Benzodiazepin çekilmesi için düşük doz flumazenilin çift kör randomize çapraz çalışması: Bir konsept kanıtı

by Erdem Kurt 15 Aralık 2022

written by Erdem Kurt

Benzodiazepinler (BZD), hastalar tarafından en fazla yanlış kullanımı yapılan ve suistimal edilen ilaçlar arasında bulunmaktadırlar. BZD’ler tıbbi açıdan faydalı olmakla birlikte, potansiyel olarak tehlikelidirler. BZD’nin kötüye kullanımı, tolerans gelişimi, bağımlılık ve kısa-uzun vadeli yan etkilerindeki artışlar, BZD’lerin kesilmesini tıbbi olarak yönetmenin zorluklarını oluşturmaktadır.

Bu yazımızda Drug and Alcohol Dependence adlı dergide 2022 Mayıs ayında yayınlanan “A double-blind randomised crossover trial of low-dose flumazenil for benzodiazepine withdraw: A proof of concept”¹ adlı yazıdan bahsedeceğim.

1. GİRİŞ

Benzodiazepinler, gamaaminobütirik asit (GABA) sistemi (öncelikle GABAA reseptörü) üzerinde etki ederek, GABA varlığında klorür kanalının açılma frekansını arttırarak hiperpolarizasyona neden olan bir ilaç sınıfıdır. Bu öncelikli olarak bir anksiyolitik, yatıştırıcı ve antikonvülsan etki ile sonuçlanır; bununla birlikte, bu ilaçların endikasyonları anksiyete semptomlarının yönetiminden kas gevşemesine kadar uzanır.

1960 yılında ilk BZD olan klordiazepoksitin piyasaya sürülmesinden bu yana birçok türev sentezlenmiş ve pazarlanmıştır: bunlardan en çok bilinenleri kuşkusuz diazepam ve alprazolam’dır.

Barbitüratlara göre geliştirilmiş güvenlik profilleri nedeniyle, klinik pratikte kullanımları önemli ölçüde artmıştır; bununla birlikte, BZD’lere toleransın ortaya çıkması ve BZD’lerden geri çekilme semptomlarının gözükmesi klinik bir ikilem ortaya koymuş ve o zamandan bu yana bu ilaçların yönetilmesini zorlaştırmıştır.

BZD türevi ilaçları azaltmak endike olduğunda bunu yapmak için literatürde önerilen birden çok yöntem vardır. Bunlar, “aniden kesme,” “haftalık %25 doz azaltma”, “her iki haftada bir günlük dozun sekizde biri ila onda biri oranında azaltma” ve “semptom rehberli geri çekilmeyi” içerir. Bununla birlikte, yavaş doz azaltımı ile bile, bazı hastalar anksiyete, ajitasyon ve huzursuzluk, duygu durum dalgalanmaları, uykusuzluk, hafıza bozukluğu, bulantı ve kusma, taşikardi ve ciddi vakalarda nöbetler gibi yoksunluk semptomları bildirilmektedir. Bırakmanın şiddetini ve süresini muhtemelen etkileyen üç faktör şunlardır: ilacı kullanım süresi, ilacın dozu ve ilacın yarı ömrü (kısa yarı ömür, yoksunluk sendromunu kötüleştirir).

Bugüne kadar BZD çekilmesi sırasında hastaların iyilik halini arttırabilmek adına çeşitli ilaçlar klinik deneylere konu olmuştur. BZD doz aşımında ya da girişimsel bir işlem sırasında oluşturulan sedasyonun tersine çevrilmesi için kullanılan bir GABAA reseptör antagonisti olan Flumazenil, birkaç randomize kontrol çalışmada araştırılmıştır. Çalışmalar, genellikle değişken dozlarda (1-4 mg/24 saat) etkinlik değerlendirmesi yapılmakla beraber; bilindiği kadarıyla, katı bir azaltma protokolü izlenmeden flumazenilin BZD kullanımını azaltmadaki etkinliğini değerlendiren bir çalışma yoktur.

Harrison ve arkadaşlarının çalışmasında Flumazenilin düşük dozda sürekli infüzyon şeklinde uygulanması bolus şeklinde verilmesine göre daha güvenli olduğu gösterilmiştir fakat katılımcılara 30 saniyede uygulanan 1 mg flumazenil dramatik panik reaksiyonları ve ardından BZD yoksunluk semptomlarını hızlandırdığı görülmüştür. Bununla birlikte, BZD kullanımını azaltma girişimleri, flumazenil grubunda daha başarılı olmuştur. Flumazenilin (0,4-0,5 mg) 20-25 dakikadan daha yavaş uygulanmasının bile BZD kullanıcılarında paniği hızlandırdığı gösterilmiştir.

Bu çalışmanın amacı, 30 mg’lık terapötik maksimum diazepam eşdeğerinin üzerinde ve altında alan katılımcılarda BZD kullanımını, yoksunluk semptomlarını ve kullanım isteğini azaltmak için düşük doz subkutan flumazenilin güvenliği ve etkinliği hakkında pilot veri toplamak ve gelecekteki çalışmalar için örneklem büyüklüğü hakkında bilgi vermek olarak belirlenmiştir.

2. METODOLOJİ

2.1. Klinik Koşullar

Çalışma, Currumbin Clinic (Currumbin, Queensland) ve Fresh Start Recovery Program’ında (Subiaco, Batı Avustralya) hem yatarak hem de ayakta tedavi gören hastaları içeren, çok bölgeli, çift kör, randomize çapraz geçişli bir şekilde tasarlanarak yürütülmüş.

2.2.Katılımcılar

Katılımcılar hem yatarak tedavi gören hem de ayaktan tedavi gören hastalar olmak üzere iki gruptan alınmış. Yatan hastalar, deneme süresi boyunca klinik personeli tarafından izlenirken, ayakta tedavi gören hastalar ise atanmış bir bakıcının gözetimi altında takip edilmiş.

Çalışmaya; deneme süresi boyunca BZD kullanımlarını azaltmak amacıyla, günlük BZD kullanım öyküsü olan 28 katılımcı çalışmaya dahil edilmiş.

Dahil etme kriterleri, üç aydan uzun süredir günlük BZD kullanımı, günlük 10 mg diazepam eşdeğerinden daha fazla günlük BZD kullanımı ve BZD’leri bırakma arzusu olarak belirlenmiş.

Dışlama kriterleri ise flumazenilin nöbeti hızlandırma olasılığı nedeniyle epilepsi veya nöbet öyküsü, şu anda hamile olma veya emzirme ve 18 yaşın altında olunması olarak belirlenmiş.

28 katılımcıdan her gruptan bir tane olmak üzere toplam iki katılımcı çalışmanın dahil etme kriterlerini ihlal etmeleri nedeniyle çalışmadan çıkarılmış.

2.3.Çalışma Tasarımı

Çalışma çift kör, randomize çapraz geçişli olarak tasarlanmış. Tüm katılımcılar, çalışma süresi boyunca ilk olarak flumazenil veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiş. 8 gün sonrasında da çapraz geçiş sağlanmış. Katılımcılar maksimum günlük doz olmaksızın gerektiğinde 10 mg’a kadar diazepam talep etmekte özgür tutulmuş. Diazepam talep ettiklerinde, katılımcıların, değiştirilmiş bir Klinik Enstitü Geri Çekilme Değerlendirme Ölçeğine-Benzodizepin (CIWA-B) göre değerlendirilmeleri yapılmış. Bu değerlendirmede, konsantre olma güçlüğü, hızlı kalp atışı, iştahsızlık, kaygı, baş ağrıları ve gözlemlenebilirliği değerlendiren altı maddeden toplam iki veya daha fazla puan aldıklarında ilaç almalarına izin verilmiş.

Flumazenil ilk grubu, çalışmanın birinci gününde flumazenil alarak başlamış ve 9. Günde plaseboya geçilmiş. Plasebo ilk grubu ise, ilk 8 gün boyunca plasebo infüzyonu almış ve sonrasında 9. Günden itibaren flumazenil infüzyonuna geçilmiş (Şekil 1).

Şekil 1. Her iki tedavi grubu için zaman çizelgesi

2.4.Sonlanım Ölçümleri ve Değerlendirmeler

Sonlanım hedefleri, (1) diazepam ve diğer BZD kullanımı için başlangıca göre yüzdesel azalma, (2) BZD yoksunluk skorunda başlangıca göre yüzdesel azalma, (3) BZD kullanma isteği skorunda başlangıca göre yüzdesel azalma, (4) tedaviyle ilgili advers olaylar (AO), (5) plasebo birinci grupta BZD kullanımındaki değişiklikler olarak 5 başlık altına toplanmış.

Bu Sonlanımlar;

(1,5) deneme süresi boyunca herhangi bir yasadışı BZD kullanımını hesaba katan diazepam kayıt sayfası ve takip raporu formu kullanılarak ölçülmüş

(2) Yoksunluk belirtilerini hafif (1-20), orta (21-40), şiddetli (41 —60) ve çok şiddetli (61 —80) olarak CIWA-B’a göre sınıflandırılmış

(3) Kısa Madde kullanma isteği Ölçeği

(4) AO rapor formları ile belirlenmiş.

2. ile 7. günler ve 10. gün ile 15. gün arasında BZD kullanımları kaydedilmiş (Plasebo veya flumazenil infüzyon başlangıç ve bitiş saatlerinde az da olsa varyasyon olduğu için infüzyon başlanan ve bitirilen günler değerlendirilmeye alınmamış ilk ölçümler başlangıçtan sonraki gün saat 08.00’de yapılmış). İnfüzyon başlangıç ve bitiş günlerinde (1., 4., 8., 9., 12., 16.) ise çekilme, BZD kullanma isteği ve yasadışı BZD kullanımı kaydı yapılmış. OE’ler tüm katılımcılar için oluştuğu gibi rapor edilmiş Çalışmanın birincil amacı, başlangıçta <30 mg ve> 30 mg diazepam eşdeğeri alan katılımcılarda flumazenilin detoksifikasyon sırasında BZD kullanımını azaltıp azaltmayacağını belirlemekmiş. İkincil hedefler, katılımcıları iki gruba ayırdıktan sonra yoksunluk belirtileri ve BZD isteklerindeki değişiklikleri araştırmak ve bu, türünün ilk çalışma tasarımı olduğundan, güç ve örneklem büyüklüğü hesaplamaları için birincil sonucun etki büyüklüğünü belirlemekmiş.

2.5. Benzodiozepin dozu

Günlük BZD dozu, katılımcının almakta olduğu ana BZD’ye göre başlangıçta hesaplanmış. Dozaj, Güney Avustralya Benzodiazepin eşdeğerleri tablosuna dayalı olarak günlük diazepam eşdeğerine dönüştürülerek belirlenmiş. Dönüşüm kılavuzu, 5 mg diazepamın 0,5 mg alprazolam, 0,25 mg klonazepam, 1 mg lorazepam, 30 mg oksazepam, 10 mg temazepam, 10 mg zolpidem ve 7,5 mg zopiklona eşdeğer olduğunu kabul etmektedir.

Katılımcılar günlük kullandıkları benzodiazepin dozuna göre <30 mg (düşük doz) ve ≥ 30 mg (yüksek doz) olarak ikiye ayrılmış.

2.6. Prosedür

Tüm katılımcılara, Go Medical Industries tarafından üretilen SpringFusor pompası kullanılarak subkütan olarak verilen 16 günlük bir süre boyunca çapraz tasarımlı iki flumazenil ve iki salin infüzyonu verilmiş. SpringFusor kullanımı ve katılımcıların infüzyon süresince hareketli olmasına olanak sağlayan bir düzeneğe sahipmiş. Her bir infüzyon daha önceki çalışmaları örnek alarak 24 saatte 4 mg (± %20) verecek ve 96 saat sürecek şekilde tasarlandı. Tedavi periyodu sırasında, katılımcılar, günlük ihtiyaçlarına göre tek seferde 10 mg’a kadar olmak üzere diazepam talep edebilmişler. Bu katılımcılar modifiye CIWA-B’de iki veya daha fazla puan alırlarsa ilaç istekleri karşılanmış ve günlük maksimum doz sınırlaması belirlenmemiş. Tüm personel ve bakıcılar, değiştirilmiş CIWA-B’yi uygulayacağı konusunda eğitilmiş. Yatan hastanın diazepamı, eğitimli klinik personeli tarafından uygulanmış ve kaydedilmiş. Ayaktan hastaların diazepam kullanımı, eğitimli seçilmiş bakıcı tarafından uygulanmış ve kaydedilmiş. Kalan diazepam, doğruluk ve kaydedilmemiş yanlış kullanımı belirlemek için kullanılan miktarla çapraz olarak kontrol edilmiş. Çalışma boyunca, katılımcılar, kendi rutin olarak kullandıkları ilaçlarını (BZD’ler hariç) kullanmaya devam etmiş ve diğer ilaçlarda klinik ihtiyaca göre değişiklikler yapılmış. Katılımcılar halihazırda anti-epileptik ilaç kullanmıyorsa, infüzyon süresince günde üç kez 100 mg fenitoin uygulanmış.

2.7. Randomizasyon

Randomizasyon bilgisayar tarafından yapılmış ve dağılım 1:1 olarak belirlenmiş. Klinik ve araştırma personelinin, çalışma süresi boyunca kimin hangi ilacına aldığına karşı bilgisi yokmuş.

3. SONUÇLAR

Katılımcı karakteristikleri

Flumazenil ilk grubunda düşük doz (n = 5) ve yüksek doz (n = 8) ve plasebo ilk grubunda düşük doz (n = 6) ve yüksek doz (n = 7) katılımcılarının temel özellikleri Tablo 1’de gösterilmiştir.

Ortalama yaş ve benzodiazepin kullanım süresindeki farklılıkların en çok düşük doz grupları arasında belirgin olduğu görülse de bu farklılıkların istatistiksel olarak anlamlı olmadığı bulunmuş. Yüksek doz kohortundaki farklılıklar, büyük ölçüde, flumazenil ilk grubunda başlangıçta 280 mg diazepam eşdeğeri kullanan tek bir katılımcıdan kaynaklanmış. Flumazenil ilk yüksek doz grubu için günlük diazepam eşdeğeri kullanım 30 mg ila 280 mg arasında değişirken, plasebo ilk yüksek doz grubu 30 mg ila 100 mg arasında değişmekteymiş. İlk flumazenil (40 mg) ve ilk plasebo (34 mg) gruplarında medyan başlangıç diazepam eşdeğeri kullanımının benzer olduğu görülmüş. Katılımcıların çoğu BZD kullanımını engellemeye çalışmış fakat başarısız olmuştur. Hiçbir katılımcı yasa dışı BZD kullanımı yoktu ve hepsine daha önce bir psikiyatrik durum teşhisi konmuştu. En yaygın olanı depresyon ve anksiyete bozukluklarıydı.

Günlük olarak düşük doz diazepam (<30 mg) kullanan grupta bazale göre diazepam kullanımındaki değişim, bazale göre çekilmedeki değişim ve bazale göre BZD arzulamadaki değişim açısından iki grup arasında anlamlı fark bulunmamış (p=0.429, 0.556, 0.476, sırasıyla) (Tablo 2).

Günlük olarak yüksek doz diazepam (≥ 30 mg) kullanan grupta bazale göre diazepam kullanımı değişimi Welch’in t testi ile karşılaştırılmış. İstatistiksel olarak flumazenil ilk grubu (M= -75.30, SD=11.43), plasebo ilk grubuna (M=-44.85, SD=26.87), t(8.10) = -2.76, p=0.024, çift taraflı, Hedge’nin g’si=-1.38) kıyasla benzodiazepin kullanımında daha fazla azalma göstermiş (%30.5, %95 GA [-54.85, -5.10] (Tablo 3).

Günlük olarak yüksek doz diazepam (≥ 30 mg) kullanan grupta , bazale göre çekilmedeki değişim ve bazale göre BZD arzulamadaki değişim açısından iki grup arasında anlamlı fark bulunmamış (p=0.836, 0.908, sırasıyla) (Tablo 3).

