Alkol ve Esrarın Görme Fonksiyonu ve Sürüş Performansına Etkileri

by Sefer ÖZGÜR 15 Kasım 2022

written by Sefer ÖZGÜR

Trafik kazaları önde gelen ölüm sebeplerindendir. Alkol ve esrar alımı sonrasında kaza ihtimalleri artmaktadır ve ciddi bir yol güvenliği sorunu oluşturmaktadır. Avrupa’da trafik kontrollerinden hazırlanmış, 13 ülkeden 50.000 sürücü ile belki de şimdiye kadar yapılmış en kapsamlı çalışmada¹ vakaların %3,5’inde alkol ve % 1,9’unda yasadışı madde alımı olduğu gösterilmiştir. Yasadışı maddeler arasında en sık tespit edilen madde ise esrar/kannabistir. Son dönemlerde yapılan çalışmalarda araç kullanımı sırasında en çok karşılaşılan madde alımının hala alkol olmasına rağmen alkol kullanımında oransal olarak bir azalma, esrar kullanımında ise oransal olarak bir artış olduğu gözlenmiştir. ^2,3 Bu yazımızda alkol ve yaygın olarak kullanılan esrarın görme fonksiyonları ve sürüş performansını inceleyen yazıdan bahsedeceğiz. Keyifli okumalar diliyorum.

1. GİRİŞ

Araç kullanımı gereksinimlerine mümkün olduğunca çabuk yanıt vermek ve böylece kabul edilebilir bir güvenlik düzeyini korumak için dinamik bir ortamdan gelen duyusal bilgilerin entegrasyonu esastır. Sürüş performansına alkolün etkileri uzun zamandır bilinmekle beraber, esrarın etkileri açısından bilimsel veriler sınırlıdır. BAC (kandaki alkol konsantrasyonu) ile sürüş bozukluğu arasındaki ilişki, %0,05’ten daha yüksek değerlerle (en yaygın olarak kullanılan yasal sınır, 0,25 mg/I BrAC’ye eşdeğer) doğrusaldır ve araç kullanmak için gerekli işlevlerde bozulmalara neden olur.⁴ Ancak esrarın psikoaktif etkilerine sebep olan tetrahidrokannabinol (THC) ve kannabidiol (CBD) konsantrasyonları ile sürüş bozukluğu arasında benzer bir doğrusal ilişki gözükmemektedir. Hatta kanda veya oral örneklerde THC saptanması her zaman etkilenim anlamına gelmemektedir.⁵ CBD fiziksel ve mental bir sedasyon durumuna sebep oluyor gibi görünmektedir.⁶ CBD’nin epilepsi, anksiyete veya kronik ağrı gibi durumların tedavisi için artan kullanımı ve büyüyen CBD (düşük dozlarda) sağlık ürünleri pazarı, bu maddeyi sürüşle ilgili son araştırmalarda ön plana çıkarmıştır. Bu kapsamda Johnson ve arkadaşları oral örneklerde yüksek THC konsantrasyonu bulunan ve ayrıca CBD pozitif bulunan sürücülerde ani hızlanma davranışları olduğunu göstermiştir.⁷ Karşıt görüş olarak yapılan bazı çalışmalarda THC ve CBD’nin sürüş üzerine herhangi bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.⁸ Yakın zamanda yapılan bir araştırmada plasebo ile buharlaştırılmış CBD baskın esrar tüketimi sonrasında araç kullanıımı sırasında şerit kaydırma açısından önemli farklılıklar bulunamamıştır.⁹

Alkol ve/veya esrarın sürüş performansı üzerinde oluşturabileceği kötü yönde etkilenim, özellikle bu tür maddelerin kullanımının çevre algısını da değiştirebileceği düşünüldüğünde, farklı sürücülerin yeteneklerindeki azalmadan kaynaklanmaktadır. Akut intoksikasyon sırasında hem alkolün hem de esrarın görme keskinliği, kontrast duyarlılığı, derinlik algısı, parlama duyarlılığı, renk ayrımı ve uyum gibi önemli parametreler için görme işlevinde değişiklikler oluşturduğu gösterilmiştir.^10,11 Bu parametrelerden bazılarının bozulmasının, alkol ve esrar etkisi altındaki kişilerde sürüş performansını olumsuz yönde etkilediği gösterilmiştir; fakat görme problemi veya Parkinson hastalığı gibi diğer durumlara sahip olan kişilerde de bu parametrelerde bozulma olduğu gösterilmiştir. Dünya çapında en yaygın kullanılan psikoaktif maddeler olmasına rağmen, esrar ve alkolün görme işlevi ve sürüş performansı üzerindeki etkileri henüz karşılaştırılmamıştır. Araç kullanımı öncesi madde kullanımındaki artış eğilimleri, alkol ve esrar kullanımı ve bunların etkileri hakkında daha fazla bilgi toplama ihtiyacına işaret etmektedir.

Bu bilgiler ışığında, bu çalışmada, alkol ve esrar kullanımının, kullanıcıların görsel işlevinde tetiklediği etkilerin yanı sıra, bu maddelerin yarattığı diğer algı değişikliklerine ilişkin bulguları karşılaştırma amaçlanmıştır. Ayrıca, alkol veya esrar kullanımının sürüş performansı üzerindeki etkisini ve yine bu iki maddenin oluşturduğu görsel işlev değişiklikleri arasındaki ilişkiyi karşılaştırma amaçlanmıştır.

2. ARAÇ VE YÖNTEM

2.1 Katılımcılar

Bu çalışma alkol ve/veya esrar kullanıcısı olan 64 genç katılımcı (ortalama ±SS; 24.3±4.5yıl;19-43 yaş aralığı) içermektedir. Katılımcılara Granada Üniversitesi’nden e-mail ve reklam aracılığıyla ulaşılmıştır. Çalışmaya alma kriterleri; alkol ya da esrar kullanıcısı olmak, çalışma süresince sağlıklı olmak, bir yıldan fazla süredir ehliyete sahip olmak ve (varsa) habitüel düzeltme ile en az 6/6 (Snellen) monoküler görme keskinliği. Çalışmadan dışlama kriterleri; mevcut ya da geçmiş hastalık, Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT) ve revize Cannabis Use Disorder Identificaition Test (CUDIT-r)’ye göre sorunlu ya da zararlı alkol veya esrar kullanımı olan kişiler (AUDIT > 12 (kadın) veya 14 (erkek), ve CUDIT-r > 12).¹¹ Diğer dışlama kriterleri arasında binoküler görme problemleri, diğer ilaç ya da madde kullanımı, gebelik veya emzirme, simülatör hastalığı bulunmaktadır. Katılımcılar paralel olarak alkol veya esrar kullananlar olarak iki gruba ayrılmıştır. Gönüllüler esrar ve alkolün ortak kullanıcıları olduklarını belirttiklerinde, esrar kullanıcısı olan katılımcıların daha az sıklıkta ve aynı zamanda yaygın olarak alkol kullandıkları için esrar ve alkol grubuna 2:1 oranında yerleştirilmişler. Böylece alkol grubuna 33 katılımcı (ortalama yaş±SS; 25.2 ± 3.7 yıl; 16 kadın) ve esrar grubuna 31 katılımcı (ortalama yaş ± SS; 23.4 ± 5.1 yıl; 11 kadın) ayrılmıştır. Yaş farklılıklarının her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı olduğu gösterildi (Z = 2.690; p = 0.007).

Etik kurul onayı alınmış ve her katılımcıdan teker teker aydınlatılmış onam imzalatılmış.

2.2 Görsel fonksiyon değerlendirmesi

Binoküler kontrast duyarlılığı (CS), kontrast eşiğini (yani, tek tip bir arka plan üzerinde görsel bir hedefi tespit etmek için gereken minimum kontrastı) elde etmek için POLA Vista Vision Görsel Tablo Sisteminde (DMD Med Tech srl. Torino, İtalya) bulunan çizelge kullanılarak 3 metrede test edilmiş. Farklı uzaysal frekanslar test edildi (0.75, 1.5, 3, 6, 12 ve 18 döngü/derece (cpd)) ve analiz için ortalama kontrast duyarlılığı dikkate alınmış.

Stereokeskinlik, yani nesnelerin uzamsal veya üç boyutlu konumunu algılama yeteneği, Vista Vision monitöründe bulunan test kullanılarak 5,5 metrede ölçülmüştür. Stereokeskinlik testi, polarize dikey çubuk sıraları kullanılarak farklı eşitsizliklerin (300″ ila 10″) test edilmesini sağlar. Katılımcılardan, sıradaki diğerlerine göre “yüzer” görünen çubuğu tanımlamaları istenmiş.

Optik ortamdaki saçılan ışığın retina görüntüsü üzerindeki etkisini ölçen bir parametre olan göz içi kaçak ışığı ölçülmüş. Bu saçılan ışık, görüntü kontrastını azaltan ve parlamayı artıran retina üzerinde örtülü bir parlaklık (bir başıboş ışık perdesi) oluşturur. Telafi karşılaştırma yöntemini kullanan C-Quant kaçak ışık ölçer (Oculus Optikgeriite GmbH, Almanya), log(lar) olarak ifade edilen intraoküler kaçak ışığı ölçmek için kullanılmış.

Genel Görsel Skor (OVS), bu bölümde açıklanan bireysel görsel parametrelerden, görsel kalitenin genel bir ölçüsü olarak elde edilmiştir. Bu puanı elde etme prosedürü, istatistiksel analiz alt bölümünde açıklanmıştır.

2.3 Sürüş Performansı Değerlendirmesi

180° görüş sağlayan üç adet yüksek çözünürlüklü 27″ ekrana sahip sabit tabanlı bir sürüş simülatörü kullanılmış. Sürüş simülatörü için SIMAX DRIVING SIMULATOR v.4.0.8 BETA kullanılmıştır.

Katılımcılar, yaklaşık 15 dakika süren yaklaşık 12,5 km’lik bir rotayı tamamladılar. Güzergah, bölünmüş yol, dağ yolu ve şehir olmak üzere üç farklı bölümden oluşmaktaydı. Bölünmüş yolun hız sınırı 120 km/s, aynı yönde iki şeritli trafik, düz segmentler, yumuşak virajlar ve ılımlı trafik akışını içermekteydi. Dağ yolu, 40 ve 90 km/s hız limitleri, her yönde tek şerit (karşıdan gelen trafik) ve ılımlı trafik akışını içeriyordu. Bu bölüm daha dolambaçlıydı, yumuşak ama aynı zamanda keskin virajları vardı. Son olarak, şehir kesiminde 40 ve 50 km/s hız sınırları, aynı yönde bir veya iki şerit trafik, çeşitli kavşaklar, döner kavşaklar, trafik ışıkları ve yayalar vardı. Trafik akışı ılımlıydı.

Simülatör, aşağıdakilerin analiz için dikkate alındığı farklı değişkenler üretir: ortalama hız (km/sa), karşı şeridi işgal ederek katedilen mesafe (m), sert banket üzerinde gidilen mesafe (m), şeridin dışında sürülen toplam mesafe (m), lateral konumun standart sapması (SDLP) (m), direksiyon simidinin açısal hızının standart sapması (rad/s), parkurların tamamlanması için toplam süre ve reaksiyon süresi (s). Kullanıcıların fren yapışlarına göre reaksiyon süresi tespit edilmiş: Simülatör, dağ yolunun güzergahı boyunca rastgele konumlarda üç frenleme olayı oluşturmaktaydı. Bu konumda, önde gelen araçları takip etmek yaygın görülmektedir. Bu durum meydana geldiğinde ve sürücü yeterli hıza ulaştığında, simülatör öndeki araca ani bir frenleme yaptırttı. Reaksiyon süresi, önde giden aracın fren lambasını yaktığı an ile katılımcının simülatör fren pedalına bastığı an arasındaki zaman aralığı olarak hesaplanmış.

Son olarak, genel bir sürüş performansı ölçüsü olarak, genel sürüş performansı puanı (ODPS) hesaplandı. ODPS’yi elde etmek için, seçilen hızın daha iyi veya daha kötü performansı temsil etmediği göz önüne alındığında, ortalama hız ve toplam süre dikkate alınmadı. Benzer şekilde, bu parametrenin sert banket üzerindeki mesafeyi ve karşı şeridi işgal ederek kat edilen mesafeyi içerdiği göz önüne alındığında, dağ yolunda sadece şerit dışında sürülen toplam mesafe dikkate alınmıştır. Z-skorları, pozitif skorların ortalamadan daha iyi bir performansı temsil etmesi için dönüştürülmüştür.

Tüm katılımcılara, deney oturumlarında kullanılanlara benzer rotalar kullanılarak simülatör ile iki eğitim oturumu uygulanmış.

2.4 Prosedürler

Deneysel prosedür Şekil 1’de açıklanmıştır. Katılımcılar laboratuvara her bir ziyaretleri arasında birer hafta olmak üzere dört veya beş ziyaret yapmışlar. İlk iki ziyaret, dahil edilme kriterlerini kontrol etmek, katılımcıları çalışma prosedürleri hakkında bilgilendirmek ve sürüş simülatörü eğitim protokolünü gerçekleştirmek için kullanılmış. Eğitim süresi tamamlandıktan sonra, esrar grubuna atanan katılımcılar iki oturumu tamamlamışlar: bir başlangıç oturumu (B) ve bir diğeri esrar içtikten sonra (C) (rastgele sırada). Alkol grubuna ayrılan katılımcılar üç deneysel oturumu tamamlamışlar: başlangıç (B), alkol 1 (Al) ve alkol 2 (A2), yine rastgele sırada. Deneysel oturumlar öğleden sonra 16.00 ile 20.00 saatleri arasında gerçekleştirilmiştir. Görsel testler ve sürüş simülatörü rotası, tüketimden sonra geçen sürenin etkisinden kaçınmak için deneysel oturumlar sırasında rastgele sırayla gerçekleştirilmiştir.

Şekil 1: Çalışmada kullanılan prosedürün şematik gösterimi

2.4.1 Esrar kullanımı

Ad libitum prosedürü takip edilmiş. Buna göre, katılımcılara esrar içtikten 20 dakika sonra esrar seansı (C) uygulandı. Katılımcılar esrarı normalde alışılmış tüketimlerinde yaptıkları gibi hazırlayıp içmişler, tek şartı yaklaşık 10 dakika içinde bitirmek olarak belirlenmiş. Her seanstan önce katılımcılara esrar, amfetamin, benzodiazepin, kokain, metamfetamin, opiyat, metadon ve ketamin tüketimini belirlemek için Drager DrugTest 5000 (Drager Safety AG & Co. KGaA, Liibeck, Almanya) ile tükürük uyuşturucu testi uygulanmış. Temel oturumda (B), analiz edilen tüm maddeler için negatif çıkmaları gerekmekteymiş ve esrar oturumunda(C) esrar pozitif, diğer maddeler için negatif çıkmaları yeterli olarak belirlenmiş. Ayrıca Drager Alcotest 6820 nefes analiz cihazını (Drager Safety AG & Co. KGaA. Lubeck, Almanya) kullanarak nefesten alkol içeriğini (BrAC) ölçerek katılımcıların alkol içip içmediklerini kontrol edilmiş. Deneysel oturumlardan önce katılımcılara 24 saat alkol ve 4 gün esrar veya başka herhangi bir madde kullanmamaları talimatı verilmiş.

2.4.2 Alkol kullanımı

Sosyal içme ortamını simüle etmek için katılımcılara alkol içeriği %13,5 olan kırmızı şarap verilmiş. Katılımcılara deney seanslarından 24 saat önce kafein veya alkol tüketmemeleri söylenmiş. Tüm deney oturumları öğle yemeğinden iki saat sonra gerçekleştirilmiş. Başlangıç seansının dışında, alkol grubuna alkolün etkilerini belirlemek için iki seans uygulanmış: biri 300 ml içtikten sonra (düşük-orta alım, yaklaşık 32.4 g alkole eşdeğer) ve diğeri 450 ml içtikten sonra (orta-yüksek alım, yaklaşık olarak 48.6 g alkole eşdeğerdir). Her iki seansta da gerekli miktarda içmeleri için 40 dakika süre verilmiş. Dozu bitirdikten otuz dakika sonra nefesten alkol içeriği (BrAC) ölçüldükten sonra deney oturumu başlatılmış. Daha sonra her 20 dakikada bir BrAC tekrar ölçülmüş. Bu amaçla Drager Alcotest 6820 nefes analiz cihazını kullanılmış. BrAC seviyesinin ± 0.05 mg/I’den fazla değişmemesini sağlamak için seans sırasında gerekirse ikinci bir doz sağlanmış. Dört katılımcının ikinci doz ihtiyacı olmuş. Kişiye verilmesi gereken alkol miktarını bulmak için, kişinin ağırlığı (laboratuvara ilk başvuruda ölçüldü), distribüsyon faktörü (0.60 kadın, 0.70 erkek) ve kişinin şu ana kadar ölçülmüş ortalama BrAC parametrelerini kullanarak Widmark formülü uygulanmış. BrAC(mg/l), konversiyon faktörü 2:1 olarak alınarak BAC (g/l)’a dönüştürüldü. Nihai BrAC seviyesi, alınan dört ölçümün ortalama değeriydi.

2.5 İstatistiksel Analiz

Tüm istatistiksel prosedürler, SPSS v.26 yazılım paketi (SPSS Inc., Chicago, IL) kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Veri dağılımının normalliği Shapiro-Wilk testi kullanılarak kontrol edilmiş. Bu teste göre normal dağılan tek parametre şehirdeki ortalama hız olarak görülmüş. Gruplar arası karşılaştırma yapmadan önce, çalışmanın esrar veya alkol kollarına tahsis edilen katılımcıların görsel parametreler ve sürüş performansı açısından farklılık göstermediğini kontrol edilmiş. Bu amaçla bağımsız örneklemler için veri dağılımına bağlı olarak t testleri veya Mann Whitney U testi kullanılmıştır. Esrar ve alkol gruplarındaki katılımcıların görsel işlev ve sürüş performanslarında herhangi bir farklılık olmadığı belirlendikten sonra, farklı seanslar arasında karşılaştırmalar yapılmıştır. Normal dağılımlı veriler için (şehirdeki ortalama hız), gruplar (başlangıç düzeyi, alkol 1, alkol 2 ve esrar) arasındaki karşılaştırmalar tek yönlü bir ANOVA kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Post hoc karşılaştırmalar Bonferroni düzeltmesi uygulanarak yapılmıştır. Veri dağılımının normalliği kabul edilemediğinde, birkaç bağımsız örnek için ikili karşılaştırmalı parametrik olmayan bir test uygulanmıştır (Kruskal-Wallis).

Genel görsel puanı (OVS) ve genel sürüş performansı puanını (ODPS) elde etmek için, ayrı parametrelerden Z puanları elde edildi. Farklı görsel değişkenlerin ortalama Z puanına OVS ve sürüş değişkenlerinin ortalama Z puanına ODPS adı verilmiş. Z puanı, grubun altında veya üstünde ne kadar standart sapmanın, bireysel bir değer olduğu anlamına geldiğinin bir ölçümü olarak tanımlanır. Başka bir deyişle, bir konunun sonucunu tüm grubun sonucuyla karşılaştırmak için kullanılan bir istatistiktir. Böylece, Z-puanı şu şekilde hesaplanmıştır: z = (x – µ) / CT (burada x, belirli bir konu için değişken değerdir; µ, tüm grupta bu değişkenin ortalamasıdır; ve CT, tüm gruptaki değişken). Pozitif puanların ortalamadan daha iyi bir performansı temsil etmesini sağlamak için Z puanları dönüştürülmüştür. Görsel durum ve sürüş performansı arasındaki ilişkiyi incelemek için, genel sürüş performansı puanı (ODPS) ve genel görsel puan (OVS) ile bir korelasyon analizi (Spearman) yapılmış. Son olarak, yaş veya biyolojik cinsiyet gibi diğer olası faktörlerin ODPS üzerindeki etkisini incelemek için, bağımlı değişken olarak ODPS, faktör olarak durum ve biyolojik cinsiyet, yaş ve alkol veya esrar sıklığı ve OVS’yi ortak değişkenler olarak kabul edip Genelleştirilmiş Doğrusal Model uygulanmış. 0.05 anlamlılık düzeyi belirlendi.

3. Sonuçlar

3.1 Alkol veya esrarın etkisi altında araç kullanma sıklığı ve kişinin algıladığı görme kalitesi ve araç kullanma performansı

Genel olarak, katılımcıların kendi bildirdikleri kullanım sıklığı esrar için alkolden daha yüksekti (Tablo 1). Buna göre alkol grubundaki katılımcıların %24’ü haftalık (haftada 1 ila 7 gün arası) tükettiğini belirtirken, esrar grubundaki katılımcıların %55’i bu sıklıkta uyuşturucu kullanmıştır. Benzer şekilde, kendi bildirdikleri madde/alkol etkisi altında araç kullanma sıklığı (DUI) genellikle esrar grubunda daha yüksekti. Böylece, esrar kullanıcılarının %55’i esrarı 2-3 defa veya 4 defadan fazla kullandıktan sonra araç kullandığını bildirirken, alkol grubunda bu değer %38’dir. Bu bulguyla uyumlu olarak, DUI’nin algılanan etkilerine ilişkin soru, alkol grubunda daha yüksek risk farkındalığı göstermiş. Dolayısıyla, alkol grubundaki katılımcıların %62’si alkolün etkisi altında araç kullanma performanslarının çok daha kötü olduğunu belirtirken, esrar kullanıcılarının çoğunluğu (%68) esrarın etkisi altında araç kullanmalarının sadece biraz daha kötü olduğunu belirtmiştir. Ayrıca esrar grubundaki katılımcıların %13’ü herhangi bir değişiklik hissetmediğini veya sürüşlerinde iyileşme olduğunu belirtirken, alkol grubundakilerden sadece %3’ü aynı şeyi belirtmiş. Katılımcılara Şekil 2’de gösterildiği gibi sürüş performansını etkileyebilecek görsel değişiklikleri algılayıp algılamadıkları sorulduğunda da benzer bir eğilim gözlemlenmiş. Bu durumda, çoğu katılımcı görsel kalitelerinin gündüz (%50) veya gece (%68) sürüş için çok daha kötü olduğunu algılarken, esrar grubundaki çoğu katılımcı gündüz (%52) ve gece (%58) sürüş sırasında görüşlerinin sadece biraz daha kötü olduğunu belirtmiş. Ayrıca, görüşlerinde herhangi bir değişiklik olmadığını algılayan katılımcıların yüzdesi, esrar grubunda (gündüz ve gece için sırasıyla %32 ve %26), alkol grubuna göre (gündüz ve gece için sırasıyla %3 ve %3) daha yüksek saptanmış.

