Aidat Ödemesi Bağış
Salı, 16 Temmuz, 2024
Son Yazılar
Deniz sezonu açıldı, Deniz canlıları ile olan zehirlenmeler
Antidepresan ve Antipsikotik İlaç Kullanımı İlişkili Hepatotoksisite
Benzodiazepin çekilmesi için düşük doz flumazenilin çift kör randomize çapraz çalışması:...
SİYANÜR ZEHİRLENMESİ
Pulmoner Toksik Maddelerin Neden Olduğu Akut Akciğer Hasarı ve Kronik Fibrozisde...
Temel Toksikoloji Kursu 17 Aralık 2022, Ankara
ULUSAL ZEHİR DANIŞMA MERKEZİ (UZEM) RAPORLARI 2014-2020 YILLARI YAYINLANDI
E-cigarette and Vaping Use Associated Lung Injury (EVALI): Elektronik Sigara ve...
METANOL ZEHİRLENMESİ VE UZUN DÖNEM KLİNİK SONUÇLARI
TOPLUMSAL BİR ANALJEZİK? ASETAMİNOFEN POZİTİF EMPATİYİ AZALTIYOR
EtkinlikHaber ve Duyuru

Temel Toksikoloji Kursu 17 Aralık 2022, Ankara

by Emre KUDU
written by Emre KUDU

Temel toksikoloji kursumuz 17 Aralık 2022 günü Ankara’da TATD dernek merkezinde gerçekleşecektir.

Kayıtlar tatdem üzerinden online olarak gerçekleştirilecektir.

Katılım için kayıt linkimiz: https://tatd.org.tr/tatdem/kurs/temel-toksikoloji-kursu-17-aralik-2022-ankara/

Temel Toksikoloji Kursu 17 Aralık 2022
08:30-09:00 Kayıt
09:00-09:40 Toksikolojide Semptomatoloji ve Toksidromlar Prof. Dr. Müge Günalp Eneyli
09:40-10:20 Dekontaminasyon ve Antidot Tedavileri Dr. Öğretim Üyesi Elif Öztürk
10:20-10:40 Ara
10:40-11:20 Toksikolojide Tanı Araçları Doç. Dr. Gülhan Kurtoğlu
11:20-12:00 Alkol Zehirlenmeleri Doç. Dr. Gülhan Kurtoğlu
12:00-13:30 Öğle Yemeği
13:30-14:10 Karbon Monoksit Zehirlenmeleri Dr. Öğretim Üyesi Gültekin Kadı
14:10-14:50 Parasetamol Zehirlenmeleri Uzm. Dr. Emre Kudu
14:50-15:10 Ara
15:10-15:50 Antidepresan Zehirlenmeleri Prof. Dr. Ayhan Özhasenekler
15:50-16:10 Ekstrakorporal Tedaviler Uzm. Dr. Emre Kudu
16:10-16:40 Kapanış

Diğer tüm detaylar için https://tatd.org.tr/toksikoloji/

0 comment
0 FacebookTwitterPinterestEmail
TATDakademikTFT

Arsenik, Kadmiyum ve Cıva İlişkili Hipertansiyon Mekanizmaları ve Epidemiyolojik Bulgular: Bir Derleme İncelemesi

by Ömer Taşkın
written by Ömer Taşkın

Hipertansiyonun global prevalansı oldukça yüksek olup, Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) gebe olmayan yetişkinlerin en sık poliklinik başvurularının ve kronik reçetelerinin sebebi olan bir hastalıktır. Çok büyük bir kısmı birincil hipertansiyon olan hastaların yaş, obezite, aile öyküsü, çevresel faktörler gibi birçok risk faktörü olup sebeplerinin anlaşılması için birçok araştırma yapılmakta. Bu inceleme, “Arsenic, cadmium, and mercury-induced hypertension: mechanisms and epidemiological findings”1 isimli derleme üzerinden bir inceleme yazısı olarak devam edecektir.

Giriş

Hipertansiyon, dünyada yaklaşık 1 milyar insanı etkileyen ve yılda 9,4 milyon ölüme sebep olan bir hastalıktır. Dolayısıyla bu kadar yaygın ve sağlığı olumsuz etkileyen hastalıkla ilgili araştırmalar daima popülerliğini korumaktadır. Risk faktörleri tanımlamak, hastalığı önlemek açısından oldukça önemlidir. Yazımızda tartışacağımız gibi arsenik (As), kadmiyum (Cd) ve cıva (Hg) gibi toksik elementlerin kan basıncının artmasına sebep olduğu düşünülmektedir. Bu yönde araştırmalar sayısını artırırken altta yatan mekanizmalara ilişkin veriler hala yetersiz kalmaktadır. As, Cd ve Hg’ya maruz kalmanın iki ana yolu olduğu düşünülmektedir:

  • Akut oral alım ya da endüstriyel bir kazada açığa çıkan havadaki partiküllere/gazlı bileşiklere akut olarak yüksek seviyelerde maruz kalınabilmektedir.
  • Sigara içmek veya gıda alımı yoluyla olduğu gibi, kronik olarak düşük seviyelerde de maruz kalınabilmektedir.

Toksikokinetik ve sağlığa olumsuz etkileri

Cıva farklı kimyasal formlarda meydana gelen tehlikeli bir kirletici olup: temel Hg (Hg°), inorganik Hg bileşikleri (Hg+2) ve metil cıva (MeHg) gibi organik Hg bileşikleri olabilir. İnhalasyon yolu göz önüne alındığında, Hg°’nin akciğerde emilimi yaklaşık %80’dir. Hg° kanda çözünür ve etkin olarak akciğerlerden, Hg+2 ise ağırlıklı olarak idrar ile atılır. İnorganik cıva maruz kalımının tespitinde idrarda cıva düzeyi bakmak bu sebeple güvenilir bir yöntemdir. Kan dolaşımından, MeHg tüm dokulara dağıtılır ve metal eliminasyonu, GS-HgCH3 kompleksleri oluşturan doğrudan bir kimyasal etkileşimle MeHg’ye bağlanan indirgenmiş glutatyon (GSH) ve küçük moleküler ağırlıklı tiyol gruplarına bağlı bir süreç olan safra ile atılır.

Yan etkilerinin yanı sıra, cıvaya akut maruz kalım; dispne, öksürük, göğüs ağrısı, pulmoner infiltrasyon, bulantı ve kusma ile giden ciddi semptomlara sebep olur. Kronik maruz kalımda  ise pek çok sistem tutulur ve maruz kalınan madde ve süreye göre etkilenimler değişkenlik gösterir. Hg0 ve inorganik Hg renal disfonksiyona sebep olur. MeHg’ya bağlı olarak ciddi santral sinir sistemi (SSS) etkilenimi görülebilir. Bu etkilenim sonrası konuşma, yürüme, işitme, görme bozuklukları, periferik nöropati, parestezi ve ataksi görülebilir.

Birçok çalışma Cıva ilişkili kardiyovasküler sistem etkilenmesi ve hipertansiyon ilişkisini önerme olarak sunmuştur ancak mekanizması konusunda bir fikir birliği henüz sağlanmamıştır.

Kadmiyum; inhalasyon, ağız veya cilt yoluyla sırasıyla yaklaşık %25, %1-10 ve <%1 oranlarında emilir. En yaygın olarak sigara içme ve kontamine olmuş yiyecek ve içeceklerin tüketilmesiyle alınır. Emilim sonrasında vücutta dağılır, en yüksek konsantrasyonlar karaciğer ve böbrekte tespit edilmiştir. Kadmiyum emildikten sonra idrar ve gayta yoluyla çok yavaş itrah edilir. Önemli biyobirikim potansiyeli ve Cd’un uzun biyolojik yarı ömrü nedeniyle, maruz kalımdan yıllar sonra olumsuz etkiler ortaya çıkabilir. Kronik Cd maruz kalımı sonucu, böbrek ve karaciğer fonksiyon bozuklukları, osteoporoz ve bazı kanser tipleri ortaya çıkabilir. Kadmiyumun hipertansiyon ile ilgili mekanizmaları hala aydınlatılamamıştır.

Arsenik çevrede hem inorganik hem de organik formlarda bulunur ve her form farklı değerlik durumları gösterebilir. Form ve değerlik durumu, bu metaloidin toksisitesinden doğrudan sorumludur. İnorganik formlar organik olanlardan daha zehirlidir: As+3, As+5‘ten daha zehirlidir, bunu monometilarsonik asit (MMA) ve dimetilarsinik asit (DMA) takip eder. Arsenobetain ve arsenokolin gibi bazı organik As formları deniz ürünlerinde bulunurlar ve toksik olmadıkları düşünülmektedir. Solunan havadaki As tozlarının ve dumanlarının %30-34’ü civarı akciğerlerde emilerek inorganik arseniğe maruz kalınabilir. Ayrıca oral alımı takiben yaklaşık %95 oranında inorganik arsenik emilimi olduğu görülmüştür. Benzer şekilde organik As formları (MMA, DMA) da %75-85 oranında gastrointestinal yoldan emilir. Emildikten sonra As tüm vücuda dağılır özellikle tırnaklı ve saçlı deride çokça bulunur. Arsenik maruziyetine bağlı cilt, kardiyovasküler ve solunumsal semptomlar görülebilir. Bulantı, kusma, ishal oral maruziyetler sonrası sık görülür. Zehirlenme sonrasında ensefalopati, nörodavranışsal değişiklikler, aşırı düşük doğum ağırlığı, ölü doğum ve erken doğum olguları da bildirilmiştir.

Cıva ve kadmiyuma göre arsenik ilişkili hipertansiyon literatürde daha yeni bir konudur. Altta yatan mekanizmalar henüz yeterli olarak aydınlatılamamıştır.

Hipertansiyon ilişkili mekanizmalar

Oksidatif Stres

Reaktif oksijen radikalleri sürekli üretilmektedir fakat organizmanın normal regülatüer aktiviteleri sonucu intra ve ekstraselüler mekanizmalar ile efektif bir şekilde eliminasyonu sağlanır. Oksidatif stres ise, reaktif oksijen ürünleri üretimi ve antioksidan savunma arasındaki dengesizlik nedeniyle oluşur. Bu kararsız moleküller, lipidler, proteinler ve DNA gibi biyolojik makromoleküllerle etkileşerek yapısal değişikliklerin yanı sıra fonksiyonel anormalliklere yol açar. Oksidatif stresin Hg-, Cd- ve As aracılı kardiyovasküler toksisite ile ilişkili kritik bir mekanizma olması ve ayrıca hipertansiyon gelişimine katkıda bulunması dikkat çekicidir. Hg’nın oksidatif stresi aşağıdaki mekanizmalar ile indüklediği varsayılmaktadır:

  • Hg, hidrojen peroksit (H2O2), süperoksit anyonu (O2−), hidroksil radikali (OH) gibi reaktif oksijen ürünleri üretimini arttırmaktadır.
  • Hg, tiol içeren moleküllere (sistein ve indirgenmiş glutatyon) yüksek afiniteyle bağlanır. Bu bileşikler reaktif oksijen radikallerinin esas temizleyicilerindendir. Cıva ve GSH’ın sulfidril grupları arasındaki etkileşimler antioksidan miktarında azalmaya sebep olur.
  • Selenyum (Se), daha az toksik olan Hg-selenid adlı çözünmeyen bir kompleks üreterek Hg’nın bazı olumsuz etkilerini antagonize eder. Fakat bu kompleks oluşumu sırasında, selenyum tüketildiği için glutatyon peroksidaz enzimi için kofaktör olan, kullanılabilir Se miktarında azalmaya neden olur. Dolayısıyla hidrojen peroksit ve lipit peroksit için önemli bir temizleyici kofaktör olan glutatyon peroksitin işlevselliğinin azalmasına ve reaktif oksijen radikallerinin artmasına neden olur.