Çalışmanın güç analizi değerlendirildiğinde çalışmanın gücü %61 (underpowered) olarak değerlendirilmiş ve ilerideki çalışmaların %80 güce ulaşması için grupların 20’şer kişi olması gerektiği önerilmiş.

Çalışmayla ilgili advers olaylar

Deneme sırasında ciddi bir advers olay kriterlerini karşılamayan toplamda 12 AO kaydedilmiş. 12 AO’dan dokuzu flumazenil tedavisi sırasında meydana gelmiş (Tablo 4). Bunlardan üç AO’ın flumazenil ile ilişkili olduğu ve ikisinin de prosedürle ilgili olduğu belirlenmiş. Plasebo ile tedavi sırasında üç AO meydana gelmiş veikisi tedaviyle ilgili değilmiş ve biri belirsizmiş.

4.TARTIŞMA

Bilindiği kadarıyla bu çalışma, sıkı bir doz azaltma rejimine bağlı kalmadan flumazenil alan katılımcılarda BZD kullanımını değerlendiren ilk randomize kontrol çalışmadır. Sonuçlar, flumazenilin maksimum terapötik günlük diazepam dozu eşdeğeri (30 mg) veya daha fazlasını alan katılımcılarda kendi kendine talep edilen BZD kullanımını önemli ölçüde azalttığını göstermiş. Bu bulgu, bazalde günlük 30 mg’dan az diazepam eşdeğeri alanlarda görülmedi, bu da tedaviden önce 30 mg eşdeğeri diazepam alanlarda flumazenilin diazepam kullanımını azaltmada daha az değerli olduğunu düşündürmektedir. Her iki grupta da yoksunluk veya kullanım isteği puanlarında anlamlı bir fark görülmedi.

Önceki randomize kontrollü çalışmalarda diazepam kullanım değerleri çalışmalar arasında değişiklik göstermiştir: Gerra ve arkadaşlarının 2002’deki çalışmasında²; 15-90 mg, Gerra ve arkadaşlarının 1993’teki çalışmasında³ 40-60 mg, Saxon ve arkadaşlarının 1997’deki çalışmasında⁴ 7.5-125 mg. Bu çalışmalarda, %12 (n = 6/50), %0 (n = 0/36) ve %20 (n = 2/10), terapötik aralığın (30 mg) altında diazepam eşdeğer dozları kullanmıştır. Ayrıca, flumazenilin etkinliğini değerlendiren randomize olmayan kontrollü çalışmalarda katılımcıların çoğu veya tamamı terapötik doz aralığını aşmıştır. Çalışmalar, grup olarak geri çekilme puanlarında düşüşler gösterdi; ancak düşük doz BZD kullanan katılımcılar yeterince temsil edilmediği düşünülmektedir. Bu nedenle, bu popülasyonda yoksunluk semptomlarını hafifletmek için flumazenilin etkinliğini ölçmenin zor olduğu düşünülmüş. Bu nedenle bu çalışma, terapötik aralığın altında diazepam eşdeğer dozları kullanan katılımcıların %42’si ile farklı bir demografiyi değerlendirmiştir. Bu çalışmanın bulguları küçük bir örneklem büyüklüğü ile sınırlıydı ve gelecekte, değişen BZD kullanıcılarında flumazenilin etkinliğini daha fazla araştırmak için daha büyük bir randomize kontrollü çalışma yürütülmelidir.

5.KISITLILIKLAR

Çalışma, gelecekteki çalışmalar için örneklem büyüklüğü hakkında bilgi vermeyi amaçlayan bir pilot çalışma olsa da, çalışmanın düşük gücü tip II hatalara (yanlış negatif) yol açabileceğinden, bulgular dikkatle yorumlanmalıdır. Ayrıca, çalışma sırasında benzodiazepin kullanımı idrar tahlili ile doğrulanmadı ve yasa dışı benzodiazepin kullanımı sadece katılımcıların kendi bildirimiyle belirlendi, bu nedenle nesnel ölçümlerin eksikliği yoluyla öz bildirim yanlılığı ortaya çıktı. Gelecekteki araştırmalar, flumazenilin etkili olabileceği bir popülasyonu tanımlamak için hafif, orta ve şiddetli yoksunluk semptomları olanlarda olduğu kadar, terapötik aralığın üstünde ve altında günlük diazepam eşdeğerlerini kullanan katılımcılarda flumazenilin etkinliğini değerlendirmelidir. Düşük doz BZD kullanıcılarında diazepam kullanımı, yoksunluk ve kullanım isteği skorlarındaki değişimler yeterince güce sahip randomize kontrollü çalışmalarla değerlendirilmelidir. Ayrıca, bu çalışma yatarak veya ayakta tedavi gören katılımcıların pratikliğine izin verirken, gelecekteki çalışmalar, klinik olarak denetlenen bir detoks ünitesi gibi daha kontrollü bir ortamda tekrarlanabilir ve doz azaltma gibi alternatif yoksunluk yöntemleriyle karşılaştırılabilir.

6. SONUÇLAR

Veriler, düşük doz flumazenilin, tedaviden önce en az üç ay süreyle terapötik aralıkta (>30 mg diazepam eşdeğeri) ve üzerindeki dozlarda BZD kullanan bireylerde diazepam kullanımını azalttığını göstermektedir. Düşük doz BZD (<30 mg diazepam) alan katılımcılarda flumazenilin etkinliği gösterilememiş olsa da bu çalışmanın pilot bir çalışma olduğu ve gücünün (%61) bunu göstermeye yetersiz olabileceği akılda tutularak sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır.

KAYNAKLAR

MacDonald T, Gallo A, Basso-Hulse G, Bennett K, Hulse G. A double-blind randomised crossover trial of low-dose flumazenil for benzodiazepine withdrawal: A proof of concept. Drug Alcohol Depend. 2022:109501.
Gerra G, Zaimovic A, Giusti F, Moi G, Brewer C. Intravenous flumazenil versus oxazepam tapering in the treatment of benzodiazepine withdrawal: a randomized, placebo‐controlled study. Addict Biol. 2002;7(4):385-395.
Gerra G, Marcato A, Caccavari R, et al. Effectiveness of flumazenil (RO 15-1788) in the treatment of benzodiazepine withdrawal. Current therapeutic research. 1993;54(5):580-587.
Saxon L, Hjemdahl P, Hiltunen A, Borg S. Effects of flumazenil in the treatment of benzodiazepine withdrawal–a double-blind pilot study. Psychopharmacology (Berl). 1997;131(2):153-160.

15 Aralık 2022 0 comments

Etkinlik Genel

Temel Toksikoloji Kursu 17 Aralık 2022, Ankara

by Emre KUDU 10 Aralık 2022

written by Emre KUDU

Temel toksikoloji kursumuz 17 Aralık 2022 günü Ankara’da TATD dernek merkezinde gerçekleşecektir.

Kayıtlar tatdem üzerinden online olarak gerçekleştirilecektir.

Katılım için kayıt linkimiz: https://tatd.org.tr/tatdem/kurs/temel-toksikoloji-kursu-17-aralik-2022-ankara/

Temel Toksikoloji Kursu	17 Aralık 2022
08:30-09:00	Kayıt
09:00-09:40	Toksikolojide Semptomatoloji ve Toksidromlar	Prof. Dr. Müge Günalp Eneyli
09:40-10:20	Dekontaminasyon ve Antidot Tedavileri	Dr. Öğretim Üyesi Elif Öztürk
10:20-10:40	Ara
10:40-11:20	Toksikolojide Tanı Araçları	Doç. Dr. Gülhan Kurtoğlu
11:20-12:00	Alkol Zehirlenmeleri	Doç. Dr. Gülhan Kurtoğlu
12:00-13:30	Öğle Yemeği
13:30-14:10	Karbon Monoksit Zehirlenmeleri	Dr. Öğretim Üyesi Gültekin Kadı
14:10-14:50	Parasetamol Zehirlenmeleri	Uzm. Dr. Emre Kudu
14:50-15:10	Ara
15:10-15:50	Antidepresan Zehirlenmeleri	Prof. Dr. Ayhan Özhasenekler
15:50-16:10	Ekstrakorporal Tedaviler	Uzm. Dr. Emre Kudu
16:10-16:40	Kapanış

Diğer tüm detaylar için https://tatd.org.tr/toksikoloji/

10 Aralık 2022 0 comments

TATDakademik TFT

Alkol ve Esrarın Görme Fonksiyonu ve Sürüş Performansına Etkileri

by Sefer ÖZGÜR 15 Kasım 2022

written by Sefer ÖZGÜR

Trafik kazaları önde gelen ölüm sebeplerindendir. Alkol ve esrar alımı sonrasında kaza ihtimalleri artmaktadır ve ciddi bir yol güvenliği sorunu oluşturmaktadır. Avrupa’da trafik kontrollerinden hazırlanmış, 13 ülkeden 50.000 sürücü ile belki de şimdiye kadar yapılmış en kapsamlı çalışmada¹ vakaların %3,5’inde alkol ve % 1,9’unda yasadışı madde alımı olduğu gösterilmiştir. Yasadışı maddeler arasında en sık tespit edilen madde ise esrar/kannabistir. Son dönemlerde yapılan çalışmalarda araç kullanımı sırasında en çok karşılaşılan madde alımının hala alkol olmasına rağmen alkol kullanımında oransal olarak bir azalma, esrar kullanımında ise oransal olarak bir artış olduğu gözlenmiştir. ^2,3 Bu yazımızda alkol ve yaygın olarak kullanılan esrarın görme fonksiyonları ve sürüş performansını inceleyen yazıdan bahsedeceğiz. Keyifli okumalar diliyorum.

1. GİRİŞ

Araç kullanımı gereksinimlerine mümkün olduğunca çabuk yanıt vermek ve böylece kabul edilebilir bir güvenlik düzeyini korumak için dinamik bir ortamdan gelen duyusal bilgilerin entegrasyonu esastır. Sürüş performansına alkolün etkileri uzun zamandır bilinmekle beraber, esrarın etkileri açısından bilimsel veriler sınırlıdır. BAC (kandaki alkol konsantrasyonu) ile sürüş bozukluğu arasındaki ilişki, %0,05’ten daha yüksek değerlerle (en yaygın olarak kullanılan yasal sınır, 0,25 mg/I BrAC’ye eşdeğer) doğrusaldır ve araç kullanmak için gerekli işlevlerde bozulmalara neden olur.⁴ Ancak esrarın psikoaktif etkilerine sebep olan tetrahidrokannabinol (THC) ve kannabidiol (CBD) konsantrasyonları ile sürüş bozukluğu arasında benzer bir doğrusal ilişki gözükmemektedir. Hatta kanda veya oral örneklerde THC saptanması her zaman etkilenim anlamına gelmemektedir.⁵ CBD fiziksel ve mental bir sedasyon durumuna sebep oluyor gibi görünmektedir.⁶ CBD’nin epilepsi, anksiyete veya kronik ağrı gibi durumların tedavisi için artan kullanımı ve büyüyen CBD (düşük dozlarda) sağlık ürünleri pazarı, bu maddeyi sürüşle ilgili son araştırmalarda ön plana çıkarmıştır. Bu kapsamda Johnson ve arkadaşları oral örneklerde yüksek THC konsantrasyonu bulunan ve ayrıca CBD pozitif bulunan sürücülerde ani hızlanma davranışları olduğunu göstermiştir.⁷ Karşıt görüş olarak yapılan bazı çalışmalarda THC ve CBD’nin sürüş üzerine herhangi bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.⁸ Yakın zamanda yapılan bir araştırmada plasebo ile buharlaştırılmış CBD baskın esrar tüketimi sonrasında araç kullanıımı sırasında şerit kaydırma açısından önemli farklılıklar bulunamamıştır.⁹

Alkol ve/veya esrarın sürüş performansı üzerinde oluşturabileceği kötü yönde etkilenim, özellikle bu tür maddelerin kullanımının çevre algısını da değiştirebileceği düşünüldüğünde, farklı sürücülerin yeteneklerindeki azalmadan kaynaklanmaktadır. Akut intoksikasyon sırasında hem alkolün hem de esrarın görme keskinliği, kontrast duyarlılığı, derinlik algısı, parlama duyarlılığı, renk ayrımı ve uyum gibi önemli parametreler için görme işlevinde değişiklikler oluşturduğu gösterilmiştir.^10,11 Bu parametrelerden bazılarının bozulmasının, alkol ve esrar etkisi altındaki kişilerde sürüş performansını olumsuz yönde etkilediği gösterilmiştir; fakat görme problemi veya Parkinson hastalığı gibi diğer durumlara sahip olan kişilerde de bu parametrelerde bozulma olduğu gösterilmiştir. Dünya çapında en yaygın kullanılan psikoaktif maddeler olmasına rağmen, esrar ve alkolün görme işlevi ve sürüş performansı üzerindeki etkileri henüz karşılaştırılmamıştır. Araç kullanımı öncesi madde kullanımındaki artış eğilimleri, alkol ve esrar kullanımı ve bunların etkileri hakkında daha fazla bilgi toplama ihtiyacına işaret etmektedir.

Bu bilgiler ışığında, bu çalışmada, alkol ve esrar kullanımının, kullanıcıların görsel işlevinde tetiklediği etkilerin yanı sıra, bu maddelerin yarattığı diğer algı değişikliklerine ilişkin bulguları karşılaştırma amaçlanmıştır. Ayrıca, alkol veya esrar kullanımının sürüş performansı üzerindeki etkisini ve yine bu iki maddenin oluşturduğu görsel işlev değişiklikleri arasındaki ilişkiyi karşılaştırma amaçlanmıştır.

2. ARAÇ VE YÖNTEM

2.1 Katılımcılar

Bu çalışma alkol ve/veya esrar kullanıcısı olan 64 genç katılımcı (ortalama ±SS; 24.3±4.5yıl;19-43 yaş aralığı) içermektedir. Katılımcılara Granada Üniversitesi’nden e-mail ve reklam aracılığıyla ulaşılmıştır. Çalışmaya alma kriterleri; alkol ya da esrar kullanıcısı olmak, çalışma süresince sağlıklı olmak, bir yıldan fazla süredir ehliyete sahip olmak ve (varsa) habitüel düzeltme ile en az 6/6 (Snellen) monoküler görme keskinliği. Çalışmadan dışlama kriterleri; mevcut ya da geçmiş hastalık, Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT) ve revize Cannabis Use Disorder Identificaition Test (CUDIT-r)’ye göre sorunlu ya da zararlı alkol veya esrar kullanımı olan kişiler (AUDIT > 12 (kadın) veya 14 (erkek), ve CUDIT-r > 12).¹¹ Diğer dışlama kriterleri arasında binoküler görme problemleri, diğer ilaç ya da madde kullanımı, gebelik veya emzirme, simülatör hastalığı bulunmaktadır. Katılımcılar paralel olarak alkol veya esrar kullananlar olarak iki gruba ayrılmıştır. Gönüllüler esrar ve alkolün ortak kullanıcıları olduklarını belirttiklerinde, esrar kullanıcısı olan katılımcıların daha az sıklıkta ve aynı zamanda yaygın olarak alkol kullandıkları için esrar ve alkol grubuna 2:1 oranında yerleştirilmişler. Böylece alkol grubuna 33 katılımcı (ortalama yaş±SS; 25.2 ± 3.7 yıl; 16 kadın) ve esrar grubuna 31 katılımcı (ortalama yaş ± SS; 23.4 ± 5.1 yıl; 11 kadın) ayrılmıştır. Yaş farklılıklarının her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı olduğu gösterildi (Z = 2.690; p = 0.007).

Etik kurul onayı alınmış ve her katılımcıdan teker teker aydınlatılmış onam imzalatılmış.