Tablo 1. Katılımcının sürüş sıklığı, etki altında araç kullanma ve kendi algıladığı görsel ve sürüş değişiklikleri.

Şekil 2: Gündüz ve gece alkol ve esrar kullandıktan sonra sürüş için görsel kalitede kendi kendine algılanan değişiklik

3.2 Alkol veya esrar kullanımı sonrası görsel performans

Alkol grubu için, alkol 1 grubu (A1) için ulaşılan ortalama BrAC 0.19 ± 0.08 mg/l (aralık: 0.05-0.33 mg/l) ve Alkol 2 grubu (A2) için 0.33 ± 0.12 mg/l (aralık: 0.12-0.60 mg/l). Bu alkol intoksikasyonu düzeylerinde ve ayrıca esrar içtikten sonra görme işlevi önemli ölçüde değişmiştir (Tablo 2). Ortalama binoküler kontrast duyarlılık işlevi A1 için %6 ve A2 için %9 oranında azalmasına rağmen, bu parametre esrar grubu (C) için temel çizgiye göre %12’lik bir azalma sergileyerek önemli ölçüde azalmıştır. Stereokeskinlik, başlangıç seansına göre A1, A2 ve C için sırasıyla %77, %128 ve %210 artışlarla önemli bozulmalar gösterilmiştir. A2 ve C için başıboş ışık parametresi de önemli ölçüde artarken, A1 grubu taban çizgisine göre önemli bir artış göstermemiştir. Son olarak, Genel Görsel Skor, görsel performansın genel bir ölçüsü olarak, taban çizgisine (B) göre tüm koşullar (A1, A2 ve C) için önemli bozulmalar göstermiştir. Görsel performanstaki en büyük düşüş esrar kullanımı için bulunmuş, bunu A2 ve A1 izlemiştir (Tablo 2, Şekil 3).

Tablo 2. Başlangıç seansında ve alkol ve esrarın etkileri altında görsel fonksiyon parametrelerinin karşılaştırılması. Medyan ± çeyreklikler arası aralık dahildir.

Şekil 3: Her grup için elde edilen genel görsel puan (OVS).

3.3 Alkol veya esrar kullanımı sonrası sürüş performansı

Tablo 3, sürüş performansı analizi sırasında elde edilen tüm parametreleri özetlemektedir. Çift anayolda sürüş için, grup karşılaştırmaları önemli bir fark göstermemiştir. Ancak dağ yolundaki sürüş performansı en çok A2 grubunun etkilendiğini ortaya koyulmuştur. Şeritte kalmanın, emniyet şeridinde sürülen mesafe açısından önemli ölçüde farklı olduğu bulunmuş; bu, taban çizgisine ve C’ye kıyasla A2 için önemli ölçüde daha uzundur. Benzer şekilde, esrar grubuna kıyasla A2 için direksiyon kontrolü önemli ölçüde bozulmuştur ve direksiyon simidinin açısal hızının standart sapması %34 daha yüksektir. Şehirde, direksiyon simidinin açısal hızı için standart sapma, A2 için taban çizgisinden veya C’den önemli ölçüde daha yüksekti. Toplam parkur analizindeki değişkenler, esrarın etkisi altındaki katılımcıların parkuru tamamlamak için her iki alkol grubundan önemli ölçüde daha uzun süreye ihtiyaç duyduğunu ortaya koymuştur. Ayrıca, taban çizgisine göre A2 için reaksiyon süresi önemli ölçüde artmıştır. ODPS; A1 ve A2 grupları için sürüş performansının başlangıç grubuna göre kötüleştiğini gösterirken, esrar kullanımı genel puanda sadece hafif bir kötüleşmeye yol açmıştır (Şekil 4). Bu nedenle, analiz, A2 grubu için B ve C’ye göre önemli ölçüde daha kötü sürüş performansı göstermiştir.

Tablo 3: Başlangıç seansında ve alkol ve esrarın etkileri altında sürüş performansı değişkenlerinin karşılaştırılması. Ortalama ± standart sapmanın sunulduğu şehirdeki ortalama hız dışında, medyan ± çeyrekler arası aralık dahil edilmiştir.

Şekil 4: Her grup için elde edilen genel sürüş performansı puanı (ODPS).

3.4 Görüş ve sürüş: Esrar ve alkol kullanımı sonrası sürüş yeteneği üzerine görüş bozukluğunun etkileri

Sonuçlar, görsel durum ve sürüş performansının tüm koşullar dahil olmak üzere önemli ölçüde ilişkili olduğunu göstermiştir (rho= 0.163; p = 0.039). Bu ilişki Şekil 5’te gösterilmiştir. Her koşul için bağımsız olarak, başlangıçtaki ODPS ve OVS arasında anlamlı bir korelasyon bulunmuştur (rho = 0.265; p = 0.034), ancak bu korelasyon diğer koşullar için istatistiksel olarak anlamlı değildi. (C, Al ve A2). GLM’nin sonuçları (Tablo 4), durumun ODPS üzerinde önemli bir ana etkiye sahip olduğunu ve taban çizgisine (referans kategorisi) göre yalnızca alkol 2 grubu için önemli düşüşler olduğunu göstermiştir. Cinsiyetin de önemli bir faktör olduğu gösterilmiştir, tahminler kadın olmanın erkek olmaktan 0.308 birim daha az ODPS temsil ettiğini göstermektedir. Son olarak, OVS’deki bir birim değer düşüklüğünün ODPS’de 0,16 birimlik bir değer düşüklüğü ile sonuçlanacağını gösteren tahminlerle, OVS’nin önemli bir ana etkisi bulunmuştur. Yaş ve esrar veya alkol kullanım sıklığı ODPS üzerinde önemli bir ana etki göstermemiştir.

Şekil 5: ODPS ve OVS arasındaki ilişkiyi temsil eden dağılım grafiği.

Tablo 4: Genelleştirilmiş lineer modelin sonuçları.

4.Tartışma

Günümüze kadar yapılmış birkaç çalışmada, alkol ve esrarın etkileri altında görme işlevi için olumsuz sonuçlar bildirilmiştir. Nicholson ve arkadaşları düşük dozda (ortalama BAC = %0.015) ve orta dozda (ortalama BAC = %0.04) alkol alımından sonra kontrast duyarlılığındaki (CS) değişikliği incelemişlerdir.¹² Bu yazarlar, çalışmamızdaki A1 durumuna eşdeğer olan orta doz için CS’de önemli bir bozulma bulmuşlardır (BrAC 0.19 mg/l≈BAC 0.04%). A1 ve A2 grupları için ortalama CS azalmış olsa da, fark taban çizgisine göre istatistiksel olarak anlamlı değildi. Casares-Lopez ve arkadaşları CS üzerinde benzer bir etki bulmuştur, ancak bu yazarlar yalnızca 6 ve 12 cpd için alkol kullanımından sonra önemli farklılıklar bulmuşlardır.¹⁰ Yapılan çalışmada da esrar kullanımı durumunda, önceki çalışmalarla uyumlu olarak ortalama CS’de önemli bir bozulma bulunmuştur. ¹³ Ayrıca, esrarın etkisi altında görsel işlevde algılanan kötüleşmenin CS tarafından modüle edildiği ve bu durumun etkisi altında araç kullanıp kullanmama kararını belirleyebileceği öne sürülmüştür.

Alkol ve esrar nesnelerin üç boyutlu konumunu da etkiler. Stereokeskinlik bahsedilen bütün alımlarda etkilenmekle beraber en fazla esrar alımında etkilenmiştir. Bu bulgu, alkol ve esrarın binoküler performansı etkilediğini ve sürüş için zararlı sonuçları olduğunu gösteren önceki çalışmalarla uyumludur. Başıboş ışık parametresi için, A2 ve C’deki önemli bozulma önceki çalışmalarla uyumludur. Casares-Lopez ve arkadaşları bu çalışmayla benzer şekilde farklı dozlarda alkol alımından sonra log (lar) da bir artış bulmuştur.¹⁰ A1 grubunda belirgin fark olmamakla beraber çalışmada tespit edilen en büyük fark A2 ve esrar grubunda benzer şekilde etkilenim göstermiş olup bu durum esrar kullanımı ve orta-fazla alkol alımında (çalışmada olduğu hali 400 ml kırmızı şarap) gece parlak ışıkla karşılaşıldığında sorun yaşanabilir. Son olarak, OVS, tüm koşullar (Al, A2 ve C) için görsel işlevde genel olarak önemli bir bozulma göstermiştir. Esrar kullanımının OVS’de alkolden çok daha fazla bozulma oluşturmasına rağmen, katılımcıların ankete verdikleri yanıtlarda alkolün görüşü daha büyük ölçüde bozduğunu belirtmeleri ilginçtir. Bu sonuç, genellikle alkolün hafif bir madde olarak algılanan esrardan daha zararlı olduğuna inanılan bir farkındalığın olduğunu ve aynı zamanda görsel sistem için de benzer bir düşüncenin olması gösterebilir.

Esrar veya alkol kullanımından sonra görme veya diğer işlevlerde bozulma algısı, bir kullanıcıyı bu gibi durumlarda araç kullanmaya yatkın hale getirebilir ki; bu durum, çalışma sonuçlarında özel bir önemle gösterildiği üzere sürüşün farklı parametrelerinin önemli seviyede etkilendiğini görebilmekteyiz. Bu nedenle, sürüş performansının, özellikle A2 grubu için önemli ölçüde azaldığı gösterilmiştir. Martin ve arkadaşları sürüş görevinde kısıtlı yetenekler için kesme sınırı olarak %0.05’lik bir BAC için bilimsel destek olduğu sonucuna varmıştır.⁴ Yukarıda belirtildiği gibi, bu çalışmada elde edilen alkolle ilgili ana bulgular, 0,33 mg/l ortalama BrAC’ye (BAC≈ 0,07 %) karşılık gelen A2 durumu içindir. Moskowitz ve Robinson’ın sonucuna göre, bu grup için ortalama BAC’nin yazarlar tarafından önerilen sınırdan (BrAC 0.19 mg/l ≈, BAC 0.04 %) daha yüksek olduğu göz önüne alındığında, A1 grubu için sürüş performansı da önemli ölçüde etkilenmelidir. Bununla birlikte, A1 grubu için çalışmamızda bulunan ortalama BrAC, İspanya ve diğer ülkelerde araba kullanmak için yasal sınırlar içindedir ve Martin ve arkadaşlarının incelemesinde tanımlanan BAC sınırı ile uyumludur. Alkol için bulunan sonuçların aksine, esrar sürüş performansında önemli bir bozulmaya neden olmamıştır. Esrar etkisi altında araç kullanmak yasa dışıdır ve etki altındaki şoförleri tespit etmek için farklı yöntemler kullanılmaktadır. Esrarın psikoaktif bileşeni olan THC’nin kan konsantrasyonu ile sürüş bozukluğu arasında doğrusal bir ilişki yoktur, bu nedenle alkol durumunda olduğu gibi yasal bir sınır belirlenmesini zorlaştırmaktadır. Çoğunlukla genç ve ara sıra kullanıcıları içeren bazı araştırmalar, esrarın sürücülerde uzunlamasına veya yanal kontrol gibi yönleri olumsuz etkileyebileceğini bulmuştur.¹⁴ Bununla birlikte, yakın tarihli bir sistematik inceleme, bu maddenin sürüş performansı üzerindeki etkisi için şu anda yalnızca orta ila düşük güven olduğu sonucuna varmıştır.¹⁵ Anket sonuçlarına göre, katılımcıların esrardan çok alkolden daha olumsuz etkilendiğini düşündüklerini belirtmek önemlidir. Bu anlamda, ODPS’de yalnızca en yüksek alkol dozu için, yasal sınırın üzerinde bir ortalama BrAC ile önemli bir bozulma bulduğumuz için, katılımcılar her iki maddenin neden olduğu bozulmayı değerlendirmede doğru görünmektedirler. Bu nedenle, diğer çalışmalar ve mevcut çalışma tarafından elde edilen sonuçlar, esrarın etkisi altında araç kullanmanın gerçek riskinin yoruma açık olduğunu ve ne tür bir tüketim/kullanıcı profilinin araç kullanmayı etkileyebileceğini açıklığa kavuşturmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu göstermektedir.

Alkol ve esrarın araç kullanmak için gereken temel işlevler (bilişsel, motor ve duyusal) üzerindeki etkisi, alkollü araç kullanırken varsayılan riski belirleyebilir. Görsel durumun, araç kullanma yeteneği ile önemli ölçüde ilişkili olduğu bulunmuştur. Genel görsel skor (OVS) ile genel sürüş performans skoru (ODPS) arasında bulunan korelasyon anlamlı ve pozitif bulunmuştur, bu da görsel durumu daha kötü olan sürücülerin daha kötü sürüş performansına sahip olduğunu göstermektedir. Ayrıca GLM, OVS’nin ODPS üzerinde önemli bir ana etkiye sahip olduğunu göstererek bu bulguyu doğrulamıştır. Araba sürmek gerçekten de görüşe bağlı bir iştir ve bu duyusal mekanizmayı etkileyen herhangi bir durumun sürüş performansı ve güvenliği üzerinde yansımaları olabilir. Çalışmanın bulguları, alkol ve esrar tüketicileri için öncekilerle aynı fikirdedir. Esrar durumunda, stereo keskinliğin kötüleşmesi ile aracın şeritteki konumunun kontrolünün kaybı arasında bir ilişki bildirilmiştir. Ayrıca esrar kullanıcıları için, maddeyi kullandıktan sonra kontrast duyarlılığındaki bir değişikliğin, ortalama hız ve SDLP’deki değişiklikleri belirleyen faktörlerden biri olabileceği öne sürülmüştür. Kontrast duyarlılığı ve retinal kaçak ışık gibi görsel ölçümlerin önemi, sağlıklı sürücülerde, kataraktlı sürücülerde ve Parkinson hastalığı olan sürücülerde de gösterilmiştir. Spesifik olarak, esrar veya alkol tükettikten sonra bulunan başıboş ışık seviyesindeki artış, kullanıcıların gece araba kullanırken daha fazla sorun yaşayacakları ve daha yüksek parlama ve hale görme insidansı olacağı anlamına gelir. Gelecekteki çalışmalar, birkaç gece görüş testini değerlendirerek ve bunları gece sürüş performansıyla ilişkilendirerek bu soruyu araştırmalıdır. Çoğu durumda, alkol veya uyuşturucu etkisi altında araç kullanmanın, sosyal eğilimler nedenli geceleri meydana geldiği göz önüne alındığında, bu önemlidir.

Elde edilen sonuçlara rağmen, her iki gruptaki kullanıcıların da görme bozukluğunu hafife aldıkları unutulmamalıdır. Esrar, OVS’de en büyük bozulmayı oluştursa da, bu sonuç sürüş performansında (ODPS) önemli bir bozulmaya dönüşmemiştir. Bu, sürüş performansında kötüleşme bulduğumuz alkolün etkisi altında sürüş sırasında değil, esrar etkisi altında sürüş sırasında görme bozukluğu için telafi edici mekanizmalar olduğunu göstermektedir. Sürüş yeteneklerindeki düşüşü telafi etmek için kullanılan mekanizmalardan biri hız öz düzenlemesidir. Sonuçlarımızı hem bölünmüş yolda hem de şehirde gözlemlersek, esrar grubu başlangıç, alkol 1 ve alkol 2 gruplarına göre en düşük hızı benimsemiştir. Genel olarak, esrarın etkisi altındaki sürücüler, bu koşullar altında sürüş hızında bir düşüş göstermiştir. Downey ve arkadaşlarının çalışması, farklı dozlarda alkol ve/veya esrar altında sürüş performansını karşılaştırmaktadır. Yazarlar, esrarın etkisi altındaki deneklerin, otobana girerken daha uzun takip mesafeleri ve daha yavaş hızlarla araç kullanma olasılıklarının daha yüksek olduğunu ve bunun da daha dikkatli bir sürüş tarzına işaret ettiğini bulmuşlardır.¹⁶ Ek olarak, esrar kullanımının neden olduğu bilişsel bozulma, katılımcılar için daha tanıdık bir görevi temsil eden, sürüşten çok görsel testte elde edilen sonuçları etkileyebilir. Gelecekteki çalışmalar mümkün olduğunca objektif görsel testler içermeli ve bilişsel ve motor performansı kontrol etmelidir. Bu şekilde motor, bilişsel ve görsel etkilerin sürüş üzerindeki etkisi daha kısa ve öz olarak gösterilebilir.

Son olarak, burada sunulan sonuçlar yorumlanırken bazı sınırlamaların dikkate alınması gerekmektedir. İlk olarak, katılımcılar alışılmış tüketimlerinde genellikle yaptıkları gibi esrar sigarasını hazırlamış ve kullanmışlardır. Bu, doz-etki ilişkileri kurmaya izin vermemiştir. Bununla birlikte, esrar içen bir kişinin normal bir günde gerçek kullanımını simüle etme amaçlanmıştır, ardından araba kullanmaya eğilimli olabilirler. Ayrıca, esrar kullanıcılarının kullanım sıklıklarının geniş bir ağda olması da sonuçları etkilemiş olabilir. Gelecekteki çalışmalar, olası tolerans etkilerini araştırmak için daha büyük örneklem boyutlarını içermelidir. Son olarak, sürüş performansının bir sürüş simülatörü aracılığıyla incelenmesi, farklı durumlarda sürüşe ve bu tür bir çalışmanın kontrollü ve güvenli koşullar altında yürütülmesine izin veren güvenli bir ortam olmasına rağmen, gerçek sürüşün tüm gerçekçiliğini sağlamadığı göz önünde bulundurulmalıdır.

5.Sonuç

Alkol ve esrar tüketimi, görme işlevinde, özellikle binoküler kontrast duyarlılığında, stereo seste ve başıboş ışıkta önemli değişikliklere neden olur. Görsel işlevde en önemli bozulmayı esrar oluştursa da, bu tüketiciler esrar tüketiminin görsel etkisinin alkol grubuna göre daha az farkındadır. Sürüş performansı sonuçları, yalnızca daha yüksek alkol dozunun (yasal sınırın üzerinde bir ortalama BrAC seviyesiyle) önemli zararlı etkilere yol açtığını göstermiştir. Bu koşullar altında, sürücüler emniyet şeridi üzerinde daha uzun mesafeler kat etmişlerdir, direksiyon simidinin açısal hızı için daha yüksek bir standart sapma ve daha uzun tepki süreleri sergilemişlerdir. Bu durumda alkol grubundaki katılımcılar, alkollü araç kullanırken esrar grubundakilere göre araç kullanmalarının daha fazla etkilendiğini ve tepkilerinin bir dereceye kadar nesnel verilere yansıdığını belirtmişlerdir. Son olarak, alkol veya esrar kullanımından sonra görme performansında görülen bozulma, sürüş kabiliyeti üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir. Hal böyle olunca da tüketicilerin bu ilaçların olumsuz etkileri konusunda daha bilinçli hale getirilmesi önemlidir.

_____________________

KAYNAKLAR

Schulze H, Schumacher M, Urmeew R, et al. Driving under the influence of drugs, alcohol and medicines in Europe—findings from the DRUID project. 2012;
Domingo-Salvany A, Herrero MJ, Fernandez B, et al. Prevalence of psychoactive substances, alcohol and illicit drugs, in Spanish drivers: A roadside study in 2015. Forensic Sci Int. 2017;278:253-259.
Christophersen AS, Mørland J, Stewart K, Gjerde H. International Trends in Alcohol and Drug Use Among Motor Vehicle Drivers. Forensic science review. 2016;28(1)
Martin TL, Solbeck PA, Mayers DJ, Langille RM, Buczek Y, Pelletier MR. A review of alcohol‐impaired driving: The role of blood alcohol concentration and complexity of the driving task. J Forensic Sci. 2013;58(5):1238-1250.
Huestis MA. Cannabis-impaired driving: a public health and safety concern. Oxford University Press; 2015. p. 1223-1225.
Zhornitsky S, Potvin S. Cannabidiol in humans—the quest for therapeutic targets. Pharmaceuticals. 2012;5(5):529-552.
Johnson MB. A feasibility test of the in vivo driving impairment research method: examining cannabinoid concentrations as predictors of risky drinking. Cannabis (Research Society on Marijuana). 2019;2(2):144-150.
Brands B, Di Ciano P, Mann RE. Cannabis, impaired driving, and road safety: an overview of key questions and issues. Frontiers in psychiatry. 2021:1269.
Arkell TR, Vinckenbosch F, Kevin RC, Theunissen EL, McGregor IS, Ramaekers JG. Effect of cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabinol on driving performance: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(21):2177-2186.
Casares-López M, Castro-Torres JJ, Martino F, Ortiz-Peregrina S, Ortiz C, Anera RG. Contrast sensitivity and retinal straylight after alcohol consumption: effects on driving performance. Sci Rep. 2020;10(1):1-12.
Adams AJ, Brown B, Haegerstrom-Portnoy G, Flom MC, Jones RT. Evidence for acute effects of alcohol and marijuana on color discrimination. Percept Psychophys. 1976;20(2):119-124.
Nicholson ME, Andre JT, Tyrrell RA, Wang M, Leibowitz HW. Effects of moderate dose alcohol on visual contrast sensitivity for stationary and moving targets. J Stud Alcohol. 1995;56(3):261-266.
Lalanne L, Ferrand-Devouge E, Kirchherr S, et al. Impaired contrast sensitivity at low spatial frequency in cannabis users with early onset. Eur Neuropsychopharmacol. 2017;27(12):1289-1297.
Hartman RL, Brown TL, Milavetz G, et al. Cannabis effects on driving longitudinal control with and without alcohol. J Appl Toxicol. 2016;36(11):1418-1429.
Alvarez L, Colonna R, Kim S, et al. Young and under the influence: A systematic literature review of the impact of cannabis on the driving performance of youth. Accid Anal Prev. 2021;151:105961.
Downey LA, King R, Papafotiou K, et al. The effects of cannabis and alcohol on simulated driving: Influences of dose and experience. Accid Anal Prev. 2013;50:879-886.

