013;14(7):686–93.
16. Balamuth F, Weiss SL, Neuman MI, et al. Pediatric severe sepsis in U.S. children’s hospitals. Pediatr Crit Care Med. 2014;15(9):798–805.
17. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med. 2001;29(7):1303–10.
18. Ruth A, McCracken CE, Fortenberry JD, et al. Pediatric severe sepsis: current trends and outcomes from the pediatric health information systems database. Pediatr Crit Care Med. 2014;15(9):828–38.
19. Schlapbach LJ, Straney L, Alexander J, et al. Mortality related to invasive infections, sepsis, and septic shock in critically ill children in Australia and New Zealand, 2002–13: a multicentre retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2015;15(1):46–54.
20. Weiss SL, Fitzgerald JC, Pappachan J, et al. Global epidemiology of pediatric severe sepsis: the sepsis prevalence, outcomes, and therapies study. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(10):1147–57.
21. Jr JSG, Markovitz BP, Brierley J, et al. Comparison of pediatric severe sepsis managed in U.S. and European ICUs. Pediatr Crit Care Med. 2016;17(6):522–30.
22. Levy MM, Artigas A, Phillips GS, et al. Outcomes of the Surviving Sepsis Campaign in intensive care units in the USA and Europe: a prospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2012;12(12):919–24.
23. Shime N, Kawasaki T, Saito O, et al. Incidence and risk factors for mortality in paediatric severe sepsis: results from the national paediatric intensive care registry in Japan. Intensive Care Med. 2012;38:1191–7.
24. Wolfler A, Silvani P, Musicco M, et al. Incidence of and mortality due to sepsis, severe sepsis and septic shock in Italian Pediatric Intensive Care Units: a prospective national survey. Intensive Care Med. 2008;34:1690–7.
25. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006;34(6):1589–96.
26. Weiss SL, Fitzgerald JC, Balamuth F, et al. Delayed antimicrobial therapy increases mortality and organ dysfunction duration in pediatric sepsis. Crit Care Med. 2014;42(11):2409–17.
27. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001;345(19):1368–77.
28. Carcillo JA, Fields AI. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients in septic shock. Crit Care Med. 2002;30(6):1365–78.
29. Brierley J, Carcillo JA, Choong K, et al. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med. 2009;37(2):666–88.
30. de Oliveira CF, de Oliveira DSF, Gottschald AFC, et al. ACCM/PALS haemodynamic support guidelines for paediatric septic shock: an outcomes comparison with and without monitoring central venous oxygen saturation. Intensive Care Med. 2008;34(34):1065–75.
31. Sankar J, Sankar MJ, Suresh CP, et al. Early goal-directed therapy in pediatric septic shock: comparison of outcomes “with” and “without” intermittent superior venacaval oxygen saturation monitoring: a prospective cohort study. Pediatr Crit Care Med. 2014;15(4):e157–67.
32. Yealy DM, Kellum JA, Huang DT, et al. A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med. 2014;370(18):1683–93.
33. Bailey M, Bellomo R, Peter A, et al. Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med. 2014;371(16):1496–506.
34. Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, et al. Trial of early, goal-directed resuscitation for septic shock. N Engl J Med. 2015;372(14):1301–11.
35. Angus DC, Barnato AE, Bell D, et al. A systematic review and meta-analysis of early goal-directed therapy for septic shock: the ARISE, ProCESS and ProMISe Investigators. Intensive Care Med. 2015;41(9):1549–60.
36. Nguyen HB, Rivers EP, Knoblich BP, et al. Early lactate clearance is associated with improved outcome in severe sepsis and septic shock. Crit Care Med.2004;32(8):1637–42.
37. Jones AE, Shapiro NI, Trzeciak S, et al. Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy. JAMA. 2010;303(8):739–46.
38. Scott HF, Brou L, Deakyne SJ, et al. Lactate clearance and normalization and prolonged organ dysfunction in pediatric sepsis. J Pediatr. 2016;170:149–155e4.