2.2 Görsel fonksiyon değerlendirmesi

Binoküler kontrast duyarlılığı (CS), kontrast eşiğini (yani, tek tip bir arka plan üzerinde görsel bir hedefi tespit etmek için gereken minimum kontrastı) elde etmek için POLA Vista Vision Görsel Tablo Sisteminde (DMD Med Tech srl. Torino, İtalya) bulunan çizelge kullanılarak 3 metrede test edilmiş. Farklı uzaysal frekanslar test edildi (0.75, 1.5, 3, 6, 12 ve 18 döngü/derece (cpd)) ve analiz için ortalama kontrast duyarlılığı dikkate alınmış.

Stereokeskinlik, yani nesnelerin uzamsal veya üç boyutlu konumunu algılama yeteneği, Vista Vision monitöründe bulunan test kullanılarak 5,5 metrede ölçülmüştür. Stereokeskinlik testi, polarize dikey çubuk sıraları kullanılarak farklı eşitsizliklerin (300″ ila 10″) test edilmesini sağlar. Katılımcılardan, sıradaki diğerlerine göre “yüzer” görünen çubuğu tanımlamaları istenmiş.

Optik ortamdaki saçılan ışığın retina görüntüsü üzerindeki etkisini ölçen bir parametre olan göz içi kaçak ışığı ölçülmüş. Bu saçılan ışık, görüntü kontrastını azaltan ve parlamayı artıran retina üzerinde örtülü bir parlaklık (bir başıboş ışık perdesi) oluşturur. Telafi karşılaştırma yöntemini kullanan C-Quant kaçak ışık ölçer (Oculus Optikgeriite GmbH, Almanya), log(lar) olarak ifade edilen intraoküler kaçak ışığı ölçmek için kullanılmış.

Genel Görsel Skor (OVS), bu bölümde açıklanan bireysel görsel parametrelerden, görsel kalitenin genel bir ölçüsü olarak elde edilmiştir. Bu puanı elde etme prosedürü, istatistiksel analiz alt bölümünde açıklanmıştır.

2.3 Sürüş Performansı Değerlendirmesi

180° görüş sağlayan üç adet yüksek çözünürlüklü 27″ ekrana sahip sabit tabanlı bir sürüş simülatörü kullanılmış. Sürüş simülatörü için SIMAX DRIVING SIMULATOR v.4.0.8 BETA kullanılmıştır.

Katılımcılar, yaklaşık 15 dakika süren yaklaşık 12,5 km’lik bir rotayı tamamladılar. Güzergah, bölünmüş yol, dağ yolu ve şehir olmak üzere üç farklı bölümden oluşmaktaydı. Bölünmüş yolun hız sınırı 120 km/s, aynı yönde iki şeritli trafik, düz segmentler, yumuşak virajlar ve ılımlı trafik akışını içermekteydi. Dağ yolu, 40 ve 90 km/s hız limitleri, her yönde tek şerit (karşıdan gelen trafik) ve ılımlı trafik akışını içeriyordu. Bu bölüm daha dolambaçlıydı, yumuşak ama aynı zamanda keskin virajları vardı. Son olarak, şehir kesiminde 40 ve 50 km/s hız sınırları, aynı yönde bir veya iki şerit trafik, çeşitli kavşaklar, döner kavşaklar, trafik ışıkları ve yayalar vardı. Trafik akışı ılımlıydı.

Simülatör, aşağıdakilerin analiz için dikkate alındığı farklı değişkenler üretir: ortalama hız (km/sa), karşı şeridi işgal ederek katedilen mesafe (m), sert banket üzerinde gidilen mesafe (m), şeridin dışında sürülen toplam mesafe (m), lateral konumun standart sapması (SDLP) (m), direksiyon simidinin açısal hızının standart sapması (rad/s), parkurların tamamlanması için toplam süre ve reaksiyon süresi (s). Kullanıcıların fren yapışlarına göre reaksiyon süresi tespit edilmiş: Simülatör, dağ yolunun güzergahı boyunca rastgele konumlarda üç frenleme olayı oluşturmaktaydı. Bu konumda, önde gelen araçları takip etmek yaygın görülmektedir. Bu durum meydana geldiğinde ve sürücü yeterli hıza ulaştığında, simülatör öndeki araca ani bir frenleme yaptırttı. Reaksiyon süresi, önde giden aracın fren lambasını yaktığı an ile katılımcının simülatör fren pedalına bastığı an arasındaki zaman aralığı olarak hesaplanmış.

Son olarak, genel bir sürüş performansı ölçüsü olarak, genel sürüş performansı puanı (ODPS) hesaplandı. ODPS’yi elde etmek için, seçilen hızın daha iyi veya daha kötü performansı temsil etmediği göz önüne alındığında, ortalama hız ve toplam süre dikkate alınmadı. Benzer şekilde, bu parametrenin sert banket üzerindeki mesafeyi ve karşı şeridi işgal ederek kat edilen mesafeyi içerdiği göz önüne alındığında, dağ yolunda sadece şerit dışında sürülen toplam mesafe dikkate alınmıştır. Z-skorları, pozitif skorların ortalamadan daha iyi bir performansı temsil etmesi için dönüştürülmüştür.

Tüm katılımcılara, deney oturumlarında kullanılanlara benzer rotalar kullanılarak simülatör ile iki eğitim oturumu uygulanmış.

2.4 Prosedürler

Deneysel prosedür Şekil 1’de açıklanmıştır. Katılımcılar laboratuvara her bir ziyaretleri arasında birer hafta olmak üzere dört veya beş ziyaret yapmışlar. İlk iki ziyaret, dahil edilme kriterlerini kontrol etmek, katılımcıları çalışma prosedürleri hakkında bilgilendirmek ve sürüş simülatörü eğitim protokolünü gerçekleştirmek için kullanılmış. Eğitim süresi tamamlandıktan sonra, esrar grubuna atanan katılımcılar iki oturumu tamamlamışlar: bir başlangıç oturumu (B) ve bir diğeri esrar içtikten sonra (C) (rastgele sırada). Alkol grubuna ayrılan katılımcılar üç deneysel oturumu tamamlamışlar: başlangıç (B), alkol 1 (Al) ve alkol 2 (A2), yine rastgele sırada. Deneysel oturumlar öğleden sonra 16.00 ile 20.00 saatleri arasında gerçekleştirilmiştir. Görsel testler ve sürüş simülatörü rotası, tüketimden sonra geçen sürenin etkisinden kaçınmak için deneysel oturumlar sırasında rastgele sırayla gerçekleştirilmiştir.

Şekil 1: Çalışmada kullanılan prosedürün şematik gösterimi

2.4.1 Esrar kullanımı

Ad libitum prosedürü takip edilmiş. Buna göre, katılımcılara esrar içtikten 20 dakika sonra esrar seansı (C) uygulandı. Katılımcılar esrarı normalde alışılmış tüketimlerinde yaptıkları gibi hazırlayıp içmişler, tek şartı yaklaşık 10 dakika içinde bitirmek olarak belirlenmiş. Her seanstan önce katılımcılara esrar, amfetamin, benzodiazepin, kokain, metamfetamin, opiyat, metadon ve ketamin tüketimini belirlemek için Drager DrugTest 5000 (Drager Safety AG & Co. KGaA, Liibeck, Almanya) ile tükürük uyuşturucu testi uygulanmış. Temel oturumda (B), analiz edilen tüm maddeler için negatif çıkmaları gerekmekteymiş ve esrar oturumunda(C) esrar pozitif, diğer maddeler için negatif çıkmaları yeterli olarak belirlenmiş. Ayrıca Drager Alcotest 6820 nefes analiz cihazını (Drager Safety AG & Co. KGaA. Lubeck, Almanya) kullanarak nefesten alkol içeriğini (BrAC) ölçerek katılımcıların alkol içip içmediklerini kontrol edilmiş. Deneysel oturumlardan önce katılımcılara 24 saat alkol ve 4 gün esrar veya başka herhangi bir madde kullanmamaları talimatı verilmiş.

2.4.2 Alkol kullanımı

Sosyal içme ortamını simüle etmek için katılımcılara alkol içeriği %13,5 olan kırmızı şarap verilmiş. Katılımcılara deney seanslarından 24 saat önce kafein veya alkol tüketmemeleri söylenmiş. Tüm deney oturumları öğle yemeğinden iki saat sonra gerçekleştirilmiş. Başlangıç seansının dışında, alkol grubuna alkolün etkilerini belirlemek için iki seans uygulanmış: biri 300 ml içtikten sonra (düşük-orta alım, yaklaşık 32.4 g alkole eşdeğer) ve diğeri 450 ml içtikten sonra (orta-yüksek alım, yaklaşık olarak 48.6 g alkole eşdeğerdir). Her iki seansta da gerekli miktarda içmeleri için 40 dakika süre verilmiş. Dozu bitirdikten otuz dakika sonra nefesten alkol içeriği (BrAC) ölçüldükten sonra deney oturumu başlatılmış. Daha sonra her 20 dakikada bir BrAC tekrar ölçülmüş. Bu amaçla Drager Alcotest 6820 nefes analiz cihazını kullanılmış. BrAC seviyesinin ± 0.05 mg/I’den fazla değişmemesini sağlamak için seans sırasında gerekirse ikinci bir doz sağlanmış. Dört katılımcının ikinci doz ihtiyacı olmuş. Kişiye verilmesi gereken alkol miktarını bulmak için, kişinin ağırlığı (laboratuvara ilk başvuruda ölçüldü), distribüsyon faktörü (0.60 kadın, 0.70 erkek) ve kişinin şu ana kadar ölçülmüş ortalama BrAC parametrelerini kullanarak Widmark formülü uygulanmış. BrAC(mg/l), konversiyon faktörü 2:1 olarak alınarak BAC (g/l)’a dönüştürüldü. Nihai BrAC seviyesi, alınan dört ölçümün ortalama değeriydi.

2.5 İstatistiksel Analiz

Tüm istatistiksel prosedürler, SPSS v.26 yazılım paketi (SPSS Inc., Chicago, IL) kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Veri dağılımının normalliği Shapiro-Wilk testi kullanılarak kontrol edilmiş. Bu teste göre normal dağılan tek parametre şehirdeki ortalama hız olarak görülmüş. Gruplar arası karşılaştırma yapmadan önce, çalışmanın esrar veya alkol kollarına tahsis edilen katılımcıların görsel parametreler ve sürüş performansı açısından farklılık göstermediğini kontrol edilmiş. Bu amaçla bağımsız örneklemler için veri dağılımına bağlı olarak t testleri veya Mann Whitney U testi kullanılmıştır. Esrar ve alkol gruplarındaki katılımcıların görsel işlev ve sürüş performanslarında herhangi bir farklılık olmadığı belirlendikten sonra, farklı seanslar arasında karşılaştırmalar yapılmıştır. Normal dağılımlı veriler için (şehirdeki ortalama hız), gruplar (başlangıç düzeyi, alkol 1, alkol 2 ve esrar) arasındaki karşılaştırmalar tek yönlü bir ANOVA kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Post hoc karşılaştırmalar Bonferroni düzeltmesi uygulanarak yapılmıştır. Veri dağılımının normalliği kabul edilemediğinde, birkaç bağımsız örnek için ikili karşılaştırmalı parametrik olmayan bir test uygulanmıştır (Kruskal-Wallis).

Genel görsel puanı (OVS) ve genel sürüş performansı puanını (ODPS) elde etmek için, ayrı parametrelerden Z puanları elde edildi. Farklı görsel değişkenlerin ortalama Z puanına OVS ve sürüş değişkenlerinin ortalama Z puanına ODPS adı verilmiş. Z puanı, grubun altında veya üstünde ne kadar standart sapmanın, bireysel bir değer olduğu anlamına geldiğinin bir ölçümü olarak tanımlanır. Başka bir deyişle, bir konunun sonucunu tüm grubun sonucuyla karşılaştırmak için kullanılan bir istatistiktir. Böylece, Z-puanı şu şekilde hesaplanmıştır: z = (x – µ) / CT (burada x, belirli bir konu için değişken değerdir; µ, tüm grupta bu değişkenin ortalamasıdır; ve CT, tüm gruptaki değişken). Pozitif puanların ortalamadan daha iyi bir performansı temsil etmesini sağlamak için Z puanları dönüştürülmüştür. Görsel durum ve sürüş performansı arasındaki ilişkiyi incelemek için, genel sürüş performansı puanı (ODPS) ve genel görsel puan (OVS) ile bir korelasyon analizi (Spearman) yapılmış. Son olarak, yaş veya biyolojik cinsiyet gibi diğer olası faktörlerin ODPS üzerindeki etkisini incelemek için, bağımlı değişken olarak ODPS, faktör olarak durum ve biyolojik cinsiyet, yaş ve alkol veya esrar sıklığı ve OVS’yi ortak değişkenler olarak kabul edip Genelleştirilmiş Doğrusal Model uygulanmış. 0.05 anlamlılık düzeyi belirlendi.

3. Sonuçlar

3.1 Alkol veya esrarın etkisi altında araç kullanma sıklığı ve kişinin algıladığı görme kalitesi ve araç kullanma performansı

Genel olarak, katılımcıların kendi bildirdikleri kullanım sıklığı esrar için alkolden daha yüksekti (Tablo 1). Buna göre alkol grubundaki katılımcıların %24’ü haftalık (haftada 1 ila 7 gün arası) tükettiğini belirtirken, esrar grubundaki katılımcıların %55’i bu sıklıkta uyuşturucu kullanmıştır. Benzer şekilde, kendi bildirdikleri madde/alkol etkisi altında araç kullanma sıklığı (DUI) genellikle esrar grubunda daha yüksekti. Böylece, esrar kullanıcılarının %55’i esrarı 2-3 defa veya 4 defadan fazla kullandıktan sonra araç kullandığını bildirirken, alkol grubunda bu değer %38’dir. Bu bulguyla uyumlu olarak, DUI’nin algılanan etkilerine ilişkin soru, alkol grubunda daha yüksek risk farkındalığı göstermiş. Dolayısıyla, alkol grubundaki katılımcıların %62’si alkolün etkisi altında araç kullanma performanslarının çok daha kötü olduğunu belirtirken, esrar kullanıcılarının çoğunluğu (%68) esrarın etkisi altında araç kullanmalarının sadece biraz daha kötü olduğunu belirtmiştir. Ayrıca esrar grubundaki katılımcıların %13’ü herhangi bir değişiklik hissetmediğini veya sürüşlerinde iyileşme olduğunu belirtirken, alkol grubundakilerden sadece %3’ü aynı şeyi belirtmiş. Katılımcılara Şekil 2’de gösterildiği gibi sürüş performansını etkileyebilecek görsel değişiklikleri algılayıp algılamadıkları sorulduğunda da benzer bir eğilim gözlemlenmiş. Bu durumda, çoğu katılımcı görsel kalitelerinin gündüz (%50) veya gece (%68) sürüş için çok daha kötü olduğunu algılarken, esrar grubundaki çoğu katılımcı gündüz (%52) ve gece (%58) sürüş sırasında görüşlerinin sadece biraz daha kötü olduğunu belirtmiş. Ayrıca, görüşlerinde herhangi bir değişiklik olmadığını algılayan katılımcıların yüzdesi, esrar grubunda (gündüz ve gece için sırasıyla %32 ve %26), alkol grubuna göre (gündüz ve gece için sırasıyla %3 ve %3) daha yüksek saptanmış.

Tablo 1. Katılımcının sürüş sıklığı, etki altında araç kullanma ve kendi algıladığı görsel ve sürüş değişiklikleri.