15 Kasım 2022 0 comments

Karbonmonoksit Zehirlenmeleri Webinarı

by Emre KUDU 17 Ekim 2022

written by Emre KUDU

15 Ekim 2022’de Prof. Dr. Mehtap Bulut’un konuşmacı olduğu Karbonmonoksit Zehirlenmeleri webinarımız Doç. Dr. Sinan Karacabey moderatörlüğünde gerçekleşmişti.

Kaçıranlar veya yeniden izlemek isteyenler için linkimiz;

17 Ekim 2022 0 comments

Genel TATDakademik TFT

Antidepresan ve Antipsikotik İlaç Kullanımı İlişkili Hepatotoksisite

by Halil Emre KOYUNCUOĞLU 14 Ekim 2022

written by Halil Emre KOYUNCUOĞLU

Dünyamızda son yüzyılda nüfus artışının hızlanmasıyla birlikte birçok hastalık ve bu hastalıklara bağlı ilaç kullanımında artış olmuştur. Sağlığın genel tanımında da olduğu gibi bu hastalıklar ruhen, bedenen ve sosyal yönden olabilmektedir. Enfeksiyon korkusu, işsizlik korkusu, evden çalışma, çocuklarda evden eğitim, aile ve sosyal çevreyle iletişim eksikliği psikiyatrik hastalık riskini ve psikiyatrik ilaçların kullanımını son yıllarda arttırmıştır. Antidepresan ve antipsikotik ilaç kullanımı ilişkili hepatotoksisite hakkında yazdığım yazımla herkesi selamlıyor ve saygılarımı iletiyorum.

Giriş

İlaca bağlı karaciğer hasarı (DILI-Drug Induced Liver Injury), kalıcı karaciğer fonksiyon kaybı ve ölüme yol açabilecek; ilaçlar ve metabolitlerine karşı oluşan bir reaksiyondur. DILI, geniş bir klinik yelpazeye sahiptir. Bu yelpaze karaciğer fonksiyon testlerinde asemptomatik anormalliklerden; semptomatik akut karaciğer hastalığı, uzun süreli sarılık ve karaciğer yetmezliğine kadar uzanmaktadır.¹ Hepatotoksisite, karaciğerde steatoz, steatohepatit, fibrozis, siroz olarak sonuçlanabilir. Pek çok psikiyatrik hastalığın tedavisinde kullanılan antidepresan ve antipsikotikler terapötik dozda olsa dahi hepatotoksisitede rol oynayabilir.²160’tan fazla psikiyatrik ilacın hepatotoksik yan etkisi olduğu gösterilmiştir. 185 hasta ile yapılan bir kohort çalışmada DILI vakalarının %7,6’sından psikiyatrik ilaç kullanımı sorumludur. Risk faktörü (alkolizm, madde bağımlılığı, çoklu ilaç kullanımı, obezite, DM) olan hastalarda psikiyatrik ilaç kullanımında karaciğer toksisitesi açısından dikkatli olunmalıdır.³

Psikotrop İlaçların Hepatik Metabolizması

Psikotrop ilaçların metabolizması esas olarak karaciğerde meydana gelir ve sitokrom P450’ye bağlı monooksijenaz (CYP) izoform ailesi en önemli ilaç metabolize edici enzimlerdir. Sitokrom P450, ksenobiyotikleri, steroidleri, yağ asitlerini ve vitaminleri metabolize eden monooksidazların bir üst ailesidir. Sitokrom P450 enzimlerinin substratı olan ilaçların dozdan bağımsız bir şekilde DILI’ye neden olma olasılığının daha yüksek olduğu, CYP450 inhibitörü olan ilaçların ise yalnızca yüksek günlük dozlarda uygulandıklarında DILI olasılığının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Antidepresanların ve antipsikotiklerin çoğu, CYP450 süper ailesi izoenzimlerinin substratlarıdır.²

Antidepresan İlaçlar ve Hepatotoksisite

Antidepresanların öncü sınıfları olan monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ) ve trisiklik antidepresanlar (TCA) 1950’lerde klinik olarak kullanılmaya başlandı. MAOİ’ler ve TCA’lar genellikle karaciğer toksisitesi ile ilişkilidir; ancak günümüzde mevcut kullanımları seyrek olduğundan, bu vakaların çoğu 1980’lerde ve 1990’larda rapor edilmiştir. 1990’ların sonlarında, MAOİ’ler ve TCA’ların yerini büyük ölçüde daha güvenli ve daha iyi tolere edilen yeni nesil antidepresanlar almıştır: seçici seratonin geri alım inhibitörleri (SSRI), seratonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) ve seratonin antagonisti ve geri alım inhibitörleri (SARI).² Fluoksetin, paroksetin, sertralin, sitalopram ve fluvoksamin çoğunlukla hepatotoksisite ile bağlantılı SSRI’lardır. SNRI grubundan venlafaksin ve duloksetinin yanı sıra SARI grubundan trazodon da hepatotoksik yan etkilerle güçlü bir şekilde ilişkilidir (Tablo 1).^4,5

Tablo-1: Antidepresan ilaçlar için hayvan çalışmalarında bildirilen lezyon tipleri ve şüphelenilen mekanizmanın yanı sıra hepatik etkiye sahip DILI vakaları²

ANTİDEPRESAN İLAÇLAR	SINIF	LEZYON TİPİ (VAKA ANALİZİ)	İLGİLİ MEKANİZMA	KARACİĞER ETKİLERİ (HAYVAN ÇALIŞMALARI)
FENELZİN	MAOI	Ciddi hepatit ve kolestatik lezyonlar Hepatik Anjiosarkoma	Metabolik ve genetik Bilinmiyor	Lipid birikimini azaltmak
İMİPRAMİN	TCA	Kolestazis ve fibrozis Toksik Hepatit Subfulminan hepatik yetmezlik	Bilinmiyor Toksik etki veya hipersensitivite reaksiyonu Toksik etki veya hipersensitivite reaksiyonu	Pro-oksidan
AMİTİRPTİLİN	TCA	Fulminan hepatit Sentrilobüler kolestazis Akut hepatit	İmmüno alerjik mekanizma İmmüno alerjik mekanizma Bilinmiyor	Pro-oksidan Steatojenik Steatojenik
TİANEPTİN	TCA	Akut hepatit	İmmüno alerjik mekanizma	Steatojenik
FLUOKSETİN	SSRI	Akut hepatit Akut hepatit Kolestatik hepatit Steatohepatit	Bilinmiyor Metabolik idiosenktorik reaksiyon İmmünolojik mekanizma İdiosenkrotik mekanizma	Steatojenik Pro-oksidan Pro-oksidan Steatojenik
PAROKSETİN	SSRI	Transaminitis Kolestatik ve hepatosellüler hasar Ciddi akut hepatit	İdiosenkrotik mekanizma İmmünite ilişkili hipersensitivite reaksiyonu İdiosenkrotik mekanizma	–
SERTRALİN	SSRI	Akut fatal hepatit Akut hepatosellüler hasar	İmmüno alerjik mekanizma İdiosenkrotik mekanizma	Pro-oksidan Proinflamatuar
SİTALOPRAM	SSRI	Kolestazis Akut hepatik hasar	Bilinmiyor Bilinmiyor	Pro-oksidan Pro-inflamatuar
FLUVOKSAMİN	SSRI	Kolestazis ve hepatolizis	Bilinmiyor	Steatojenik
VENLAFASKİN	SNRI	Akut hepatit Fulminan hepatik yetmezlik Kolestatik hepatit	İdiosenkrotik mekanizma Bilinmiyor İdiosenkrotik mekanizma	Pro-inflamatuar
DULOKSETİN	SNRI	Fulminan hepatik yetmezlik Hepatoselüler ve kolestatik yetmezlik Akut hepatik yetmezlik	Bilinmiyor İdiosenkrotik mekanizma Bilinmiyor	Pro-oksidan
TRAZADON	SARI	Transaminitis Akut hepatik yetmezlik ve kolestazis Akut karaciğer yetmezliği	İdiosenkrotik mekanizma Bilinmiyor İdiosenkrotik mekanizma	–

Antipsikotik İlaçlar ve Hepatotoksisite

Klorpromazin ve haloperidol gibi yaygın olarak reçete edilen birinci kuşak antipsikotikler, sıklıkla karaciğer enzimlerinin serum seviyelerinin yükselmesine ve ayrıca ciddi karaciğer hasarına neden olmuştur. Klozapin, risperidon, olanzapin ve ketiapin dahil ikinci kuşak antipsikotikler, 1990’lardan beri mevcuttur. Sunulan veriler hem birinci kuşak antipsikotiklerin hem de ikinci kuşak antipsikotiklerin hepatotoksisite riski ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Klorpromazin, klozapin ve ketiapin için yaşamı tehdit eden veya şiddetli DILI bildirilmiştir (Tablo 2).

Tablo-2: Antipsikotik ilaçlar için hayvan çalışmalarında bildirilen lezyon tipi ve şüphelenilen mekanizmanın yanı sıra hepatik etkiye sahip DILI vakaları²

ANTİPSİKOTİK İLAÇLAR	SINIF	LEZYON TİPİ (VAKA ANALİZİ)	İLGİLİ MEKANİZMA	KARACİĞER ETKİLERİ (HAYVAN ÇALIŞMALARI)
KLORPROMAZİN	Birinci Kuşak Antipsikotik	Kronik Sarılık Hepatoselüler Kolestazis Biliyer Siroz Kolestazis	Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor İdiopatik	Steatojenik Pro-oksidan Steatojenik –
HALOPERİDOL	Birinci Kuşak Antipsikotik	Hepatoselüler hasar ve Kolestazis Sitolitik Hepatit Akut Transaminitis	Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor	Pro-oksidan Pro-oksidan Pro-oksidan; pro-inflamatuar
KLOZAPİN	İkinci Kuşak Antipsikotik	Asemptomatik Transaminitis Fatal Fulminan Hepatik Yetmezlik Hepatit Transaminitis	Metabolik veya immünoalerjik Bilinmiyor İdiosenkrotik mekanizma İdiosenkrotik mekanizma	Pro-oksidan; pro-inflamatuar Pro-oksidan Steatojenik Steatojenik
RİSPERİDON	İkinci Kuşak Antipsikotik	Kolestatik Hepatit Steatohepatit Sitolitik Hepatit Kolestazis Transaminits	İmmünoalerjik reaksiyon Bilinmiyor İmmünoalerjik reaksiyon Bilinmiyor İmmünoalerjik reaksiyon	Steatojenik Steatojenik Steatojenik Pro-oksidan Steatojenik
OLANZAPİN	İkinci Kuşak Antipsikotik	Akut Hepatoselüler-Kolestatik Transaminits Kolestazis Sitolitik Hepatit Dislipidemi	Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Metabolik Bilinmiyor	Steatojenik Pro-inflamatuar Pro-inflamatuar Steatojenik Pro-inflamatuar; steatojenik
KETİAPİN	İkinci Kuşak Antipsikotik	Fulminan Hepatik Yetmezlik Kolestazis; Transaminitis Fulminan Hepatik Yetmezlik Kolestatik Hasar	İdiosenkrotik mekanizma İdiosenkrotik mekanizma Bilinmiyor Bilinmiyor	Nekrotik
ARİPİPRAZOL	İkinci Kuşak Antipsikotik	Sitolitik Hepatit Hepatoselüler Hasar	İdiosenkrotik mekanizma Direkt toksik efekt	Steatojenik –

İlaca Bağlı Karaciğer Hasarında Major Patofizyolojik Yolaklar

İlaçlar, doğrudan hepatik toksisitenin yanı sıra doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık tepkisi dahil olmak üzere çoklu moleküler mekanizmalar yoluyla karaciğerde hasara neden olabilir. İlaçlar veya metabolitleri, reaktif oksijen radikallerini biriktirerek ve mitokondriyal disfonksiyonu indükleyerek oksidatif stres yoluyla doğrudan hepatik toksisiteye neden olabilir. Ayrıca inflamasyonu ve lipit birikimini tetikleyerek hepatik yapı ve fonksiyonda bozulmalara neden olabilirler.

İlaca Bağlı Karaciğer Hasarında Oksidatif Stres

Oksidatif stres, DILI ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Çeşitli ilaçlar, reaktif oksijen radikaller üretimini ve lipit peroksidasyonunu teşvik ederek ve ayrıca antioksidan seviyelerini azaltarak karaciğerde oksidatif stresi indükler. Karaciğerdeki başlıca reaktif oksijen radikal kaynakları, hepatositlerdeki mitokondri ve CYP450 enzimleridir. Ayrıca, reaktif oksijen radikalleri üretiminin önemli kaynakları, başta Kupffer hücreleri (hepatik makrofajlar) ve nötrofiller olmak üzere bağışıklık hücreleridir. Reaktif oksijen radikalleri, karbonil gruplarını aminoasit yan zincirlerine sokarak protein yapısını ve işlevini etkiler. Ayrıca reaktif oksijen radikalleri, lipit peroksidasyonu sürecinde çoklu doymamış yağ asitlerini oksitleyebilir. Membran çift tabakasındaki lipit peroksidasyonu, membran geçirgenliğini arttırır ve hücre ve organellerin bütünlüğünü bozar. Reaktif oksijen radikalleri ayrıca DNA’nın farklı mutasyon tiplerine ve oksidatif histon modifikasyonlarına neden olabilir ve gen ekspresyon profillerine müdahale ederek DNA metilasyonunu ve DNA ile ilişkili proteinleri etkileyebilir.

Antidepresan İlaçların Karaciğerdeki Pro-Oksidan Etkileri

Beyindeki oksidatif stres, depresyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynar ve antidepresanların antioksidan etkileri, depresyonun remisyonuna neden olabilir. Bununla birlikte, antidepresanların dokuya ve uygulanan doza bağlı olarak antioksidan veya pro-oksidan etkileri olduğu görülmektedir. Bu nedenle, SSRI’lar söz konusu olduğunda, verilerin çoğu beyin dokularında bir antioksidan etkiyi vurgularken, karaciğerde bu ilaçlar esas olarak bir pro-oksidan etki gösterir. Antidepresanların hepatik mitokondri homeostazı ve genel olarak redoks dengesi üzerindeki etkisi, çoğunlukla SSRI olan fluoksetin üzerinde incelenmiştir. 1994 yılında yapılan bir hayvan deneyinde, fluoksetinin yanı sıra ana metaboliti norfluoksetinin izole hepatik mitokondride oksidatif fosforilasyonu bozduğu ve pro-oksidan üretimini artırdığı gösterilmiştir.⁶ Ayrıca fluoksetin mitokondriyal membranı kolayca geçer ve membrana bağlı proteinlere müdahale ederek proapoptotik olaylara neden olur. Fluoksetine bağlı hepatik oksidatif stres de CYP aracılı metabolizmadan kaynaklanan artan reaktif oksijen radikali üretiminin bir sonucudur. CYP’den türetilen reaktif oksijen radikallerinin makromoleküllerde oksidatif hasara neden olabileceği, mitokondriyal fonksiyonu bozabileceği ve hücre ölümüyle sonuçlanan sinyalleşmeyi tetikleyebileceği bilinmektedir.^2,5

Fluoksetin dışındaki SSRI’larla ilgili olarak, sertralin ve sitalopram da oksidatif stres ile ilişkilendirilmiştir. Sertralinin izole hepatik mitokondride oksidatif fosforilasyonu ayırarak mitokondriyal solunum komplekslerini inhibe ettiği gösterilmiştir. TCA’lardan imipramin ve amitriptilinin de sıçan ve fare karaciğerinde reaktif oksijen radikalleri üretimini ve lipit oksidasyonunu arttırdığı gösterilmiştir.²

SNRI’lerle ilgili olarak, venlafaksin ve duloksetinin hepatositlerde oksidatif stresi indüklediği gösterilmiştir. Mitokondri ve lizozomlar, venlafaksin aracılı hücre hasarında birincil hedefler olarak gösterilmektedir. Mitokondriyal disfonksiyon, ilacın kendisi veya CYP450 enzimlerinin aktivitesi yoluyla üretilen reaktif ilaç metaboliti tarafından tetiklenebilir. Duloksetin kullanımında hepatotoksisite, serbest radikalleri veya reaktif oksijen radikallerini serbest bırakabilen hidroksillenmiş ve epoksit metabolitleri tarafından tetiklenen oksidatif stresten kaynaklanabilir.

Antipsikotik İlaçların Karaciğerdeki Pro-Oksidan Etkileri

Klorpromazin kaynaklı hepatotoksisite: son derece reaktif kinon imin metaboliti veren CYP-katalizli yol ile yapılabilen hepatositlerdeki biyoaktivasyonunun veya toksik radikaller oluşturan peroksidaz katalizli oksidasyon sonucudur. Başka bir birinci kuşak antipsikotik olan Haloperidol’ün de sıçan ve fare karaciğerinde glutatyon seviyesini düşürdüğü ve lipit peroksidasyonu yaptığı gösterilmiştir.²

İkinci kuşak antipsikotiklerle ilgili olarak, klozapinin metabolik sendrom ve agranülositozun yanı sıra hepatotoksisite dahil olmak üzere ciddi yan etkilere neden olduğu gösterilmiştir. Klozapinin CYP450 tarafından oksidatif biyoaktivasyonu, yüksek oranda reaktif nitrenyum iyonu, klozapin-N-oksit üretir. Bu reaktif metabolit, reaktif oksijen radikali oluşumuna neden olur, oksidatif stres uygular ve glutatyon aracılı nötralizasyon gerektirir. Yüksek derecede reaktif nitrenyum metabolitinin neden olduğu belirtilen ciddi yan etkiler nedeniyle, klozapin kullanımı kısıtlanmıştır. Nitrenyum iyonu oluşumunu en aza indirgemek için klozapin yapısını modifiye etmek amacıyla tasarlanan başka bir ikinci kuşak antipsikotik: Ketiapin. Bu ilaç şimdiye kadar hepatik oksidatif stres ile ilişkilendirilmemiştir. Sonuçlar aynı zamanda olanzapinin de klozapin gibi hepatik glutatyon aktivitesini, muhtemelen reaktif olanzapin metabolitlerinin eliminasyonuna bağlı olarak arttırdığını ortaya koymuştur.

İlaca Bağlı Karaciğer Hasarında Karaciğer Enflamasyonu

DILI’de bağışıklık tepkisinin aktivasyonu, Kupffer hücreleri, natural killer (NK) ve NK- T hücreleri gibi karaciğerde yerleşik immün hücreler aktivasyonunun yanı sıra lenfositler ve nötrofiller gibi periferik bağışıklık hücrelerinin aktive olmasını da sağlar.

Reaktif ilaç metabolitleri, apopitozu ve nekrozu tetikleyebilir ve hasarlı hücrelerden hasar ilişkili moleküler paternlerin (DAMP) salınması yoluyla bir inflamatuar yanıt başlatabilir. Kupffer hücreleri, DAMP’nin (örneğin, Toll benzeri reseptörler) saptanması için gerekli olan çok sayıda reseptörü eksprese eder ve bu nedenle, enflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin salınımını içerebilen akut hücre hasarına ilk tepkiye aracılık eder. Toll benzeri reseptör ailesi, yalnızca sitokinlerin değil aynı zamanda reaktif oksijen radikallerinin de üretimini destekleyen bir proinflamatuar transkripsiyon faktörü olan nükleer faktör kappa b’yi (NF-κB) aktive eder. Bu nedenle, inflamatuar medyatörlerin ana kaynağı olan aktive edilmiş Kupffer hücreleri, artan sitotoksisite ve kemotaksi gösterir.