39. Rudiger A, Singer M. Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction. Crit Care Med. 2007;35(6):1599–608.
40. Zanotti-Cavazzoni SL, Hollenberg SM. Cardiac dysfunction in severe sepsis and septic shock. Curr Opin Crit Care. 2009;15(5):392–7.
41. Sankar J, Das RR, Jain A, et al. Prevalence and outcome of diastolic dysfunction in children with fluid refractory septic shock—a prospective observational study. Pediatr Crit Care Med. 2014;15(9):e370–8.
42. Raj S, Killinger JS, Gonzalez JA, et al. Myocardial dysfunction in pediatric septic shock. J Pediatr. 2014;164(1):72–77.e2.
43. Abdel-Hady HE, Matter MK, El-Arman MM. Myocardial dysfunction in neonatal sepsis: a tissue Doppler imaging study. Pediatr Crit Care Med. 2012;13(3):318–23.
44. Basu S, Frank LH, Fenton KE, et al. Two-dimensional speckle tracking imaging detects impaired myocardial performance in children with septic shock, not recognized by conventional echocardiography. Pediatr Crit Care Med. 2012;13(3):259–64.
45. Ranjit S, Aram G, Kissoon N, et al. Multimodal monitoring for hemodynamic categorization and management of pediatric septic shock. Pediatr Crit Care Med. 2014;15(1):e17–26.
46. Haileselassie B, Su E, Pozios I, et al. Strain echocardiography parameters correlate with disease severity in children and infants with sepsis. Pediatr Crit Care Med. 2016;17(5):383–90.
47. Gan H, Cannesson M, Chandler JR, et al. Predicting fluid responsiveness in children: a systematic review. Anesth Analg. 2013;117(6):1380–92.
48. Desgranges FP, Desebbe O, Pereira de Souza Neto E, et al. Respiratory variation in aortic blood flow peak velocity to predict fluid responsiveness in mechanically ventilated children: a systematic review and meta-analysis. Paediatr Anaesth. 2016;26(1):37–47.
49. Bentzer P, Griesdale DE, Boyd J, et al. Will this hemodynamically unstable patient respond to a bolus of intravenous fluids? JAMA. 2016;316(12):1298–309.
50. Cherpanath TGV, Hirsch A, Geerts BF, et al. Predicting fluid responsiveness by passive Leg raising: a systematic review and meta-analysis of 23 clinical trials. Crit Care Med. 2016;44(5):981–91.
51. Monnet X, Marik P, Teboul JL. Passive leg raising for predicting fluid responsiveness: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. 2016;42(12):1935–47.
52. Lukito V, Djer MM, Pudjiadi AH, et al. The role of passive leg raising to predict fluid responsiveness in pediatric intensive care unit patients. Pediatr Crit Care Med. 2012;13(3):e155–60.
53. Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, et al. Mortality after fluid bolus in African children with severe infection. N Engl J Med. 2011;364(26):2483–95.
54. Maitland K, Akech SO, Russell EC. Mortality after fluid bolus in African children with sepsis. N Engl J Med. 2011;365(14):1348–53.
55. Maitland K, George EC, Evans JA, et al. Exploring mechanisms of excess mortality with early fluid resuscitation: insights from the FEAST trial. BMC Med. 2013;11:68.
56. Duke T. What the African fluid-bolus trial means. Lancet. 2011;378(9804):1685–7.
57. Hilton AK, Bellomo R. Totem and taboo: fluids in sepsis. Crit Care. 2011;15:164.
58. Hilton AK, Bellomo R. A critique of fluid bolus resuscitation in severe sepsis. Crit Care. 2012;16:302.
59. Myburgh J, Finfer S. Causes of death after fluid bolus resuscitation: new insights from FEAST. BMC Med. 2013;11:67.
60. Ford N, Hargreaves S, Shanks L. Mortality after fluid bolus in children with shock due to sepsis or severe infection: a systematic review and metaanalysis. PLoS One. 2012;7(8):e43953.
61. Gelbart B, Glassford NJ, Bellomo R. Fluid bolus therapy-based resuscitation for severe sepsis in hospitalized children. Pediatr Crit Care Med. 2015;16:e297–307.
62. Dung NM, Day NP, Tam DT, et al. Fluid replacement in dengue shock syndrome: a randomized, double-blind comparison of four intravenous-fluid regimens. Clin Infect Dis. 1999;29(4):787–94.
63. Ngo NT, Cao XT, Kneen R, et al. Acute management of dengue shock syndrome: a randomized double-blind comparison of 4 intravenous fluid regimens in the first hour. Clin Infect Dis. 2001;32(2):204–13.