Şekil 2: Gündüz ve gece alkol ve esrar kullandıktan sonra sürüş için görsel kalitede kendi kendine algılanan değişiklik

3.2 Alkol veya esrar kullanımı sonrası görsel performans

Alkol grubu için, alkol 1 grubu (A1) için ulaşılan ortalama BrAC 0.19 ± 0.08 mg/l (aralık: 0.05-0.33 mg/l) ve Alkol 2 grubu (A2) için 0.33 ± 0.12 mg/l (aralık: 0.12-0.60 mg/l). Bu alkol intoksikasyonu düzeylerinde ve ayrıca esrar içtikten sonra görme işlevi önemli ölçüde değişmiştir (Tablo 2). Ortalama binoküler kontrast duyarlılık işlevi A1 için %6 ve A2 için %9 oranında azalmasına rağmen, bu parametre esrar grubu (C) için temel çizgiye göre %12’lik bir azalma sergileyerek önemli ölçüde azalmıştır. Stereokeskinlik, başlangıç seansına göre A1, A2 ve C için sırasıyla %77, %128 ve %210 artışlarla önemli bozulmalar gösterilmiştir. A2 ve C için başıboş ışık parametresi de önemli ölçüde artarken, A1 grubu taban çizgisine göre önemli bir artış göstermemiştir. Son olarak, Genel Görsel Skor, görsel performansın genel bir ölçüsü olarak, taban çizgisine (B) göre tüm koşullar (A1, A2 ve C) için önemli bozulmalar göstermiştir. Görsel performanstaki en büyük düşüş esrar kullanımı için bulunmuş, bunu A2 ve A1 izlemiştir (Tablo 2, Şekil 3).

Tablo 2. Başlangıç seansında ve alkol ve esrarın etkileri altında görsel fonksiyon parametrelerinin karşılaştırılması. Medyan ± çeyreklikler arası aralık dahildir.

Şekil 3: Her grup için elde edilen genel görsel puan (OVS).

3.3 Alkol veya esrar kullanımı sonrası sürüş performansı

Tablo 3, sürüş performansı analizi sırasında elde edilen tüm parametreleri özetlemektedir. Çift anayolda sürüş için, grup karşılaştırmaları önemli bir fark göstermemiştir. Ancak dağ yolundaki sürüş performansı en çok A2 grubunun etkilendiğini ortaya koyulmuştur. Şeritte kalmanın, emniyet şeridinde sürülen mesafe açısından önemli ölçüde farklı olduğu bulunmuş; bu, taban çizgisine ve C’ye kıyasla A2 için önemli ölçüde daha uzundur. Benzer şekilde, esrar grubuna kıyasla A2 için direksiyon kontrolü önemli ölçüde bozulmuştur ve direksiyon simidinin açısal hızının standart sapması %34 daha yüksektir. Şehirde, direksiyon simidinin açısal hızı için standart sapma, A2 için taban çizgisinden veya C’den önemli ölçüde daha yüksekti. Toplam parkur analizindeki değişkenler, esrarın etkisi altındaki katılımcıların parkuru tamamlamak için her iki alkol grubundan önemli ölçüde daha uzun süreye ihtiyaç duyduğunu ortaya koymuştur. Ayrıca, taban çizgisine göre A2 için reaksiyon süresi önemli ölçüde artmıştır. ODPS; A1 ve A2 grupları için sürüş performansının başlangıç grubuna göre kötüleştiğini gösterirken, esrar kullanımı genel puanda sadece hafif bir kötüleşmeye yol açmıştır (Şekil 4). Bu nedenle, analiz, A2 grubu için B ve C’ye göre önemli ölçüde daha kötü sürüş performansı göstermiştir.

Tablo 3: Başlangıç seansında ve alkol ve esrarın etkileri altında sürüş performansı değişkenlerinin karşılaştırılması. Ortalama ± standart sapmanın sunulduğu şehirdeki ortalama hız dışında, medyan ± çeyrekler arası aralık dahil edilmiştir.

Şekil 4: Her grup için elde edilen genel sürüş performansı puanı (ODPS).

3.4 Görüş ve sürüş: Esrar ve alkol kullanımı sonrası sürüş yeteneği üzerine görüş bozukluğunun etkileri

Sonuçlar, görsel durum ve sürüş performansının tüm koşullar dahil olmak üzere önemli ölçüde ilişkili olduğunu göstermiştir (rho= 0.163; p = 0.039). Bu ilişki Şekil 5’te gösterilmiştir. Her koşul için bağımsız olarak, başlangıçtaki ODPS ve OVS arasında anlamlı bir korelasyon bulunmuştur (rho = 0.265; p = 0.034), ancak bu korelasyon diğer koşullar için istatistiksel olarak anlamlı değildi. (C, Al ve A2). GLM’nin sonuçları (Tablo 4), durumun ODPS üzerinde önemli bir ana etkiye sahip olduğunu ve taban çizgisine (referans kategorisi) göre yalnızca alkol 2 grubu için önemli düşüşler olduğunu göstermiştir. Cinsiyetin de önemli bir faktör olduğu gösterilmiştir, tahminler kadın olmanın erkek olmaktan 0.308 birim daha az ODPS temsil ettiğini göstermektedir. Son olarak, OVS’deki bir birim değer düşüklüğünün ODPS’de 0,16 birimlik bir değer düşüklüğü ile sonuçlanacağını gösteren tahminlerle, OVS’nin önemli bir ana etkisi bulunmuştur. Yaş ve esrar veya alkol kullanım sıklığı ODPS üzerinde önemli bir ana etki göstermemiştir.

Şekil 5: ODPS ve OVS arasındaki ilişkiyi temsil eden dağılım grafiği.

Tablo 4: Genelleştirilmiş lineer modelin sonuçları.

4.Tartışma

Günümüze kadar yapılmış birkaç çalışmada, alkol ve esrarın etkileri altında görme işlevi için olumsuz sonuçlar bildirilmiştir. Nicholson ve arkadaşları düşük dozda (ortalama BAC = %0.015) ve orta dozda (ortalama BAC = %0.04) alkol alımından sonra kontrast duyarlılığındaki (CS) değişikliği incelemişlerdir.¹² Bu yazarlar, çalışmamızdaki A1 durumuna eşdeğer olan orta doz için CS’de önemli bir bozulma bulmuşlardır (BrAC 0.19 mg/l≈BAC 0.04%). A1 ve A2 grupları için ortalama CS azalmış olsa da, fark taban çizgisine göre istatistiksel olarak anlamlı değildi. Casares-Lopez ve arkadaşları CS üzerinde benzer bir etki bulmuştur, ancak bu yazarlar yalnızca 6 ve 12 cpd için alkol kullanımından sonra önemli farklılıklar bulmuşlardır.¹⁰ Yapılan çalışmada da esrar kullanımı durumunda, önceki çalışmalarla uyumlu olarak ortalama CS’de önemli bir bozulma bulunmuştur. ¹³ Ayrıca, esrarın etkisi altında görsel işlevde algılanan kötüleşmenin CS tarafından modüle edildiği ve bu durumun etkisi altında araç kullanıp kullanmama kararını belirleyebileceği öne sürülmüştür.

Alkol ve esrar nesnelerin üç boyutlu konumunu da etkiler. Stereokeskinlik bahsedilen bütün alımlarda etkilenmekle beraber en fazla esrar alımında etkilenmiştir. Bu bulgu, alkol ve esrarın binoküler performansı etkilediğini ve sürüş için zararlı sonuçları olduğunu gösteren önceki çalışmalarla uyumludur. Başıboş ışık parametresi için, A2 ve C’deki önemli bozulma önceki çalışmalarla uyumludur. Casares-Lopez ve arkadaşları bu çalışmayla benzer şekilde farklı dozlarda alkol alımından sonra log (lar) da bir artış bulmuştur.¹⁰ A1 grubunda belirgin fark olmamakla beraber çalışmada tespit edilen en büyük fark A2 ve esrar grubunda benzer şekilde etkilenim göstermiş olup bu durum esrar kullanımı ve orta-fazla alkol alımında (çalışmada olduğu hali 400 ml kırmızı şarap) gece parlak ışıkla karşılaşıldığında sorun yaşanabilir. Son olarak, OVS, tüm koşullar (Al, A2 ve C) için görsel işlevde genel olarak önemli bir bozulma göstermiştir. Esrar kullanımının OVS’de alkolden çok daha fazla bozulma oluşturmasına rağmen, katılımcıların ankete verdikleri yanıtlarda alkolün görüşü daha büyük ölçüde bozduğunu belirtmeleri ilginçtir. Bu sonuç, genellikle alkolün hafif bir madde olarak algılanan esrardan daha zararlı olduğuna inanılan bir farkındalığın olduğunu ve aynı zamanda görsel sistem için de benzer bir düşüncenin olması gösterebilir.

Esrar veya alkol kullanımından sonra görme veya diğer işlevlerde bozulma algısı, bir kullanıcıyı bu gibi durumlarda araç kullanmaya yatkın hale getirebilir ki; bu durum, çalışma sonuçlarında özel bir önemle gösterildiği üzere sürüşün farklı parametrelerinin önemli seviyede etkilendiğini görebilmekteyiz. Bu nedenle, sürüş performansının, özellikle A2 grubu için önemli ölçüde azaldığı gösterilmiştir. Martin ve arkadaşları sürüş görevinde kısıtlı yetenekler için kesme sınırı olarak %0.05’lik bir BAC için bilimsel destek olduğu sonucuna varmıştır.⁴ Yukarıda belirtildiği gibi, bu çalışmada elde edilen alkolle ilgili ana bulgular, 0,33 mg/l ortalama BrAC’ye (BAC≈ 0,07 %) karşılık gelen A2 durumu içindir. Moskowitz ve Robinson’ın sonucuna göre, bu grup için ortalama BAC’nin yazarlar tarafından önerilen sınırdan (BrAC 0.19 mg/l ≈, BAC 0.04 %) daha yüksek olduğu göz önüne alındığında, A1 grubu için sürüş performansı da önemli ölçüde etkilenmelidir. Bununla birlikte, A1 grubu için çalışmamızda bulunan ortalama BrAC, İspanya ve diğer ülkelerde araba kullanmak için yasal sınırlar içindedir ve Martin ve arkadaşlarının incelemesinde tanımlanan BAC sınırı ile uyumludur. Alkol için bulunan sonuçların aksine, esrar sürüş performansında önemli bir bozulmaya neden olmamıştır. Esrar etkisi altında araç kullanmak yasa dışıdır ve etki altındaki şoförleri tespit etmek için farklı yöntemler kullanılmaktadır. Esrarın psikoaktif bileşeni olan THC’nin kan konsantrasyonu ile sürüş bozukluğu arasında doğrusal bir ilişki yoktur, bu nedenle alkol durumunda olduğu gibi yasal bir sınır belirlenmesini zorlaştırmaktadır. Çoğunlukla genç ve ara sıra kullanıcıları içeren bazı araştırmalar, esrarın sürücülerde uzunlamasına veya yanal kontrol gibi yönleri olumsuz etkileyebileceğini bulmuştur.¹⁴ Bununla birlikte, yakın tarihli bir sistematik inceleme, bu maddenin sürüş performansı üzerindeki etkisi için şu anda yalnızca orta ila düşük güven olduğu sonucuna varmıştır.¹⁵ Anket sonuçlarına göre, katılımcıların esrardan çok alkolden daha olumsuz etkilendiğini düşündüklerini belirtmek önemlidir. Bu anlamda, ODPS’de yalnızca en yüksek alkol dozu için, yasal sınırın üzerinde bir ortalama BrAC ile önemli bir bozulma bulduğumuz için, katılımcılar her iki maddenin neden olduğu bozulmayı değerlendirmede doğru görünmektedirler. Bu nedenle, diğer çalışmalar ve mevcut çalışma tarafından elde edilen sonuçlar, esrarın etkisi altında araç kullanmanın gerçek riskinin yoruma açık olduğunu ve ne tür bir tüketim/kullanıcı profilinin araç kullanmayı etkileyebileceğini açıklığa kavuşturmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu göstermektedir.

Alkol ve esrarın araç kullanmak için gereken temel işlevler (bilişsel, motor ve duyusal) üzerindeki etkisi, alkollü araç kullanırken varsayılan riski belirleyebilir. Görsel durumun, araç kullanma yeteneği ile önemli ölçüde ilişkili olduğu bulunmuştur. Genel görsel skor (OVS) ile genel sürüş performans skoru (ODPS) arasında bulunan korelasyon anlamlı ve pozitif bulunmuştur, bu da görsel durumu daha kötü olan sürücülerin daha kötü sürüş performansına sahip olduğunu göstermektedir. Ayrıca GLM, OVS’nin ODPS üzerinde önemli bir ana etkiye sahip olduğunu göstererek bu bulguyu doğrulamıştır. Araba sürmek gerçekten de görüşe bağlı bir iştir ve bu duyusal mekanizmayı etkileyen herhangi bir durumun sürüş performansı ve güvenliği üzerinde yansımaları olabilir. Çalışmanın bulguları, alkol ve esrar tüketicileri için öncekilerle aynı fikirdedir. Esrar durumunda, stereo keskinliğin kötüleşmesi ile aracın şeritteki konumunun kontrolünün kaybı arasında bir ilişki bildirilmiştir. Ayrıca esrar kullanıcıları için, maddeyi kullandıktan sonra kontrast duyarlılığındaki bir değişikliğin, ortalama hız ve SDLP’deki değişiklikleri belirleyen faktörlerden biri olabileceği öne sürülmüştür. Kontrast duyarlılığı ve retinal kaçak ışık gibi görsel ölçümlerin önemi, sağlıklı sürücülerde, kataraktlı sürücülerde ve Parkinson hastalığı olan sürücülerde de gösterilmiştir. Spesifik olarak, esrar veya alkol tükettikten sonra bulunan başıboş ışık seviyesindeki artış, kullanıcıların gece araba kullanırken daha fazla sorun yaşayacakları ve daha yüksek parlama ve hale görme insidansı olacağı anlamına gelir. Gelecekteki çalışmalar, birkaç gece görüş testini değerlendirerek ve bunları gece sürüş performansıyla ilişkilendirerek bu soruyu araştırmalıdır. Çoğu durumda, alkol veya uyuşturucu etkisi altında araç kullanmanın, sosyal eğilimler nedenli geceleri meydana geldiği göz önüne alındığında, bu önemlidir.

Elde edilen sonuçlara rağmen, her iki gruptaki kullanıcıların da görme bozukluğunu hafife aldıkları unutulmamalıdır. Esrar, OVS’de en büyük bozulmayı oluştursa da, bu sonuç sürüş performansında (ODPS) önemli bir bozulmaya dönüşmemiştir. Bu, sürüş performansında kötüleşme bulduğumuz alkolün etkisi altında sürüş sırasında değil, esrar etkisi altında sürüş sırasında görme bozukluğu için telafi edici mekanizmalar olduğunu göstermektedir. Sürüş yeteneklerindeki düşüşü telafi etmek için kullanılan mekanizmalardan biri hız öz düzenlemesidir. Sonuçlarımızı hem bölünmüş yolda hem de şehirde gözlemlersek, esrar grubu başlangıç, alkol 1 ve alkol 2 gruplarına göre en düşük hızı benimsemiştir. Genel olarak, esrarın etkisi altındaki sürücüler, bu koşullar altında sürüş hızında bir düşüş göstermiştir. Downey ve arkadaşlarının çalışması, farklı dozlarda alkol ve/veya esrar altında sürüş performansını karşılaştırmaktadır. Yazarlar, esrarın etkisi altındaki deneklerin, otobana girerken daha uzun takip mesafeleri ve daha yavaş hızlarla araç kullanma olasılıklarının daha yüksek olduğunu ve bunun da daha dikkatli bir sürüş tarzına işaret ettiğini bulmuşlardır.¹⁶ Ek olarak, esrar kullanımının neden olduğu bilişsel bozulma, katılımcılar için daha tanıdık bir görevi temsil eden, sürüşten çok görsel testte elde edilen sonuçları etkileyebilir. Gelecekteki çalışmalar mümkün olduğunca objektif görsel testler içermeli ve bilişsel ve motor performansı kontrol etmelidir. Bu şekilde motor, bilişsel ve görsel etkilerin sürüş üzerindeki etkisi daha kısa ve öz olarak gösterilebilir.