Antidepresan İlaçların Karaciğerdeki Proinflamatuar Etkileri

Antidepresan ilaçlar ile ilişkili DILI, patofizyoloji olarak genellikle immüno-alerjik veya metaboliktir. Hepatit, inflamatuar karaciğer hastalığı, TCA ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir.⁴ İmipramin ile tedavi edilen bir hastada, lenfositler ve önemli miktarda eozinofil içeren portal alanları olan masif karaciğer nekrozu vakası tanımlanmıştır.² Mononükleer hücrelerin, nötrofillerin ve eozinofillerin infiltrasyonunun yanı sıra masif nekroz ve yoğun bir inflamatuar reaksiyon ile amitriptilin kaynaklı hepatit de gösterilmiştir.⁴

SSRI kaynaklı hepatit nadirdir, ancak ciddi olabilir. Birkaç vakada akut hepatit bildirilmiş olmasına rağmen, kronik hepatit nadiren fluoksetin tedavisine bağlanmıştır. Paroksetin ile ilişkili bir hepatit vakasında, orta derecede genişlemiş portal yolları olan, lenfositler ve plazma hücreleri tarafından infiltre edilmiş bir hasta tarif edilmiştir. İlginç bir şekilde, diğer SSRI’lara kıyasla karaciğer için daha az tehlikeli olduğu düşünülen bir ilaç olan sertralin ile tedavi edilen bir hastada ölümcül hepatit rapor edilmiştir. Yazarlar, sertralinin indüklediği hepatitin, karaciğerde in situ üretilen reaktif bir metabolit tarafından kovalent olarak modifiye edilen self-proteinlere karşı immünizasyondan kaynaklandığını öne sürmüşlerdir. Bununla birlikte, sertralinin hepatik CYP450 tarafından geniş ölçüde metabolize edildiği bilinmesine rağmen, reaktif metabolitler henüz tanımlanmamıştır. Ayrıca sertralin ile tedavi edilen başka bir hastada lobüler inflamasyon ve hafif eozinofil hakimiyeti bildirilmiştir.^2,4

Yeni nesil antidepresanlardan SNRI’lar nadiren hepatite sebep olmaktadır. Venlafaksin ilişkili hepatit sadece birkaç vakada bildirilmiştir. Yayımlanan ilk vaka günlük 75 mg düşük doz venlafaksin kullanan bir hastadır. Normal teröpatik aralıkta venlafaksin ve trazadon kombinasyonu kullanan bir hastada fulminan karaciğer yetmezliği gösterilmiştir. Venlafaksin alan bir hastada eozinofillerle birlikte karışık portal inflamatuar infiltratları içeren kolestatik hepatit de tanımlanmıştır.² Duloksetin alan hastalarda hepatit ve kolestatik sarılık raporları 2005 yılının sonlarında ortaya çıkmıştır. 2006 yılında duloksetin ile tedavi edilen bir hastada fulminan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir; portal ve lobüler alanlarda, ara sıra eozinofiller ve lenfositler ile esas olarak nötrofillerden oluşan karışık bir inflamatuar infiltrat ile ilişkilendirilmiştir.⁷

Antipsikotik İlaçların Karaciğerdeki Proinflamatuar Etkileri

Hepatit, haloperidol, klozapin, risperidon, olanzapin, ketiapin ve aripiprazol dahil olmak üzere hem birinci kuşak hem de ikinci kuşak antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda rapor edildiğinden, antipsikotik ilaçlarla ilişkilendirilmiştir (Tablo 2). Küçük bir kısmında ölümcül olan ciddi hepatit vakaları gözlenmiştir. Haloperidol ile indüklenen hepatitli bir hastada portal safra kanalları çevresinde ağırlıklı olarak eozinofiller olmak üzere inflamatuar hücrelerin yoğun infiltrasyonu fark edilmiştir. İkinci kuşak antipsikotikler ile ilgili olarak, klozapin kullanımı sonrası akut nekrotik hepatitin yanı sıra fokal nekrozlu kolestatik hepatit ve eozinofil infiltrasyonu bildirilmiştir. Olanzapin ile tedavi edilen bazı hastalarda hepatosellüler hasar, sentrilobüler nekroz ve mononükleer granülositler, lenfositler ve eozinofiller içeren portal alanlarda infiltratlar gözlenmiştir. Ketiapin tedavisinden sonra spesifik olmayan inflamatuar infiltratlarla birlikte yaygın hepatosit nekrozu bulunmuştur. Son olarak, aripiprazol kullanan bir hastada eozinofili ile portal inflamatuar hücresel reaksiyon bildirilmiştir.

İlaca Bağlı Karaciğer Hasarında Hepatosteatoz

Hepatik steatoz veya yağlı karaciğer, lipit birikimi ve uzaklaştırılması arasındaki dengesizlik nedeniyle hepatositlerde yağın biriktiği geri dönüşümlü bir durumdur. Diyet ve adipoz doku lipolizi veya de novo lipogenezden kaynaklanan yağ asidi akışındaki artış ve β-oksidasyon veya çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) salgılanması yoluyla yağ asidi uzaklaştırılmasındaki azalma, hücre içi lipit damlacıklarına yol açabilir. Belirtilen tüm mekanizmalar, farklı antidepresanlar ve antipsikotiklerin kullanımı ile etkilenebilir.

Steatoz, makroveziküler ve mikroveziküler olmak üzere iki ana formda ortaya çıkar. Makroveziküler steatoz veya makrosteatoz, sitoplazmanın çoğunu dolduran ve çekirdeği hücrenin çevresine kaydıran hepatosit başına tek, büyük bir yağ vakuolü ile karakterize edilir. Makrosteatoz, fibrozis veya siroza nadiren ilerleyen iyi ve uzun vadeli prognoza sahiptir. Öte yandan, yaygın, mikroveziküler steatoz veya mikrosteatoz, sitoplazmada çok sayıda küçük damlacık bulunan genişlemiş hepatositlerden oluşurken, çekirdek merkezi bir konuma sahiptir. Genellikle kronik lipit peroksidasyonu, steatohepatit gelişimi, karaciğer yetmezliği ve ensefalopati ile ilişkilidir ve yaygın veya uzun süreli olduğunda hayatı tehdit edici olabilir.

Antidepresan İlaçların Karaciğerdeki Steatojenik Etkileri

Farklı antidepresan sınıflarının hepatik steatojenik etkileri, hastalarda, hayvan modellerinde ve ayrıca in vitro çalışmalarda gösterilmiştir. Vaka çalışmaları ile ilgili olarak, imipramin tedavisine bağlı orta derecede steatoz bildirilmiştir. 8 hafta boyunca tianeptin aldıktan sonra akut hepatit gelişen bir hastada hepatositlerin %40’ını içeren orta derecede makro ve mikroveziküler yağ birikimi tespit edilmiştir. Son zamanlarda, fluoksetin kaynaklı bir steatoz-hepatomegali vakası tarif edilmiştir. SNRI durumunda, venlafaksin ve ayrıca duloksetin alan hastalarda orta derecede belirgin steatoz tespit edilmiştir. TCA’ların amitriptilin ve imipraminin, hücresel kolesterol ve serbest yağ asitlerinin (FFA’lar) biyosentezinin en önemli düzenleyicileri olan sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinlerin (SREBP) aktivasyonunu desteklediği gösterilmiştir. Ayrıca, amitriptilinin steatojenik etkisi sıçan karaciğerinde in vivo olarak gösterilmiştir.^2,5

Antipsikotik İlaçların Karaciğerdeki Steatojenik Etkileri

Birçok antipsikotik ilaç, özellikle ikinci kuşak antipsikotikler, steatoz dahil olmak üzere olumsuz metabolik etkilerle güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bazı birinci kuşak antipsikotikler, klorpromazinin sıçan karaciğerinde yaptığı gibi steatojenik etkiler gösterse de steatoz öncelikle ikinci kuşaklarla ilişkilidir. Risperidon ile tedavi edilen iki pediatrik hasta vakasında yağlı karaciğer tespit edilmiştir. Her iki vakaya da obezite ve karaciğer enzimlerinin anormal serum seviyeleri eşlik etmektedir. Aşırı kilo alımının eşlik ettiği risperidon ile ilişkili steatohepatit de tanımlanmıştır.

Başta klozapin ve olanzapin olmak üzere ikinci kuşak antipsikotikler ve daha az ölçüde ketiapin, risperidon ve aripiprazol kilo artışını, insülin direncini ve metabolik sendromu tetikleyebilir. Tüm bu metabolik bozukluklar karaciğer lipogenezini teşvik eder ve daha sonra yağlı karaciğer ve steatohepatite yol açabilir. İnsülin direnci, sırasıyla periferik dokular tarafından glikoz alımının azalması ve telafi edici hiperinsülinemi nedeniyle hepatositleri aşırı glikoz ve insülin yüküne maruz bırakır. Ortaya çıkan hiperglisemi ve hiperinsülinemi de novo lipogenezi teşvik edebilir. Ayrıca, insülin, ana VLDL protein kofaktörü olan apolipoprotein B’nin (apoB) sentezini baskılayarak, VLDL yoluyla hepatik lipitlerin klirensini azaltır. Bu nedenle, yüksek insülin seviyeleri, VLDL aracılı lipit sekresyonunu bloke ederek hepatik trigliserit seviyelerini daha da arttırır.

Sonuç

Bu yazımızdan akılda kalması gereken antidepresan ve antipsikotiklerin büyük bir kısmı terapötik dozda dahi olsa potansiyel olarak hepatotoksik olduğudur. Antidepresan- antipsikotik ilişkili DILI multipl moleküler mekanizmalar sonucu ortaya çıkabilir; ilaç metabolizmasına bağlı yan reaksiyonlar veya metabolitler, hepatik oksidatif stres, inflamasyon, yağlanma. Bu ilaçlara bağlı hepatotoksisite fark edilmeli ve dikkatli yönetilmelidir. Çoklu ilaç kullanımında veya ilaç metabolizmasının yavaşladığı durumlarda bu ilaçlar karaciğer hasarı için potansiyel risk taşır. Hepatotoksisite riski yüksek antidepresan ve antipsikotik kullanımında karaciğer enzim değerleri rutin takip edilmelidir. Bu ilaçlar, hikayesinde karaciğer hastalığı olanlarda, yaşlı hastalarda, alkol ve madde bağımlılarında tercih edilmemelidir. Ek tedavi planlanırken klinisyen yarar-zarar ilişkisini gözetmelidir. Risk gruplarında kişiselleştirilmiş tedaviler tercih edilmelidir. Sonuç olarak hastalar bu ilaçların olası karaciğer yan etkileri ve oluşabilecek semptomlar hakkında bilgilendirilmeli ve doktora başvurması söylenmelidir.

KAYNAKLAR

Abboud G, Kaplowitz N. Drug-induced liver injury. Drug safety. 2007;30(4):277-94.
Todorović Vukotić N, Đorđević J, Pejić S, Đorđević N, Pajović SB. Antidepressants-and antipsychotics-induced hepatotoxicity. Archives of Toxicology. 2021;95(3):767-89.
Licata A, Minissale MG. Weight-loss supplementation and acute liver failure: the case of Garcinia Cambogia. Internal and Emergency Medicine. 2018;13(6):833-5.
Selim K, Kaplowitz N. Hepatotoxicity of psychotropic drugs. Hepatology. 1999;29(5):1347-51.
García-Pando AC, del Pozo JG, Sánchez AS, Martin AV, de Castro AR, Lucena MI. Hepatotoxicity associated with the new antidepressants. Journal of Clinical Psychiatry. 2002;63(2):135-7.
Souza MEJ, Polizello ACM, Uyemura SA, Castro-Silva Jr O, Curti C. Effect of fluoxetine on rat liver mitochondria. Biochemical pharmacology. 1994;48(3):535-41.
Hanje AJ, Pell LJ, Votolato NA, Frankel WL, Kirkpatrick RB. Case report: fulminant hepatic failure involving duloxetine hydrochloride. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2006;4(7):912-7.

14 Ekim 2022 0 comments

Etkinlik Haber ve Duyuru

Temel Toksikoloji Kursu 17 Aralık 2022, Ankara

by Emre KUDU 5 Ekim 2022

written by Emre KUDU

Temel toksikoloji kursumuz 17 Aralık 2022 günü Ankara’da TATD dernek merkezinde gerçekleşecektir.

Kayıtlar tatdem üzerinden online olarak gerçekleştirilecektir.

Katılım için kayıt linkimiz: https://tatd.org.tr/tatdem/kurs/temel-toksikoloji-kursu-17-aralik-2022-ankara/

Temel Toksikoloji Kursu		17 Aralık 2022
08:30-09:00	Kayıt
09:00-09:40	Toksikolojide Semptomatoloji ve Toksidromlar	Prof. Dr. Müge Günalp Eneyli
09:40-10:20	Dekontaminasyon ve Antidot Tedavileri	Dr. Öğretim Üyesi Elif Öztürk
10:20-10:40	Ara
10:40-11:20	Toksikolojide Tanı Araçları	Doç. Dr. Gülhan Kurtoğlu
11:20-12:00	Alkol Zehirlenmeleri	Doç. Dr. Gülhan Kurtoğlu
12:00-13:30	Öğle Yemeği
13:30-14:10	Karbon Monoksit Zehirlenmeleri	Dr. Öğretim Üyesi Gültekin Kadı
14:10-14:50	Parasetamol Zehirlenmeleri	Uzm. Dr. Emre Kudu
14:50-15:10	Ara
15:10-15:50	Antidepresan Zehirlenmeleri	Prof. Dr. Ayhan Özhasenekler
15:50-16:10	Ekstrakorporal Tedaviler	Uzm. Dr. Emre Kudu
16:10-16:40	Kapanış

Diğer tüm detaylar için https://tatd.org.tr/toksikoloji/

5 Ekim 2022 0 comments

Etkinlik Genel Haber ve Duyuru Slider Webinar

Duyuru: Karbonmonoksit Zehirlenmeleri Webinarı

by Emre KUDU 21 Eylül 2022

written by Emre KUDU

“Karbonmonoksit Zehirlenmeleri” webinarı 15.10.2022, saat: 19.00’da Zoom üzerinden gerçekleştirilecektir. Webinar gününde https://us06web.zoom.us/j/81879482721 linkinden erişim sağlayabilirsiniz.

21 Eylül 2022 0 comments

Etkinlik Webinar

Antidepresan Zehirlenmeleri Webinarı

by Emre KUDU 20 Eylül 2022

written by Emre KUDU

17 Eylül 2022’de Prof. Dr. Ataman Köse’nin konuşmacı olduğu Antidepresan Zehirlenmeleri webinarımız Doç. Dr. Sinan Karacabey moderatörlüğünde gerçekleşmişti.

Kaçıranlar veya yeniden izlemek isteyenler için linkimiz;

20 Eylül 2022 0 comments

TATDakademik TFT

Arsenik, Kadmiyum ve Cıva İlişkili Hipertansiyon Mekanizmaları ve Epidemiyolojik Bulgular: Bir Derleme İncelemesi

by Ömer Taşkın 15 Eylül 2022

written by Ömer Taşkın

Hipertansiyonun global prevalansı oldukça yüksek olup, Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) gebe olmayan yetişkinlerin en sık poliklinik başvurularının ve kronik reçetelerinin sebebi olan bir hastalıktır. Çok büyük bir kısmı birincil hipertansiyon olan hastaların yaş, obezite, aile öyküsü, çevresel faktörler gibi birçok risk faktörü olup sebeplerinin anlaşılması için birçok araştırma yapılmakta. Bu inceleme, “Arsenic, cadmium, and mercury-induced hypertension: mechanisms and epidemiological findings”¹ isimli derleme üzerinden bir inceleme yazısı olarak devam edecektir.

Giriş

Hipertansiyon, dünyada yaklaşık 1 milyar insanı etkileyen ve yılda 9,4 milyon ölüme sebep olan bir hastalıktır. Dolayısıyla bu kadar yaygın ve sağlığı olumsuz etkileyen hastalıkla ilgili araştırmalar daima popülerliğini korumaktadır. Risk faktörleri tanımlamak, hastalığı önlemek açısından oldukça önemlidir. Yazımızda tartışacağımız gibi arsenik (As), kadmiyum (Cd) ve cıva (Hg) gibi toksik elementlerin kan basıncının artmasına sebep olduğu düşünülmektedir. Bu yönde araştırmalar sayısını artırırken altta yatan mekanizmalara ilişkin veriler hala yetersiz kalmaktadır. As, Cd ve Hg’ya maruz kalmanın iki ana yolu olduğu düşünülmektedir:

Akut oral alım ya da endüstriyel bir kazada açığa çıkan havadaki partiküllere/gazlı bileşiklere akut olarak yüksek seviyelerde maruz kalınabilmektedir.
Sigara içmek veya gıda alımı yoluyla olduğu gibi, kronik olarak düşük seviyelerde de maruz kalınabilmektedir.

Toksikokinetik ve sağlığa olumsuz etkileri

Cıva farklı kimyasal formlarda meydana gelen tehlikeli bir kirletici olup: temel Hg (Hg°), inorganik Hg bileşikleri (Hg⁺²) ve metil cıva (MeHg) gibi organik Hg bileşikleri olabilir. İnhalasyon yolu göz önüne alındığında, Hg°’nin akciğerde emilimi yaklaşık %80’dir. Hg° kanda çözünür ve etkin olarak akciğerlerden, Hg⁺² ise ağırlıklı olarak idrar ile atılır. İnorganik cıva maruz kalımının tespitinde idrarda cıva düzeyi bakmak bu sebeple güvenilir bir yöntemdir. Kan dolaşımından, MeHg tüm dokulara dağıtılır ve metal eliminasyonu, GS-HgCH3 kompleksleri oluşturan doğrudan bir kimyasal etkileşimle MeHg’ye bağlanan indirgenmiş glutatyon (GSH) ve küçük moleküler ağırlıklı tiyol gruplarına bağlı bir süreç olan safra ile atılır.

Yan etkilerinin yanı sıra, cıvaya akut maruz kalım; dispne, öksürük, göğüs ağrısı, pulmoner infiltrasyon, bulantı ve kusma ile giden ciddi semptomlara sebep olur. Kronik maruz kalımda ise pek çok sistem tutulur ve maruz kalınan madde ve süreye göre etkilenimler değişkenlik gösterir. Hg⁰ve inorganik Hg renal disfonksiyona sebep olur. MeHg’ya bağlı olarak ciddi santral sinir sistemi (SSS) etkilenimi görülebilir. Bu etkilenim sonrası konuşma, yürüme, işitme, görme bozuklukları, periferik nöropati, parestezi ve ataksi görülebilir.

Birçok çalışma Cıva ilişkili kardiyovasküler sistem etkilenmesi ve hipertansiyon ilişkisini önerme olarak sunmuştur ancak mekanizması konusunda bir fikir birliği henüz sağlanmamıştır.

Kadmiyum; inhalasyon, ağız veya cilt yoluyla sırasıyla yaklaşık %25, %1-10 ve <%1 oranlarında emilir. En yaygın olarak sigara içme ve kontamine olmuş yiyecek ve içeceklerin tüketilmesiyle alınır. Emilim sonrasında vücutta dağılır, en yüksek konsantrasyonlar karaciğer ve böbrekte tespit edilmiştir. Kadmiyum emildikten sonra idrar ve gayta yoluyla çok yavaş itrah edilir. Önemli biyobirikim potansiyeli ve Cd’un uzun biyolojik yarı ömrü nedeniyle, maruz kalımdan yıllar sonra olumsuz etkiler ortaya çıkabilir. Kronik Cd maruz kalımı sonucu, böbrek ve karaciğer fonksiyon bozuklukları, osteoporoz ve bazı kanser tipleri ortaya çıkabilir. Kadmiyumun hipertansiyon ile ilgili mekanizmaları hala aydınlatılamamıştır.

Arsenik çevrede hem inorganik hem de organik formlarda bulunur ve her form farklı değerlik durumları gösterebilir. Form ve değerlik durumu, bu metaloidin toksisitesinden doğrudan sorumludur. İnorganik formlar organik olanlardan daha zehirlidir: As⁺³, As⁺⁵‘ten daha zehirlidir, bunu monometilarsonik asit (MMA) ve dimetilarsinik asit (DMA) takip eder. Arsenobetain ve arsenokolin gibi bazı organik As formları deniz ürünlerinde bulunurlar ve toksik olmadıkları düşünülmektedir. Solunan havadaki As tozlarının ve dumanlarının %30-34’ü civarı akciğerlerde emilerek inorganik arseniğe maruz kalınabilir. Ayrıca oral alımı takiben yaklaşık %95 oranında inorganik arsenik emilimi olduğu görülmüştür. Benzer şekilde organik As formları (MMA, DMA) da %75-85 oranında gastrointestinal yoldan emilir. Emildikten sonra As tüm vücuda dağılır özellikle tırnaklı ve saçlı deride çokça bulunur. Arsenik maruziyetine bağlı cilt, kardiyovasküler ve solunumsal semptomlar görülebilir. Bulantı, kusma, ishal oral maruziyetler sonrası sık görülür. Zehirlenme sonrasında ensefalopati, nörodavranışsal değişiklikler, aşırı düşük doğum ağırlığı, ölü doğum ve erken doğum olguları da bildirilmiştir.

Cıva ve kadmiyuma göre arsenik ilişkili hipertansiyon literatürde daha yeni bir konudur. Altta yatan mekanizmalar henüz yeterli olarak aydınlatılamamıştır.

Hipertansiyon ilişkili mekanizmalar

Oksidatif Stres

Reaktif oksijen radikalleri sürekli üretilmektedir fakat organizmanın normal regülatüer aktiviteleri sonucu intra ve ekstraselüler mekanizmalar ile efektif bir şekilde eliminasyonu sağlanır. Oksidatif stres ise, reaktif oksijen ürünleri üretimi ve antioksidan savunma arasındaki dengesizlik nedeniyle oluşur. Bu kararsız moleküller, lipidler, proteinler ve DNA gibi biyolojik makromoleküllerle etkileşerek yapısal değişikliklerin yanı sıra fonksiyonel anormalliklere yol açar. Oksidatif stresin Hg-, Cd- ve As aracılı kardiyovasküler toksisite ile ilişkili kritik bir mekanizma olması ve ayrıca hipertansiyon gelişimine katkıda bulunması dikkat çekicidir. Hg’nın oksidatif stresi aşağıdaki mekanizmalar ile indüklediği varsayılmaktadır:

Hg, hidrojen peroksit (H₂O₂), süperoksit anyonu (O₂⁻), hidroksil radikali (OH) gibi reaktif oksijen ürünleri üretimini arttırmaktadır.
Hg, tiol içeren moleküllere (sistein ve indirgenmiş glutatyon) yüksek afiniteyle bağlanır. Bu bileşikler reaktif oksijen radikallerinin esas temizleyicilerindendir. Cıva ve GSH’ın sulfidril grupları arasındaki etkileşimler antioksidan miktarında azalmaya sebep olur.
Selenyum (Se), daha az toksik olan Hg-selenid adlı çözünmeyen bir kompleks üreterek Hg’nın bazı olumsuz etkilerini antagonize eder. Fakat bu kompleks oluşumu sırasında, selenyum tüketildiği için glutatyon peroksidaz enzimi için kofaktör olan, kullanılabilir Se miktarında azalmaya neden olur. Dolayısıyla hidrojen peroksit ve lipit peroksit için önemli bir temizleyici kofaktör olan glutatyon peroksitin işlevselliğinin azalmasına ve reaktif oksijen radikallerinin artmasına neden olur.