MeHg’nın düşük dozları bile, malondialdehit seviyelerini arttırdığı, glutatyonu tükettiği ve katalaz aktivitesini azalttığı ve bunlara bağlı hipertansiyon eşlik ettiği gösterilmiştir. MeHg’nın, sıçanlarda ve düşük selenyum ve E vitamini takviyesi uygulanan kemirgenlerde idrar F2-izoprostan düzeylerini önemli ölçüde arttırdığı ve bu hayvanlarda ateroskleroz riskini arttırdığı bulunmuştur. Ayrıca, MeHg, tüm diyet gruplarında paroksonaz-1 aktivitesini (önemli bir antiaterosklerotik faktör) azaltır ve serum oksitlenmiş LDL seviyelerini arttırır. Bu nedenle kanıtlar, MeHg maruz kalımı ile artmış kardiyovasküler hastalık oluşum riski arasındaki ilişki için mekanik bir açıklama olarak gösterilmektedir.

Oksidatif stres ayrıca Cd’un neden olduğu hipertansiyon ile ilgili bir mekanizmadır. Cd, serbest oksijen ürünleri oluşumunu şu şekilde indükleyebilir:

  • O2– üretimini arttırmak,
  • Antioksidan savunma sistemlerinin azaltılması (SH gruplarıyla etkileşime girerek ve dolayısıyla GSH düzeylerini azaltarak veya antioksidan enzim aktiviteleri için gerekli olan bazı temel metallere müdahale ederek),
  • Membran bütünlüğü ve yağ asidi kompozisyon değişiklikleri nedeniyle hücrelerin oksidatif saldırıya duyarlılığının arttırılması.

 

Pro-oksidanlardaki dengesizlik, sitokinlerin ve adezyon moleküllerinin salgılanmasını arttırır, böylece monositlerin endotel yüzeyine alınmasını ve yapışmasını kolaylaştırır. Gerçekten de, lökositlerin intimal tabakaya yapışması ve göçü, aterojenezin başlamasını tetikleyen bir mekanizmadır.

Oksidatif stres, cıva ve kadmiyum da olduğu gibi As’e bağlı hipertansiyonun da mekanizmalarından biridir. Yang ve arkadaşları,2 içme suyunda 50 mg/L sodyum arsenit veya arsenat ile tedavi edilen erkek sıçanlarla bir çalışma yürütmüş ve arsenit veya arsenat alan sıçanlarda kan basıncında bir yükselmenin yanı sıra karaciğer oksidatif stres biyobelirteçlerinde önemli değişiklikler bulmuştur. Süperoksit dismutazın (SOD) aktivitesi, kontrol veya arsenat alan hayvanlara kıyasla arsenit ile muamele edilenlerde daha düşük saptanmış. Öte yandan, kontrollere kıyasla arsenat veya arsenite maruz kalan sıçanlarda glutatyon peroksidaz ve katalaz aktivitelerinde artış ve malondialdehit seviyelerinde artış görülmüştür.

Endotelyal disfonksiyon

Nitrik oksit

Nitrik oksit (NO) endotel tarafından üretilen, gaz formunda, küçük, lipofilik bir vasküler medyatördür. NO güçlü bir vazodilatör olup, vasküler bazal tonusun sağlanmasında, platelet agregasyonunda, lökosit adezyonunda ve düz kas proliferasyonunda rol oynar. Normal kan basıncının sağlanmasında endojen NO önemli rol oynamaktadır.

Toksik element maruz kalımı sonrası oksidatif stres ile ortaya çıkan serbest radikaller NO miktarını ve NO sentetazı baskılar ve endotel vazodilatasyon cevabını baskılayarak vazokonstrüksiyona neden olur. Grotto ve arkadaşları3, MeHg’nın NO seviyeleri üzerindeki olumsuz etkilerini tanımlamıştır. MeHg’ya maruz kalan grupta NO düzeylerinin kontrol grubuna göre anlamlı derecede düştüğünü görmüşlerdir. Ek olarak, sistolik kan basıncı ile NO seviyeleri arasında negatif bir korelasyon gözlemlenmiş olup, sistolik kan basıncı ve lipid peroksidasyonu arasında pozitif korelasyon bulunmuştur.

Endotelyal NOS (eNOS) ekspresyonu, ACh ile indüklenen gevşemedeki bozulmanın da eNOS’un aracılık edip etmediğini doğrulamak için incelenmiş ve Cd’a maruz kalan sıçanlarda eNOS protein ekspresyonunun azaldığı bulunmuş ve kontrol grubuna göre daha düşük NO seviyeleri tespit edilmiştir.

Bu mekanizmalara ek olarak; aortta bulunan cGMP seviyelerinin As ile ciddi anlamda azaldığı görülmüştür. Ayrıca As+3, sıçanlarda bazal kan basıncı üzerinde belirgin bir etki göstermediği izlenmiştir. Tersine, farelere As+3 tedavisinden 2 saat sonra ACh infüze edildiğinde, ACh’e karşı hipotansif tepkiler bozulduğu bulunmuştur.

Katekolaminler ve İyon Kanalları

Katekolaminler; noradrenalin ve adrenalin nörotransmitter ve hormon olarak vasokonstrüksiyonu sağlayıp hipertansiyon patofizyolojisinde kritik role sahiptirler. Ayrıca adrenerjik reseptörlere bağlanarak damar ve kalp hücrelerindeki hücre içi kalsiyum artışında rol oynarlar.

As ve Cd’un sıçanlarda kalp, böbrek, aort, karaciğer ve akciğerdeki katekolaminlerin metabolizmasını in vitro ve in vivo olarak değiştirdiğini gösterilmiştir. Ayrıca monoamin oksidaz (MAO) ve katekol-o-metiltransferaz (COMT) enzimlerinin inhibisyonuna neden olarak bunun da vasküler düz kas dokusunda katekolaminlerin yarı ömrünü arttırıp, yüksek vazokonstrüksiyona katkı sağladığı ifade edilmiştir.

Renin Anjiyotensin Sistemi (RAS)

Renin anjiyotensin sistemi kan basıncı düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır. Toksik elementlerin ACE aktivitesini arttırarak arteryel kan basıncını arttırabileceği düşünülmektedir. Öyle ki; Hg, ACE enzimi üzerindeki sülfidril grubuyla etkileşime geçerek enzim aktivitesini arttırıp kan basıncını artırır. Cıva ile RAS sistemindeki bozukluk vasküler etkilenimin yanından direkt olarak böbrek etkilenimine de sebep olur. Carmignani ve ark.4 180 gün boyunca HgCl2’e maruz kalan sıçanlarda sistolik ve diyastolik kan basıncında artma ile birlikte renal toksisite de sergilediğini bildirmişlerdir.

Cıvaya benzer şekilde akut Cd’a maruz kalım durumunda da endotel disfonksiyonu gelişerek periferik direnç artırmakta ve hipertansiyonla sonuçlanmaktadır. Bu duruma renin anjiyotensin sisteminin aktifleşmesi de eşlik etmesi olasıdır. Ancak 1997 yılında Nath ve Vivek’in5 yaptığı çalışmada erkek sıçanlarda kadmiyum asetat maruz kalımının plazma renin seviyesinde artışa sebep olmadan hipertansiyona sebep olduğu gösterilmiştir. Arsenik ile ilgili çalışmaların bazılarında renin anjiyotensin sistemine etki ettiği, bazılarında ise herhangi bir etkisinin olmadığını öne sürmüşler, net bir konsensus sağlanamamış.

Epidemiyolojik Çalışmalar

Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi’nde (1999–2000) doğurganlık çağındaki toplam 1240 kadın, toplam kan Hg ve kan basıncı düzeyleri açısından incelenmiştir. Bu çalışmanın verileri, ortalama Hg seviyelerinin sistolik ve diyastolik kan basıncı değerlerindeki değişikliklerle ilişkili olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, yaş, ırk, gelir, vücut kütle indeksine göre sodyum, potasyum, toplam enerji ve balık tüketimi hesabı için çok değişkenli modeller kullanılmıştır. Balık tüketmeyen kişilerde cıvadaki her 1.3 mikrogram/Litre artış için sistolik kan basıncında 1,83 mmHg’lık (%95 GA: 0,36-3,3) artış saptanmıştır. Balık tüketen kişiler arasında kan Hg düzeylerinin anlamlı bir etkisi bulunmamıştır. Bu bulgular, balık alımının, Hg’nın kan basıncı üzerindeki olumsuz etkilerini geri çevirdiğini düşündürtmektedir.6

Kore Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi’nden (KNHANES) 2005 yılında yapılan bir çalışmada, Cd maruziyeti yüksek sistolik, diyastolik ve ortalama kan basınçları ile pozitif olarak ilişkilendirilmiştir. Kan basıncı yüksek olan hastalarda kan Cd seviyeleri yüksek bulunmuştur.7

Son Söz

Bu derlemede özetlenen deneysel çalışmalarda, toksik elementler olan As, Cd ve Hg’nın hipertansiyonu indükleyebileceği ana mekanizmaları gösterilmeye çalışılmıştır. Sonuç olarak; Hg, Cd ve As maruz kalımı ve hipertansiyon gelişimi ile ilgili epidemiyolojik çalışmaların bulgularıyla ilgili çelişkili sonuçlar olduğu açıktır. Bunun olası bir açıklaması, seçilen maruz kalma biyobelirteçleriyle ilgili olabilir, bazı çalışmalarda kan veya idrar Hg seviyeleri kullanılırken, diğer araştırmacılar, hipertansiyon ile olası ilişkiyi göstermek amacıyla saç veya ayak tırnaklarında Hg seviyeleri kullanımını önermiştir. Bununla birlikte, saç ve tırnak verilerinin yorumlanmasının çeşitli sınırlamaları olduğu ve hala metal maruz kalımında biyoizlemede uygun matrisler olarak kabul edilecek referans değerlerinden yoksun olduğu iyi bilinmektedir. Epidemiyolojik çalışmalar arasındaki çelişkili verilerin bir başka nedeni ise sigara içme alışkanlıkları, obezite, alkol, sosyoekonomik durum, yaş ve cinsiyet gibi potansiyel karıştırıcı faktörlerin etkisinin dikkate alınmaması olabilir. Kesitsel epidemiyolojik çalışmalar arasındaki diğer yaygın sınırlama, maruz kalım zaman içinde belirli bir noktada ölçüldüğünden, tespit edilemeyen olayların zamansal sırası ile ilgilidir. Ayrıca, insanların çevresel veya mesleki ortamlarda toksik maddelere maruz kalması karmaşıktır ve genellikle birden fazla toksik madde ve birden çok faktör içermektedir.