64. Wills B, Dung N, Loan H. Comparison of three fluid solutions for resuscitation in dengue shock syndrome. N Engl J Med. 2005;353(9):877–89.
65. Jiang L, Jiang S, Zhang M, et al. Albumin versus other fluids for fluid resuscitation in patients with sepsis: a meta-analysis. PLoS One. 2014;9(12):1–21.
66. Delaney AP, Dan A, Mccaffrey J, et al. The role of albumin as a resuscitation fluid for patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2011;39(2):386–91.
67. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med. 2012;367(20):1901–11.
68. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N Engl J Med. 2012;367(2):124–34.
69. Zarychanski R, Abou-Setta AM, Turgeon AF, et al. Association of hydroxyethyl starch administration with mortality and acute kidney injury in critically ill patients. A systematic review and meta-analysis. JAMA. 2013;309(7):678–88.
70. Boyd JH, Frcp C, Forbes J, et al. Fluid resuscitation in septic shock: a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality. Crit Care Med. 2011;39(2):259–65.
71. Abulebda K, Cvijanovich NZ, Thomas NJ, et al. Post-ICU admission fluid balance and pediatric septic shock outcomes: a risk-stratified analysis. Crit Care Med. 2014;42(2):397–403.
72. Wong HR, Salisbury S, Xiao Q, et al. The pediatric sepsis biomarker risk model. Crit Care. 2012;16(5):R174.
73. Daniel De Backer M, Biston P, Devriendt J, et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med. 2010;362(9):779–89.
74. De Backer D, Aldecoa C, Njimi H, et al. Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: a meta-analysis*. Crit Care Med. 2012;40(3):725–30.
75. Ventura AMC, Shieh HH, Bousso A, et al. Double-blind prospective randomized controlled trial of dopamine versus epinephrine as first-line vasoactive drugs in pediatric septic shock. Crit Care Med. 2015;43(11):2292–302.
76. Ramaswamy KN, Singhi S, Jayashree M, et al. Double-blind randomized clinical trial comparing dopamine and epinephrine in pediatric fluid-refractory hypotensive septic shock. Pediatr Crit Care Med. 2016;17(11):e502–12.
77. Deep A, Goonasekera CD, Wang Y, et al. Evolution of haemodynamics and outcome of fluid-refractory septic shock in children. Intensive Care Med. 2013;39(9):1602–9.
78. Belletti A, Musu M, Silvetti S, et al. Non-adrenergic vasopressors in patients with or at risk for vasodilatory shock. A systematic review and meta-analysis of randomized trials. PLoS One. 2015;10(11):1–13.
79. Yildizdas D, Yapicioglu H, Celik U, et al. Terlipressin as a rescue therapy for catecholamine-resistant septic shock in children. Intensive Care Med. 2008;34(3):511–7.
80. Choong K, Bohn D, Fraser DD, et al. Vasopressin in pediatric vasodilatory shock: a multicenter randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(7):632–9.
81. Masarwa R, Paret G, Perlman A, et al. Role of vasopressin and terlipressin in refractory shock compared to conventional therapy in the neonatal and pediatric population: a systematic review, meta-analysis, and trial sequential analysis. Crit Care. 2017;21(1):1.
82. Rios DR, Kaiser JR. Vasopressin versus dopamine for treatment of hypotension in extremely low birth weight infants: a randomized, blinded pilot study. J Pediatr. 2015;166(4):850–5.
83. Lee JH, Chan YH, Lai OF, et al. Vasopressin and copeptin levels in children with sepsis and septic shock. Intensive Care Med. 2013;39(4):747–53.
84. Rutledge C, Brown B, Benner K, et al. A novel use of methylene blue in the pediatric ICU. Pediatrics. 2015;136(4):e1030–4.
85. de Graaf H, Tebruegge M, Faust SN. Evidence base for the use of corticosteroids in septic shock in children. Crit Care Med. 2014;42(1):e83–4.
86. Carcillo JA. Evidence base for the use of corticosteroids in septic shock in children. Crit Care Med. 2014;42(1):e84–5. The author replies.
87. Menon K, McNally D, Choong K, et al. A systematic review and metaanalysis on the effect of steroids in pediatric shock. Pediatr Crit Care Med. 2013;14(5)
    