Son olarak, burada sunulan sonuçlar yorumlanırken bazı sınırlamaların dikkate alınması gerekmektedir. İlk olarak, katılımcılar alışılmış tüketimlerinde genellikle yaptıkları gibi esrar sigarasını hazırlamış ve kullanmışlardır. Bu, doz-etki ilişkileri kurmaya izin vermemiştir. Bununla birlikte, esrar içen bir kişinin normal bir günde gerçek kullanımını simüle etme amaçlanmıştır, ardından araba kullanmaya eğilimli olabilirler. Ayrıca, esrar kullanıcılarının kullanım sıklıklarının geniş bir ağda olması da sonuçları etkilemiş olabilir. Gelecekteki çalışmalar, olası tolerans etkilerini araştırmak için daha büyük örneklem boyutlarını içermelidir. Son olarak, sürüş performansının bir sürüş simülatörü aracılığıyla incelenmesi, farklı durumlarda sürüşe ve bu tür bir çalışmanın kontrollü ve güvenli koşullar altında yürütülmesine izin veren güvenli bir ortam olmasına rağmen, gerçek sürüşün tüm gerçekçiliğini sağlamadığı göz önünde bulundurulmalıdır.

5.Sonuç

Alkol ve esrar tüketimi, görme işlevinde, özellikle binoküler kontrast duyarlılığında, stereo seste ve başıboş ışıkta önemli değişikliklere neden olur. Görsel işlevde en önemli bozulmayı esrar oluştursa da, bu tüketiciler esrar tüketiminin görsel etkisinin alkol grubuna göre daha az farkındadır. Sürüş performansı sonuçları, yalnızca daha yüksek alkol dozunun (yasal sınırın üzerinde bir ortalama BrAC seviyesiyle) önemli zararlı etkilere yol açtığını göstermiştir. Bu koşullar altında, sürücüler emniyet şeridi üzerinde daha uzun mesafeler kat etmişlerdir, direksiyon simidinin açısal hızı için daha yüksek bir standart sapma ve daha uzun tepki süreleri sergilemişlerdir. Bu durumda alkol grubundaki katılımcılar, alkollü araç kullanırken esrar grubundakilere göre araç kullanmalarının daha fazla etkilendiğini ve tepkilerinin bir dereceye kadar nesnel verilere yansıdığını belirtmişlerdir. Son olarak, alkol veya esrar kullanımından sonra görme performansında görülen bozulma, sürüş kabiliyeti üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir. Hal böyle olunca da tüketicilerin bu ilaçların olumsuz etkileri konusunda daha bilinçli hale getirilmesi önemlidir.

_____________________

KAYNAKLAR

Schulze H, Schumacher M, Urmeew R, et al. Driving under the influence of drugs, alcohol and medicines in Europe—findings from the DRUID project. 2012;
Domingo-Salvany A, Herrero MJ, Fernandez B, et al. Prevalence of psychoactive substances, alcohol and illicit drugs, in Spanish drivers: A roadside study in 2015. Forensic Sci Int. 2017;278:253-259.
Christophersen AS, Mørland J, Stewart K, Gjerde H. International Trends in Alcohol and Drug Use Among Motor Vehicle Drivers. Forensic science review. 2016;28(1)
Martin TL, Solbeck PA, Mayers DJ, Langille RM, Buczek Y, Pelletier MR. A review of alcohol‐impaired driving: The role of blood alcohol concentration and complexity of the driving task. J Forensic Sci. 2013;58(5):1238-1250.
Huestis MA. Cannabis-impaired driving: a public health and safety concern. Oxford University Press; 2015. p. 1223-1225.
Zhornitsky S, Potvin S. Cannabidiol in humans—the quest for therapeutic targets. Pharmaceuticals. 2012;5(5):529-552.
Johnson MB. A feasibility test of the in vivo driving impairment research method: examining cannabinoid concentrations as predictors of risky drinking. Cannabis (Research Society on Marijuana). 2019;2(2):144-150.
Brands B, Di Ciano P, Mann RE. Cannabis, impaired driving, and road safety: an overview of key questions and issues. Frontiers in psychiatry. 2021:1269.
Arkell TR, Vinckenbosch F, Kevin RC, Theunissen EL, McGregor IS, Ramaekers JG. Effect of cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabinol on driving performance: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(21):2177-2186.
Casares-López M, Castro-Torres JJ, Martino F, Ortiz-Peregrina S, Ortiz C, Anera RG. Contrast sensitivity and retinal straylight after alcohol consumption: effects on driving performance. Sci Rep. 2020;10(1):1-12.
Adams AJ, Brown B, Haegerstrom-Portnoy G, Flom MC, Jones RT. Evidence for acute effects of alcohol and marijuana on color discrimination. Percept Psychophys. 1976;20(2):119-124.
Nicholson ME, Andre JT, Tyrrell RA, Wang M, Leibowitz HW. Effects of moderate dose alcohol on visual contrast sensitivity for stationary and moving targets. J Stud Alcohol. 1995;56(3):261-266.
Lalanne L, Ferrand-Devouge E, Kirchherr S, et al. Impaired contrast sensitivity at low spatial frequency in cannabis users with early onset. Eur Neuropsychopharmacol. 2017;27(12):1289-1297.
Hartman RL, Brown TL, Milavetz G, et al. Cannabis effects on driving longitudinal control with and without alcohol. J Appl Toxicol. 2016;36(11):1418-1429.
Alvarez L, Colonna R, Kim S, et al. Young and under the influence: A systematic literature review of the impact of cannabis on the driving performance of youth. Accid Anal Prev. 2021;151:105961.
Downey LA, King R, Papafotiou K, et al. The effects of cannabis and alcohol on simulated driving: Influences of dose and experience. Accid Anal Prev. 2013;50:879-886.

15 Kasım 2022 0 comments

Etkinlik Webinar

Karbonmonoksit Zehirlenmeleri Webinarı

by Emre KUDU 17 Ekim 2022

written by Emre KUDU

15 Ekim 2022’de Prof. Dr. Mehtap Bulut’un konuşmacı olduğu Karbonmonoksit Zehirlenmeleri webinarımız Doç. Dr. Sinan Karacabey moderatörlüğünde gerçekleşmişti.

Kaçıranlar veya yeniden izlemek isteyenler için linkimiz;

17 Ekim 2022 0 comments

Genel TATDakademik TFT

Antidepresan ve Antipsikotik İlaç Kullanımı İlişkili Hepatotoksisite

by Halil Emre KOYUNCUOĞLU 14 Ekim 2022

written by Halil Emre KOYUNCUOĞLU

Dünyamızda son yüzyılda nüfus artışının hızlanmasıyla birlikte birçok hastalık ve bu hastalıklara bağlı ilaç kullanımında artış olmuştur. Sağlığın genel tanımında da olduğu gibi bu hastalıklar ruhen, bedenen ve sosyal yönden olabilmektedir. Enfeksiyon korkusu, işsizlik korkusu, evden çalışma, çocuklarda evden eğitim, aile ve sosyal çevreyle iletişim eksikliği psikiyatrik hastalık riskini ve psikiyatrik ilaçların kullanımını son yıllarda arttırmıştır. Antidepresan ve antipsikotik ilaç kullanımı ilişkili hepatotoksisite hakkında yazdığım yazımla herkesi selamlıyor ve saygılarımı iletiyorum.

Giriş

İlaca bağlı karaciğer hasarı (DILI-Drug Induced Liver Injury), kalıcı karaciğer fonksiyon kaybı ve ölüme yol açabilecek; ilaçlar ve metabolitlerine karşı oluşan bir reaksiyondur. DILI, geniş bir klinik yelpazeye sahiptir. Bu yelpaze karaciğer fonksiyon testlerinde asemptomatik anormalliklerden; semptomatik akut karaciğer hastalığı, uzun süreli sarılık ve karaciğer yetmezliğine kadar uzanmaktadır.¹ Hepatotoksisite, karaciğerde steatoz, steatohepatit, fibrozis, siroz olarak sonuçlanabilir. Pek çok psikiyatrik hastalığın tedavisinde kullanılan antidepresan ve antipsikotikler terapötik dozda olsa dahi hepatotoksisitede rol oynayabilir.²160’tan fazla psikiyatrik ilacın hepatotoksik yan etkisi olduğu gösterilmiştir. 185 hasta ile yapılan bir kohort çalışmada DILI vakalarının %7,6’sından psikiyatrik ilaç kullanımı sorumludur. Risk faktörü (alkolizm, madde bağımlılığı, çoklu ilaç kullanımı, obezite, DM) olan hastalarda psikiyatrik ilaç kullanımında karaciğer toksisitesi açısından dikkatli olunmalıdır.³

Psikotrop İlaçların Hepatik Metabolizması

Psikotrop ilaçların metabolizması esas olarak karaciğerde meydana gelir ve sitokrom P450’ye bağlı monooksijenaz (CYP) izoform ailesi en önemli ilaç metabolize edici enzimlerdir. Sitokrom P450, ksenobiyotikleri, steroidleri, yağ asitlerini ve vitaminleri metabolize eden monooksidazların bir üst ailesidir. Sitokrom P450 enzimlerinin substratı olan ilaçların dozdan bağımsız bir şekilde DILI’ye neden olma olasılığının daha yüksek olduğu, CYP450 inhibitörü olan ilaçların ise yalnızca yüksek günlük dozlarda uygulandıklarında DILI olasılığının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Antidepresanların ve antipsikotiklerin çoğu, CYP450 süper ailesi izoenzimlerinin substratlarıdır.²

Antidepresan İlaçlar ve Hepatotoksisite

Antidepresanların öncü sınıfları olan monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ) ve trisiklik antidepresanlar (TCA) 1950’lerde klinik olarak kullanılmaya başlandı. MAOİ’ler ve TCA’lar genellikle karaciğer toksisitesi ile ilişkilidir; ancak günümüzde mevcut kullanımları seyrek olduğundan, bu vakaların çoğu 1980’lerde ve 1990’larda rapor edilmiştir. 1990’ların sonlarında, MAOİ’ler ve TCA’ların yerini büyük ölçüde daha güvenli ve daha iyi tolere edilen yeni nesil antidepresanlar almıştır: seçici seratonin geri alım inhibitörleri (SSRI), seratonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) ve seratonin antagonisti ve geri alım inhibitörleri (SARI).² Fluoksetin, paroksetin, sertralin, sitalopram ve fluvoksamin çoğunlukla hepatotoksisite ile bağlantılı SSRI’lardır. SNRI grubundan venlafaksin ve duloksetinin yanı sıra SARI grubundan trazodon da hepatotoksik yan etkilerle güçlü bir şekilde ilişkilidir (Tablo 1).^4,5

Tablo-1: Antidepresan ilaçlar için hayvan çalışmalarında bildirilen lezyon tipleri ve şüphelenilen mekanizmanın yanı sıra hepatik etkiye sahip DILI vakaları²

ANTİDEPRESAN İLAÇLAR	SINIF	LEZYON TİPİ (VAKA ANALİZİ)	İLGİLİ MEKANİZMA	KARACİĞER ETKİLERİ (HAYVAN ÇALIŞMALARI)
FENELZİN	MAOI	Ciddi hepatit ve kolestatik lezyonlar Hepatik Anjiosarkoma	Metabolik ve genetik Bilinmiyor	Lipid birikimini azaltmak
İMİPRAMİN	TCA	Kolestazis ve fibrozis Toksik Hepatit Subfulminan hepatik yetmezlik	Bilinmiyor Toksik etki veya hipersensitivite reaksiyonu Toksik etki veya hipersensitivite reaksiyonu	Pro-oksidan
AMİTİRPTİLİN	TCA	Fulminan hepatit Sentrilobüler kolestazis Akut hepatit	İmmüno alerjik mekanizma İmmüno alerjik mekanizma Bilinmiyor	Pro-oksidan Steatojenik Steatojenik
TİANEPTİN	TCA	Akut hepatit	İmmüno alerjik mekanizma	Steatojenik
FLUOKSETİN	SSRI	Akut hepatit Akut hepatit Kolestatik hepatit Steatohepatit	Bilinmiyor Metabolik idiosenktorik reaksiyon İmmünolojik mekanizma İdiosenkrotik mekanizma	Steatojenik Pro-oksidan Pro-oksidan Steatojenik
PAROKSETİN	SSRI	Transaminitis Kolestatik ve hepatosellüler hasar Ciddi akut hepatit	İdiosenkrotik mekanizma İmmünite ilişkili hipersensitivite reaksiyonu İdiosenkrotik mekanizma	–
SERTRALİN	SSRI	Akut fatal hepatit Akut hepatosellüler hasar	İmmüno alerjik mekanizma İdiosenkrotik mekanizma	Pro-oksidan Proinflamatuar
SİTALOPRAM	SSRI	Kolestazis Akut hepatik hasar	Bilinmiyor Bilinmiyor	Pro-oksidan Pro-inflamatuar
FLUVOKSAMİN	SSRI	Kolestazis ve hepatolizis	Bilinmiyor	Steatojenik
VENLAFASKİN	SNRI	Akut hepatit Fulminan hepatik yetmezlik Kolestatik hepatit	İdiosenkrotik mekanizma Bilinmiyor İdiosenkrotik mekanizma	Pro-inflamatuar
DULOKSETİN	SNRI	Fulminan hepatik yetmezlik Hepatoselüler ve kolestatik yetmezlik Akut hepatik yetmezlik	Bilinmiyor İdiosenkrotik mekanizma Bilinmiyor	Pro-oksidan
TRAZADON	SARI	Transaminitis Akut hepatik yetmezlik ve kolestazis Akut karaciğer yetmezliği	İdiosenkrotik mekanizma Bilinmiyor İdiosenkrotik mekanizma	–

Antipsikotik İlaçlar ve Hepatotoksisite

Klorpromazin ve haloperidol gibi yaygın olarak reçete edilen birinci kuşak antipsikotikler, sıklıkla karaciğer enzimlerinin serum seviyelerinin yükselmesine ve ayrıca ciddi karaciğer hasarına neden olmuştur. Klozapin, risperidon, olanzapin ve ketiapin dahil ikinci kuşak antipsikotikler, 1990’lardan beri mevcuttur. Sunulan veriler hem birinci kuşak antipsikotiklerin hem de ikinci kuşak antipsikotiklerin hepatotoksisite riski ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Klorpromazin, klozapin ve ketiapin için yaşamı tehdit eden veya şiddetli DILI bildirilmiştir (Tablo 2).

Tablo-2: Antipsikotik ilaçlar için hayvan çalışmalarında bildirilen lezyon tipi ve şüphelenilen mekanizmanın yanı sıra hepatik etkiye sahip DILI vakaları²

ANTİPSİKOTİK İLAÇLAR	SINIF	LEZYON TİPİ (VAKA ANALİZİ)	İLGİLİ MEKANİZMA	KARACİĞER ETKİLERİ (HAYVAN ÇALIŞMALARI)
KLORPROMAZİN	Birinci Kuşak Antipsikotik	Kronik Sarılık Hepatoselüler Kolestazis Biliyer Siroz Kolestazis	Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor İdiopatik	Steatojenik Pro-oksidan Steatojenik –
HALOPERİDOL	Birinci Kuşak Antipsikotik	Hepatoselüler hasar ve Kolestazis Sitolitik Hepatit Akut Transaminitis	Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor	Pro-oksidan Pro-oksidan Pro-oksidan; pro-inflamatuar
KLOZAPİN	İkinci Kuşak Antipsikotik	Asemptomatik Transaminitis Fatal Fulminan Hepatik Yetmezlik Hepatit Transaminitis	Metabolik veya immünoalerjik Bilinmiyor İdiosenkrotik mekanizma İdiosenkrotik mekanizma	Pro-oksidan; pro-inflamatuar Pro-oksidan Steatojenik Steatojenik
RİSPERİDON	İkinci Kuşak Antipsikotik	Kolestatik Hepatit Steatohepatit Sitolitik Hepatit Kolestazis Transaminits	İmmünoalerjik reaksiyon Bilinmiyor İmmünoalerjik reaksiyon Bilinmiyor İmmünoalerjik reaksiyon	Steatojenik Steatojenik Steatojenik Pro-oksidan Steatojenik
OLANZAPİN	İkinci Kuşak Antipsikotik	Akut Hepatoselüler-Kolestatik Transaminits Kolestazis Sitolitik Hepatit Dislipidemi	Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Metabolik Bilinmiyor	Steatojenik Pro-inflamatuar Pro-inflamatuar Steatojenik Pro-inflamatuar; steatojenik
KETİAPİN	İkinci Kuşak Antipsikotik	Fulminan Hepatik Yetmezlik Kolestazis; Transaminitis Fulminan Hepatik Yetmezlik Kolestatik Hasar	İdiosenkrotik mekanizma İdiosenkrotik mekanizma Bilinmiyor Bilinmiyor	Nekrotik
ARİPİPRAZOL	İkinci Kuşak Antipsikotik	Sitolitik Hepatit Hepatoselüler Hasar	İdiosenkrotik mekanizma Direkt toksik efekt	Steatojenik –

İlaca Bağlı Karaciğer Hasarında Major Patofizyolojik Yolaklar

İlaçlar, doğrudan hepatik toksisitenin yanı sıra doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık tepkisi dahil olmak üzere çoklu moleküler mekanizmalar yoluyla karaciğerde hasara neden olabilir. İlaçlar veya metabolitleri, reaktif oksijen radikallerini biriktirerek ve mitokondriyal disfonksiyonu indükleyerek oksidatif stres yoluyla doğrudan hepatik toksisiteye neden olabilir. Ayrıca inflamasyonu ve lipit birikimini tetikleyerek hepatik yapı ve fonksiyonda bozulmalara neden olabilirler.