MeHg’nın düşük dozları bile, malondialdehit seviyelerini arttırdığı, glutatyonu tükettiği ve katalaz aktivitesini azalttığı ve bunlara bağlı hipertansiyon eşlik ettiği gösterilmiştir. MeHg’nın, sıçanlarda ve düşük selenyum ve E vitamini takviyesi uygulanan kemirgenlerde idrar F2-izoprostan düzeylerini önemli ölçüde arttırdığı ve bu hayvanlarda ateroskleroz riskini arttırdığı bulunmuştur. Ayrıca, MeHg, tüm diyet gruplarında paroksonaz-1 aktivitesini (önemli bir antiaterosklerotik faktör) azaltır ve serum oksitlenmiş LDL seviyelerini arttırır. Bu nedenle kanıtlar, MeHg maruz kalımı ile artmış kardiyovasküler hastalık oluşum riski arasındaki ilişki için mekanik bir açıklama olarak gösterilmektedir.

Oksidatif stres ayrıca Cd’un neden olduğu hipertansiyon ile ilgili bir mekanizmadır. Cd, serbest oksijen ürünleri oluşumunu şu şekilde indükleyebilir:

O2^– üretimini arttırmak,
Antioksidan savunma sistemlerinin azaltılması (SH gruplarıyla etkileşime girerek ve dolayısıyla GSH düzeylerini azaltarak veya antioksidan enzim aktiviteleri için gerekli olan bazı temel metallere müdahale ederek),
Membran bütünlüğü ve yağ asidi kompozisyon değişiklikleri nedeniyle hücrelerin oksidatif saldırıya duyarlılığının arttırılması.

Pro-oksidanlardaki dengesizlik, sitokinlerin ve adezyon moleküllerinin salgılanmasını arttırır, böylece monositlerin endotel yüzeyine alınmasını ve yapışmasını kolaylaştırır. Gerçekten de, lökositlerin intimal tabakaya yapışması ve göçü, aterojenezin başlamasını tetikleyen bir mekanizmadır.

Oksidatif stres, cıva ve kadmiyum da olduğu gibi As’e bağlı hipertansiyonun da mekanizmalarından biridir. Yang ve arkadaşları,² içme suyunda 50 mg/L sodyum arsenit veya arsenat ile tedavi edilen erkek sıçanlarla bir çalışma yürütmüş ve arsenit veya arsenat alan sıçanlarda kan basıncında bir yükselmenin yanı sıra karaciğer oksidatif stres biyobelirteçlerinde önemli değişiklikler bulmuştur. Süperoksit dismutazın (SOD) aktivitesi, kontrol veya arsenat alan hayvanlara kıyasla arsenit ile muamele edilenlerde daha düşük saptanmış. Öte yandan, kontrollere kıyasla arsenat veya arsenite maruz kalan sıçanlarda glutatyon peroksidaz ve katalaz aktivitelerinde artış ve malondialdehit seviyelerinde artış görülmüştür.

Endotelyal disfonksiyon

Nitrik oksit

Nitrik oksit (NO) endotel tarafından üretilen, gaz formunda, küçük, lipofilik bir vasküler medyatördür. NO güçlü bir vazodilatör olup, vasküler bazal tonusun sağlanmasında, platelet agregasyonunda, lökosit adezyonunda ve düz kas proliferasyonunda rol oynar. Normal kan basıncının sağlanmasında endojen NO önemli rol oynamaktadır.

Toksik element maruz kalımı sonrası oksidatif stres ile ortaya çıkan serbest radikaller NO miktarını ve NO sentetazı baskılar ve endotel vazodilatasyon cevabını baskılayarak vazokonstrüksiyona neden olur. Grotto ve arkadaşları³, MeHg’nın NO seviyeleri üzerindeki olumsuz etkilerini tanımlamıştır. MeHg’ya maruz kalan grupta NO düzeylerinin kontrol grubuna göre anlamlı derecede düştüğünü görmüşlerdir. Ek olarak, sistolik kan basıncı ile NO seviyeleri arasında negatif bir korelasyon gözlemlenmiş olup, sistolik kan basıncı ve lipid peroksidasyonu arasında pozitif korelasyon bulunmuştur.

Endotelyal NOS (eNOS) ekspresyonu, ACh ile indüklenen gevşemedeki bozulmanın da eNOS’un aracılık edip etmediğini doğrulamak için incelenmiş ve Cd’a maruz kalan sıçanlarda eNOS protein ekspresyonunun azaldığı bulunmuş ve kontrol grubuna göre daha düşük NO seviyeleri tespit edilmiştir.

Bu mekanizmalara ek olarak; aortta bulunan cGMP seviyelerinin As ile ciddi anlamda azaldığı görülmüştür. Ayrıca As⁺³, sıçanlarda bazal kan basıncı üzerinde belirgin bir etki göstermediği izlenmiştir. Tersine, farelere As⁺³tedavisinden 2 saat sonra ACh infüze edildiğinde, ACh’e karşı hipotansif tepkiler bozulduğu bulunmuştur.

Katekolaminler ve İyon Kanalları

Katekolaminler; noradrenalin ve adrenalin nörotransmitter ve hormon olarak vasokonstrüksiyonu sağlayıp hipertansiyon patofizyolojisinde kritik role sahiptirler. Ayrıca adrenerjik reseptörlere bağlanarak damar ve kalp hücrelerindeki hücre içi kalsiyum artışında rol oynarlar.

As ve Cd’un sıçanlarda kalp, böbrek, aort, karaciğer ve akciğerdeki katekolaminlerin metabolizmasını in vitro ve in vivo olarak değiştirdiğini gösterilmiştir. Ayrıca monoamin oksidaz (MAO) ve katekol-o-metiltransferaz (COMT) enzimlerinin inhibisyonuna neden olarak bunun da vasküler düz kas dokusunda katekolaminlerin yarı ömrünü arttırıp, yüksek vazokonstrüksiyona katkı sağladığı ifade edilmiştir.

Renin Anjiyotensin Sistemi (RAS)

Renin anjiyotensin sistemi kan basıncı düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır. Toksik elementlerin ACE aktivitesini arttırarak arteryel kan basıncını arttırabileceği düşünülmektedir. Öyle ki; Hg, ACE enzimi üzerindeki sülfidril grubuyla etkileşime geçerek enzim aktivitesini arttırıp kan basıncını artırır. Cıva ile RAS sistemindeki bozukluk vasküler etkilenimin yanından direkt olarak böbrek etkilenimine de sebep olur. Carmignani ve ark.⁴ 180 gün boyunca HgCl₂’e maruz kalan sıçanlarda sistolik ve diyastolik kan basıncında artma ile birlikte renal toksisite de sergilediğini bildirmişlerdir.

Cıvaya benzer şekilde akut Cd’a maruz kalım durumunda da endotel disfonksiyonu gelişerek periferik direnç artırmakta ve hipertansiyonla sonuçlanmaktadır. Bu duruma renin anjiyotensin sisteminin aktifleşmesi de eşlik etmesi olasıdır. Ancak 1997 yılında Nath ve Vivek’in⁵ yaptığı çalışmada erkek sıçanlarda kadmiyum asetat maruz kalımının plazma renin seviyesinde artışa sebep olmadan hipertansiyona sebep olduğu gösterilmiştir. Arsenik ile ilgili çalışmaların bazılarında renin anjiyotensin sistemine etki ettiği, bazılarında ise herhangi bir etkisinin olmadığını öne sürmüşler, net bir konsensus sağlanamamış.

Epidemiyolojik Çalışmalar

Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi’nde (1999–2000) doğurganlık çağındaki toplam 1240 kadın, toplam kan Hg ve kan basıncı düzeyleri açısından incelenmiştir. Bu çalışmanın verileri, ortalama Hg seviyelerinin sistolik ve diyastolik kan basıncı değerlerindeki değişikliklerle ilişkili olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, yaş, ırk, gelir, vücut kütle indeksine göre sodyum, potasyum, toplam enerji ve balık tüketimi hesabı için çok değişkenli modeller kullanılmıştır. Balık tüketmeyen kişilerde cıvadaki her 1.3 mikrogram/Litre artış için sistolik kan basıncında 1,83 mmHg’lık (%95 GA: 0,36-3,3) artış saptanmıştır. Balık tüketen kişiler arasında kan Hg düzeylerinin anlamlı bir etkisi bulunmamıştır. Bu bulgular, balık alımının, Hg’nın kan basıncı üzerindeki olumsuz etkilerini geri çevirdiğini düşündürtmektedir.⁶

Kore Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi’nden (KNHANES) 2005 yılında yapılan bir çalışmada, Cd maruziyeti yüksek sistolik, diyastolik ve ortalama kan basınçları ile pozitif olarak ilişkilendirilmiştir. Kan basıncı yüksek olan hastalarda kan Cd seviyeleri yüksek bulunmuştur.⁷

Son Söz

Bu derlemede özetlenen deneysel çalışmalarda, toksik elementler olan As, Cd ve Hg’nın hipertansiyonu indükleyebileceği ana mekanizmaları gösterilmeye çalışılmıştır. Sonuç olarak; Hg, Cd ve As maruz kalımı ve hipertansiyon gelişimi ile ilgili epidemiyolojik çalışmaların bulgularıyla ilgili çelişkili sonuçlar olduğu açıktır. Bunun olası bir açıklaması, seçilen maruz kalma biyobelirteçleriyle ilgili olabilir, bazı çalışmalarda kan veya idrar Hg seviyeleri kullanılırken, diğer araştırmacılar, hipertansiyon ile olası ilişkiyi göstermek amacıyla saç veya ayak tırnaklarında Hg seviyeleri kullanımını önermiştir. Bununla birlikte, saç ve tırnak verilerinin yorumlanmasının çeşitli sınırlamaları olduğu ve hala metal maruz kalımında biyoizlemede uygun matrisler olarak kabul edilecek referans değerlerinden yoksun olduğu iyi bilinmektedir. Epidemiyolojik çalışmalar arasındaki çelişkili verilerin bir başka nedeni ise sigara içme alışkanlıkları, obezite, alkol, sosyoekonomik durum, yaş ve cinsiyet gibi potansiyel karıştırıcı faktörlerin etkisinin dikkate alınmaması olabilir. Kesitsel epidemiyolojik çalışmalar arasındaki diğer yaygın sınırlama, maruz kalım zaman içinde belirli bir noktada ölçüldüğünden, tespit edilemeyen olayların zamansal sırası ile ilgilidir. Ayrıca, insanların çevresel veya mesleki ortamlarda toksik maddelere maruz kalması karmaşıktır ve genellikle birden fazla toksik madde ve birden çok faktör içermektedir.

Kaynaklar

A. da Cunha Martins, M.F.H. Carneiro, D. Grotto, J.A. Adeyemi, F. Barbosa, Arsenic, cadmium, and mercury-induced hypertension: mechanisms and epidemiological findings, J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 21 (2018) 61–82. https://doi.org/10.1080/10937404.2018.1432025.
H.T. Yang, H.J. Chou, B.C. Han, S.Y. Huang, Lifelong inorganic arsenic compounds consumption affected blood pressure in rats, Food Chem Toxicol. 45 (2007) 2479–2487. https://doi.org/10.1016/J.FCT.2007.05.024.
D. Grotto, M.M. de Castro, G.R.M. Barcelos, S.C. Garcia, F. Barbosa, Low level and sub-chronic exposure to methylmercury induces hypertension in rats: nitric oxide depletion and oxidative damage as possible mechanisms, Arch Toxicol. 83 (2009) 653–662. https://doi.org/10.1007/S00204-009-0437-8.
M. Carmignani, P. Boscolo, L. Artese, G. del Rosso, G. Porcelli, M. Felaco, A.R. Volpe, G. Giuliano, Renal mechanisms in the cardiovascular effects of chronic exposure to inorganic mercury in rats., British Journal of Industrial Medicine. 49 (1992) 226. https://doi.org/10.1136/OEM.49.4.226.
P.V. Nath, T. Vivek, Effect of repeated administration of cadmium, captopril and its combination on plasma renin activity in rats, Pharmacol Res. 36 (1997) 411–414. https://doi.org/10.1006/PHRS.1997.0248.
S. Vupputuri, M.P. Longnecker, J.L. Daniels, X. Guo, D.P. Sandler, Blood mercury level and blood pressure among US women: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2000, Environ Res. 97 (2005) 195–200. https://doi.org/10.1016/J.ENVRES.2004.05.001.
M.S. Lee, S.K. Park, H. Hu, S. Lee, Cadmium exposure and cardiovascular disease in the 2005 Korea National Health and Nutrition Examination Survey, Environ Res. 111 (2011) 171–176. https://doi.org/10.1016/J.ENVRES.2010.10.006.

15 Eylül 2022 0 comments

Etkinlik Webinar

Duyuru: Antidepresan Zehirlenmeleri Webinarı

by Emre KUDU 3 Eylül 2022

written by Emre KUDU

“Antidepresan Zehirlenmeleri” webinarı 17.09.2022, saat: 19.00’da Zoom üzerinden gerçekleştirilecektir. Webinar gününde https://us06web.zoom.us/j/83988487939 linkinden erişim sağlayabilirsiniz.

3 Eylül 2022 0 comments

TATDakademik TFT

Alkol Kullanım Bozukluğu Nedeniyle Acil Servise Başvuruyu Takiben Akut Yaralanma Mortalitesi ve Tüm Nedenlere Bağlı Mortaliteler

by Emre KUDU 15 Ağustos 2022

written by Emre KUDU

Alkol tüketimi ve bununla birlikte alkole bağlı morbidite ve mortalite günden güne artmaktadır. Bu mortalite alkolün kronik etkilerine (karaciğer sirozu, kardiyovasküler komplikasyonlar gibi) bağlı olabildiği gibi kişinin akut yaralanmalarına (motorlu araç kazaları, düşme, bilinçsiz toksikasyon, intihar, cinayet) da bağlıdır. Potansiyel olarak akut ölüm riski artan bu bireylerde bu hastalara özgü farklılık anlamak; bu hastalar üzerindeki yaklaşımları belirlemek ve önlenebilir ölümlerin önüne geçmek adına önemlidir. Bu yazımızda Drug and Alcohol Dependence adlı dergide 2022 Temmuz’unda yayınlanan “Acute injury mortality and all-cause mortality following emergency department presentation for alcohol use disorder” adlı yazıdan bahsedeceğim [1].

GİRİŞ

Amerika Birleşik Devletleri verilerine göre alkole bağlı yaralanmalar 21. yüzyılın ilk dekadında yıllık %5 ve ikinci dekadında ise yıllık %1 artmıştır [2, 3]. Bu artışlar detaylı olarak incelendiğinde özellikle kadınlarda, orta yaşlı ve yaşlı kişilerde belirgin olduğu görülmektedir. Bu ilgili eğilimlerin nüfus sağlığı üzerindeki etkilerini anlamak, halk sağlığı müdahalelerini belirleyebilmek için kritik bir öneme sahiptir. Bu amaçla, potansiyel olarak önlenebilir akut ölüm nedenleri açısından yüksek risk altındaki alkol kullanıcı alt gruplarının belirlenmesi, klinik müdahalelerin hedeflenmesine yardımcı olabilir.

Alkol kullanan bireylerde kullanmayan bireylere göre artmış mortalite mevcuttur. Bu oran 2 kat (kanser ve kardiyovasküler hastalıklara bağlı) ile 15 kata (karaciğer sirozuna bağlı) kadar değişmektedir [4]. Benzer şekilde bu hastalar acil servise başvurularında da artmış mortalite riskiyle karşı karşıyadır. Özellikle ilave medikal ve psikiyatrik komorbiditeleri olan bireylerde bu risk daha da artmıştır. Bu hastaların kronik süreçlerde alkole bağlı medikal durumlarını inceleyen birçok çalışma olmasına rağmen akut süreçte yaralanma riskini inceleyen çalışmalar azdır. Yapılan bu çalışmada da alkolün kronik etkileri dışındaki yaralanmaları tanımlayabilmek ve yüksek risk altındaki popülasyonlar ile birlikte bu kişilerin risk altında olduğu zaman periyodunu tanımlamak amaçlanmıştır. Böylelikle acildeki indeks vizit sonrasında artmış risk saptanan bir periyot veya riskli bir popülasyon bulunabilirse bu süreyi kapsayan ya da bu popülasyona yönelik önlemler ile morbidite ve mortalitelerin azaltılabileceği düşünülmüş.

METODOLOJİ

Kaliforniya eyaletinin tamamını kapsamakta olan bu çalışma retrospektif kohort bir çalışma olarak planlanmış. 2009 ve 2011 yılları arasında en azından bir kere olmak üzere Kaliforniya eyaletine bağlı acil serviste alkol kullanım bozukluğu tanısı alan, 10 yaş üzerindeki bütün hastalar dâhil edilmiş. Hastaları dâhil ederken kayıtlar üzerinden gidilmiş ve International Classification of Diseases (ICD) kodları kullanılmış. Bu kodlar ile alkol bağımlılığı, alkol suistimali, alkol çekilmesi veya alkol zehirlenmesi tanısı alan hastalar dâhil edilmiş.

Çalışmaya dâhil edilen hastaların alkol kullanım bozukluğu tanısı aldıkları acil ziyaretleri sonrasındaki bir yılları kayıtlardan incelenmiş. Bu süre boyunca hastaların akut yaralanmalara bağlı (kasıtsız toksikasyon, intihar, cinayet, motorlu araç kazası, düşme, yangın gibi) ve bütün sebeplere bağlı mortaliteleri değerlendirilmiş. Ayrıca Kaliforniya Eyaletindeki 2009 ve 2012 yılları arasındaki bütün ölümler incelenerek yaş gruplarına göre gruplandırılmış ve standardize ölüm yüzdeleri hesaplanmış. Alkol kullanım bozukluğu olan bireylerin bu normal popülasyona göre ölüm risklerindeki artış da standardized mortality ratios (SMR) olarak belirtilmiş. Hastaların yaşayıp yaşamadıkları ve ölüm nedenleri ise California Department of Public Health Vital Records aracılığıyla kontrol edilmiş (Eyalet dışında ölen hastalar dışlanmış, yaklaşık olarak %1).

Hastaların karakteristik verileri ise; cinsiyet (kadın/erkek), yaş grupları (10-24, 25-44, 45-64 ve ≥65), ırk/etnik köken (Hispanik olmayan beyaz, Hispanik olmayan siyahi, Hispanik, Asyalı ve diğerleri) ve sağlık güvence durumu olarak incelenmiş.

SONUÇLAR

Çalışma süresi boyunca Kaliforniya eyaleti acil servislerine 10 yaş üzerinde 25,3 milyon hasta başvurusu olmuş. Bunların yaklaşık %3,2’sinde alkol kullanım bozukluğu tanısı mevcutmuş. Başvuru sırasında ölümcül olmayan 437.855 benzersiz şekilde tanımlanabilen vaka kaydına ulaşılmış. Buna ilaveten başvuru sırasında ölümle sonuçlanan 5786 vakaya ulaşılmış. Ölümle sonuçlanan hastalar 1 yıllık takip analizlerinden dışlanmış. Başvuru sırasında ölümle sonuçlanmayan hastaların karakteristik özellikleri Tablo 1’de verilmiştir.

Tablo 1 Acil Servise İlk Başvuru Sırasındaki Hasta Karakteristikleri

Karakteristik Özellik	n (%)
Kadın cinsiyet, n (%)	141.312 (%32,2)
Ortalama yaş (SD)	44,5 (17,3)
10–18 yaş	20.463 (%4,7)
19–24 yaş	51.622 (%11,8)
25–44 yaş	141.724 (%32,4)
45–64 yaş	169.895 (%38,8)
≥ 65 yaş	54.151 (%12,4)
Irk/Etnik Köken, n (%)
Hispanik Olmayan, Beyaz	237.933 (%54,3)
Hispanik Olmayan, Siyahi	50.721 (%11,6)
Hispanik	115.207 (%26,3)
Asyalı	12.797 (%2,9%)
Hispanik Olmayan Diğerleri	21.197 (%4,8%)
Sağlık Güvence Türü, n (%)
Özel	120.165 (%27,5)
Medicare	65.969 (%15,1)
Medicaid	104.619 (%23,9)
Kendi Ödemeli	132.661 (%30,3)
Diğer	14.081 (%3,2)
Alkol Kullanım Bozuklukları:*
Alkol Bağımlılığı	134.939 (%30,4)
Alkol İstismarı	310.580 (%70,0)
Alkol Çekilmesi	8420 (%1,9)
Acil Servis Başvuru Sonlanımı
Taburcu	261.550 (%59,7)
Hastaneye Yatış	170.983 (%39,1)
Diğer	5322 (%1,2)

*: Bir hasta aynı anda birden fazla grupta bulunabilir.

Bu hastaların bir yıllık süreçleri izlendiğinde 2671 hastanın bahsedilen akut yaralanmalara bağlı öldüğü görülmüş. Mortalite oranı her 100.000 kişi için 608,6 olarak hesaplanmış. Yine Kaliforniya eyaleti verilerine göre bütün popülasyon ile karşılaştırıldığında 8 kat daha fazla (Standardized Mortality Ratio (SMR): 8.0 [%95 GA: 7,7-8,3]) olduğu görülmüş (Tablo 2).

Tablo 2. Alkol kullanım bozukluğu olan bireylerde bir yıllık inceleme süresince seçili ölüm sebeplerine bağlı mortalitelerin incelenmesi

	Ölümler, n	Her 100.000 kişi için ölüm-yıl	SMR (%95 GA)	Akut Ölüm Sebepleri Arasındaki Yüzde
İntihar	527	124,7	6,8 (6,2-7,4)	%19,7
Cinayet	167	39,5	4,8 (4,1-5,6)	%6,3
Kasıtsız Ölümler
Toksikasyon	1241	293,7	15,1 (14,3-16,0)	%46,5
Motorlu araç kazaları	303	71,7	5,6 (4,9-6,2)	%11,3
Düşme veya yanmaya bağlı	341	80,7	9,3 (8,3-10,3)	%12,8
Diğer akut nedenler	92	21,8	1,92 (1,6-2,4)	%3,4
Seçlimiş akut nedenler	2671	608,6	8,0 (7,7-8,3)	%100
Doğal yollu ölümler	21.297	5040,0	6,3 (6,2-6,4)	–
Bütün sebeplere bağlı ölümler	24.089	5700,7	6,5 (6,4-6,6)	–

SMR: Standardized Mortality Ratio: Kaliforniya popülasyonunda benzer özellik gösteren kişilere göre ölüm oranı.