El-Nawawy A, Khater D, Omar H, Wali Y. Evaluation of Early CorticosteroidTherapy in Management of Pediatric Septic Shock in Pediatric IntensiveCare Patients: A Randomized Clinical Study. Pediatr InfectDis J 2017;36:155-159

Hazırlayan: Dr. Özge Duman Atilla

Giriş: Septik şok major sağlık sorunudur. Septik şoklu çocuklarda adrenal yetmezlik (AI), henüz yönetimi ve mortalite üzerine etkileri hakkında tartışmaların devam ettiği tanımlanmış bir komplikasyondur. Güncel kılavuza göre, AI risk faktörleri olan çocuklar tedavinin 3. basamağında stres doz steroid almalıdır. Bu çalışma pediatrik septik şok hastalarında steroidlerin geleneksel kullanımı ile erken kortikosteroid tedavisini değerlendirmeyi ve karşılaştırmayı amaçlamaktadır.

Metot: Bu ileriye dönük randomize girişimsel klinik çalışma 3 grup hasta içermektedir (her biri 32 hasta) ve Alexandria Üniversitesi pediatrik yoğun bakımda yapılmıştır. Protokol olarak, birinci grup güncel uluslararası kılavuza göre tedavinin 3. basamağında steroidleri aldı (grup A) ve ikinci grup Grup A gibi yönetildi ve intramuskuler ACTH (cosyntropin) ile adrenal stimulasyon testi yapılarak AI yetmezlik için test edildi (grup B). Üçüncü grup sıvı tedavisinin başlangıcında steroidleri aldı (grup C). Dördüncü grup (grup D) uluslararası protokol grup 1’e göre tedavinin üçüncü basamağında kortikosteroid gereken grup A ve B’den hastaların eklenmesi ile oluşturuldu. Tüm hastalar bazal serum kortizol ve plazma ACTH konsantrasyonları ile değerlendirildi.

Sonuçlar: Veriler tedavi başlangıcında kortikosteroid alan hastalarda tedavinin üçüncü basamağında alan hastalara göre şokun geri dönüş süresinin anlamlı oranda daha kısa olduğunu gösterdi (p=0.046); ancak mortalite arasında fark yoktu. Ek olarak, erken steroid tedavisi alan vakalarda superenfeksiyona rastlanmadı.

Tartışma: Septik şoklu hastalarda kortikosteroidlerin erken kullanılması mortalite artışı ve superenfeksiyon olmaksızın şokun geri dönüş süresini kısaltabilir.

Anahtar kelimeler: septic shock, corticosteroids, shock reversal, superinfection

Değerli arkadaşlar

Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu olarak 14 Şubat 2018 tarihinde Yeditepe Üniversitesinde Klinik Toksikoloji kursumuzu gerçekleştirdik. Bize mükemmel ev sahipliği yapan ve ayrıca bir de sunum hazırlayan Prof. Dr. Ahmet Aydın hocaya teşekkür eder,  Rektör yardımcılığını görevinin de  kutlarız. Sayın Prof. Dr. Sezgin Sarıkaya ve Sayın Yard. Doç. Dr. Feridun Çelikmen hocalara, Yeditepe Üniversitesi Acil Tıp ailesine tüm eğitmenlerimizin adına teşekkürümü sunuyorum. 

Sakarya' da 17 Şubat' ta yapılacak olan Toksikoloji kursumuza da sizleri davet ediyoruz. Lütfen sitemizden detayları takip ediniz.

İyi çalışmalar dilerim 

Prof. Dr. Arzu Denizbasi, MD, PhD