Kaynaklar

  1. A. da Cunha Martins, M.F.H. Carneiro, D. Grotto, J.A. Adeyemi, F. Barbosa, Arsenic, cadmium, and mercury-induced hypertension: mechanisms and epidemiological findings, J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 21 (2018) 61–82. https://doi.org/10.1080/10937404.2018.1432025.
  2. H.T. Yang, H.J. Chou, B.C. Han, S.Y. Huang, Lifelong inorganic arsenic compounds consumption affected blood pressure in rats, Food Chem Toxicol. 45 (2007) 2479–2487. https://doi.org/10.1016/J.FCT.2007.05.024.
  3. D. Grotto, M.M. de Castro, G.R.M. Barcelos, S.C. Garcia, F. Barbosa, Low level and sub-chronic exposure to methylmercury induces hypertension in rats: nitric oxide depletion and oxidative damage as possible mechanisms, Arch Toxicol. 83 (2009) 653–662. https://doi.org/10.1007/S00204-009-0437-8.
  4. M. Carmignani, P. Boscolo, L. Artese, G. del Rosso, G. Porcelli, M. Felaco, A.R. Volpe, G. Giuliano, Renal mechanisms in the cardiovascular effects of chronic exposure to inorganic mercury in rats., British Journal of Industrial Medicine. 49 (1992) 226. https://doi.org/10.1136/OEM.49.4.226.
  5. P.V. Nath, T. Vivek, Effect of repeated administration of cadmium, captopril and its combination on plasma renin activity in rats, Pharmacol Res. 36 (1997) 411–414. https://doi.org/10.1006/PHRS.1997.0248.
  6. S. Vupputuri, M.P. Longnecker, J.L. Daniels, X. Guo, D.P. Sandler, Blood mercury level and blood pressure among US women: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2000, Environ Res. 97 (2005) 195–200. https://doi.org/10.1016/J.ENVRES.2004.05.001.
  7. M.S. Lee, S.K. Park, H. Hu, S. Lee, Cadmium exposure and cardiovascular disease in the 2005 Korea National Health and Nutrition Examination Survey, Environ Res. 111 (2011) 171–176. https://doi.org/10.1016/J.ENVRES.2010.10.006.

 

0 comment
0 FacebookTwitterPinterestEmail
TATDakademikTFT

Alkol Kullanım Bozukluğu Nedeniyle Acil Servise Başvuruyu Takiben Akut Yaralanma Mortalitesi ve Tüm Nedenlere Bağlı Mortaliteler

by Emre KUDU
written by Emre KUDU

Alkol tüketimi ve bununla birlikte alkole bağlı morbidite ve mortalite günden güne artmaktadır. Bu mortalite alkolün kronik etkilerine (karaciğer sirozu, kardiyovasküler komplikasyonlar gibi) bağlı olabildiği gibi kişinin akut yaralanmalarına (motorlu araç kazaları, düşme, bilinçsiz toksikasyon, intihar, cinayet) da bağlıdır. Potansiyel olarak akut ölüm riski artan bu bireylerde bu hastalara özgü farklılık anlamak; bu hastalar üzerindeki yaklaşımları belirlemek ve önlenebilir ölümlerin önüne geçmek adına önemlidir. Bu yazımızda Drug and Alcohol Dependence adlı dergide 2022 Temmuz’unda yayınlanan “Acute injury mortality and all-cause mortality following emergency department presentation for alcohol use disorder” adlı yazıdan bahsedeceğim [1].

GİRİŞ

Amerika Birleşik Devletleri verilerine göre alkole bağlı yaralanmalar 21. yüzyılın ilk dekadında yıllık %5 ve ikinci dekadında ise yıllık %1 artmıştır [2, 3]. Bu artışlar detaylı olarak incelendiğinde özellikle kadınlarda, orta yaşlı ve yaşlı kişilerde belirgin olduğu görülmektedir. Bu ilgili eğilimlerin nüfus sağlığı üzerindeki etkilerini anlamak, halk sağlığı müdahalelerini belirleyebilmek için kritik bir öneme sahiptir. Bu amaçla, potansiyel olarak önlenebilir akut ölüm nedenleri açısından yüksek risk altındaki alkol kullanıcı alt gruplarının belirlenmesi, klinik müdahalelerin hedeflenmesine yardımcı olabilir.

Alkol kullanan bireylerde kullanmayan bireylere göre artmış mortalite mevcuttur. Bu oran 2 kat (kanser ve kardiyovasküler hastalıklara bağlı) ile 15 kata (karaciğer sirozuna bağlı) kadar değişmektedir [4]. Benzer şekilde bu hastalar acil servise başvurularında da artmış mortalite riskiyle karşı karşıyadır. Özellikle ilave medikal ve psikiyatrik komorbiditeleri olan bireylerde bu risk daha da artmıştır. Bu hastaların kronik süreçlerde alkole bağlı medikal durumlarını inceleyen birçok çalışma olmasına rağmen akut süreçte yaralanma riskini inceleyen çalışmalar azdır. Yapılan bu çalışmada da alkolün kronik etkileri dışındaki yaralanmaları tanımlayabilmek ve yüksek risk altındaki popülasyonlar ile birlikte bu kişilerin risk altında olduğu zaman periyodunu tanımlamak amaçlanmıştır. Böylelikle acildeki indeks vizit sonrasında artmış risk saptanan bir periyot veya riskli bir popülasyon bulunabilirse bu süreyi kapsayan ya da bu popülasyona yönelik önlemler ile morbidite ve mortalitelerin azaltılabileceği düşünülmüş.

METODOLOJİ

Kaliforniya eyaletinin tamamını kapsamakta olan bu çalışma retrospektif kohort bir çalışma olarak planlanmış. 2009 ve 2011 yılları arasında en azından bir kere olmak üzere Kaliforniya eyaletine bağlı acil serviste alkol kullanım bozukluğu tanısı alan, 10 yaş üzerindeki bütün hastalar dâhil edilmiş. Hastaları dâhil ederken kayıtlar üzerinden gidilmiş ve International Classification of Diseases (ICD) kodları kullanılmış. Bu kodlar ile alkol bağımlılığı, alkol suistimali, alkol çekilmesi veya alkol zehirlenmesi tanısı alan hastalar dâhil edilmiş.

Çalışmaya dâhil edilen hastaların alkol kullanım bozukluğu tanısı aldıkları acil ziyaretleri sonrasındaki bir yılları kayıtlardan incelenmiş. Bu süre boyunca hastaların akut yaralanmalara bağlı (kasıtsız toksikasyon, intihar, cinayet, motorlu araç kazası, düşme, yangın gibi) ve bütün sebeplere bağlı mortaliteleri değerlendirilmiş. Ayrıca Kaliforniya Eyaletindeki 2009 ve 2012 yılları arasındaki bütün ölümler incelenerek yaş gruplarına göre gruplandırılmış ve standardize ölüm yüzdeleri hesaplanmış. Alkol kullanım bozukluğu olan bireylerin bu normal popülasyona göre ölüm risklerindeki artış da standardized mortality ratios (SMR) olarak belirtilmiş. Hastaların yaşayıp yaşamadıkları ve ölüm nedenleri ise California Department of Public Health Vital Records aracılığıyla kontrol edilmiş (Eyalet dışında ölen hastalar dışlanmış, yaklaşık olarak %1).

Hastaların karakteristik verileri ise; cinsiyet (kadın/erkek), yaş grupları (10-24, 25-44, 45-64 ve ≥65), ırk/etnik köken (Hispanik olmayan beyaz, Hispanik olmayan siyahi, Hispanik, Asyalı ve diğerleri) ve sağlık güvence durumu olarak incelenmiş.

SONUÇLAR

Çalışma süresi boyunca Kaliforniya eyaleti acil servislerine 10 yaş üzerinde 25,3 milyon hasta başvurusu olmuş. Bunların yaklaşık %3,2’sinde alkol kullanım bozukluğu tanısı mevcutmuş. Başvuru sırasında ölümcül olmayan 437.855 benzersiz şekilde tanımlanabilen vaka kaydına ulaşılmış. Buna ilaveten başvuru sırasında ölümle sonuçlanan 5786 vakaya ulaşılmış. Ölümle sonuçlanan hastalar 1 yıllık takip analizlerinden dışlanmış. Başvuru sırasında ölümle sonuçlanmayan hastaların karakteristik özellikleri Tablo 1’de verilmiştir.

 

Tablo 1 Acil Servise İlk Başvuru Sırasındaki Hasta Karakteristikleri

Karakteristik Özellik n (%)
Kadın cinsiyet, n (%) 141.312 (%32,2)
Ortalama yaş (SD) 44,5 (17,3)
  10–18 yaş 20.463 (%4,7)
  19–24 yaş 51.622 (%11,8)
  25–44 yaş 141.724 (%32,4)
  45–64 yaş 169.895 (%38,8)
  ≥ 65 yaş 54.151 (%12,4)
Irk/Etnik Köken, n (%)
Hispanik Olmayan, Beyaz 237.933 (%54,3)
  Hispanik Olmayan, Siyahi 50.721 (%11,6)
  Hispanik 115.207 (%26,3)
  Asyalı 12.797 (%2,9%)
Hispanik Olmayan Diğerleri 21.197 (%4,8%)
Sağlık Güvence Türü, n (%)
  Özel 120.165 (%27,5)
  Medicare 65.969 (%15,1)
  Medicaid 104.619 (%23,9)
 Kendi Ödemeli 132.661 (%30,3)
  Diğer 14.081 (%3,2)
Alkol Kullanım Bozuklukları:*
Alkol Bağımlılığı 134.939 (%30,4)
Alkol İstismarı 310.580 (%70,0)
  Alkol Çekilmesi 8420 (%1,9)
Acil Servis Başvuru Sonlanımı
Taburcu 261.550 (%59,7)
Hastaneye Yatış 170.983 (%39,1)
  Diğer 5322 (%1,2)

*: Bir hasta aynı anda birden fazla grupta bulunabilir.