İlaca Bağlı Karaciğer Hasarında Oksidatif Stres

Oksidatif stres, DILI ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Çeşitli ilaçlar, reaktif oksijen radikaller üretimini ve lipit peroksidasyonunu teşvik ederek ve ayrıca antioksidan seviyelerini azaltarak karaciğerde oksidatif stresi indükler. Karaciğerdeki başlıca reaktif oksijen radikal kaynakları, hepatositlerdeki mitokondri ve CYP450 enzimleridir. Ayrıca, reaktif oksijen radikalleri üretiminin önemli kaynakları, başta Kupffer hücreleri (hepatik makrofajlar) ve nötrofiller olmak üzere bağışıklık hücreleridir. Reaktif oksijen radikalleri, karbonil gruplarını aminoasit yan zincirlerine sokarak protein yapısını ve işlevini etkiler. Ayrıca reaktif oksijen radikalleri, lipit peroksidasyonu sürecinde çoklu doymamış yağ asitlerini oksitleyebilir. Membran çift tabakasındaki lipit peroksidasyonu, membran geçirgenliğini arttırır ve hücre ve organellerin bütünlüğünü bozar. Reaktif oksijen radikalleri ayrıca DNA’nın farklı mutasyon tiplerine ve oksidatif histon modifikasyonlarına neden olabilir ve gen ekspresyon profillerine müdahale ederek DNA metilasyonunu ve DNA ile ilişkili proteinleri etkileyebilir.

Antidepresan İlaçların Karaciğerdeki Pro-Oksidan Etkileri

Beyindeki oksidatif stres, depresyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynar ve antidepresanların antioksidan etkileri, depresyonun remisyonuna neden olabilir. Bununla birlikte, antidepresanların dokuya ve uygulanan doza bağlı olarak antioksidan veya pro-oksidan etkileri olduğu görülmektedir. Bu nedenle, SSRI’lar söz konusu olduğunda, verilerin çoğu beyin dokularında bir antioksidan etkiyi vurgularken, karaciğerde bu ilaçlar esas olarak bir pro-oksidan etki gösterir. Antidepresanların hepatik mitokondri homeostazı ve genel olarak redoks dengesi üzerindeki etkisi, çoğunlukla SSRI olan fluoksetin üzerinde incelenmiştir. 1994 yılında yapılan bir hayvan deneyinde, fluoksetinin yanı sıra ana metaboliti norfluoksetinin izole hepatik mitokondride oksidatif fosforilasyonu bozduğu ve pro-oksidan üretimini artırdığı gösterilmiştir.⁶ Ayrıca fluoksetin mitokondriyal membranı kolayca geçer ve membrana bağlı proteinlere müdahale ederek proapoptotik olaylara neden olur. Fluoksetine bağlı hepatik oksidatif stres de CYP aracılı metabolizmadan kaynaklanan artan reaktif oksijen radikali üretiminin bir sonucudur. CYP’den türetilen reaktif oksijen radikallerinin makromoleküllerde oksidatif hasara neden olabileceği, mitokondriyal fonksiyonu bozabileceği ve hücre ölümüyle sonuçlanan sinyalleşmeyi tetikleyebileceği bilinmektedir.^2,5

Fluoksetin dışındaki SSRI’larla ilgili olarak, sertralin ve sitalopram da oksidatif stres ile ilişkilendirilmiştir. Sertralinin izole hepatik mitokondride oksidatif fosforilasyonu ayırarak mitokondriyal solunum komplekslerini inhibe ettiği gösterilmiştir. TCA’lardan imipramin ve amitriptilinin de sıçan ve fare karaciğerinde reaktif oksijen radikalleri üretimini ve lipit oksidasyonunu arttırdığı gösterilmiştir.²

SNRI’lerle ilgili olarak, venlafaksin ve duloksetinin hepatositlerde oksidatif stresi indüklediği gösterilmiştir. Mitokondri ve lizozomlar, venlafaksin aracılı hücre hasarında birincil hedefler olarak gösterilmektedir. Mitokondriyal disfonksiyon, ilacın kendisi veya CYP450 enzimlerinin aktivitesi yoluyla üretilen reaktif ilaç metaboliti tarafından tetiklenebilir. Duloksetin kullanımında hepatotoksisite, serbest radikalleri veya reaktif oksijen radikallerini serbest bırakabilen hidroksillenmiş ve epoksit metabolitleri tarafından tetiklenen oksidatif stresten kaynaklanabilir.

Antipsikotik İlaçların Karaciğerdeki Pro-Oksidan Etkileri

Klorpromazin kaynaklı hepatotoksisite: son derece reaktif kinon imin metaboliti veren CYP-katalizli yol ile yapılabilen hepatositlerdeki biyoaktivasyonunun veya toksik radikaller oluşturan peroksidaz katalizli oksidasyon sonucudur. Başka bir birinci kuşak antipsikotik olan Haloperidol’ün de sıçan ve fare karaciğerinde glutatyon seviyesini düşürdüğü ve lipit peroksidasyonu yaptığı gösterilmiştir.²

İkinci kuşak antipsikotiklerle ilgili olarak, klozapinin metabolik sendrom ve agranülositozun yanı sıra hepatotoksisite dahil olmak üzere ciddi yan etkilere neden olduğu gösterilmiştir. Klozapinin CYP450 tarafından oksidatif biyoaktivasyonu, yüksek oranda reaktif nitrenyum iyonu, klozapin-N-oksit üretir. Bu reaktif metabolit, reaktif oksijen radikali oluşumuna neden olur, oksidatif stres uygular ve glutatyon aracılı nötralizasyon gerektirir. Yüksek derecede reaktif nitrenyum metabolitinin neden olduğu belirtilen ciddi yan etkiler nedeniyle, klozapin kullanımı kısıtlanmıştır. Nitrenyum iyonu oluşumunu en aza indirgemek için klozapin yapısını modifiye etmek amacıyla tasarlanan başka bir ikinci kuşak antipsikotik: Ketiapin. Bu ilaç şimdiye kadar hepatik oksidatif stres ile ilişkilendirilmemiştir. Sonuçlar aynı zamanda olanzapinin de klozapin gibi hepatik glutatyon aktivitesini, muhtemelen reaktif olanzapin metabolitlerinin eliminasyonuna bağlı olarak arttırdığını ortaya koymuştur.

İlaca Bağlı Karaciğer Hasarında Karaciğer Enflamasyonu

DILI’de bağışıklık tepkisinin aktivasyonu, Kupffer hücreleri, natural killer (NK) ve NK- T hücreleri gibi karaciğerde yerleşik immün hücreler aktivasyonunun yanı sıra lenfositler ve nötrofiller gibi periferik bağışıklık hücrelerinin aktive olmasını da sağlar.

Reaktif ilaç metabolitleri, apopitozu ve nekrozu tetikleyebilir ve hasarlı hücrelerden hasar ilişkili moleküler paternlerin (DAMP) salınması yoluyla bir inflamatuar yanıt başlatabilir. Kupffer hücreleri, DAMP’nin (örneğin, Toll benzeri reseptörler) saptanması için gerekli olan çok sayıda reseptörü eksprese eder ve bu nedenle, enflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin salınımını içerebilen akut hücre hasarına ilk tepkiye aracılık eder. Toll benzeri reseptör ailesi, yalnızca sitokinlerin değil aynı zamanda reaktif oksijen radikallerinin de üretimini destekleyen bir proinflamatuar transkripsiyon faktörü olan nükleer faktör kappa b’yi (NF-κB) aktive eder. Bu nedenle, inflamatuar medyatörlerin ana kaynağı olan aktive edilmiş Kupffer hücreleri, artan sitotoksisite ve kemotaksi gösterir.

Antidepresan İlaçların Karaciğerdeki Proinflamatuar Etkileri

Antidepresan ilaçlar ile ilişkili DILI, patofizyoloji olarak genellikle immüno-alerjik veya metaboliktir. Hepatit, inflamatuar karaciğer hastalığı, TCA ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir.⁴ İmipramin ile tedavi edilen bir hastada, lenfositler ve önemli miktarda eozinofil içeren portal alanları olan masif karaciğer nekrozu vakası tanımlanmıştır.² Mononükleer hücrelerin, nötrofillerin ve eozinofillerin infiltrasyonunun yanı sıra masif nekroz ve yoğun bir inflamatuar reaksiyon ile amitriptilin kaynaklı hepatit de gösterilmiştir.⁴

SSRI kaynaklı hepatit nadirdir, ancak ciddi olabilir. Birkaç vakada akut hepatit bildirilmiş olmasına rağmen, kronik hepatit nadiren fluoksetin tedavisine bağlanmıştır. Paroksetin ile ilişkili bir hepatit vakasında, orta derecede genişlemiş portal yolları olan, lenfositler ve plazma hücreleri tarafından infiltre edilmiş bir hasta tarif edilmiştir. İlginç bir şekilde, diğer SSRI’lara kıyasla karaciğer için daha az tehlikeli olduğu düşünülen bir ilaç olan sertralin ile tedavi edilen bir hastada ölümcül hepatit rapor edilmiştir. Yazarlar, sertralinin indüklediği hepatitin, karaciğerde in situ üretilen reaktif bir metabolit tarafından kovalent olarak modifiye edilen self-proteinlere karşı immünizasyondan kaynaklandığını öne sürmüşlerdir. Bununla birlikte, sertralinin hepatik CYP450 tarafından geniş ölçüde metabolize edildiği bilinmesine rağmen, reaktif metabolitler henüz tanımlanmamıştır. Ayrıca sertralin ile tedavi edilen başka bir hastada lobüler inflamasyon ve hafif eozinofil hakimiyeti bildirilmiştir.^2,4

Yeni nesil antidepresanlardan SNRI’lar nadiren hepatite sebep olmaktadır. Venlafaksin ilişkili hepatit sadece birkaç vakada bildirilmiştir. Yayımlanan ilk vaka günlük 75 mg düşük doz venlafaksin kullanan bir hastadır. Normal teröpatik aralıkta venlafaksin ve trazadon kombinasyonu kullanan bir hastada fulminan karaciğer yetmezliği gösterilmiştir. Venlafaksin alan bir hastada eozinofillerle birlikte karışık portal inflamatuar infiltratları içeren kolestatik hepatit de tanımlanmıştır.² Duloksetin alan hastalarda hepatit ve kolestatik sarılık raporları 2005 yılının sonlarında ortaya çıkmıştır. 2006 yılında duloksetin ile tedavi edilen bir hastada fulminan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir; portal ve lobüler alanlarda, ara sıra eozinofiller ve lenfositler ile esas olarak nötrofillerden oluşan karışık bir inflamatuar infiltrat ile ilişkilendirilmiştir.⁷

Antipsikotik İlaçların Karaciğerdeki Proinflamatuar Etkileri

Hepatit, haloperidol, klozapin, risperidon, olanzapin, ketiapin ve aripiprazol dahil olmak üzere hem birinci kuşak hem de ikinci kuşak antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda rapor edildiğinden, antipsikotik ilaçlarla ilişkilendirilmiştir (Tablo 2). Küçük bir kısmında ölümcül olan ciddi hepatit vakaları gözlenmiştir. Haloperidol ile indüklenen hepatitli bir hastada portal safra kanalları çevresinde ağırlıklı olarak eozinofiller olmak üzere inflamatuar hücrelerin yoğun infiltrasyonu fark edilmiştir. İkinci kuşak antipsikotikler ile ilgili olarak, klozapin kullanımı sonrası akut nekrotik hepatitin yanı sıra fokal nekrozlu kolestatik hepatit ve eozinofil infiltrasyonu bildirilmiştir. Olanzapin ile tedavi edilen bazı hastalarda hepatosellüler hasar, sentrilobüler nekroz ve mononükleer granülositler, lenfositler ve eozinofiller içeren portal alanlarda infiltratlar gözlenmiştir. Ketiapin tedavisinden sonra spesifik olmayan inflamatuar infiltratlarla birlikte yaygın hepatosit nekrozu bulunmuştur. Son olarak, aripiprazol kullanan bir hastada eozinofili ile portal inflamatuar hücresel reaksiyon bildirilmiştir.

İlaca Bağlı Karaciğer Hasarında Hepatosteatoz

Hepatik steatoz veya yağlı karaciğer, lipit birikimi ve uzaklaştırılması arasındaki dengesizlik nedeniyle hepatositlerde yağın biriktiği geri dönüşümlü bir durumdur. Diyet ve adipoz doku lipolizi veya de novo lipogenezden kaynaklanan yağ asidi akışındaki artış ve β-oksidasyon veya çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) salgılanması yoluyla yağ asidi uzaklaştırılmasındaki azalma, hücre içi lipit damlacıklarına yol açabilir. Belirtilen tüm mekanizmalar, farklı antidepresanlar ve antipsikotiklerin kullanımı ile etkilenebilir.

Steatoz, makroveziküler ve mikroveziküler olmak üzere iki ana formda ortaya çıkar. Makroveziküler steatoz veya makrosteatoz, sitoplazmanın çoğunu dolduran ve çekirdeği hücrenin çevresine kaydıran hepatosit başına tek, büyük bir yağ vakuolü ile karakterize edilir. Makrosteatoz, fibrozis veya siroza nadiren ilerleyen iyi ve uzun vadeli prognoza sahiptir. Öte yandan, yaygın, mikroveziküler steatoz veya mikrosteatoz, sitoplazmada çok sayıda küçük damlacık bulunan genişlemiş hepatositlerden oluşurken, çekirdek merkezi bir konuma sahiptir. Genellikle kronik lipit peroksidasyonu, steatohepatit gelişimi, karaciğer yetmezliği ve ensefalopati ile ilişkilidir ve yaygın veya uzun süreli olduğunda hayatı tehdit edici olabilir.