Bu ölümler süre açısından detaylı olarak incelendiğinde; Ölümlerin,

İlk 30 gün içerisinde %15,5 (n=413),
İlk 90 gün içerisinde %33,9 (n=904),
İlk 6 ay içerisinde %58,1 (n=1554) gerçekleştiği görülmüş (Şekil 1).

Şekil 1: Acil servise başvurudan sonraki 12 saatlik ay süresince akut yaralanmaya bağlı ölümlerin yaşlara göre kümülatif insidansı.

Akut yaralanmalara bağlı ölüm nedenlerine bakıldığında, ölümlerin yaklaşık olarak yarısı kasıtsız toksikasyonlar sebebiyle gerçekleşmiştir. Normal popülasyona oranla bu 15,1 kat daha yüksektir. Bu toksikasyonlara neden olan maddeler incelendiğinde;

%38,9’u tanımlanmamış ilaçlar ile,
%30,1’i narkotik ve halüsinojenler ile,
%17,3’ü alkole bağlı ve
%9,8’i sedatif ve hipnotik ilaçlara bağlı olduğu görülmüş.

Akut ölüm nedenlerinde ikinci sırada ise intihar olduğu tespit edilmiş, ölümlerin yaklaşık %20’sinden sorumlu olduğu ve normal popülasyona göre 6,8 kat fazla olduğu görülmüş.

Ayrıca ölümler yaş gruplarına göre de analiz edilmiş (Tablo 3, Şekil 2). Her ne kadar bu yaş gruplarına göre SMR’leri karşılaştırmak doğru olmasa da (Çünkü SMR hesaplanırken her yaştaki risklere göre yapılmakta) akut yaralanmaya bağlı ölüm, normal sebeplere bağlı ölüm ve bütün nedenlere bağlı ölüm 25-44 yaş grubu (sırasıyla SMR değerleri; 8,1; 15,1; 12,6) ve 45-64 yaş grubu (sırasıyla SMR değerleri; 9,6; 11,2; 11,1) arasında belirgin olarak yüksek çıkmıştır.

Tablo 3: Alkol kullanım bozukluğu olan bireylerin bir yıllık incelemelerinde seçili ölüm sebeplerine bağlı yaşa spesifik mortalite oranları

Ölüm Sebebi	10-24 yaş		25-44 Yaş		45-64 Yaş		≥ 65 yaş
Ölüm Sebebi	Ölüm, n	Her 100.000 kişi için ölüm-yıl	Ölüm, n	Her 100.000 kişi için ölüm-yıl	Ölüm, n	Her 100.000 kişi için ölüm-yıl	Ölüm, n	Her 100.000 kişi için ölüm-yıl
İntihar	39	54,2	168	119,8	269	165,7	51	106,1
Cinayet	37	51,5	72	51,3	53	32,7	5	10,4
Kasıtsız Ölümler
Zehirlenme	68	94,6	437	311,7	689	424,4	47	97,7
Motorlu Araç Kazaları	27	37,6	90	64,2	149	91,8	37	76,9
Düşme veya yanmaya bağlı	3	4,2	38	27,1	170	104,7	130	270,3
Diğer akut nedenler	3	4,2	23	16,4	55	33,9	11	22,9
Seçilmiş akut nedenler	177	246,2	828	590,5	1385	853,1	281	584,4
Doğal yollu ölümler	65	90,4	1600	1141,1	10.654	6562,5	8978	18.670,0
Bütün sebeplere bağlı ölümler	247	343,5	2464	1757,3	12.105	7456,3	9273	18.895,0

Şekil 2: Yaş gruplarına göre doğal ve akut yarlanmalara bağlı ölümlerin bütün ölümlere oranı

Erkeklerde, kadınlara göre yıllık ölüm oranları yaklaşık olarak %50 fazla (her 100.000’de 708,3’e karşı 473,9) olduğu görülmüş. Bütün sebeplere bağlı ölümler içerisinde akut ölümlerin erkeklerde %11,3 kadınlarda ise %10,4’lük bir orana sahip olduğu görülmüş (Tablo 4). Alkol kullanım bozukluğu olan erkekler ve kadınlarda doğal ölümlere ve bütün nedenlere bağlı ölümlerin normal popülasyona göre sıklığında benzer artışta olduğu görülmüş (doğal ölümler; erkek SMR= 6,4; kadın SMR=6,0 ve bütün ölümlerde erkek SMR=6,5; kadın SMR=6,3). Fakat kadınlarda akut yaralanmalara bağlı ölüm artışının (SMR=12,2) erkeklere göre (SMR= 7,2) daha fazla olduğu görülmüş.

Tablo 4: Alkol kullanım bozukluğu olan bireylerin cinsiyet spesifik bir yıllık mortalite oranları

Ölüm Nedeni	Erkekler		Kadınlar		Riziko Oranları
Ölüm Nedeni	Ölümler, n	Her 100.000 kişi için ölüm-yıl	Ölümler, n	Her 100.000 kişi için ölüm-yıl	HR (%95 GA)
İntihar	395	138,5	132	96,1	0,70 (0,57-0,85)
Cinayet	146	51,2	21	15,3	0,30 (0,19-0,47)
Kasıtsız Ölümler
Toksikasyon	903	316,6	338	246,1	0,78 (0,69-0,88)
Motorlu araç kazaları	240	84,2	63	45,9	0,55 (0,41-0,72)
Düşme veya yanmaya bağlı	264	92,6	77	56,1	0,61 (0,47-0,78)
Diğer akut nedenler	72	25,3	20	14,6	0,58 (0,35-0,95)
Seçilmiş akut nedenler	2.020	708,3	651	473,9	0,67 (0,61-0,73)
Doğal yollu ölümler	15.682	5.498,8	5.615	4.087,5	0,75 (0,72-0,77)
Bütün sebeplere bağlı ölümler	17.803	6.242,5	6.286	4.576,0	0,73 (0,71-0,76)

*:Riziko oranları Cox regresyon model testleri ile hesaplanmış. Erkekler referans olarak alınarak kadın olmanın spesifik ölümlere bağlı riski analiz edilmiş. HR: Hazard Ratio. GA: Güven aralığı.

TARTIŞMA

Alkol kullanım bozukluğu olan bireylerin demografik olarak eşleniği olan popülasyona göre akut yaralanmalara bağlı ölüm riskleri 2 ila 15 kata kadar artma olduğu saptanmıştır. Kasıtsız zehirlenme ve intiharlar bu akut ölümlerin 2/3’ünü oluşturmaktadır. Alkol kullanım bozukluğu olan hastalarda bütün sebeplere bağlı ölümler normal popülasyona göre 6,5 kat artmıştır. 2009-2011 dönemindeki vakaları inceleyen bu çalışma günümüzde güncel kohortlarla da desteklenebilirse, bu riske sahip hastalarda yeni klinik yaklaşımlar ve halk sağlığı planlamaları kaçınılmaz bir gereksinimdir.

Bu çalışma, daha önceki çalışmalardan esinlenerek alkol kullanım bozukluğu olan kişilerde spesifik ölüm nedenlerini yaşa ve cinsiyete göre analiz etmiştir. 10-24 yaş aralığındaki genç popülasyonda akut yaralanmaya bağlı ölümler bütün ölümlerin 3/4’ünü oluşturduğu görülmüştür. 25-44 yaş arasında ise bu oran 1/3’e düştüğü saptanmıştır. Genç hasta popülasyonunda ölüm oranları yaşlı hastalara göre az olsa bile kasıtsız zehirlenme, intihar ve cinayete bağlı ölümler açısından yüksek risk altında olmaları acil serviste erken dönemde uygulanabilir tedavi ve koruma önlemlerinin gereksinimini vurgulamaktadır. Bunlar potansiyel olarak riskli genç popülasyona yönelik aşırı doza, intihara ya da bu kişilere karşı şiddete yönelik koruma uygulamalarını (bir danışman eşliğinde ev veya okul temelli gözetim gibi) kapsamaktadır. Buna karşılık ise 45-64 yaş aralığındaki hasta popülasyonunda akut yaralanmaya bağlı ölümler bütün ölümlerin %11’ini, 65 yaş üstündeki popülasyonda ise %3’ünü oluşturduğu saptanmıştır. Bu hastalarda ölümlerin daha çok doğal sebeplere özellikle de alkolün kronik sonuçlarına (alkolik karaciğer hastalığı, karaciğer ya da pankreas kanseri, iskemik kalp hastalığı) bağlı olduğu görülmüştür. Bu çalışmada hastaların alkol tedavisi alıp almadıkları incelenmemiş olsa da güncel veriler alkol kullanım bozukluğu olan 50 yaş ve üstü bireylerin yalnızca %10’unun tedavi aldığını göstermektedir [5]. Dolayısıyla alkole bağlı akut ölümler yaşlılarda daha az görülse bile kronik ölümler ve karşılanmamış tedavi nedenlerinden ötürü bu hastalarda da acil servisten taburculuk sonrası alkol kullanım bozukluğu tedavisi gerektiği vurgulanmaktadır. Bu hastalar için tedavi protokolleri, karmaşık tıbbi durumların entegre yönetimininin yanı sıra eşlik eden psikiyatrik hastalıklar, mesleki, kişiler arası ilişkiler ve barınma ihtiyaçları da dahil olmak üzere multidisipliner olarak planlanmalıdır [6, 7]. Ayrıca yaşlı hastalarda düşme veya yanmaya bağlı ölümler akut yaralanmaların yarısını oluşturmaktadır. Bu yüzden bu sebeplere karşı klinik farkındalık ve bunlara karşı koruyucu önlemlerin alınması gerekmektedir.

Alkol kullanım bozukluğu olan erkeklerin akut yaralanmaya bağlı, doğal nedenlere bağlı ve bütün nedenlere bağlı ölümler açısından kadınlara göre daha yüksek riskte olduğu görülmüştür. Fakat normal popülasyondaki ölüm risklerine göre oranlandığında kadınlarda akut yaralanmaya bağlı ölüm açısından cinsiyet spesifik SMR artışının daha belirgin olduğu görülmüştür. Doğal nedenlere bağlı ve bütün nedenlere bağlı ölümlerde fark saptanmamıştır. Roerecke ve Rehm’in 2013 yılında yaptığı meta-analiz sonucunda bazı farklı sonuçlar çıkmıştır. Bu meta-analiz alkol kullanım bozukluğu olan hastaları içeren 81 gözlemsel çalışmayı ele almış ve 221.683 ölümle sonuçlanan 853.722 hastayı içeren kapsamlı bir çalışmadır. Sonuç olarak ise bütün nedenlere bağlı uzun dönem mortalite kadınlarda daha yüksek çıkmıştır [8]. Bu farklılığın nedeni net olarak ortaya konulamasa da çalışmanın dizaynından (acil servise başvuran hastaları içermesi ve 1 yıllık mortalite gibi kısa sonlanımı içermesi) kaynaklanabileceği düşünülmüş.

Ölüm riskinde artışlar kadın ve erkek arasında farklı olmasına rağmen ölüm nedenlerinin yüzdesine bakıldığında cinsiyetler arası fark olmadığı görülmüş. Örneğin her iki grup içinde zehirlenmeye bağlı ölümler bütün ölümlerin %50’sinden sorumlu iken, intihar %20’sinden ve düşme/yanma yaralanmaları ise %12’sinden sorumlu olduğu görülmüş.

Mortalite artışı zaman açısından incelendiğinde ise ilk 6 ayda daha belirgin yüksek görülmesine rağmen 12 aylık takip boyunca sürekli olarak yüksek seyretmiştir. Dolayısıyla alkol kullanım bozukluğu alan bireyler mortalite açısından yüksek riskli grubu oluşturmaktadır ve sürekli bir klinik bakıma ihtiyaç duydukları görülmektedir.

LİMİTASYONLAR

Çalışma Kaliforniya eyaleti gibi büyük bir popülasyonu kapsamaktadır. Kaliforniya eyaletinin kayıtlarının kapsamlı ve detaylı olmasına rağmen her eyalette benzer yaklaşım yoktur. Ayrıca bu çalışma Kaliforniya eyaletinin 2009-2012 yılındaki verileri içermektedir. Dolayısıyla bu çalışmanın sonuçları diğer zaman periyotlarına ve Amerika’nın diğer eyaletlerine ya da Amerika dışına genellenememektedir. Son 10 yılda alkol kullanım bozukluğunda artış göz önünde aldığında bu tür çalışmaların ileride de yapılması ve çalışmanın sonuçlarını geliştirmesi gerekmektedir. Ayrıca bu çalışma alkol kullanım bozukluğu hastalarında uyuşturucu kullanımı, psikiyatrik bozukluklar, alkol kullanım bozukluğuna bağlı tekrarlayan acil başvuruları, mevcut kronik hastalıklar gibi bu hastaları ilgilendiren potansiyel hasta karakteristikleri incelenmemiştir. Son olarak ise ölüm analizleri CDC’nin alkole bağlı akut ölüm sebeplerine odaklanmış olsa da bu ölümlerin doğrudan alkol kullanımına bağlı olduğunu söylemek mümkün değildir.

SONUÇ

Alkol kullanım bozukluğu tanısı olan acil servis hastaları, hayatları boyunca artmış mortalite riskine sahip bir popülasyonu oluşturmaktadır. Yaşa bağlı olarak ölüm nedenlerinin (örneğin; aşırı doz veya intihar) değişiklik göstermesi bu hastalara yönelik önlemleri ve klinik işlemleri belirleyebilir. Bu bulgular, bu klinik popülasyonda ölüm risklerini azaltmayı amaçlayan acil servise dayalı klinik ve halk sağlığı önleme çabalarının potansiyel önemi ve değerinin altını çizmektedir.

ÖNEMLİ VURGULAR

Normal popülasyona göre, alkol kullanım bozukluğu olan hastalarda 6,5 kat daha fazla mortalite görülmektedir.
Bu hastaların akut yaralanmalara bağlı (trafik kazası, intihar, cinayet vb.) ani ölüm riskleri de daha yüksektir.
Ani ölümlerin %50’sinden bilinçsizce olan zehirlenmeler ve %20’sinden de intiharlar sorumludur.
Genç hastaların bütün nedenlere bağlı ölümleri incelendiğinde %72’sinden ani ölümler sorumludur.

SON SÖZ

Acil servisler günden güne yoğunluğu artan ve birçok sebeple mücadelede ilk basamağı oluşturan merkezler haline gelmiştir. Acil servislerin dizaynı ve çalışma prensipleri kronik sorunların çözümüne odaklı değildir. Fakat alkol kullanım bozukluğu gibi kronik bir sorunu olan hastaların farkındalığının oluşması ya da koruyucu önlemlerin başlaması adına ilk basamak olarak önemli bir yere sahiptir. Bu yüzden eldeki imkanlar dahilinde bu hastaların ya da yakınlarının mutlaka bilgilendirilmesi ve gerekli yönlendirmelerin yapılması önemlidir.

KAYNAKLAR

Goldman-Mellor, S., M. Olfson, and M. Schoenbaum, Acute injury mortality and all-cause mortality following emergency department presentation for alcohol use disorder. Drug and alcohol dependence, 2022. 236: p. 109472.
White, A.M., et al., Trends in alcohol‐related emergency department visits in the United States: results from the Nationwide Emergency Department Sample, 2006 to 2014. Alcoholism: clinical and experimental research, 2018. 42(2): p. 352-359.
Grucza, R.A., et al., Trends in adult alcohol use and binge drinking in the early 21st‐Century United States: A meta‐analysis of 6 national survey series. Alcoholism: clinical and experimental research, 2018. 42(10): p. 1939-1950.
Roerecke, M. and J. Rehm, Cause-specific mortality risk in alcohol use disorder treatment patients: a systematic review and meta-analysis. International journal of epidemiology, 2014. 43(3): p. 906-919.
Choi, N.G. and D.M. DiNitto, Alcohol use disorder and treatment receipt among individuals aged 50 years and older: Other substance use and psychiatric correlates. Journal of Substance Abuse Treatment, 2021. 131: p. 108445.
Savic, M., et al., Strategies to facilitate integrated care for people with alcohol and other drug problems: a systematic review. Substance abuse treatment, prevention, and policy, 2017. 12(1): p. 1-12.
Wakeman, S.E., et al., Effect of integrating substance use disorder treatment into primary care on inpatient and emergency department utilization. Journal of general internal medicine, 2019. 34(6): p. 871-877.
Roerecke, M. and J. Rehm, Alcohol use disorders and mortality: a systematic review and meta‐analysis. Addiction, 2013. 108(9): p. 1562-1578.

15 Ağustos 2022 0 comments

TATDakademik TFT

Gebelikte Çevresel Toksik Maruziyet ve Hipertansif Bozukluklar: Son Bulgular/Veriler

by Elif ÖZTÜRK İNCE 15 Temmuz 2022

written by Elif ÖZTÜRK İNCE

Gebelik sadece fetüs veya çocuk sağlığı için kritik bir dönem olmayıp; aynı zamanda maternal doğum sonrası sağlığın da prenatal periyot süresince gelişen değişikliklerden etkilenebileceği yönünde giderek artan kanıtlar söz konusudur. Özellikle gestasyonel hipertansiyon, preeklampsi ve eklampsi gibi gebeliğin hipertansif bozuklukları (GHB) ile tanı konulan kadınlarda sonraki yaşamları boyunca kardiyovasküler hastalık (KVH) açısından artmış risk mevuttur. Çevresel toksik maddeler GHB riskini – sonuç olarak maternal doğum sonrası kardiyovasküler hastalık riskini- arttırıp arttırmadığı epidemiyolojik literatürde öne çıkan bir sorudur. Current Hypertension Reports dergisinde 2018’de yayınlanmış “Environmental Toxicant Exposure and Hypertensive Disorders of Pregnancy: Recent Findings” başlıklı bu derleme makalesi ¹, yakın tarihli raporların çevresel kimyasallarla GHB ilişkisini özetlemekte ve bu ilişkilerin altında yatan olası biyolojik mekanizmaları tartışıp gelecek araştırmalar için araştırma alanları önermektedir.

Gebeliğin Hipertansif Bozuklukları: Giderek Artan Acil Bir Sorun

GHB önemli bir halk sağlığı sorunudur; maternal, fetal ve neonatal morbidite ve mortaliteye katkıda bulunan öncül durumlar olmakla kalmayıp kadın sağlığına potansiyel uzun dönemli etkileri ile KVH tanısı için riski iki kattan fazla arttırmaktadır. Brown ve arkadaşlarının 43 çalışmayı içeren bir meta- analiz çalışmasında, GHB olmayan kadınlarla karşılaştırıldığında preeklampsi veya eklampsi öyküsü olan kadınların postpartum en az 6 hafta sonrasında, fatal veya tanılı KVH oddsunun 2.28 kat (%95 GA 1.87-2.78), serebrovasküler hastalık için 1.76 kat (%95 GA 1.43-2.21) ve hipertansiyon için 3.13 kat (%95 GA 2.51-3.89) daha fazla olduğu görülmüştür.²

Özellikle preeklampsiye odaklanan 22 çalışmanın meta analizinde, Wu ve arkadaşları preeklampsi öyküsü olan kadınların ileride artmış kalp yetmezliği (risk oranı=4.19 [2.09-8.38]), koroner kalp hastalığı (RO=2.5 [1.43-4.37]), kardiyovasküler hastalık nedeniyle ölüm (RO=2.21 [1.83-2.66]) ve inme (RO=1.81 [1.29-2.55]) riski ile ilişkili olarak bildirmiştir.³ Hemşire Sağlığı Çalışması-II‘de 58.671 katılımcılar arasında gestasyonel hipertansiyon ve preeklampsi, kronik hipertansiyon (sırasıyla Riziko oranı =2.8 [1.83-2.66]),ve 2.2 [2.1-2.3])), tip 2 diyabet (sırasıyla riziko oranı =1.7 [1.4- 1.9] ve 1.8 [1.6-1.9]) ve hiperkolesterolemi (sırasıyla riziko oranı =1.4 [1.3-1.5] ve 1.3 [1.3-1.4]) gibi KVH risk faktörleri açısından artmış risk ile ilişkilendirilmiştir. ⁴

Gebeliğin hipertansif bozuklukları; ABD’de 1993-2014 yılları arasında %73 artmış ve son güncel verilere göre doğumla ilgili yatışlarda 912/10,000’e ulaşmıştır. 2011 ve 2013 yılları arasında GHB gebelik ilişkili ölümlerin %7.4’üne neden olmuştur. GHB insidansı; ileri maternal yaş, nulliparite, multifetal gestasyon, artmış vücut kitle indexi, pregestasyonel diyabet ve kronik hipertansiyon gibi bilinen bir risk faktörlerinin artmasıyla birlikte artmıştır. Sadece yakın zamanda; ağır metaller, kalıcı organik kirleticiler (KOK –persistent organic pollutants-) ve kalıcı olmayan kimyasallar dâhil olmak üzere çevresel toksik maddelerin GHB’e potansiyel katkısı mercek altına alınmıştır.

Çevresel Kimyasallar ve KVH

Çalışmalar, çevresel kimyasal toksik maddelerin gebe dışındaki erişkinlerde KVH için risk faktörü olduğunu göstermiştir. Arsenik, kadmiyum, krom, kurşun ve civa gibi toksik ağır metaller ateroskekleroz, hipertansiyon ve klinik KVH ile ilişkilendirilmiştir. Kaza sonucu, mesleki ve endüstriyel atık ile dioksinler, poliklorlu bifeniller gibi KOK’a maruziyetlerle ilgili çalışmalar da artmış KVH insindasını göstermiştir. Son dekadda ABD toplumunun çoğunluğunda idrar metaboliti olarak saptanabilen kalıcı olmayan kimyasallara karşı artan bir ilgi söz konusudur. İnsan ve hayvan çalışmaları her ne kadar, fitalatlar için sonuçlar daha az tutarlı olsa da bisfenol A (BPA) ve organofosfat (OP) gibi kalıcı olmayan kimyasalların metabolitleri ile KVH ve ilişkili öncül durumların (obezite, tip 2 diyabet gibi) ilişkili olduğunu göstermiştir. KVH ve GHB, yükselmiş kan basıncı, obezite, dislipidemi, insülin direnci, hiperglisemi, inflamasyon, endotel disfonksiyonu, hiperürisemi, hiperkhomosisteinemi, tromboz ve anjiyogenezis dahil olmak üzere fazla sayıda ortak risk faktörü içerdiği için, KVH için riski artıran çevresel kimyasalların aynı biyolojik mekanizmalarla GHB riskini de arttırması mümkündür. Özellikle bu maddelerin çoğunun endokrin bozucu özellikleri, bu maddelere maruziyet ile prenatal periyot süresince hormonal duyarlılık ensasında özellikle yıkıcı etkilerinin olmasına neden olabilir.