Bu hastaların bir yıllık süreçleri izlendiğinde 2671 hastanın bahsedilen akut yaralanmalara bağlı öldüğü görülmüş. Mortalite oranı her 100.000 kişi için 608,6 olarak hesaplanmış. Yine Kaliforniya eyaleti verilerine göre bütün popülasyon ile karşılaştırıldığında 8 kat daha fazla (Standardized Mortality Ratio (SMR): 8.0 [%95 GA: 7,7-8,3]) olduğu görülmüş (Tablo 2).

 

Tablo 2. Alkol kullanım bozukluğu olan bireylerde bir yıllık inceleme süresince seçili ölüm sebeplerine bağlı mortalitelerin incelenmesi 

  Ölümler, n Her 100.000 kişi için ölüm-yıl SMR (%95 GA) Akut Ölüm Sebepleri Arasındaki Yüzde
İntihar 527 124,7 6,8 (6,2-7,4) %19,7
Cinayet 167 39,5 4,8 (4,1-5,6) %6,3
Kasıtsız Ölümler
   Toksikasyon 1241 293,7 15,1 (14,3-16,0) %46,5
   Motorlu araç kazaları 303 71,7 5,6 (4,9-6,2) %11,3
   Düşme veya yanmaya bağlı 341 80,7 9,3 (8,3-10,3) %12,8
Diğer akut nedenler 92 21,8 1,92 (1,6-2,4) %3,4
Seçlimiş akut nedenler 2671 608,6 8,0 (7,7-8,3) %100
Doğal yollu ölümler 21.297 5040,0 6,3 (6,2-6,4) –
Bütün sebeplere bağlı ölümler 24.089 5700,7 6,5 (6,4-6,6) –

SMR: Standardized Mortality Ratio: Kaliforniya popülasyonunda benzer özellik gösteren kişilere göre ölüm oranı.

Bu ölümler süre açısından detaylı olarak incelendiğinde; Ölümlerin,

  • İlk 30 gün içerisinde %15,5 (n=413),
  • İlk 90 gün içerisinde %33,9 (n=904),
  • İlk 6 ay içerisinde %58,1 (n=1554) gerçekleştiği görülmüş (Şekil 1).

Şekil 1: Acil servise başvurudan sonraki 12 saatlik ay süresince akut yaralanmaya bağlı ölümlerin yaşlara göre kümülatif insidansı.

Akut yaralanmalara bağlı ölüm nedenlerine bakıldığında, ölümlerin yaklaşık olarak yarısı kasıtsız toksikasyonlar sebebiyle gerçekleşmiştir. Normal popülasyona oranla bu 15,1 kat daha yüksektir. Bu toksikasyonlara neden olan maddeler incelendiğinde;

  • %38,9’u tanımlanmamış ilaçlar ile,
  • %30,1’i narkotik ve halüsinojenler ile,
  • %17,3’ü alkole bağlı ve
  • %9,8’i sedatif ve hipnotik ilaçlara bağlı olduğu görülmüş.

Akut ölüm nedenlerinde ikinci sırada ise intihar olduğu tespit edilmiş, ölümlerin yaklaşık %20’sinden sorumlu olduğu ve normal popülasyona göre 6,8 kat fazla olduğu görülmüş.

Ayrıca ölümler yaş gruplarına göre de analiz edilmiş (Tablo 3, Şekil 2). Her ne kadar bu yaş gruplarına göre SMR’leri karşılaştırmak doğru olmasa da (Çünkü SMR hesaplanırken her yaştaki risklere göre yapılmakta) akut yaralanmaya bağlı ölüm, normal sebeplere bağlı ölüm ve bütün nedenlere bağlı ölüm 25-44 yaş grubu (sırasıyla SMR değerleri;  8,1; 15,1; 12,6) ve 45-64 yaş grubu (sırasıyla SMR değerleri; 9,6; 11,2; 11,1) arasında belirgin olarak yüksek çıkmıştır.

Tablo 3: Alkol kullanım bozukluğu olan bireylerin bir yıllık incelemelerinde seçili ölüm sebeplerine bağlı yaşa spesifik mortalite oranları

Ölüm Sebebi 10-24 yaş 25-44 Yaş 45-64 Yaş ≥ 65 yaş
Ölüm, n Her 100.000 kişi için ölüm-yıl Ölüm, n Her 100.000 kişi için ölüm-yıl Ölüm, n Her 100.000 kişi için ölüm-yıl Ölüm, n Her 100.000 kişi için ölüm-yıl
İntihar 39 54,2 168 119,8 269 165,7 51 106,1
Cinayet 37 51,5 72 51,3 53 32,7 5 10,4
Kasıtsız Ölümler
  Zehirlenme 68 94,6 437 311,7 689 424,4 47 97,7
Motorlu Araç Kazaları 27 37,6 90 64,2 149 91,8 37 76,9
Düşme veya yanmaya bağlı 3 4,2 38 27,1 170 104,7 130 270,3
Diğer akut nedenler 3 4,2 23 16,4 55 33,9 11 22,9
Seçilmiş akut nedenler 177 246,2 828 590,5 1385 853,1 281 584,4
Doğal yollu ölümler 65 90,4 1600 1141,1 10.654 6562,5 8978 18.670,0
Bütün sebeplere bağlı ölümler 247 343,5 2464 1757,3 12.105 7456,3 9273 18.895,0

 

Şekil 2: Yaş gruplarına göre doğal ve akut yarlanmalara bağlı ölümlerin bütün ölümlere oranı

Erkeklerde, kadınlara göre yıllık ölüm oranları yaklaşık olarak %50 fazla (her 100.000’de 708,3’e karşı 473,9) olduğu görülmüş. Bütün sebeplere bağlı ölümler içerisinde akut ölümlerin erkeklerde %11,3 kadınlarda ise %10,4’lük bir orana sahip olduğu görülmüş (Tablo 4). Alkol kullanım bozukluğu olan erkekler ve kadınlarda doğal ölümlere ve bütün nedenlere bağlı ölümlerin normal popülasyona göre sıklığında benzer artışta olduğu görülmüş (doğal ölümler; erkek SMR= 6,4; kadın SMR=6,0 ve bütün ölümlerde erkek SMR=6,5; kadın SMR=6,3). Fakat kadınlarda akut yaralanmalara bağlı ölüm artışının (SMR=12,2) erkeklere göre (SMR= 7,2) daha fazla olduğu görülmüş.

Tablo 4: Alkol kullanım bozukluğu olan bireylerin cinsiyet spesifik bir yıllık mortalite oranları

Ölüm Nedeni Erkekler Kadınlar Riziko Oranları
Ölümler, n Her 100.000 kişi için ölüm-yıl Ölümler, n Her 100.000 kişi için ölüm-yıl HR (%95 GA)
İntihar 395 138,5 132 96,1 0,70 (0,57-0,85)
Cinayet 146 51,2 21 15,3 0,30 (0,19-0,47)
Kasıtsız Ölümler
   Toksikasyon 903 316,6 338 246,1 0,78 (0,69-0,88)
   Motorlu araç kazaları 240 84,2 63 45,9 0,55 (0,41-0,72)
   Düşme veya yanmaya bağlı 264 92,6 77 56,1 0,61 (0,47-0,78)
Diğer akut nedenler 72 25,3 20 14,6 0,58 (0,35-0,95)
Seçilmiş akut nedenler 2.020 708,3 651 473,9 0,67 (0,61-0,73)
Doğal yollu ölümler 15.682 5.498,8 5.615 4.087,5 0,75 (0,72-0,77)
Bütün sebeplere bağlı ölümler 17.803 6.242,5 6.286 4.576,0 0,73 (0,71-0,76)

*:Riziko oranları Cox regresyon model testleri ile hesaplanmış. Erkekler referans olarak alınarak kadın olmanın spesifik ölümlere bağlı riski analiz edilmiş. HR: Hazard Ratio. GA: Güven aralığı.

TARTIŞMA

Alkol kullanım bozukluğu olan bireylerin demografik olarak eşleniği olan popülasyona göre akut yaralanmalara bağlı ölüm riskleri 2 ila 15 kata kadar artma olduğu saptanmıştır. Kasıtsız zehirlenme ve intiharlar bu akut ölümlerin 2/3’ünü oluşturmaktadır. Alkol kullanım bozukluğu olan hastalarda bütün sebeplere bağlı ölümler normal popülasyona göre 6,5 kat artmıştır. 2009-2011 dönemindeki vakaları inceleyen bu çalışma günümüzde güncel kohortlarla da desteklenebilirse, bu riske sahip hastalarda yeni klinik yaklaşımlar ve halk sağlığı planlamaları kaçınılmaz bir gereksinimdir.

Bu çalışma, daha önceki çalışmalardan esinlenerek alkol kullanım bozukluğu olan kişilerde spesifik ölüm nedenlerini yaşa ve cinsiyete göre analiz etmiştir. 10-24 yaş aralığındaki genç popülasyonda akut yaralanmaya bağlı ölümler bütün ölümlerin 3/4’ünü oluşturduğu görülmüştür. 25-44 yaş arasında ise bu oran 1/3’e düştüğü saptanmıştır. Genç hasta popülasyonunda ölüm oranları yaşlı hastalara göre az olsa bile kasıtsız zehirlenme, intihar ve cinayete bağlı ölümler açısından yüksek risk altında olmaları acil serviste erken dönemde uygulanabilir tedavi ve koruma önlemlerinin gereksinimini vurgulamaktadır. Bunlar potansiyel olarak riskli genç popülasyona yönelik aşırı doza, intihara ya da bu kişilere karşı şiddete yönelik koruma uygulamalarını (bir danışman eşliğinde ev veya okul temelli gözetim gibi) kapsamaktadır. Buna karşılık ise 45-64 yaş aralığındaki hasta popülasyonunda akut yaralanmaya bağlı ölümler bütün ölümlerin %11’ini, 65 yaş üstündeki popülasyonda ise %3’ünü oluşturduğu saptanmıştır. Bu hastalarda ölümlerin daha çok doğal sebeplere özellikle de alkolün kronik sonuçlarına (alkolik karaciğer hastalığı, karaciğer ya da pankreas kanseri, iskemik kalp hastalığı) bağlı olduğu görülmüştür. Bu çalışmada hastaların alkol tedavisi alıp almadıkları incelenmemiş olsa da güncel veriler alkol kullanım bozukluğu olan 50 yaş ve üstü bireylerin yalnızca %10’unun tedavi aldığını göstermektedir [5]. Dolayısıyla alkole bağlı akut ölümler yaşlılarda daha az görülse bile kronik ölümler ve karşılanmamış tedavi nedenlerinden ötürü bu hastalarda da acil servisten taburculuk sonrası alkol kullanım bozukluğu tedavisi gerektiği vurgulanmaktadır. Bu hastalar için tedavi protokolleri, karmaşık tıbbi durumların entegre yönetimininin yanı sıra eşlik eden psikiyatrik hastalıklar, mesleki, kişiler arası ilişkiler ve barınma ihtiyaçları da dahil olmak üzere multidisipliner olarak planlanmalıdır [6, 7]. Ayrıca yaşlı hastalarda düşme veya yanmaya bağlı ölümler akut yaralanmaların yarısını oluşturmaktadır. Bu yüzden bu sebeplere karşı klinik farkındalık ve bunlara karşı koruyucu önlemlerin alınması gerekmektedir.