Antidepresan İlaçların Karaciğerdeki Steatojenik Etkileri

Farklı antidepresan sınıflarının hepatik steatojenik etkileri, hastalarda, hayvan modellerinde ve ayrıca in vitro çalışmalarda gösterilmiştir. Vaka çalışmaları ile ilgili olarak, imipramin tedavisine bağlı orta derecede steatoz bildirilmiştir. 8 hafta boyunca tianeptin aldıktan sonra akut hepatit gelişen bir hastada hepatositlerin %40’ını içeren orta derecede makro ve mikroveziküler yağ birikimi tespit edilmiştir. Son zamanlarda, fluoksetin kaynaklı bir steatoz-hepatomegali vakası tarif edilmiştir. SNRI durumunda, venlafaksin ve ayrıca duloksetin alan hastalarda orta derecede belirgin steatoz tespit edilmiştir. TCA’ların amitriptilin ve imipraminin, hücresel kolesterol ve serbest yağ asitlerinin (FFA’lar) biyosentezinin en önemli düzenleyicileri olan sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinlerin (SREBP) aktivasyonunu desteklediği gösterilmiştir. Ayrıca, amitriptilinin steatojenik etkisi sıçan karaciğerinde in vivo olarak gösterilmiştir.^2,5

Antipsikotik İlaçların Karaciğerdeki Steatojenik Etkileri

Birçok antipsikotik ilaç, özellikle ikinci kuşak antipsikotikler, steatoz dahil olmak üzere olumsuz metabolik etkilerle güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bazı birinci kuşak antipsikotikler, klorpromazinin sıçan karaciğerinde yaptığı gibi steatojenik etkiler gösterse de steatoz öncelikle ikinci kuşaklarla ilişkilidir. Risperidon ile tedavi edilen iki pediatrik hasta vakasında yağlı karaciğer tespit edilmiştir. Her iki vakaya da obezite ve karaciğer enzimlerinin anormal serum seviyeleri eşlik etmektedir. Aşırı kilo alımının eşlik ettiği risperidon ile ilişkili steatohepatit de tanımlanmıştır.

Başta klozapin ve olanzapin olmak üzere ikinci kuşak antipsikotikler ve daha az ölçüde ketiapin, risperidon ve aripiprazol kilo artışını, insülin direncini ve metabolik sendromu tetikleyebilir. Tüm bu metabolik bozukluklar karaciğer lipogenezini teşvik eder ve daha sonra yağlı karaciğer ve steatohepatite yol açabilir. İnsülin direnci, sırasıyla periferik dokular tarafından glikoz alımının azalması ve telafi edici hiperinsülinemi nedeniyle hepatositleri aşırı glikoz ve insülin yüküne maruz bırakır. Ortaya çıkan hiperglisemi ve hiperinsülinemi de novo lipogenezi teşvik edebilir. Ayrıca, insülin, ana VLDL protein kofaktörü olan apolipoprotein B’nin (apoB) sentezini baskılayarak, VLDL yoluyla hepatik lipitlerin klirensini azaltır. Bu nedenle, yüksek insülin seviyeleri, VLDL aracılı lipit sekresyonunu bloke ederek hepatik trigliserit seviyelerini daha da arttırır.

Sonuç

Bu yazımızdan akılda kalması gereken antidepresan ve antipsikotiklerin büyük bir kısmı terapötik dozda dahi olsa potansiyel olarak hepatotoksik olduğudur. Antidepresan- antipsikotik ilişkili DILI multipl moleküler mekanizmalar sonucu ortaya çıkabilir; ilaç metabolizmasına bağlı yan reaksiyonlar veya metabolitler, hepatik oksidatif stres, inflamasyon, yağlanma. Bu ilaçlara bağlı hepatotoksisite fark edilmeli ve dikkatli yönetilmelidir. Çoklu ilaç kullanımında veya ilaç metabolizmasının yavaşladığı durumlarda bu ilaçlar karaciğer hasarı için potansiyel risk taşır. Hepatotoksisite riski yüksek antidepresan ve antipsikotik kullanımında karaciğer enzim değerleri rutin takip edilmelidir. Bu ilaçlar, hikayesinde karaciğer hastalığı olanlarda, yaşlı hastalarda, alkol ve madde bağımlılarında tercih edilmemelidir. Ek tedavi planlanırken klinisyen yarar-zarar ilişkisini gözetmelidir. Risk gruplarında kişiselleştirilmiş tedaviler tercih edilmelidir. Sonuç olarak hastalar bu ilaçların olası karaciğer yan etkileri ve oluşabilecek semptomlar hakkında bilgilendirilmeli ve doktora başvurması söylenmelidir.

KAYNAKLAR

Abboud G, Kaplowitz N. Drug-induced liver injury. Drug safety. 2007;30(4):277-94.
Todorović Vukotić N, Đorđević J, Pejić S, Đorđević N, Pajović SB. Antidepressants-and antipsychotics-induced hepatotoxicity. Archives of Toxicology. 2021;95(3):767-89.
Licata A, Minissale MG. Weight-loss supplementation and acute liver failure: the case of Garcinia Cambogia. Internal and Emergency Medicine. 2018;13(6):833-5.
Selim K, Kaplowitz N. Hepatotoxicity of psychotropic drugs. Hepatology. 1999;29(5):1347-51.
García-Pando AC, del Pozo JG, Sánchez AS, Martin AV, de Castro AR, Lucena MI. Hepatotoxicity associated with the new antidepressants. Journal of Clinical Psychiatry. 2002;63(2):135-7.
Souza MEJ, Polizello ACM, Uyemura SA, Castro-Silva Jr O, Curti C. Effect of fluoxetine on rat liver mitochondria. Biochemical pharmacology. 1994;48(3):535-41.
Hanje AJ, Pell LJ, Votolato NA, Frankel WL, Kirkpatrick RB. Case report: fulminant hepatic failure involving duloxetine hydrochloride. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2006;4(7):912-7.

14 Ekim 2022 0 comments

Etkinlik Haber ve Duyuru

Temel Toksikoloji Kursu 17 Aralık 2022, Ankara

by Emre KUDU 5 Ekim 2022

written by Emre KUDU

Temel toksikoloji kursumuz 17 Aralık 2022 günü Ankara’da TATD dernek merkezinde gerçekleşecektir.

Kayıtlar tatdem üzerinden online olarak gerçekleştirilecektir.

Katılım için kayıt linkimiz: https://tatd.org.tr/tatdem/kurs/temel-toksikoloji-kursu-17-aralik-2022-ankara/

Temel Toksikoloji Kursu		17 Aralık 2022
08:30-09:00	Kayıt
09:00-09:40	Toksikolojide Semptomatoloji ve Toksidromlar	Prof. Dr. Müge Günalp Eneyli
09:40-10:20	Dekontaminasyon ve Antidot Tedavileri	Dr. Öğretim Üyesi Elif Öztürk
10:20-10:40	Ara
10:40-11:20	Toksikolojide Tanı Araçları	Doç. Dr. Gülhan Kurtoğlu
11:20-12:00	Alkol Zehirlenmeleri	Doç. Dr. Gülhan Kurtoğlu
12:00-13:30	Öğle Yemeği
13:30-14:10	Karbon Monoksit Zehirlenmeleri	Dr. Öğretim Üyesi Gültekin Kadı
14:10-14:50	Parasetamol Zehirlenmeleri	Uzm. Dr. Emre Kudu
14:50-15:10	Ara
15:10-15:50	Antidepresan Zehirlenmeleri	Prof. Dr. Ayhan Özhasenekler
15:50-16:10	Ekstrakorporal Tedaviler	Uzm. Dr. Emre Kudu
16:10-16:40	Kapanış

Diğer tüm detaylar için https://tatd.org.tr/toksikoloji/

5 Ekim 2022 0 comments

Etkinlik Genel Haber ve Duyuru Slider Webinar

Duyuru: Karbonmonoksit Zehirlenmeleri Webinarı

by Emre KUDU 21 Eylül 2022

written by Emre KUDU

“Karbonmonoksit Zehirlenmeleri” webinarı 15.10.2022, saat: 19.00’da Zoom üzerinden gerçekleştirilecektir. Webinar gününde https://us06web.zoom.us/j/81879482721 linkinden erişim sağlayabilirsiniz.

21 Eylül 2022 0 comments

Etkinlik Webinar

Antidepresan Zehirlenmeleri Webinarı

by Emre KUDU 20 Eylül 2022

written by Emre KUDU

17 Eylül 2022’de Prof. Dr. Ataman Köse’nin konuşmacı olduğu Antidepresan Zehirlenmeleri webinarımız Doç. Dr. Sinan Karacabey moderatörlüğünde gerçekleşmişti.

Kaçıranlar veya yeniden izlemek isteyenler için linkimiz;

20 Eylül 2022 0 comments

TATDakademik TFT

Arsenik, Kadmiyum ve Cıva İlişkili Hipertansiyon Mekanizmaları ve Epidemiyolojik Bulgular: Bir Derleme İncelemesi

by Ömer Taşkın 15 Eylül 2022

written by Ömer Taşkın

Hipertansiyonun global prevalansı oldukça yüksek olup, Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) gebe olmayan yetişkinlerin en sık poliklinik başvurularının ve kronik reçetelerinin sebebi olan bir hastalıktır. Çok büyük bir kısmı birincil hipertansiyon olan hastaların yaş, obezite, aile öyküsü, çevresel faktörler gibi birçok risk faktörü olup sebeplerinin anlaşılması için birçok araştırma yapılmakta. Bu inceleme, “Arsenic, cadmium, and mercury-induced hypertension: mechanisms and epidemiological findings”¹ isimli derleme üzerinden bir inceleme yazısı olarak devam edecektir.

Giriş

Hipertansiyon, dünyada yaklaşık 1 milyar insanı etkileyen ve yılda 9,4 milyon ölüme sebep olan bir hastalıktır. Dolayısıyla bu kadar yaygın ve sağlığı olumsuz etkileyen hastalıkla ilgili araştırmalar daima popülerliğini korumaktadır. Risk faktörleri tanımlamak, hastalığı önlemek açısından oldukça önemlidir. Yazımızda tartışacağımız gibi arsenik (As), kadmiyum (Cd) ve cıva (Hg) gibi toksik elementlerin kan basıncının artmasına sebep olduğu düşünülmektedir. Bu yönde araştırmalar sayısını artırırken altta yatan mekanizmalara ilişkin veriler hala yetersiz kalmaktadır. As, Cd ve Hg’ya maruz kalmanın iki ana yolu olduğu düşünülmektedir:

Akut oral alım ya da endüstriyel bir kazada açığa çıkan havadaki partiküllere/gazlı bileşiklere akut olarak yüksek seviyelerde maruz kalınabilmektedir.
Sigara içmek veya gıda alımı yoluyla olduğu gibi, kronik olarak düşük seviyelerde de maruz kalınabilmektedir.

Toksikokinetik ve sağlığa olumsuz etkileri

Cıva farklı kimyasal formlarda meydana gelen tehlikeli bir kirletici olup: temel Hg (Hg°), inorganik Hg bileşikleri (Hg⁺²) ve metil cıva (MeHg) gibi organik Hg bileşikleri olabilir. İnhalasyon yolu göz önüne alındığında, Hg°’nin akciğerde emilimi yaklaşık %80’dir. Hg° kanda çözünür ve etkin olarak akciğerlerden, Hg⁺² ise ağırlıklı olarak idrar ile atılır. İnorganik cıva maruz kalımının tespitinde idrarda cıva düzeyi bakmak bu sebeple güvenilir bir yöntemdir. Kan dolaşımından, MeHg tüm dokulara dağıtılır ve metal eliminasyonu, GS-HgCH3 kompleksleri oluşturan doğrudan bir kimyasal etkileşimle MeHg’ye bağlanan indirgenmiş glutatyon (GSH) ve küçük moleküler ağırlıklı tiyol gruplarına bağlı bir süreç olan safra ile atılır.

Yan etkilerinin yanı sıra, cıvaya akut maruz kalım; dispne, öksürük, göğüs ağrısı, pulmoner infiltrasyon, bulantı ve kusma ile giden ciddi semptomlara sebep olur. Kronik maruz kalımda ise pek çok sistem tutulur ve maruz kalınan madde ve süreye göre etkilenimler değişkenlik gösterir. Hg⁰ve inorganik Hg renal disfonksiyona sebep olur. MeHg’ya bağlı olarak ciddi santral sinir sistemi (SSS) etkilenimi görülebilir. Bu etkilenim sonrası konuşma, yürüme, işitme, görme bozuklukları, periferik nöropati, parestezi ve ataksi görülebilir.

Birçok çalışma Cıva ilişkili kardiyovasküler sistem etkilenmesi ve hipertansiyon ilişkisini önerme olarak sunmuştur ancak mekanizması konusunda bir fikir birliği henüz sağlanmamıştır.

Kadmiyum; inhalasyon, ağız veya cilt yoluyla sırasıyla yaklaşık %25, %1-10 ve <%1 oranlarında emilir. En yaygın olarak sigara içme ve kontamine olmuş yiyecek ve içeceklerin tüketilmesiyle alınır. Emilim sonrasında vücutta dağılır, en yüksek konsantrasyonlar karaciğer ve böbrekte tespit edilmiştir. Kadmiyum emildikten sonra idrar ve gayta yoluyla çok yavaş itrah edilir. Önemli biyobirikim potansiyeli ve Cd’un uzun biyolojik yarı ömrü nedeniyle, maruz kalımdan yıllar sonra olumsuz etkiler ortaya çıkabilir. Kronik Cd maruz kalımı sonucu, böbrek ve karaciğer fonksiyon bozuklukları, osteoporoz ve bazı kanser tipleri ortaya çıkabilir. Kadmiyumun hipertansiyon ile ilgili mekanizmaları hala aydınlatılamamıştır.

Arsenik çevrede hem inorganik hem de organik formlarda bulunur ve her form farklı değerlik durumları gösterebilir. Form ve değerlik durumu, bu metaloidin toksisitesinden doğrudan sorumludur. İnorganik formlar organik olanlardan daha zehirlidir: As⁺³, As⁺⁵‘ten daha zehirlidir, bunu monometilarsonik asit (MMA) ve dimetilarsinik asit (DMA) takip eder. Arsenobetain ve arsenokolin gibi bazı organik As formları deniz ürünlerinde bulunurlar ve toksik olmadıkları düşünülmektedir. Solunan havadaki As tozlarının ve dumanlarının %30-34’ü civarı akciğerlerde emilerek inorganik arseniğe maruz kalınabilir. Ayrıca oral alımı takiben yaklaşık %95 oranında inorganik arsenik emilimi olduğu görülmüştür. Benzer şekilde organik As formları (MMA, DMA) da %75-85 oranında gastrointestinal yoldan emilir. Emildikten sonra As tüm vücuda dağılır özellikle tırnaklı ve saçlı deride çokça bulunur. Arsenik maruziyetine bağlı cilt, kardiyovasküler ve solunumsal semptomlar görülebilir. Bulantı, kusma, ishal oral maruziyetler sonrası sık görülür. Zehirlenme sonrasında ensefalopati, nörodavranışsal değişiklikler, aşırı düşük doğum ağırlığı, ölü doğum ve erken doğum olguları da bildirilmiştir.

Cıva ve kadmiyuma göre arsenik ilişkili hipertansiyon literatürde daha yeni bir konudur. Altta yatan mekanizmalar henüz yeterli olarak aydınlatılamamıştır.

Hipertansiyon ilişkili mekanizmalar

Oksidatif Stres

Reaktif oksijen radikalleri sürekli üretilmektedir fakat organizmanın normal regülatüer aktiviteleri sonucu intra ve ekstraselüler mekanizmalar ile efektif bir şekilde eliminasyonu sağlanır. Oksidatif stres ise, reaktif oksijen ürünleri üretimi ve antioksidan savunma arasındaki dengesizlik nedeniyle oluşur. Bu kararsız moleküller, lipidler, proteinler ve DNA gibi biyolojik makromoleküllerle etkileşerek yapısal değişikliklerin yanı sıra fonksiyonel anormalliklere yol açar. Oksidatif stresin Hg-, Cd- ve As aracılı kardiyovasküler toksisite ile ilişkili kritik bir mekanizma olması ve ayrıca hipertansiyon gelişimine katkıda bulunması dikkat çekicidir. Hg’nın oksidatif stresi aşağıdaki mekanizmalar ile indüklediği varsayılmaktadır:

Hg, hidrojen peroksit (H₂O₂), süperoksit anyonu (O₂⁻), hidroksil radikali (OH) gibi reaktif oksijen ürünleri üretimini arttırmaktadır.
Hg, tiol içeren moleküllere (sistein ve indirgenmiş glutatyon) yüksek afiniteyle bağlanır. Bu bileşikler reaktif oksijen radikallerinin esas temizleyicilerindendir. Cıva ve GSH’ın sulfidril grupları arasındaki etkileşimler antioksidan miktarında azalmaya sebep olur.
Selenyum (Se), daha az toksik olan Hg-selenid adlı çözünmeyen bir kompleks üreterek Hg’nın bazı olumsuz etkilerini antagonize eder. Fakat bu kompleks oluşumu sırasında, selenyum tüketildiği için glutatyon peroksidaz enzimi için kofaktör olan, kullanılabilir Se miktarında azalmaya neden olur. Dolayısıyla hidrojen peroksit ve lipit peroksit için önemli bir temizleyici kofaktör olan glutatyon peroksitin işlevselliğinin azalmasına ve reaktif oksijen radikallerinin artmasına neden olur.