Plesental Bağlantı

GHB anormal plesenta gelişimi ve işlevinin sürekliliğin ekstrem bir tezahürüdür. Plasenta bir hem kadından hem de fetüsten doku içeren hibrit organdır. Aralarındaki etkileşim ağını kurar; fetüse oksijen, besinler, immünolojik ve hormonal destek sağlarken, atıkları da kanından uzaklaştırır. Bu değiş-tokuş özelleşmiş bir damar ağı aracılığıyla gerçekleşir. Sağlıklı plasenta gelişimi, optimal fetal büyüme için esastır ve yetersiz vasküler proliferasyon yetersiz perfüzyona neden olabilir; bu da potansiyel olarak intrauterin büyüme kısıtlılığı ve özellikle GHB gibi olumsuz gebelik sonuçları ile sonuçlanabilir. Plasentanın uterun sınırına doğru şekilde implante olmaması ile de plasenta işlev bozukluğu ortaya çıkabilir. Maternal spiral arterlerin maternal-fetal kan akışını optimize eden düşük dirençli damarlara yeniden şekillenmesini uyarmak için fetal trofoblastlar anne miyometriyumunu belirli bir derinliğe kadar invaze etmelidir. Yetersiz invazyon uterin arterlerde artmış dirence ve artmış maternal kan basıncına neden olabilir. Çevresel toksik maddelerin plesental disfonksiyona olası etkisini değerlendirirken, sadece GHB tanısı almış kişilerde değil aynı zamanda pro ve antianjiyojenik faktörlerin maternal serum düzeyleri, maternal kan basıncı ve plesental hemodinamik ölçütleri de içeren GHB’ye doğru giden yolaktaki subklinik sonuçlarla ilişkilerini de değerlendirmek önemlidir.

“Çevresel Toksik maddeler ile GHB ilişkisi” ile ilgili Güncel Çalışmalar

Son üç yılda çevresel toksikanların GHB ile ilişkisini inceleyen bir grup çalışma yayınlanmıştır. Ağır metal ve KOK üzerinde daha çok durulsa da, kalıcı olmayan kimyasallara olan ilgi de artmaktadır. Aynı zamanda potansiyel biyolojik mekanizmalar özellikle epigenetik belirteçleri öne süren çalışmalarda da farkedilen bir artış söz konusudur.

Ağır Metaller

Ekonomik olarak gelişmiş ülkelerde ağır metal maruziyeti azalmış olsa da dünyadaki bir çok yerde endişe kaynağı olmayı sürdürmektedir. Arsenik, kurşun ve civa; Zehirli Maddeler ve Hastalıkların Kaydı Ajansının 2017 yılına ait Öncelikli Tehlikeli Maddeler Listesinde ilk üç madde olarak verilmiştir. Bu üç madde ve kadmiyumun (bu listede 7.), geniş epidemiyolojik çalışmalarda KVH nedeniyle ölümü arttırdığı gösterilmiştir. Gebelik esnasında maruz kalmanın plasental gelişimi ve işlevini etkilemesi ve kadınlarda GHB’ye predispozan faktör olması olasıdır.

Kurşun 100 yıldan uzun süredir artmış preeklampsi riski ile ilişkilendirilmiştir. Bir sistematik derleme ve meta analizde kan kurşun düzeyinde 1 μg/dL artışın, preeklampsi riskinde %1.6 artış ile ilişkili olduğu ve kurşuna maruz kalmanın preeklampsi için bilinen en güçlü risk faktörlerinden biri olduğunu göstermiştir. İran’da 2015-2016 yılları arasında yapılan, 158 kadının dâhil edildiği vaka kontrol çalışmasında, Bayat ve arkadaşları preeklamptik kadınların normal doğum yapan kadınlara göre üçüncü tirimesterda belirgin şekilde yükskek kan kurşun düzeylerine sahip olduğunu ortaya koymuştur.⁵ Demokratik Kongo Cumhuriyeti’nin başkenti Kinşasa’da trafik kirliliği, atık bertarafı, pil geri dönüşümü ve diğer düzenlenmemiş faaliyetler kaynaklı ağır metallere maruz kalma gibi preeklampsi insidansı da yüksektir. Elongi Moyene ve arkadaşları tarafından yapılan bir vaka kontrol çalışmasında, 24 saatlik idrar örneklerinde kurşun atılımı 82 preeklamptik ve 6 eklamptik kadında 88 toplum kontrol grubunda yer alanlara göre 6.7 kat daha yüksek raporlanmıştır.⁶ Her ne kadar yakın zamanlı maruz kalımın ölçümü için kan kurşun düzeyi tercih edise de 24 saatlik idrar atımı da geçerli bir alternatiftir ve kreatinine göre düzeltme gerektirmez. (Gebelikte görülen glomerüler filtrasyon hızındaki değişiklikler nedeniyle kreatinine göre ayarlama tartışmalıdır.) Buna karşılık, Güney Afrika’da ekonomik olarak daha gelişmiş bir bölge olan Kwa Zulu Natal’da yapılan Maduray ve arkadaşlarının vaka kontrol çalışmasında, 43 preeklamptik ve 23 normotansif kadında doğumda kanda veya pubik kıllardaki ölçülen kurşun düzeyleri arasında bir ilişki bulunamamıştır ancak bu çalışmada da herhangi bir ortak değişken için düzeltme yapılmadığı görülmektedir. Yüksek kurşun düzeyinin preeklampsiyi indüklemesinin temel aldığı varsayımsal mekanizmalar arasında, endotelin, adrenalin, ve noradrenalin gibi vazokonstriktörler ile pozitif ilişkisi ve nitrik oksit ve adenozin trifosfataz gibi vazodilatörlerle negatif ilişkisi yer alır.

Kadmiyum da onlarca yıldır preeklampsi için bir risk faktörü olarak kabul edilmiştir. Kurşunla olduğu gibi, Elongi Moyen ve ark. önemli ölçüde preeklamptik kadınlarda daha yüksek üriner kadmiyum düzeyleri gözlemlediklerini raporlamışlar ancak Maduray ve ark.’nın çalışmasında böyle bir bulgu saptanmamıştır. “Obstetrik Riski Azaltmak İçin Maternal Oral Terapi” çalışması kapsamındaki bir vaka kontrol çalışmasında
ABD’nin güneydoğusundaki 172 kadından alınan sindirilmiş plasental numunelerde kadmiyum ölçülmüş ve artan preeklampsi odds’u ile ilişkili bulunmuştur. (düzeltilmişodds oranı [OR] = 1.5 [1.1- 2.2). Bu çalışma kesitsel olmakla birlikte, kadmiyum uzun yarı ömrü, plasenta dokusundaki seviyelerin gebelik boyunca kümülatif maruziyeti uygun şekilde temsil ettiğini düşündürür.⁷ 2014-2016 yılları arasında Çin’in Zhejiang Eyaletinde Wang ve arkadaşlarının yürüttükleri çalışmada alınan 132 vaka ve eşleşen kontrol grubu arasında hem anne kanındaki hem de plasenta dokusundaki kadmiyum seviyeleri sağlıklı hamile kadınlara kıyasla, preeklamptik kadınlarda yüksek bulunmuştur ancak yalnızca üçüncü trimester kan konsantrasyonu önemli ölçüde kovaryat ayarlamasından sonra preeklampsi ile ilişkili saptanmıştır (OR = 7.83 [1.64, 37.3]).⁸ İki çalışma arasındaki etki büyüklüğündeki fark, kadmiyumun ölçüldüğü farklı biyo-örnekler ve kadmiyuma maruz kalımın farklı arka plan oranları olmasından kaynaklanmaktadır. Kadmiyumun plasental fonksiyon üzerindeki zararlı etkileri; reaktif oksijen türleri ve oksidatif stres kaynağı rolünden ileri geliyor olabilir. Aynı zamanda proinflamatuar sitokinlerin kaynağıdır ve plasental kan damarlarına zarar verebilir ve maternal kan basıncında artışa neden olabilir. Hayvan çalışmaları, kadmiyumun bağışıklık fonksiyonunu bozarak preeklampsiyi indüklediğini, plasentada ve böbreklerde artan oksidatif DNA hasarı yaptığını öne sürmektedir. In vitro çalışmalar, kadmiyumun dönüştürücü büyüme faktörü-beta (TGFβ) yolundaki genlerin ekspresyonunu epigenetik olarak artırdığını ve plasental trofoblast hücre göçünü inhibe ettğini göstermiştir.

Arsenik ve preeklampsi arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmaların sonuçları çeşitlidir. Elongi Moyene ve arkadaşları preeklamptik ve eklamptik hastalarda daha yüksek üriner arsenik atılımına yönelik bir eğilim saptamışlardır; ancak Maduray ve ark. böyle bir sonuç bildirmemişlerdir. Meksika Durango’da 104 preeklamptik kadın ve aynı hastaneden 202 sağlıklı kadının dahil edildiği bir vaka kontrol çalışmasında, Sandoval-Carrillo ve arkadaşları doğumdan önce spot idrarın yanı sıra doğumdan 1-3 hafta sonra katılımcıların evlerinin yakınındaki kuyulardan alınan içme suyu örneklerinde arsenik düzeylerini ölçmüşlerdir ve sonuçta arsenik düzeyleri ile pre-eklampsi oranları arasında bir fark bulamamışlardır.⁹ Ancak Durango yakınlarındaki içme sularının görece olarak daha az arsenik düzeylerine sahip olması gelecekte yapılacak çalışmaların daha yüksek arsenik konsantrasyonuna sahip iç alanlarda yapıldığında farklı sonuçlar verebileceğini düşündürmektedir.

Hem Elongi Moyene ve arkadaşları ve hem de Maduray ve arkadaşları preeklamptik kadınlarda normotansif kadınlara kıyasla daha yüksek krom seviyeleri gözlemlemişlerdir. Maduray ve arkadaşlarının çalışmasında ölçülen krom düzeyi pubik kıllarda olup maternal kanda değildi. Bu çalışmaların her ikisi de birden fazla ağır metalleri ölçmüşlerdir ve ikisinde de bu yüksek oranda ilişkili maruziyetlerin etkilerini hesaptan çıkarmak için ortak değişken ayarlamalı (covariate-adjusted) regresyon analizi gerçekleştirilmemiştir.

Son olarak, yakın zamanda yapılan tek bir analizde preeklampside cıva incelenmiştir. Mısır, Menoufia’da gerçekleşitirilen El-Badry ve arkadaşlarının yaptıkları prospektif bir kohort çalışmasında üç trimesterda da 124 gebe diş hekimi ve hastane yöneticisi personelde kreatinine göre düzeltilmiş idrar cıva konsantrasyonu ölçülmüş ve diş hekimi personelleri gebelik boyunca önemli ölçüde daha yüksek cıva konsantrasyonlarına sahip bulunmuş ve yöneticilere kıyasla preeklampsi oddsu 3.67 [%95 GA 1.25-10.8] bulunmuştur. Ayrıca iki ana antioksidanın; glutatyon peroksidaz ve süperoksit dismutaz konsantrasyonları da daha düşük bulunmuştur, cıvaya maruziyetin oksidatif stresi indükleyerek preeklampsi riskini artırabileceğini göstermektedir.¹⁰

Kalıcı Organik Kirleticiler (KOK)

KOK’lar, aşağıdakiler dâhil olmak üzere çeşitli içerik kategorilerini kapsar:

Birçoğu dünyanın çeşitli yerlerinde yasaklanmış veya düzenlemye tabi tutulmuş olan diklorodifeniltrikloroetan (DDT) gibi organoklorlu (OC) pestisitler,
Tekstilde, mobilya, elektronik ve yapı malzemelerinde alev geciktirici olarak kullanılan polibromlu difenil eterler (PBDE’ler),
1970’lerde üretimi yasaklanana kadar önceleri transformatörlerde ve kapasitörlerde soğutucu ve yalıtkan olarak, endüstriyel yağlayıcı ve boya ile esnek PVC’de plastizör olarak kullanılan poliklorlu bifeniller (PCB’ler),
Halı ve kumaşlara leke ve suya dayanıklılık, yapışmaz yüzeyler oluşturmak için kullanılan ve yangın söndürme köpüğünde bulunan perfloroalkil maddeler (PFAS).

Bu kimyasallar doğada kalıcı olarak sebat ettiklerinden – ve PCB’ler ve PBDE’ler, yapılı çevreye dahil edilmiştir- üretimin kesilmesinden çok sonra da maruz kalım devam eder. Yüksek derecede lipofilik bu maddeler, yağ dokusunda biyolojik olarak birikirler ve besin zincirinde yukarı doğru hareket ederler. Nöro, immüno, repro ve genotoksik özellikleri ve çeşitli kanserlerle olan bağlantıları nedeniyle bu kimyasalların GHB da dahil olmak üzere kardiyovasküler etkileri de giderek daha fazla araştırılmaktadır.

İlk olarak 2004 yılında onaylanmış olan ve 2009’dan itibaren her iki yılda bir güncellenen Kalıcı Organik Kirleticiler hakkındaki “Stockholm Sözleşmesi” kapsamında, bugüne kadar organoklorlu pestisitlerin çoğunluğu da dahil olmak üzere 22 kimyasal eliminasyon için belirlenmiştir. Gelişmekte olan dünyanın bazı bölgelerinde sıtmayı kontrol etmek için kullanılan DDT’nin kısıtlı uygulamasına hâlâ izin verilmektedir.

Kırgızistan’da yakın zamanda yapılan bir kesitsel çalışmada Toichuev ve arktarihsel maruziyet açısıddan düşük, orta ve yüksek olan bölgelerde bulunan hastanelerdeki 508 plasenta örneğinde 11 tane OC pestisit (polihalojenlenmiş bileşik heksaklorosikloheksan (HCH), ve izomerleri a-HCH, P-HCH, y-HCH ve 8-HCH; p,p′-DDT vekontaminanları diklorodifenildikloroetilen (p,p’-DDE) ve diklorodifenildikloroetan (p,p’-DDD), aldrin; dieldrin; ve heptaklor) düzeylerini incelemişlerdir. Kadınlar da maruz kalmamış (tespit sınırının altındaki seviyeler) veya maruz kalmış olarak gruplanmıştır. Maruz kalan kadınlarda maruz kalmayan kadınlara kıyasla preeklampsi veya eklampsi riski on kat daha fazla (%7.5’e – %0.75) bulunmuş ancak bu çalışmada da araştırmacıların kadınların kişisel bilgilerine erişimi olmaması nedeniyle karıştırıcı faktörlerin rolü ve kontrolü sağlanamamıştır.¹¹ Güney Afrika, Limpopo Eyaletinde bir kırsal hastanede yapılan 733 kadının katıldığı bir kesitsel çalışmada Murray ve arkadaşları serum p,p′-DDT ve p,p′-DDE maruz kalımın daha yüksek olmasının, kendi kendine bildirilen veya tanı konulmuş GHB için daha yüksek oranlarla ilişkilendirmişlerdir. Bu ilişki, her iki kimyasalla da ilişkili bulunmayan preeklampsiden ziyade, her ikisiyle de ilişkilii bulunan gestasyonel hipertansiyon üzerinden kurulmuş gözükmektedir. Bu gözlem, katılımcılar arasında preeklampsinin hipertansiyona kıyasla daha düşük oranda görülmesinin (%2) bir artefaktı olabilir. Bu çalışmada pop′-DDT ile bir ilişki bildirilmemiştir.¹²

Son olarak, Smarr ve ark.’nın Teksas ve Michigan’lı 258 kadında gebelik öncesi serumda 9 OC pestisite (HCB, β-HCH, γ-HCH, oksiklordan, transnonaklor, mirex, p,p′-DDT, o,p′-DDT ve p.p′-DDE) ait yaptıkları ölçümlerde bunların hiçbiri gestasyonel hipertansiyon ile ilişkilendirmemiştir, bu çalışmada da preeklampsiyi araştırmadıklarını belirtmek gerekir. ¹³ Analizlerinde, her sınıfta kalan kimyasalların toplamını dâhil ederek birden fazla kimyasala birlikte maruz kalımı bireysel maruz kalım modelleriyle kontrol etmeye çalışmışlardır. Murray ve arkadaşlarının çalışmasının sonuçları ile bu çalışmanın sonuçları arasındaki farklar için örneklem büyüklüğü bir faktör olabilir, ancak aynı zamanda Güney Afrika kohortunda daha yüksek pestisit maruziyet seviyelerini yansıtıyor olması söz konusudur.

Smarr ve arkadaşları 10 PBDE türdeşini incelemiş (17, 28, 47, 66, 85, 99, 100, 153, 154, 183), ancak gebelik hipertansiyonu ile ilişki bulunamamıştır. Tahran’da üç üniversite hastanesinde yapılan, Eslami ve arkadaşlarının çalışmasında 45 preeklamptik ve 75 normotansif kadın arasında toplam PBDE konsantrasyonu (28, 47, 99, 100, 153, 154, 183, 209 türdeşlerinin toplamı) preeklampsi için düzeltilmiş oddsu artırdığı bulunmuş (OR = 2.19 [1.39-3.45]), ancak birlikte maruziyeti hesaba katmak için toplam PCB konsantrasyonu modele eklendiğinde ilişki zayıflamış bulunmuştur (OR = 1.53 [0.90- 2.58]). Bu ilişki iki değişkenli analizde preeklamptik kadınlarda önemli ölçüde daha yüksek saptanmış olan 28, 47, 99 ve 153 PBDE’ler tarafından yönlendirilmiş gibi görünmüştür.¹⁴ Toplam PCB konsantrasyonu (28, 52, 99, 101, 118, 138, 153, 180 ve 187 türdeşlerinin toplamı) ayrıca hem total hem de total PBDE olmadan ayarlanmış modellerde preeklampsi odds’unu önemli ölçüde artırdığı saptanmıştır. (OR = 1.77 [1.34-2.32] her ikisi için). Bu ilişki de 28, 118, 138, 153, 180 ve 187 PCB’leri tarafından yönlendirilmiş gibi görünmektedir.

Norveç Anne ve Çocuk Kohort Çalışmasında 976 nullipar katılımcıdan oluşan alt kümeye sahip yakın zamanlı bir çalışmada ikinci trimesterde plazma örneklerinde ölçülen 7 PFAS ile preeklampsi arasındaki ilişki incelenmiş ancak artmış risk bulunamamş ve hatta perfloroundekanoik asitin (PFUnDA) koruyucu olabileceği bulunmuştur. Doz- yanıt fonksiyonunın şekli kısıtlı kübik eğriler kullanılarak çizildiğinde, PFAS ve preeklampsi arasındaki ilişki doğrusal olmayabilir ve etkilerinin bu çalışmada mevcut olandan daha yüksek maruziyet seviyelerinde saptanabilir olması daha olasıdır.¹⁵

Floropolimerlerin üretiminde PFAS kullanan bir kimyasal tesisin çevresinde yaşayan bir Appalachian topluluğundaki sağlık sonuçlarını araştırmak üzere C8 Sağlık Projesi kapsamında yürütülen daha önceki çalışmalarda, serum perflorooktanoik asit (PFOA) ve perflorooktan sülfonat (PFOS) düzeyleri ile preeklampsi arasında zayıf ilişki (OR = 1.3, [0.9- 1.9] ve 1.3 [1.1-1.7], sırasıyla) bulunmuştur. Bu bulgular PFAS’ın azalmış çift doğurganlığı ve düşük doğum ağırlığı ile ilişkilerini bildiren diğer çalışmalarla uyumludur. Bunda varsayımsal mekanizmalar; endokrin bozulmaları içerir ancak laboratuvar verileri, Batı popülasyonları için maruziyet ilişkili konsantrasyonlarda PFAS’ın östrojen veya androjen reseptör aktivitesi, steroidogenez veya üreme hormonlarının seviyelerini etkilemediğini öne sürmektedir.

Kalıcı olmayan Kimyasallar

Yarı ömürleri yıllarla ölçülen KOK’lar, kurşun ve kadmiyumdan farklı olarak kalıcı olmayan kimyasalların çoğu saatler içinde metabolize olur. Kümülatif maruz kalım bir sorun olmasa da, bu kimyasalların her yerde bulunmasından dolayı, bireyler kronik olarak maruz kalabilirler ve bu da yaşam boyunca sağlık üzerindeki etkileri ile sonuçlanabilir.