Alkol kullanım bozukluğu olan erkeklerin akut yaralanmaya bağlı, doğal nedenlere bağlı ve bütün nedenlere bağlı ölümler açısından kadınlara göre daha yüksek riskte olduğu görülmüştür. Fakat normal popülasyondaki ölüm risklerine göre oranlandığında kadınlarda akut yaralanmaya bağlı ölüm açısından cinsiyet spesifik SMR artışının daha belirgin olduğu görülmüştür. Doğal nedenlere bağlı ve bütün nedenlere bağlı ölümlerde fark saptanmamıştır. Roerecke ve Rehm’in 2013 yılında yaptığı meta-analiz sonucunda bazı farklı sonuçlar çıkmıştır. Bu meta-analiz alkol kullanım bozukluğu olan hastaları içeren 81 gözlemsel çalışmayı ele almış ve 221.683 ölümle sonuçlanan 853.722 hastayı içeren kapsamlı bir çalışmadır. Sonuç olarak ise bütün nedenlere bağlı uzun dönem mortalite kadınlarda daha yüksek çıkmıştır [8]. Bu farklılığın nedeni net olarak ortaya konulamasa da çalışmanın dizaynından (acil servise başvuran hastaları içermesi ve 1 yıllık mortalite gibi kısa sonlanımı içermesi) kaynaklanabileceği düşünülmüş.

Ölüm riskinde artışlar kadın ve erkek arasında farklı olmasına rağmen ölüm nedenlerinin yüzdesine bakıldığında cinsiyetler arası fark olmadığı görülmüş. Örneğin her iki grup içinde zehirlenmeye bağlı ölümler bütün ölümlerin %50’sinden sorumlu iken, intihar %20’sinden ve düşme/yanma yaralanmaları ise %12’sinden sorumlu olduğu görülmüş.

Mortalite artışı zaman açısından incelendiğinde ise ilk 6 ayda daha belirgin yüksek görülmesine rağmen 12 aylık takip boyunca sürekli olarak yüksek seyretmiştir. Dolayısıyla alkol kullanım bozukluğu alan bireyler mortalite açısından yüksek riskli grubu oluşturmaktadır ve sürekli bir klinik bakıma ihtiyaç duydukları görülmektedir.

LİMİTASYONLAR

Çalışma Kaliforniya eyaleti gibi büyük bir popülasyonu kapsamaktadır. Kaliforniya eyaletinin kayıtlarının kapsamlı ve detaylı olmasına rağmen her eyalette benzer yaklaşım yoktur. Ayrıca bu çalışma Kaliforniya eyaletinin 2009-2012 yılındaki verileri içermektedir. Dolayısıyla bu çalışmanın sonuçları diğer zaman periyotlarına ve Amerika’nın diğer eyaletlerine ya da Amerika dışına genellenememektedir. Son 10 yılda alkol kullanım bozukluğunda artış göz önünde aldığında bu tür çalışmaların ileride de yapılması ve çalışmanın sonuçlarını geliştirmesi gerekmektedir. Ayrıca bu çalışma alkol kullanım bozukluğu hastalarında uyuşturucu kullanımı, psikiyatrik bozukluklar, alkol kullanım bozukluğuna bağlı tekrarlayan acil başvuruları, mevcut kronik hastalıklar gibi bu hastaları ilgilendiren potansiyel hasta karakteristikleri incelenmemiştir. Son olarak ise ölüm analizleri CDC’nin alkole bağlı akut ölüm sebeplerine odaklanmış olsa da bu ölümlerin doğrudan alkol kullanımına bağlı olduğunu söylemek mümkün değildir.

SONUÇ

Alkol kullanım bozukluğu tanısı olan acil servis hastaları, hayatları boyunca artmış mortalite riskine sahip bir popülasyonu oluşturmaktadır. Yaşa bağlı olarak ölüm nedenlerinin (örneğin; aşırı doz veya intihar) değişiklik göstermesi bu hastalara yönelik önlemleri ve klinik işlemleri belirleyebilir. Bu bulgular, bu klinik popülasyonda ölüm risklerini azaltmayı amaçlayan acil servise dayalı klinik ve halk sağlığı önleme çabalarının potansiyel önemi ve değerinin altını çizmektedir.

ÖNEMLİ VURGULAR

  • Normal popülasyona göre, alkol kullanım bozukluğu olan hastalarda 6,5 kat daha fazla mortalite görülmektedir.
  • Bu hastaların akut yaralanmalara bağlı (trafik kazası, intihar, cinayet vb.) ani ölüm riskleri de daha yüksektir.
  • Ani ölümlerin %50’sinden bilinçsizce olan zehirlenmeler ve %20’sinden de intiharlar sorumludur.
  • Genç hastaların bütün nedenlere bağlı ölümleri incelendiğinde %72’sinden ani ölümler sorumludur.

SON SÖZ

Acil servisler günden güne yoğunluğu artan ve birçok sebeple mücadelede ilk basamağı oluşturan merkezler haline gelmiştir. Acil servislerin dizaynı ve çalışma prensipleri kronik sorunların çözümüne odaklı değildir. Fakat alkol kullanım bozukluğu gibi kronik bir sorunu olan hastaların farkındalığının oluşması ya da koruyucu önlemlerin başlaması adına ilk basamak olarak önemli bir yere sahiptir. Bu yüzden eldeki imkanlar dahilinde bu hastaların ya da yakınlarının mutlaka bilgilendirilmesi ve gerekli yönlendirmelerin yapılması önemlidir.

 

KAYNAKLAR

  1. Goldman-Mellor, S., M. Olfson, and M. Schoenbaum, Acute injury mortality and all-cause mortality following emergency department presentation for alcohol use disorder. Drug and alcohol dependence, 2022. 236: p. 109472.
  2. White, A.M., et al., Trends in alcohol‐related emergency department visits in the United States: results from the Nationwide Emergency Department Sample, 2006 to 2014. Alcoholism: clinical and experimental research, 2018. 42(2): p. 352-359.
  3. Grucza, R.A., et al., Trends in adult alcohol use and binge drinking in the early 21st‐Century United States: A meta‐analysis of 6 national survey series. Alcoholism: clinical and experimental research, 2018. 42(10): p. 1939-1950.
  4. Roerecke, M. and J. Rehm, Cause-specific mortality risk in alcohol use disorder treatment patients: a systematic review and meta-analysis. International journal of epidemiology, 2014. 43(3): p. 906-919.
  5. Choi, N.G. and D.M. DiNitto, Alcohol use disorder and treatment receipt among individuals aged 50 years and older: Other substance use and psychiatric correlates. Journal of Substance Abuse Treatment, 2021. 131: p. 108445.
  6. Savic, M., et al., Strategies to facilitate integrated care for people with alcohol and other drug problems: a systematic review. Substance abuse treatment, prevention, and policy, 2017. 12(1): p. 1-12.
  7. Wakeman, S.E., et al., Effect of integrating substance use disorder treatment into primary care on inpatient and emergency department utilization. Journal of general internal medicine, 2019. 34(6): p. 871-877.
  8. Roerecke, M. and J. Rehm, Alcohol use disorders and mortality: a systematic review and meta‐analysis. Addiction, 2013. 108(9): p. 1562-1578.
0 comment
0 FacebookTwitterPinterestEmail
TATDakademikTFT

Gebelikte Çevresel Toksik Maruziyet ve Hipertansif Bozukluklar: Son Bulgular/Veriler

by Elif ÖZTÜRK İNCE
written by Elif ÖZTÜRK İNCE

Gebelik sadece fetüs veya çocuk sağlığı için kritik bir dönem olmayıp; aynı zamanda maternal doğum sonrası sağlığın da prenatal periyot süresince gelişen değişikliklerden etkilenebileceği yönünde giderek artan kanıtlar söz konusudur. Özellikle gestasyonel hipertansiyon, preeklampsi ve eklampsi gibi gebeliğin hipertansif bozuklukları (GHB) ile tanı konulan kadınlarda sonraki yaşamları boyunca kardiyovasküler hastalık  (KVH) açısından artmış risk mevuttur. Çevresel toksik maddeler GHB riskini – sonuç olarak maternal doğum sonrası kardiyovasküler hastalık riskini- arttırıp arttırmadığı epidemiyolojik literatürde öne çıkan bir sorudur. Current Hypertension Reports dergisinde 2018’de yayınlanmış “Environmental Toxicant Exposure and Hypertensive Disorders of Pregnancy: Recent Findings” başlıklı bu derleme makalesi 1, yakın tarihli raporların çevresel kimyasallarla GHB ilişkisini özetlemekte ve bu ilişkilerin altında yatan olası biyolojik mekanizmaları tartışıp gelecek araştırmalar için araştırma alanları önermektedir.

Gebeliğin Hipertansif Bozuklukları: Giderek Artan Acil Bir Sorun

GHB önemli bir halk sağlığı sorunudur; maternal, fetal ve neonatal morbidite ve mortaliteye katkıda bulunan öncül durumlar olmakla kalmayıp kadın sağlığına potansiyel uzun dönemli etkileri ile KVH tanısı için riski iki kattan fazla arttırmaktadır. Brown ve arkadaşlarının 43 çalışmayı içeren bir meta- analiz çalışmasında, GHB olmayan kadınlarla karşılaştırıldığında preeklampsi veya eklampsi öyküsü olan kadınların postpartum en az 6 hafta sonrasında, fatal veya tanılı KVH oddsunun 2.28 kat (%95 GA 1.87-2.78), serebrovasküler hastalık için 1.76 kat (%95 GA 1.43-2.21) ve hipertansiyon için 3.13 kat (%95 GA 2.51-3.89) daha fazla olduğu görülmüştür.2

Özellikle preeklampsiye odaklanan 22 çalışmanın meta analizinde, Wu ve arkadaşları preeklampsi öyküsü olan kadınların ileride artmış kalp yetmezliği (risk oranı=4.19 [2.09-8.38]), koroner kalp hastalığı (RO=2.5 [1.43-4.37]), kardiyovasküler hastalık nedeniyle ölüm (RO=2.21 [1.83-2.66]) ve inme (RO=1.81 [1.29-2.55]) riski ile ilişkili olarak bildirmiştir.3 Hemşire Sağlığı Çalışması-II‘de 58.671 katılımcılar arasında gestasyonel hipertansiyon ve preeklampsi, kronik hipertansiyon (sırasıyla Riziko oranı =2.8 [1.83-2.66]),ve 2.2 [2.1-2.3])), tip 2 diyabet (sırasıyla riziko oranı =1.7 [1.4- 1.9] ve 1.8 [1.6-1.9]) ve hiperkolesterolemi (sırasıyla riziko oranı =1.4 [1.3-1.5] ve 1.3 [1.3-1.4]) gibi KVH risk faktörleri açısından artmış risk ile ilişkilendirilmiştir. 4

Gebeliğin hipertansif bozuklukları; ABD’de 1993-2014 yılları arasında %73 artmış ve son güncel verilere göre doğumla ilgili yatışlarda 912/10,000’e ulaşmıştır. 2011 ve 2013 yılları arasında GHB gebelik ilişkili ölümlerin %7.4’üne neden olmuştur. GHB insidansı; ileri maternal yaş, nulliparite, multifetal gestasyon, artmış vücut kitle indexi, pregestasyonel diyabet ve kronik hipertansiyon gibi bilinen bir risk faktörlerinin artmasıyla birlikte artmıştır. Sadece yakın zamanda; ağır metaller, kalıcı organik kirleticiler (KOK –persistent organic pollutants-) ve kalıcı olmayan kimyasallar dâhil olmak üzere çevresel toksik maddelerin GHB’e potansiyel katkısı mercek altına alınmıştır.