MeHg’nın düşük dozları bile, malondialdehit seviyelerini arttırdığı, glutatyonu tükettiği ve katalaz aktivitesini azalttığı ve bunlara bağlı hipertansiyon eşlik ettiği gösterilmiştir. MeHg’nın, sıçanlarda ve düşük selenyum ve E vitamini takviyesi uygulanan kemirgenlerde idrar F2-izoprostan düzeylerini önemli ölçüde arttırdığı ve bu hayvanlarda ateroskleroz riskini arttırdığı bulunmuştur. Ayrıca, MeHg, tüm diyet gruplarında paroksonaz-1 aktivitesini (önemli bir antiaterosklerotik faktör) azaltır ve serum oksitlenmiş LDL seviyelerini arttırır. Bu nedenle kanıtlar, MeHg maruz kalımı ile artmış kardiyovasküler hastalık oluşum riski arasındaki ilişki için mekanik bir açıklama olarak gösterilmektedir.

Oksidatif stres ayrıca Cd’un neden olduğu hipertansiyon ile ilgili bir mekanizmadır. Cd, serbest oksijen ürünleri oluşumunu şu şekilde indükleyebilir:

O2^– üretimini arttırmak,
Antioksidan savunma sistemlerinin azaltılması (SH gruplarıyla etkileşime girerek ve dolayısıyla GSH düzeylerini azaltarak veya antioksidan enzim aktiviteleri için gerekli olan bazı temel metallere müdahale ederek),
Membran bütünlüğü ve yağ asidi kompozisyon değişiklikleri nedeniyle hücrelerin oksidatif saldırıya duyarlılığının arttırılması.

Pro-oksidanlardaki dengesizlik, sitokinlerin ve adezyon moleküllerinin salgılanmasını arttırır, böylece monositlerin endotel yüzeyine alınmasını ve yapışmasını kolaylaştırır. Gerçekten de, lökositlerin intimal tabakaya yapışması ve göçü, aterojenezin başlamasını tetikleyen bir mekanizmadır.

Oksidatif stres, cıva ve kadmiyum da olduğu gibi As’e bağlı hipertansiyonun da mekanizmalarından biridir. Yang ve arkadaşları,² içme suyunda 50 mg/L sodyum arsenit veya arsenat ile tedavi edilen erkek sıçanlarla bir çalışma yürütmüş ve arsenit veya arsenat alan sıçanlarda kan basıncında bir yükselmenin yanı sıra karaciğer oksidatif stres biyobelirteçlerinde önemli değişiklikler bulmuştur. Süperoksit dismutazın (SOD) aktivitesi, kontrol veya arsenat alan hayvanlara kıyasla arsenit ile muamele edilenlerde daha düşük saptanmış. Öte yandan, kontrollere kıyasla arsenat veya arsenite maruz kalan sıçanlarda glutatyon peroksidaz ve katalaz aktivitelerinde artış ve malondialdehit seviyelerinde artış görülmüştür.

Endotelyal disfonksiyon

Nitrik oksit

Nitrik oksit (NO) endotel tarafından üretilen, gaz formunda, küçük, lipofilik bir vasküler medyatördür. NO güçlü bir vazodilatör olup, vasküler bazal tonusun sağlanmasında, platelet agregasyonunda, lökosit adezyonunda ve düz kas proliferasyonunda rol oynar. Normal kan basıncının sağlanmasında endojen NO önemli rol oynamaktadır.

Toksik element maruz kalımı sonrası oksidatif stres ile ortaya çıkan serbest radikaller NO miktarını ve NO sentetazı baskılar ve endotel vazodilatasyon cevabını baskılayarak vazokonstrüksiyona neden olur. Grotto ve arkadaşları³, MeHg’nın NO seviyeleri üzerindeki olumsuz etkilerini tanımlamıştır. MeHg’ya maruz kalan grupta NO düzeylerinin kontrol grubuna göre anlamlı derecede düştüğünü görmüşlerdir. Ek olarak, sistolik kan basıncı ile NO seviyeleri arasında negatif bir korelasyon gözlemlenmiş olup, sistolik kan basıncı ve lipid peroksidasyonu arasında pozitif korelasyon bulunmuştur.

Endotelyal NOS (eNOS) ekspresyonu, ACh ile indüklenen gevşemedeki bozulmanın da eNOS’un aracılık edip etmediğini doğrulamak için incelenmiş ve Cd’a maruz kalan sıçanlarda eNOS protein ekspresyonunun azaldığı bulunmuş ve kontrol grubuna göre daha düşük NO seviyeleri tespit edilmiştir.

Bu mekanizmalara ek olarak; aortta bulunan cGMP seviyelerinin As ile ciddi anlamda azaldığı görülmüştür. Ayrıca As⁺³, sıçanlarda bazal kan basıncı üzerinde belirgin bir etki göstermediği izlenmiştir. Tersine, farelere As⁺³tedavisinden 2 saat sonra ACh infüze edildiğinde, ACh’e karşı hipotansif tepkiler bozulduğu bulunmuştur.

Katekolaminler ve İyon Kanalları

Katekolaminler; noradrenalin ve adrenalin nörotransmitter ve hormon olarak vasokonstrüksiyonu sağlayıp hipertansiyon patofizyolojisinde kritik role sahiptirler. Ayrıca adrenerjik reseptörlere bağlanarak damar ve kalp hücrelerindeki hücre içi kalsiyum artışında rol oynarlar.

As ve Cd’un sıçanlarda kalp, böbrek, aort, karaciğer ve akciğerdeki katekolaminlerin metabolizmasını in vitro ve in vivo olarak değiştirdiğini gösterilmiştir. Ayrıca monoamin oksidaz (MAO) ve katekol-o-metiltransferaz (COMT) enzimlerinin inhibisyonuna neden olarak bunun da vasküler düz kas dokusunda katekolaminlerin yarı ömrünü arttırıp, yüksek vazokonstrüksiyona katkı sağladığı ifade edilmiştir.

Renin Anjiyotensin Sistemi (RAS)

Renin anjiyotensin sistemi kan basıncı düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır. Toksik elementlerin ACE aktivitesini arttırarak arteryel kan basıncını arttırabileceği düşünülmektedir. Öyle ki; Hg, ACE enzimi üzerindeki sülfidril grubuyla etkileşime geçerek enzim aktivitesini arttırıp kan basıncını artırır. Cıva ile RAS sistemindeki bozukluk vasküler etkilenimin yanından direkt olarak böbrek etkilenimine de sebep olur. Carmignani ve ark.⁴ 180 gün boyunca HgCl₂’e maruz kalan sıçanlarda sistolik ve diyastolik kan basıncında artma ile birlikte renal toksisite de sergilediğini bildirmişlerdir.

Cıvaya benzer şekilde akut Cd’a maruz kalım durumunda da endotel disfonksiyonu gelişerek periferik direnç artırmakta ve hipertansiyonla sonuçlanmaktadır. Bu duruma renin anjiyotensin sisteminin aktifleşmesi de eşlik etmesi olasıdır. Ancak 1997 yılında Nath ve Vivek’in⁵ yaptığı çalışmada erkek sıçanlarda kadmiyum asetat maruz kalımının plazma renin seviyesinde artışa sebep olmadan hipertansiyona sebep olduğu gösterilmiştir. Arsenik ile ilgili çalışmaların bazılarında renin anjiyotensin sistemine etki ettiği, bazılarında ise herhangi bir etkisinin olmadığını öne sürmüşler, net bir konsensus sağlanamamış.

Epidemiyolojik Çalışmalar

Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi’nde (1999–2000) doğurganlık çağındaki toplam 1240 kadın, toplam kan Hg ve kan basıncı düzeyleri açısından incelenmiştir. Bu çalışmanın verileri, ortalama Hg seviyelerinin sistolik ve diyastolik kan basıncı değerlerindeki değişikliklerle ilişkili olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, yaş, ırk, gelir, vücut kütle indeksine göre sodyum, potasyum, toplam enerji ve balık tüketimi hesabı için çok değişkenli modeller kullanılmıştır. Balık tüketmeyen kişilerde cıvadaki her 1.3 mikrogram/Litre artış için sistolik kan basıncında 1,83 mmHg’lık (%95 GA: 0,36-3,3) artış saptanmıştır. Balık tüketen kişiler arasında kan Hg düzeylerinin anlamlı bir etkisi bulunmamıştır. Bu bulgular, balık alımının, Hg’nın kan basıncı üzerindeki olumsuz etkilerini geri çevirdiğini düşündürtmektedir.⁶

Kore Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi’nden (KNHANES) 2005 yılında yapılan bir çalışmada, Cd maruziyeti yüksek sistolik, diyastolik ve ortalama kan basınçları ile pozitif olarak ilişkilendirilmiştir. Kan basıncı yüksek olan hastalarda kan Cd seviyeleri yüksek bulunmuştur.⁷

Son Söz

Bu derlemede özetlenen deneysel çalışmalarda, toksik elementler olan As, Cd ve Hg’nın hipertansiyonu indükleyebileceği ana mekanizmaları gösterilmeye çalışılmıştır. Sonuç olarak; Hg, Cd ve As maruz kalımı ve hipertansiyon gelişimi ile ilgili epidemiyolojik çalışmaların bulgularıyla ilgili çelişkili sonuçlar olduğu açıktır. Bunun olası bir açıklaması, seçilen maruz kalma biyobelirteçleriyle ilgili olabilir, bazı çalışmalarda kan veya idrar Hg seviyeleri kullanılırken, diğer araştırmacılar, hipertansiyon ile olası ilişkiyi göstermek amacıyla saç veya ayak tırnaklarında Hg seviyeleri kullanımını önermiştir. Bununla birlikte, saç ve tırnak verilerinin yorumlanmasının çeşitli sınırlamaları olduğu ve hala metal maruz kalımında biyoizlemede uygun matrisler olarak kabul edilecek referans değerlerinden yoksun olduğu iyi bilinmektedir. Epidemiyolojik çalışmalar arasındaki çelişkili verilerin bir başka nedeni ise sigara içme alışkanlıkları, obezite, alkol, sosyoekonomik durum, yaş ve cinsiyet gibi potansiyel karıştırıcı faktörlerin etkisinin dikkate alınmaması olabilir. Kesitsel epidemiyolojik çalışmalar arasındaki diğer yaygın sınırlama, maruz kalım zaman içinde belirli bir noktada ölçüldüğünden, tespit edilemeyen olayların zamansal sırası ile ilgilidir. Ayrıca, insanların çevresel veya mesleki ortamlarda toksik maddelere maruz kalması karmaşıktır ve genellikle birden fazla toksik madde ve birden çok faktör içermektedir.

Kaynaklar

A. da Cunha Martins, M.F.H. Carneiro, D. Grotto, J.A. Adeyemi, F. Barbosa, Arsenic, cadmium, and mercury-induced hypertension: mechanisms and epidemiological findings, J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 21 (2018) 61–82. https://doi.org/10.1080/10937404.2018.1432025.
H.T. Yang, H.J. Chou, B.C. Han, S.Y. Huang, Lifelong inorganic arsenic compounds consumption affected blood pressure in rats, Food Chem Toxicol. 45 (2007) 2479–2487. https://doi.org/10.1016/J.FCT.2007.05.024.
D. Grotto, M.M. de Castro, G.R.M. Barcelos, S.C. Garcia, F. Barbosa, Low level and sub-chronic exposure to methylmercury induces hypertension in rats: nitric oxide depletion and oxidative damage as possible mechanisms, Arch Toxicol. 83 (2009) 653–662. https://doi.org/10.1007/S00204-009-0437-8.
M. Carmignani, P. Boscolo, L. Artese, G. del Rosso, G. Porcelli, M. Felaco, A.R. Volpe, G. Giuliano, Renal mechanisms in the cardiovascular effects of chronic exposure to inorganic mercury in rats., British Journal of Industrial Medicine. 49 (1992) 226. https://doi.org/10.1136/OEM.49.4.226.
P.V. Nath, T. Vivek, Effect of repeated administration of cadmium, captopril and its combination on plasma renin activity in rats, Pharmacol Res. 36 (1997) 411–414. https://doi.org/10.1006/PHRS.1997.0248.
S. Vupputuri, M.P. Longnecker, J.L. Daniels, X. Guo, D.P. Sandler, Blood mercury level and blood pressure among US women: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2000, Environ Res. 97 (2005) 195–200. https://doi.org/10.1016/J.ENVRES.2004.05.001.
M.S. Lee, S.K. Park, H. Hu, S. Lee, Cadmium exposure and cardiovascular disease in the 2005 Korea National Health and Nutrition Examination Survey, Environ Res. 111 (2011) 171–176. https://doi.org/10.1016/J.ENVRES.2010.10.006.

15 Eylül 2022 0 comments

Etkinlik Webinar

Duyuru: Antidepresan Zehirlenmeleri Webinarı

by Emre KUDU 3 Eylül 2022

written by Emre KUDU

“Antidepresan Zehirlenmeleri” webinarı 17.09.2022, saat: 19.00’da Zoom üzerinden gerçekleştirilecektir. Webinar gününde https://us06web.zoom.us/j/83988487939 linkinden erişim sağlayabilirsiniz.

3 Eylül 2022 0 comments

Newer Posts

Older Posts

Benzodiazepin çekilmesi için düşük doz flumazenilin çift kör randomize çapraz çalışması: Bir konsept kanıtı

Temel Toksikoloji Kursu 17 Aralık 2022, Ankara

Alkol ve Esrarın Görme Fonksiyonu ve Sürüş Performansına Etkileri

1. GİRİŞ

2. ARAÇ VE YÖNTEM

2.1 Katılımcılar

2.2 Görsel fonksiyon değerlendirmesi

2.3 Sürüş Performansı Değerlendirmesi

2.4 Prosedürler

2.4.1 Esrar kullanımı

2.4.2 Alkol kullanımı

2.5 İstatistiksel Analiz

3. Sonuçlar

3.1 Alkol veya esrarın etkisi altında araç kullanma sıklığı ve kişinin algıladığı görme kalitesi ve araç kullanma performansı

3.2 Alkol veya esrar kullanımı sonrası görsel performans

3.3 Alkol veya esrar kullanımı sonrası sürüş performansı

3.4 Görüş ve sürüş: Esrar ve alkol kullanımı sonrası sürüş yeteneği üzerine görüş bozukluğunun etkileri

4.Tartışma

5.Sonuç

KAYNAKLAR

Karbonmonoksit Zehirlenmeleri Webinarı

Antidepresan ve Antipsikotik İlaç Kullanımı İlişkili Hepatotoksisite

Temel Toksikoloji Kursu 17 Aralık 2022, Ankara

Duyuru: Karbonmonoksit Zehirlenmeleri Webinarı

Antidepresan Zehirlenmeleri Webinarı

Arsenik, Kadmiyum ve Cıva İlişkili Hipertansiyon Mekanizmaları ve Epidemiyolojik Bulgular: Bir Derleme İncelemesi

Giriş

Toksikokinetik ve sağlığa olumsuz etkileri

Hipertansiyon ilişkili mekanizmalar

Oksidatif Stres

Endotelyal disfonksiyon

Nitrik oksit

Katekolaminler ve İyon Kanalları

Renin Anjiyotensin Sistemi (RAS)

Epidemiyolojik Çalışmalar

Son Söz

Kaynaklar

Duyuru: Antidepresan Zehirlenmeleri Webinarı

Hakkımızda

Bize Ulaşın