Sert, şeffaf plastiklerin üretiminde kullanılan BPA, birçok tüketici ürününden aşamalı olarak kaldırılmaktadır. Bununla birlikte, su borularını ve metal gıda kutularını hizalamak için epoksi reçinelerinde hala kullanılan bir bileşendir ve baskılı termal makbuz/fiş kâğıdı ve diş macunlarında bir bileşendir. En çok bir endokrin bozucu olarak bilinen BPA, yetişkinlerde üreme üzerinde olumsuz sonuçlar ve doğum öncesi maruz kalım çocuklarda nörodavranışsal, gelişimsel, metabolik ve solunumsal olumsuz etkilerle ilişkilendirilmiştir. BPA’nın ayrıca Yetişkinlerde KVH, obezite ve tip 2 diyabet riskini artırdığı gösterilmiştir ki bu da GHB’yi uyarma potansiyeline işaret etmektedir. Yakın zamanda iç içe geçmiş iki vaka kontrol çalışması BPA ve preeklampsi arasındaki ilişkiyi incelemiştir. Cantonwine ve arkadaşlarının çalışması bir gebelik kohortunda doğum öncesindeki üç ziyarette alınan idrar örneklerinde BPA ölçümünü gerçekleştirmiştir. 50 preeklamptik kadın ve 432 normotansif kadının dâhil edildiği çalışmada ilk trimester BPA konsantrasyonundaki çeyrekler arasındaki artış genel olarak artan preeklampsi riski ile ilişkiliydi (Riziko Oran = 1.53 [1.04- 2.25]), ancak bebek cinsiyetine göre sınıflandırıldığında, yalnızca kız bebekler arasındaki sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kaldı (Riziko Oranı = 1.58 [1.20-2.08]).¹⁶ Diğerlerinin aksine, Cantonwine ve arkadaşları kronik hipertansiyonu bulunan kadınları dışlamamıştır. Ye ve arkadaşları Çin’de 99 normotansif kadın ve 74 preeklamptik hastadan ikinci trimesterda elde edilen serum örneklerinde analiz edilen BPA konsantrasyonunda BPA konsantrasyonu genel olarak artmış preeklampsi odds oranları (OR = 1.39 [1.19- 1.63]) ile ilişkiliydi ve hafif, şiddetli, erken başlangıçlı veya geç başlangıçlı grup ile sağlıklı kontroller kıyaslandığında da benzer sonuçlar görülmüştü. Ye ve arkadaşlarının bulguları kontaminasyon potansiyeli ve kalıcı olmayan kimyasalların konsantrasyonlarının daha düşük konsantrasyonlarda olması ile tespit edilememe riskinin daha yüksek olması nedeniyle idrar ölçümü ile kıyasla daha az güvenilir olan serumdaki BPA ölçümüne dayalı olsa da Cantonwine ve arkadaşlarının çalışmasındaki bulgular ile tutarlıydı. ¹⁷

Son zamanlarda yapılan bir dizi çalışma, BPA’nın plasental fonksiyonu etkileyebileceği ve GHB’ye yol açabileceği bazı biyolojik mekanizmaları incelemiştir. BPA ile plasenta dokusunda global metilasyon artışı arasındaki ilişki, üçüncü trimesterda plasental dokusundaki fetüsü yabancı kimyasallardan koruyan ABCG2 taşıyıcısının down-regülasyonu, moleküller endotelin reseptörü tip b’yi hedefleyen ve bunun da sonuçta pulmoner arteriyel hipertansiyon riskinin artmasıyla bağlantılı olan miR-146a seviyelerindeki artış ile ilişkisi, trofoblast göçü ve invazyonunun inhibisyonu ve trofoblast apoptozunun indüklenmesi gibi birkaç potansiyel ipucu tanımlanmıştır.

Cantonwine ve arkadaşları ile aynı kohort üzerinde çalışan Ferguson ve arkadaşları BPA’nın plasental vaskülarizasyonu etkileyen faktörler, özellikle maternal serumunda ölçülebilir ve preeklampsi için prediktör olduğu bilinen çözünür fms benzeri tirozin kinaz-1 (sFlt-1, antianjiyogenik) ve plasental büyüme faktörü (PlGF, anjiyojenik) ile ilişkisini incelemişlerdir. İdrar BPA konsantrasyonu gebelikte farklı zamanlarda eş zamanlı olarak ölçülen hem sFlt-1 hem de sFlt-1’in PlGF’ye oranındaki artışlarla ilişkili bulunmuştur.¹⁸ Rotterdam’da gerçekleştirilen popülasyon temelli prospektif bir kohort çalışması olan R Kuşağı kohortunda aynı sonuca ilişkin yazarların kendi çalışmasında da, ilk trimesterdaki BPA, BPS (giderek yaygınlaşan ikame kimyasalı) veya toplam BPA, BPS ve BPF’nin plasental anjiyojenik belirteçler veya ağırlık, doğum öncesi kan basıncı veya GHB riski ile ilişkili bulunmamıştır.¹⁹ Bununla birlikte, daha yüksek toplam bisfenol düzeyinin, ikinci trimester göbek umblikal arteri pulsatilite indeksinde daha yüksek değerlerle ilgili (Bonferroni düzeltmesinden sonra azaltılan etki) olduğunu ve bunun GHB ile ilişkili olan yüksek plasental vasküler direnç için bir indikatör olduğunu bulmuşlardır.

Dr. Begüm Öktem’in Bisfenol A’nın Nörotoksik ve Üreme ilişkili etkilerini ele aldığı bölüm 1 ve bölüm 2 yazılarına buradan ulaşabilirsiniz.

Fitalatlar, her yerde bulunan kalıcı olmayan başka bir sınıf kimyasallardır. Fitalatlar plastikte esnekliği arttırmak için kullanılır ve yaygın olarak vinil döşemeler, tıbbi borular, hap kaplamaları, yağmurluklar, otomobiller, yiyecekleri ve oje, sabun ve şampuan gibi kişisel bakım ürünlerini sarmak için kullanılan plastik filmlerde kullanılırlar.

Fitalat metabolitleri ve GHB arasındaki ilişkiyi değerlendiren yakın zamanlı iki çalışma söz konusu olup Cantonwide ve arkadaşlarının doğum öncesi idrarda dokuz fitalat metabolitinden monoetil ftalatta (MEP) ölçülür ve dört di (2-etilheksil) fitalat (DEHP) metabolitinin toplamı preeklampsi riski ile pozitif ilişkili bulunmuştur ve ilişkinin sadece bebekleri cinsiyete göre sınıflandırıldıklarında kadın cinsiyette istatistiksel olarak anlamlı olduğunu raporlamışlardır.¹⁶ Cincinnati’de prospektif bir gebelik çalışmasında da Werner ve arkadaşları 369 kadında gebelik sırasında iki kez ölçülen fitalat konsantrasyonlarının, doğum öncesi, gestasyonel hipertansiyon, preeklampsi, eklampsi, HELLP sendromu ve kombine bir GHB sonucu değişken olmak üzere çoklu ölçülen maternal kan basıncı ile arasındaki ilişki incelenmiştir. İdrar mono-benzil fitalatın (MBzP) gebeliğin erken ve orta dönemindeki artan diyastolik kan basıncı ve artmış HDP riski ile ilişkili olduğunu saptamışlardır ve MBzP’nin spiral arter invazyon ile etkileşiyor olabileceği, dolayısıyla anormal plasenta gelişim riskini artırıyor olabileceği teorisini öne sürmüşlerdir.²⁰ Benzer bir bulgu, Gao ve arkadaşlarının mono-2-etilheksil ftalat (MEHP) ile azalmış trofoblast invazyonu, pozitif trofoblast düzenleyici olan MMP-9’un azalmış ekspresyonu ve negatif trofoblast düzenleyici TIMP-1’in artan ekspresyonu arasında bir ilişki olduğunu gösteren çalışmasında yer almıştır.²¹ Ferguson ve arkadaşları da, idrar DEHP metabolitlerinin toplam konsantrasyonunun azalmış PlGF ve artan sFlt-1/PlGF oranı ile ilişkili olduğunu ve fitalatların plasental vasküler sistemi değiştirebileceği fikrini öne sürmüşlerdir.¹⁸

R jenerasyonu çalışmasında ilk tirmesterda idrar yüksek moleküler ağırlıklı ftalatlar ile her ikisi de artmış DEHP metaboliti tarafından yönlendirilen sFlt-1 ve sFlt-1/PlGF oranı mono-(2-karboksimetil)heksil ftalat (mCMHP), arasındaki ilişkilerde antianjiyogenik etkiler benzer bulunmuştur. Ayrıca çeşitli ftalatlar ile umbilikal arter pulsatilite indeksi, uterin arter direnci, çentiklenme (notching) ve plasenta ağırlığı arasında düşündürücü ilişki saptanmış ancak hiçbiri çoklu düzeltmeden sonra istatistiksel olarak anlamlı bulunamamştır. BPA’da olduğu gibi, fitalat maruziyeti için cinsiyet açısıdan dimorfik etkiler bulunmuştur: bir çalışmada, plasentalar sadece erkek bebeklerde daha kalın ve daha yuvarlak olup, diğer bir çalışmada plasenta literatüründen seçilen aday mRNA’lar üzerindeki çeşitli fitalat metabolitlerinin ilişkisi cinsiyete göre farklılık göstermiştir.

Çoğu OC pestisitinin ortadan kalkmasından bu yana, kalıcı olmayan OP pestisitler norm haline gelmiştir. Özellikle tarım toplulukları maruz kalırlar, ancak kentsel alanlarda da meyve ve sebze tüketimi yoluyla OP pestisitlerine maruz kalan popülasyonlarda seviyeler tespit edilebilir. OP pestisit kullanımı ve GDB ile ilgili epidemiyolojik literatür yetersizdir, ancak Shaw ve arkadaşları tarafından yeni yayınlanan bir çalışmada California’nın San Joaquin Vadisinde geniş tarım bölgesine ait bir hastaneden 1998’den 2011’e ait taburcu verileri (> 200.000 doğum) incelenmiş olup bireysel veya fizikokimyasal gruplamalarda, konsepsiyonun 1 ay öncesi ile doğuma kadar 543 pestisitten herhangi birine maruz kalımın artmış preeklampsi riski ile ilişkili bulunmamıştır, öyle ki bazı kimyasallarla hafifçe koruyucu gibi görünmektedir. Ancak bu çalışmada maruz kalımlar, sonuçlar ve ortak değişkenler hakkında veri çıkarırken doğumda belirtilen ikamet adresi ve adreste geçirilen süreye ilişkin değerlendirme yapamama, yanlış sınıflama yapma gibi riskler dolayısıyla kısıtlılıklara sahiptir. Ayrıca yazarlar da bulguların erken dönemdeki gebelik kayıplarından etkilenebileceği prematür fetal kayıp ve pestisidler arasındaki ilişkinin de doğum kayıtlarını kullanarak tespit edilmesinin mümkün olmadığını belirtmişleridir.²²

Prenatal maruz kalım ile çocuklarda nörogelişimsel etkiler arasında ortaya konmuş bağlantılar nedeniyle Avrupa, ABD ve diğer bazı bölgelerde kullanımı kısıtlanmış ancak dünyanın çoğu yerinde tarımsal bir madde olarak kullanılmaya devam edilen bir OP pestisiti olan klorpirifos (CPF) hakkında birçok mekanizmaya yönelik araştırma yürütülmüştür. Tek bir merkezde yürütülen bir dizi in vitro çalışmada sonucunda, CPF şunlarla ilişkilendirilmiştir:

ABCG2’nin artan ekspresyonu,
PlGF ve diğer plasentaya özgü genlerin ekspresyonunun kontrolünde yer alan bir transkripsiyon faktörü olan GCM1’in ekspresyonu
Plesenta trofoblast hücrelerince üretilen ve insan koryonik beta alt birimi gonadotropin (βhCG) ekspresyonu.²³

CPF’ye maruz kalan JEG-3 hücreleri de artmış oksidatif ve endoplazmik retikulum stres kanıtı göstermiştir. CPF’ye maruz kalan plesental dokuda artmış stroma hücre apopitozu ve değişmiş villus matris bileşimi, bazal membran kalınlığı ve plasental eksplantta trofoblastik tabaka bütünlüğü gözlenmiştir. Diğer iki laboratuvarda ise klorpirifosin, plesenta hücrelerinde artan TNF-a apopitozu ile ilişkilendirilebileceği ve inflamatuar sitokinlerin CPF’ye maruz kalan hücrelerde diferansiyel modülasyonunun ve diğeri ise CPF’nin indüklediği toksisitenin mitokondriyal potansiyel kaybı ve nükleer parçalanma ve yoğunlaşma görünümü ile karakterize edildiği gibi bir grup düşündürücü mekanizma bulunmuştur.

Sonuçlar

Çevresel toksik maddelere maruz kalım ve GHB ile ilgili literatüre son eklenenler ile bildiklerimizin kapsamı büyük ölçüde genişlemiştir. Uluslararası Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu, Amerikan Üreme Tıbbı Derneği, Amerikan Pediatri Akademisi ve Endokrin Derneği klinsiyenlere, gebe hastalarına çevresel toksik maddelere maruz kalımı sınırlamaları için hamile hastalarına tavsiyelerde bulunmaları yönünde öneride bulunmaktadır.

Her ne kadar etkiler bazen düşük maruz kalım tespit edilemese de bu konudaki kanıtlardan en güçlüleri kurşun, kadmiyum, OC pestisitler ve PCB’ler dahil olmak üzere kalıcı kimyasallar ile preeklampsi arasındaki ilişki ile ilgilidir. Araştırılan diğer ağır metaller arasında, arsenik preeklampsi ile ilişkili görünmemektedir ancak ortaya çıkan kanıtlar, cıva ve kromun endişe verici olabileceği yönündedir. PBDE’ler ve PFAS preeklampsi ile güçlü bir şekilde ilişkili değildir ancak bu maruziyetlerle ilgili literatür oldukça sınırlıdır ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Kalıcı olmayan kimyasallar arasında BPA ve plasental fonksiyon ve gelişme arasındaki ilgi çekici ilişkiler bazen HDP sonuçları için bulgular tutarsızlığı artırır görünmektedir. Bazı çalışmalar fitalatlar ile hem plasental hem de GHB arasında ilişki öne süren sonuçlara sahip olsa da hangi fitalat metabolitinin sorumlu olduğu konusunda çelişkiler söz konusudur. OP pestisitlerle ilgili sonuç çıkarmak için de daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Burada yer verilen güncel çalışmalar çevresel toksik madeeler ile GHB arasındaki ilişkinin temelinde yatan oksidatif stres, epigenetik değişiklikler, endokrin bozulma ve anormal plasental vaskülarizasyon gibi biyolojik mekanizmaların bazılarına ışık tutmaktadır.

Bu sonuçlar, GHB yolunda yer aldığı için gebelik boyunca fizyolojik ölçümler ve biyoörneklerin toplandığı ve daha çok prospektif epidemiyolojik çalışma yürütülmelidir; böylece laboratuvar çalışmalarının sonuçları in vivo olarak da doğrulanabilir.

Prospektif çalışmalar ile çevresel kimyasal maddelere maruz kalıma ilişkin bu maddelerin özellikle zararlı etkileri, potansiyel olarak düşüğe neden olmaları gibi ara dönem sonuçları göstererek gebelikte kritik dönemlerin olup olmadığı keşfedilebilir.

Kesitsel çalışmalarda, ters nedensellik potansiyeli söz konusu olabilir; örneğin GHB’nin biyokimyasal profili depolandığı dokulardan çevresel kimyasalların daha fazla mobilize olmasına yol açıyor olabilir. Bu nedenle prospektif çalışmalar maruz kalımın zamanla ilişkisini koymada da araştırmacılara daha fazla katkı sağlayabilir.

Bu makalede yer verilen sonuçların bazıları bebek cinsiyetine spesifikti, bu sonuç endokrin-bozucu kimyasallara ait çalışmaların ve plasenta ilişkili sonuçların; plasentanın parsiyel olarak fetal dokudan oluşması ve potansiyel olarak cinsiyet ile etkileşimde olması nedeniyle pekişmektedir.

Çevresel toksik maddeler bir arada bulunabildiğinden, sadece bir kimyasala ait değil aynı zamanda aralarındaki etkileşimleri uygun şekilde modelleyen istatistiksel yöntemler kullanılarak kimyasal karışımlara maruz kalım da değerlendirilmelidir. Analizler ayrıca doğrusal olmayan etkilerin modellerini de içermelidir.

Son olarak, bir yaşam seyri bağlamındaki ilişkiyi inceleyen daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Gebelik bir boşlukta oluşmaz ve bir kadının gebelik öncesindeki kimyasal maruz kalımları ve kardiyovasküler risk faktörleri olup olmaması gebeliğin “stres testini” geçmesi ve takip eden yıllarda KVH geliştirip geliştirmemesinde rol oynayabilir.

Kadınların gebelik öncesi dönemden doğum sonrası dönem ve ötesine kadar takip eden çalışmalar, gebelik öncesinde de var olabilen ve sadece GHD değil sonraki aşamada KVH’ı da önlemede yardımcı olabilecek müdahelelere imkân tanıyan GHB risk faktörlerinin belirlenmesinde yardımcı olacaktır.

ANAHTAR NOKTALAR

Her ne kadar düşük maruz kalım düzeylerinde bazen ilişki ortaya konulamıyor olsa da kurşun, kadmiyum, organoklorin pestisitler ve polisiklik bifeniller gibi kalıcı kimyasallarla preeklampsi arasındaki ilişkiye ait kanıtların düzeyi en güçlüdür.
Biyolojik yolaklar; oksidatif stres, epigenetik değişiklikler, endokrin bozulma ve anormal pleasental vaskülarizasyonu içerebilir.
Çevresel maruziyetlerin yaşam süresince yolunu ve kadın üreme ve kardiyovasküler sağlığını değerlendirmek için prekonsepsiyon periyodunun başlangıcından itibaren ve postpartum sürecini de kapsayan ek prospektif epidemiyolojik çalışmalar gereklidir. Gelecekteki çalışmalar ayrıca kimyasalların birbirleriyle interaksiyonunu ve doğrusal olmayan ilişkileri üzerine de odaklanmalıdır.

KAYNAKLAR

Kahn LG, Trasande L. Environmental toxicant exposure and hypertensive disorders of pregnancy: recent findings. Curr Hypertens Rep. 2018;20(10):1-10.
Brown MC, Best KE, Pearce MS, Waugh J, Robson SC, Bell R. Cardiovascular disease risk in women with pre-eclampsia: systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2013;28(1):1-19.
Wu P, Haththotuwa R, Kwok CS, et al. Preeclampsia and future cardiovascular health: a systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017;10(2):e003497.
Stuart JJ, Tanz LJ, Missmer SA, et al. Hypertensive disorders of pregnancy and maternal cardiovascular disease risk factor development: an observational cohort study. Ann Intern Med. 2018;169(4):224-232.
Bayat F, Akbari SAA, Dabirioskoei A, Nasiri M, Mellati A. The relationship between blood lead level and preeclampsia. Electronic physician. 2016;8(12):3450.
Elongi Moyene J-P, Scheers H, Tandu-Umba B, et al. Preeclampsia and toxic metals: a case-control study in Kinshasa, DR Congo. Environmental Health. 2016;15(1):1-12.
Laine JE, Ray P, Bodnar W, et al. Placental cadmium levels are associated with increased preeclampsia risk. PLoS One. 2015;10(9):e0139341.
Wang F, Fan F, Wang L, Ye W, Zhang Q, Xie S. Maternal cadmium levels during pregnancy and the relationship with preeclampsia and fetal biometric parameters. Biol Trace Elem Res. 2018;186(2):322-329.
Sandoval-Carrillo A, Méndez-Hernández EM, Antuna-Salcido EI, et al. Arsenic exposure and risk of preeclampsia in a Mexican mestizo population. BMC Pregnancy Childbirth. 2016;16(1):1-5.
El-Badry A, Rezk M, El-Sayed H. Mercury-induced oxidative stress may adversely affect pregnancy outcome among dental staff: a cohort study. The International Journal of Occupational and Environmental Medicine. 2018;9(3):113.
Toichuev RM, Zhilova LV, Paizildaev TR, et al. Organochlorine pesticides in placenta in Kyrgyzstan and the effect on pregnancy, childbirth, and newborn health. Environmental Science and Pollution Research. 2018;25(32):31885-31894.
Murray J, Eskenazi B, Bornman R, et al. Exposure to DDT and hypertensive disorders of pregnancy among South African women from an indoor residual spraying region: The VHEMBE study. Environ Res. 2018;162:49-54.
Smarr MM, Grantz KL, Zhang C, et al. Persistent organic pollutants and pregnancy complications. Sci Total Environ. 2016;551:285-291.
Eslami B, Malekafzali H, Rastkari N, Rashidi BH, Djazayeri A, Naddafi K. Association of serum concentrations of persistent organic pollutants (POPs) and risk of pre-eclampsia: a case–control study. Journal of Environmental Health Science and Engineering. 2016;14(1):1-8.
Starling AP, Engel SM, Richardson DB, et al. Perfluoroalkyl substances during pregnancy and validated preeclampsia among nulliparous women in the Norwegian Mother and Child Cohort Study. Am J Epidemiol. 2014;179(7):824-833.
Cantonwine DE, Meeker JD, Ferguson KK, Mukherjee B, Hauser R, McElrath TF. Urinary concentrations of bisphenol A and phthalate metabolites measured during pregnancy and risk of preeclampsia. Environ Health Perspect. 2016;124(10):1651-1655.
Ye Y, Zhou Q, Feng L, Wu J, Xiong Y, Li X. Maternal serum bisphenol A levels and risk of pre-eclampsia: a nested case–control study. The European Journal of Public Health. 2017;27(6):1102-1107.
Ferguson KK, McElrath TF, Cantonwine DE, Mukherjee B, Meeker JD. Phthalate metabolites and bisphenol-A in association with circulating angiogenic biomarkers across pregnancy. Placenta. 2015;36(6):699-703.
Gaillard R, Arends LR, Steegers EA, Hofman A, Jaddoe VW. Second-and third-trimester placental hemodynamics and the risks of pregnancy complications: the Generation R Study. Am J Epidemiol. 2013;177(8):743-754.
Werner EF, Braun JM, Yolton K, Khoury JC, Lanphear BP. The association between maternal urinary phthalate concentrations and blood pressure in pregnancy: The HOME Study. Environmental Health. 2015;14(1):1-9.
Gao F, Hu W, Li Y, Shen H, Hu J. Mono-2-ethylhexyl phthalate inhibits human extravillous trophoblast invasion via the PPARγ pathway. Toxicol Appl Pharmacol. 2017;327:23-29.
Shaw GM, Yang W, Roberts EM, et al. Residential agricultural pesticide exposures and risks of preeclampsia. Environ Res. 2018;164:546-555.
Ridano ME, Racca AC, Flores-Martín J, et al. Chlorpyrifos modifies the expression of genes involved in human placental function. Reprod Toxicol. 2012;33(3):331-338.

15 Temmuz 2022 0 comments

Newer Posts

Older Posts