Çevresel Kimyasallar ve KVH

Çalışmalar, çevresel kimyasal toksik maddelerin gebe dışındaki erişkinlerde KVH için risk faktörü olduğunu göstermiştir. Arsenik, kadmiyum, krom, kurşun ve civa gibi toksik ağır metaller ateroskekleroz, hipertansiyon ve klinik KVH ile ilişkilendirilmiştir. Kaza sonucu, mesleki ve endüstriyel atık ile dioksinler, poliklorlu bifeniller gibi KOK’a maruziyetlerle ilgili çalışmalar da artmış KVH insindasını göstermiştir. Son dekadda ABD toplumunun çoğunluğunda idrar metaboliti olarak saptanabilen kalıcı olmayan kimyasallara karşı artan bir ilgi söz konusudur. İnsan ve hayvan çalışmaları her ne kadar, fitalatlar için sonuçlar daha az tutarlı olsa da bisfenol A (BPA) ve organofosfat (OP) gibi kalıcı olmayan kimyasalların metabolitleri ile KVH ve ilişkili öncül durumların (obezite, tip 2 diyabet gibi) ilişkili olduğunu göstermiştir. KVH ve GHB, yükselmiş kan basıncı, obezite, dislipidemi, insülin direnci, hiperglisemi, inflamasyon, endotel disfonksiyonu, hiperürisemi, hiperkhomosisteinemi, tromboz ve anjiyogenezis dahil olmak üzere fazla sayıda ortak risk faktörü içerdiği için, KVH için riski artıran çevresel kimyasalların aynı biyolojik mekanizmalarla GHB riskini de arttırması mümkündür. Özellikle bu maddelerin çoğunun endokrin bozucu özellikleri, bu maddelere maruziyet ile prenatal periyot süresince hormonal duyarlılık ensasında özellikle yıkıcı etkilerinin olmasına neden olabilir.

Plesental Bağlantı

GHB anormal plesenta gelişimi ve işlevinin sürekliliğin ekstrem bir tezahürüdür. Plasenta bir hem kadından hem de fetüsten doku içeren hibrit organdır. Aralarındaki etkileşim ağını kurar; fetüse oksijen, besinler, immünolojik ve hormonal destek sağlarken, atıkları da kanından uzaklaştırır. Bu değiş-tokuş özelleşmiş bir damar ağı aracılığıyla gerçekleşir. Sağlıklı plasenta gelişimi, optimal fetal büyüme için esastır ve yetersiz vasküler proliferasyon yetersiz perfüzyona neden olabilir; bu da potansiyel olarak intrauterin büyüme kısıtlılığı ve özellikle GHB gibi olumsuz gebelik sonuçları ile sonuçlanabilir. Plasentanın uterun sınırına doğru şekilde implante olmaması ile de plasenta işlev bozukluğu ortaya çıkabilir. Maternal spiral arterlerin maternal-fetal kan akışını optimize eden düşük dirençli damarlara yeniden şekillenmesini uyarmak için fetal trofoblastlar anne miyometriyumunu belirli bir derinliğe kadar invaze etmelidir. Yetersiz invazyon uterin arterlerde artmış dirence ve artmış maternal kan basıncına neden olabilir. Çevresel toksik maddelerin plesental disfonksiyona olası etkisini değerlendirirken, sadece GHB tanısı almış kişilerde değil aynı zamanda pro ve antianjiyojenik faktörlerin maternal serum düzeyleri, maternal kan basıncı ve plesental hemodinamik ölçütleri de içeren GHB’ye doğru giden yolaktaki  subklinik sonuçlarla ilişkilerini de değerlendirmek önemlidir.

“Çevresel Toksik maddeler ile GHB ilişkisi” ile ilgili Güncel Çalışmalar

Son üç yılda çevresel toksikanların GHB ile ilişkisini inceleyen bir grup çalışma yayınlanmıştır. Ağır metal ve KOK üzerinde daha çok durulsa da, kalıcı olmayan kimyasallara olan ilgi de artmaktadır. Aynı zamanda potansiyel biyolojik mekanizmalar özellikle epigenetik belirteçleri öne süren çalışmalarda da farkedilen bir artış söz konusudur.

Ağır Metaller

Ekonomik olarak gelişmiş ülkelerde ağır metal maruziyeti azalmış olsa da dünyadaki bir çok yerde endişe kaynağı olmayı sürdürmektedir. Arsenik, kurşun ve civa; Zehirli Maddeler ve Hastalıkların Kaydı Ajansının 2017 yılına ait Öncelikli Tehlikeli Maddeler Listesinde ilk üç madde olarak verilmiştir. Bu üç madde ve kadmiyumun (bu listede 7.), geniş epidemiyolojik çalışmalarda KVH nedeniyle ölümü arttırdığı gösterilmiştir. Gebelik esnasında maruz kalmanın plasental gelişimi ve işlevini etkilemesi ve kadınlarda GHB’ye predispozan faktör olması olasıdır.

Kurşun 100 yıldan uzun süredir artmış preeklampsi riski ile ilişkilendirilmiştir. Bir sistematik derleme ve meta analizde kan kurşun düzeyinde 1 μg/dL artışın, preeklampsi riskinde %1.6 artış ile ilişkili olduğu ve kurşuna maruz kalmanın preeklampsi için bilinen en güçlü risk faktörlerinden biri olduğunu göstermiştir. İran’da 2015-2016 yılları arasında yapılan, 158 kadının dâhil edildiği vaka kontrol çalışmasında, Bayat ve arkadaşları preeklamptik kadınların normal doğum yapan kadınlara göre üçüncü tirimesterda belirgin şekilde yükskek kan kurşun düzeylerine sahip olduğunu ortaya koymuştur.5 Demokratik Kongo Cumhuriyeti’nin başkenti Kinşasa’da trafik kirliliği, atık bertarafı, pil geri dönüşümü ve diğer düzenlenmemiş faaliyetler kaynaklı ağır metallere maruz kalma gibi preeklampsi insidansı da yüksektir. Elongi Moyene ve arkadaşları tarafından yapılan bir vaka kontrol çalışmasında, 24 saatlik idrar örneklerinde kurşun atılımı 82 preeklamptik ve 6 eklamptik kadında 88 toplum kontrol grubunda yer alanlara göre 6.7 kat daha yüksek raporlanmıştır.6 Her ne kadar yakın zamanlı maruz kalımın ölçümü için kan kurşun düzeyi tercih edise de 24 saatlik idrar atımı da geçerli bir alternatiftir ve kreatinine göre düzeltme gerektirmez. (Gebelikte görülen glomerüler filtrasyon hızındaki değişiklikler nedeniyle kreatinine göre ayarlama tartışmalıdır.) Buna karşılık, Güney Afrika’da ekonomik olarak daha gelişmiş bir bölge olan Kwa Zulu Natal’da yapılan Maduray ve arkadaşlarının vaka kontrol çalışmasında, 43 preeklamptik ve 23 normotansif kadında doğumda kanda veya pubik kıllardaki ölçülen kurşun düzeyleri arasında bir ilişki bulunamamıştır ancak bu çalışmada da herhangi bir ortak değişken için düzeltme yapılmadığı görülmektedir. Yüksek kurşun düzeyinin preeklampsiyi indüklemesinin temel aldığı varsayımsal mekanizmalar arasında, endotelin, adrenalin, ve noradrenalin gibi vazokonstriktörler ile pozitif ilişkisi ve nitrik oksit ve adenozin trifosfataz gibi vazodilatörlerle negatif ilişkisi yer alır.

Kadmiyum da onlarca yıldır preeklampsi için bir risk faktörü olarak kabul edilmiştir. Kurşunla olduğu gibi, Elongi Moyen ve ark. önemli ölçüde preeklamptik kadınlarda daha yüksek üriner kadmiyum düzeyleri gözlemlediklerini raporlamışlar ancak Maduray ve ark.’nın çalışmasında böyle bir bulgu saptanmamıştır.  “Obstetrik Riski Azaltmak İçin Maternal Oral Terapi” çalışması kapsamındaki bir vaka kontrol çalışmasında
ABD’nin güneydoğusundaki 172 kadından alınan sindirilmiş plasental numunelerde kadmiyum ölçülmüş ve artan preeklampsi odds’u ile ilişkili bulunmuştur. (düzeltilmişodds oranı [OR] = 1.5 [1.1- 2.2). Bu çalışma kesitsel olmakla birlikte, kadmiyum uzun yarı ömrü, plasenta dokusundaki seviyelerin gebelik boyunca kümülatif maruziyeti uygun şekilde temsil ettiğini düşündürür.7 2014-2016 yılları arasında Çin’in Zhejiang Eyaletinde Wang ve arkadaşlarının yürüttükleri çalışmada alınan 132 vaka ve eşleşen kontrol grubu arasında hem anne kanındaki hem de plasenta dokusundaki kadmiyum seviyeleri sağlıklı hamile kadınlara kıyasla, preeklamptik kadınlarda yüksek bulunmuştur ancak yalnızca üçüncü trimester kan konsantrasyonu önemli ölçüde kovaryat ayarlamasından sonra preeklampsi ile ilişkili saptanmıştır (OR = 7.83 [1.64, 37.3]).8 İki çalışma arasındaki etki büyüklüğündeki fark, kadmiyumun ölçüldüğü farklı biyo-örnekler ve kadmiyuma maruz kalımın farklı arka plan oranları olmasından kaynaklanmaktadır.  Kadmiyumun plasental fonksiyon üzerindeki zararlı etkileri; reaktif oksijen türleri ve oksidatif stres kaynağı rolünden ileri geliyor olabilir. Aynı zamanda proinflamatuar sitokinlerin kaynağıdır ve plasental kan damarlarına zarar verebilir ve maternal kan basıncında artışa neden olabilir. Hayvan çalışmaları, kadmiyumun bağışıklık fonksiyonunu bozarak preeklampsiyi indüklediğini, plasentada ve böbreklerde artan oksidatif DNA hasarı yaptığını öne sürmektedir. In vitro çalışmalar, kadmiyumun dönüştürücü büyüme faktörü-beta (TGFβ) yolundaki genlerin ekspresyonunu epigenetik olarak artırdığını ve plasental trofoblast hücre göçünü inhibe ettğini göstermiştir.

Arsenik ve preeklampsi arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmaların sonuçları çeşitlidir. Elongi Moyene ve arkadaşları preeklamptik ve eklamptik hastalarda daha yüksek üriner arsenik atılımına yönelik bir eğilim saptamışlardır; ancak Maduray ve ark. böyle bir sonuç bildirmemişlerdir. Meksika Durango’da 104 preeklamptik kadın ve aynı hastaneden 202 sağlıklı kadının dahil edildiği bir vaka kontrol çalışmasında, Sandoval-Carrillo ve arkadaşları doğumdan önce spot idrarın yanı sıra doğumdan 1-3 hafta sonra katılımcıların evlerinin yakınındaki kuyulardan alınan içme suyu örneklerinde arsenik düzeylerini ölçmüşlerdir ve sonuçta arsenik düzeyleri ile pre-eklampsi oranları arasında bir fark bulamamışlardır.9 Ancak Durango yakınlarındaki içme sularının görece olarak daha az arsenik düzeylerine sahip olması gelecekte yapılacak çalışmaların daha yüksek arsenik konsantrasyonuna sahip iç alanlarda yapıldığında farklı sonuçlar verebileceğini düşündürmektedir.

Hem Elongi Moyene ve arkadaşları ve hem de Maduray ve arkadaşları preeklamptik kadınlarda normotansif kadınlara kıyasla daha yüksek krom seviyeleri gözlemlemişlerdir. Maduray ve arkadaşlarının çalışmasında ölçülen krom düzeyi pubik kıllarda olup maternal kanda değildi. Bu çalışmaların her ikisi de birden fazla ağır metalleri ölçmüşlerdir ve ikisinde de bu yüksek oranda ilişkili maruziyetlerin etkilerini hesaptan çıkarmak için ortak değişken ayarlamalı (covariate-adjusted) regresyon analizi gerçekleştirilmemiştir.

Son olarak, yakın zamanda yapılan tek bir analizde preeklampside cıva incelenmiştir. Mısır, Menoufia’da gerçekleşitirilen El-Badry ve arkadaşlarının yaptıkları prospektif bir kohort çalışmasında üç trimesterda da 124 gebe diş hekimi ve hastane yöneticisi personelde kreatinine göre düzeltilmiş idrar cıva konsantrasyonu ölçülmüş ve diş hekimi personelleri gebelik boyunca önemli ölçüde daha yüksek cıva konsantrasyonlarına sahip bulunmuş ve yöneticilere kıyasla preeklampsi oddsu 3.67 [%95 GA 1.25-10.8] bulunmuştur. Ayrıca iki ana antioksidanın; glutatyon peroksidaz ve süperoksit dismutaz konsantrasyonları da daha düşük bulunmuştur, cıvaya maruziyetin oksidatif stresi indükleyerek preeklampsi riskini artırabileceğini göstermektedir.10

Kalıcı Organik Kirleticiler (KOK)

KOK’lar, aşağıdakiler dâhil olmak üzere çeşitli içerik kategorilerini kapsar:

  • Birçoğu dünyanın çeşitli yerlerinde yasaklanmış veya düzenlemye tabi tutulmuş olan diklorodifeniltrikloroetan (DDT) gibi organoklorlu (OC) pestisitler,
  • Tekstilde, mobilya, elektronik ve yapı malzemelerinde alev geciktirici olarak kullanılan polibromlu difenil eterler (PBDE’ler),
  • 1970’lerde üretimi yasaklanana kadar önceleri transformatörlerde ve kapasitörlerde soğutucu ve yalıtkan olarak, endüstriyel yağlayıcı ve boya ile esnek PVC’de plastizör olarak kullanılan poliklorlu bifeniller (PCB’ler),
  • Halı ve kumaşlara leke ve suya dayanıklılık, yapışmaz yüzeyler oluşturmak için kullanılan ve yangın söndürme köpüğünde bulunan perfloroalkil maddeler (PFAS).

Bu kimyasallar doğada kalıcı olarak sebat ettiklerinden – ve PCB’ler ve PBDE’ler, yapılı çevreye dahil edilmiştir- üretimin kesilmesinden çok sonra da maruz kalım devam eder. Yüksek derecede lipofilik bu maddeler, yağ dokusunda biyolojik olarak birikirler ve besin zincirinde yukarı doğru hareket ederler. Nöro, immüno, repro ve genotoksik özellikleri ve çeşitli kanserlerle olan bağlantıları nedeniyle bu kimyasalların GHB da dahil olmak üzere kardiyovasküler etkileri de giderek daha fazla araştırılmaktadır.

İlk olarak 2004 yılında onaylanmış olan ve 2009’dan itibaren her iki yılda bir güncellenen Kalıcı Organik Kirleticiler hakkındaki “Stockholm Sözleşmesi” kapsamında, bugüne kadar organoklorlu pestisitlerin çoğunluğu da dahil olmak üzere 22 kimyasal eliminasyon için belirlenmiştir. Gelişmekte olan dünyanın bazı bölgelerinde sıtmayı kontrol etmek için kullanılan DDT’nin kısıtlı uygulamasına hâlâ izin verilmektedir.

Kırgızistan’da yakın zamanda yapılan bir kesitsel çalışmada Toichuev ve arktarihsel maruziyet açısıddan düşük, orta ve yüksek olan bölgelerde bulunan hastanelerdeki 508 plasenta örneğinde 11 tane OC pestisit (polihalojenlenmiş bileşik heksaklorosikloheksan (HCH), ve izomerleri a-HCH, P-HCH, y-HCH ve 8-HCH; p,p′-DDT vekontaminanları diklorodifenildikloroetilen (p,p’-DDE) ve diklorodifenildikloroetan (p,p’-DDD), aldrin; dieldrin; ve heptaklor) düzeylerini incelemişlerdir. Kadınlar da maruz kalmamış (tespit sınırının altındaki seviyeler) veya maruz kalmış olarak gruplanmıştır. Maruz kalan kadınlarda maruz kalmayan kadınlara kıyasla preeklampsi veya eklampsi riski on kat daha fazla (%7.5’e – %0.75) bulunmuş ancak bu çalışmada da araştırmacıların kadınların kişisel bilgilerine erişimi olmaması nedeniyle karıştırıcı faktörlerin rolü ve kontrolü sağlanamamıştır.11  Güney Afrika, Limpopo Eyaletinde bir kırsal hastanede yapılan 733 kadının katıldığı bir kesitsel çalışmada Murray ve arkadaşları serum p,p′-DDT ve p,p′-DDE maruz kalımın daha yüksek olmasının,  kendi kendine bildirilen veya tanı konulmuş GHB için daha yüksek oranlarla ilişkilendirmişlerdir. Bu ilişki, her iki kimyasalla da ilişkili bulunmayan preeklampsiden ziyade, her ikisiyle de ilişkilii bulunan gestasyonel hipertansiyon üzerinden kurulmuş gözükmektedir. Bu gözlem, katılımcılar arasında preeklampsinin hipertansiyona kıyasla daha düşük oranda görülmesinin (%2) bir artefaktı olabilir. Bu çalışmada pop′-DDT ile bir ilişki bildirilmemiştir.12

Son olarak, Smarr ve ark.’nın Teksas ve Michigan’lı 258 kadında gebelik öncesi serumda 9 OC pestisite (HCB, β-HCH, γ-HCH, oksiklordan, transnonaklor, mirex, p,p′-DDT, o,p′-DDT ve p.p′-DDE) ait yaptıkları ölçümlerde bunların hiçbiri gestasyonel hipertansiyon ile ilişkilendirmemiştir, bu çalışmada da preeklampsiyi araştırmadıklarını belirtmek gerekir. 13 Analizlerinde, her sınıfta kalan kimyasalların toplamını dâhil ederek birden fazla kimyasala birlikte maruz kalımı bireysel maruz kalım modelleriyle kontrol etmeye çalışmışlardır. Murray ve arkadaşlarının çalışmasının sonuçları ile bu çalışmanın sonuçları arasındaki farklar için örneklem büyüklüğü bir faktör olabilir, ancak aynı zamanda Güney Afrika kohortunda daha yüksek pestisit maruziyet seviyelerini yansıtıyor olması söz konusudur.

Smarr ve arkadaşları 10 PBDE türdeşini incelemiş (17, 28, 47, 66, 85, 99, 100, 153, 154, 183), ancak gebelik hipertansiyonu ile ilişki bulunamamıştır. Tahran’da üç üniversite hastanesinde yapılan, Eslami ve arkadaşlarının çalışmasında 45 preeklamptik ve 75 normotansif kadın arasında toplam PBDE konsantrasyonu (28, 47, 99, 100, 153, 154, 183, 209 türdeşlerinin toplamı) preeklampsi için düzeltilmiş oddsu artırdığı bulunmuş (OR = 2.19 [1.39-3.45]), ancak birlikte maruziyeti hesaba katmak için toplam PCB konsantrasyonu modele eklendiğinde ilişki zayıflamış bulunmuştur (OR = 1.53 [0.90- 2.58]). Bu ilişki iki değişkenli analizde preeklamptik kadınlarda önemli ölçüde daha yüksek saptanmış olan 28, 47, 99 ve 153 PBDE’ler tarafından yönlendirilmiş gibi görünmüştür.14 Toplam PCB konsantrasyonu (28, 52, 99, 101, 118, 138, 153, 180 ve 187 türdeşlerinin toplamı) ayrıca hem total hem de total PBDE olmadan ayarlanmış modellerde preeklampsi odds’unu  önemli ölçüde artırdığı saptanmıştır. (OR = 1.77 [1.34-2.32] her ikisi için). Bu ilişki de 28, 118, 138, 153, 180 ve 187 PCB’leri tarafından yönlendirilmiş gibi görünmektedir.

Norveç Anne ve Çocuk Kohort Çalışmasında 976 nullipar katılımcıdan oluşan alt kümeye sahip yakın zamanlı bir çalışmada ikinci trimesterde plazma örneklerinde ölçülen 7 PFAS ile preeklampsi arasındaki ilişki incelenmiş ancak artmış risk bulunamamş ve hatta perfloroundekanoik asitin (PFUnDA) koruyucu olabileceği bulunmuştur.  Doz- yanıt fonksiyonunın şekli kısıtlı kübik eğriler kullanılarak çizildiğinde, PFAS ve preeklampsi arasındaki ilişki doğrusal olmayabilir ve etkilerinin bu çalışmada mevcut olandan daha yüksek maruziyet seviyelerinde saptanabilir olması daha olasıdır.15

Floropolimerlerin üretiminde PFAS kullanan bir kimyasal tesisin çevresinde yaşayan bir Appalachian topluluğundaki sağlık sonuçlarını araştırmak üzere C8 Sağlık Projesi kapsamında yürütülen daha önceki çalışmalarda, serum perflorooktanoik asit (PFOA) ve perflorooktan sülfonat (PFOS) düzeyleri ile preeklampsi arasında zayıf ilişki (OR = 1.3, [0.9- 1.9] ve 1.3 [1.1-1.7], sırasıyla) bulunmuştur. Bu bulgular PFAS’ın azalmış çift ​​doğurganlığı ve düşük doğum ağırlığı ile ilişkilerini bildiren diğer çalışmalarla uyumludur. Bunda varsayımsal mekanizmalar; endokrin bozulmaları içerir ancak laboratuvar verileri, Batı popülasyonları için maruziyet ilişkili konsantrasyonlarda PFAS’ın östrojen veya androjen reseptör aktivitesi, steroidogenez veya üreme hormonlarının seviyelerini etkilemediğini öne sürmektedir.

Kalıcı olmayan Kimyasallar

Yarı ömürleri yıllarla ölçülen KOK’lar, kurşun ve kadmiyumdan farklı olarak kalıcı olmayan kimyasalların çoğu saatler içinde metabolize olur. Kümülatif maruz kalım bir sorun olmasa da, bu kimyasalların her yerde bulunmasından dolayı, bireyler kronik olarak maruz kalabilirler ve bu da yaşam boyunca sağlık üzerindeki etkileri ile sonuçlanabilir.

Sert, şeffaf plastiklerin üretiminde kullanılan BPA, birçok tüketici ürününden aşamalı olarak kaldırılmaktadır. Bununla birlikte, su borularını ve metal gıda kutularını hizalamak için epoksi reçinelerinde hala kullanılan bir bileşendir ve baskılı termal makbuz/fiş kâğıdı ve diş macunlarında bir bileşendir. En çok bir endokrin bozucu olarak bilinen BPA, yetişkinlerde üreme üzerinde olumsuz sonuçlar ve doğum öncesi maruz kalım çocuklarda nörodavranışsal, gelişimsel, metabolik ve solunumsal olumsuz etkilerle ilişkilendirilmiştir. BPA’nın ayrıca Yetişkinlerde KVH, obezite ve tip 2 diyabet riskini artırdığı gösterilmiştir ki bu da GHB’yi uyarma potansiyeline işaret etmektedir. Yakın zamanda iç içe geçmiş iki vaka kontrol çalışması BPA ve preeklampsi arasındaki ilişkiyi incelemiştir. Cantonwine ve arkadaşlarının çalışması bir gebelik kohortunda doğum öncesindeki üç ziyarette alınan idrar örneklerinde BPA ölçümünü gerçekleştirmiştir. 50 preeklamptik kadın ve 432 normotansif kadının dâhil edildiği çalışmada ilk trimester BPA konsantrasyonundaki çeyrekler arasındaki artış genel olarak artan preeklampsi riski ile ilişkiliydi (Riziko Oran = 1.53 [1.04- 2.25]), ancak bebek cinsiyetine göre sınıflandırıldığında, yalnızca kız bebekler arasındaki sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kaldı (Riziko Oranı = 1.58 [1.20-2.08]).16 Diğerlerinin aksine, Cantonwine ve arkadaşları  kronik hipertansiyonu bulunan kadınları dışlamamıştır. Ye ve arkadaşları Çin’de 99 normotansif kadın ve 74 preeklamptik hastadan ikinci trimesterda elde edilen serum örneklerinde analiz edilen BPA konsantrasyonunda BPA konsantrasyonu genel olarak artmış preeklampsi odds oranları (OR = 1.39 [1.19- 1.63]) ile ilişkiliydi ve  hafif, şiddetli, erken başlangıçlı veya geç başlangıçlı grup ile sağlıklı kontroller kıyaslandığında ​​da benzer sonuçlar görülmüştü. Ye ve arkadaşlarının bulguları kontaminasyon potansiyeli ve kalıcı olmayan kimyasalların konsantrasyonlarının daha düşük konsantrasyonlarda olması ile tespit edilememe riskinin daha yüksek olması nedeniyle idrar ölçümü ile kıyasla daha az güvenilir olan serumdaki BPA ölçümüne dayalı olsa da Cantonwine ve arkadaşlarının çalışmasındaki bulgular ile tutarlıydı. 17

Son zamanlarda yapılan bir dizi çalışma, BPA’nın plasental fonksiyonu etkileyebileceği ve GHB’ye yol açabileceği bazı biyolojik mekanizmaları incelemiştir. BPA ile plasenta dokusunda global metilasyon artışı arasındaki ilişki,  üçüncü trimesterda plasental dokusundaki fetüsü yabancı kimyasallardan koruyan ABCG2 taşıyıcısının down-regülasyonu, moleküller endotelin reseptörü tip b’yi hedefleyen ve  bunun da sonuçta pulmoner arteriyel hipertansiyon riskinin artmasıyla bağlantılı olan miR-146a seviyelerindeki artış ile ilişkisi, trofoblast göçü ve invazyonunun inhibisyonu ve trofoblast apoptozunun indüklenmesi gibi birkaç potansiyel ipucu tanımlanmıştır.

Cantonwine ve arkadaşları ile aynı kohort üzerinde çalışan Ferguson ve arkadaşları BPA’nın plasental vaskülarizasyonu etkileyen faktörler, özellikle maternal serumunda ölçülebilir ve preeklampsi için prediktör olduğu bilinen çözünür fms benzeri tirozin kinaz-1 (sFlt-1, antianjiyogenik) ve plasental büyüme faktörü (PlGF, anjiyojenik) ile ilişkisini incelemişlerdir. İdrar BPA konsantrasyonu gebelikte farklı zamanlarda eş zamanlı olarak ölçülen hem sFlt-1 hem de sFlt-1’in PlGF’ye oranındaki artışlarla ilişkili bulunmuştur.18 Rotterdam’da gerçekleştirilen popülasyon temelli prospektif bir kohort çalışması olan R Kuşağı kohortunda aynı sonuca ilişkin yazarların kendi çalışmasında da, ilk trimesterdaki BPA, BPS (giderek yaygınlaşan ikame kimyasalı) veya toplam BPA, BPS ve BPF’nin plasental anjiyojenik belirteçler veya ağırlık, doğum öncesi kan basıncı veya GHB riski ile ilişkili bulunmamıştır.19 Bununla birlikte, daha yüksek toplam bisfenol düzeyinin, ikinci trimester göbek umblikal arteri pulsatilite indeksinde daha yüksek değerlerle ilgili (Bonferroni düzeltmesinden sonra azaltılan etki) olduğunu ve bunun GHB ile ilişkili olan yüksek plasental vasküler direnç için bir indikatör olduğunu bulmuşlardır.

Dr. Begüm Öktem’in Bisfenol A’nın Nörotoksik ve Üreme ilişkili etkilerini ele aldığı bölüm 1  ve bölüm 2 yazılarına buradan ulaşabilirsiniz.

Fitalatlar, her yerde bulunan kalıcı olmayan başka bir sınıf kimyasallardır. Fitalatlar plastikte esnekliği arttırmak için kullanılır ve yaygın olarak vinil döşemeler, tıbbi borular, hap kaplamaları, yağmurluklar, otomobiller, yiyecekleri ve oje, sabun ve şampuan gibi kişisel bakım ürünlerini sarmak için kullanılan plastik filmlerde kullanılırlar.

Fitalat metabolitleri ve GHB arasındaki ilişkiyi değerlendiren yakın zamanlı iki çalışma söz konusu olup Cantonwide ve arkadaşlarının doğum öncesi idrarda dokuz fitalat metabolitinden monoetil ftalatta (MEP) ölçülür ve dört di (2-etilheksil) fitalat (DEHP) metabolitinin toplamı preeklampsi riski ile pozitif ilişkili bulunmuştur ve ilişkinin sadece bebekleri cinsiyete göre sınıflandırıldıklarında kadın cinsiyette istatistiksel olarak anlamlı olduğunu raporlamışlardır.16  Cincinnati’de prospektif bir gebelik çalışmasında da Werner ve arkadaşları 369 kadında gebelik sırasında iki kez ölçülen fitalat konsantrasyonlarının, doğum öncesi, gestasyonel hipertansiyon, preeklampsi, eklampsi, HELLP sendromu ve kombine bir GHB sonucu değişken olmak üzere çoklu ölçülen maternal kan basıncı ile arasındaki ilişki incelenmiştir.  İdrar mono-benzil fitalatın (MBzP) gebeliğin erken ve orta dönemindeki artan diyastolik kan basıncı ve artmış HDP riski ile ilişkili olduğunu saptamışlardır ve MBzP’nin spiral arter invazyon ile etkileşiyor olabileceği, dolayısıyla anormal plasenta gelişim riskini artırıyor olabileceği  teorisini öne sürmüşlerdir.20 Benzer bir bulgu, Gao ve arkadaşlarının mono-2-etilheksil ftalat (MEHP) ile azalmış trofoblast invazyonu, pozitif trofoblast düzenleyici olan MMP-9’un azalmış ekspresyonu ve negatif trofoblast düzenleyici TIMP-1’in artan ekspresyonu arasında bir ilişki olduğunu gösteren çalışmasında yer almıştır.21 Ferguson ve arkadaşları da, idrar DEHP metabolitlerinin toplam konsantrasyonunun azalmış PlGF ve artan sFlt-1/PlGF oranı ile ilişkili olduğunu ve fitalatların plasental vasküler sistemi değiştirebileceği fikrini öne sürmüşlerdir.18

R jenerasyonu çalışmasında ilk tirmesterda idrar yüksek moleküler ağırlıklı ftalatlar  ile her ikisi de artmış DEHP metaboliti tarafından yönlendirilen sFlt-1 ve sFlt-1/PlGF oranı mono-(2-karboksimetil)heksil ftalat (mCMHP), arasındaki ilişkilerde antianjiyogenik etkiler benzer bulunmuştur. Ayrıca çeşitli ftalatlar ile umbilikal arter pulsatilite indeksi, uterin arter direnci, çentiklenme (notching) ve plasenta ağırlığı arasında düşündürücü ilişki saptanmış ancak hiçbiri çoklu düzeltmeden sonra istatistiksel olarak anlamlı bulunamamştır. BPA’da olduğu gibi, fitalat maruziyeti için cinsiyet açısıdan dimorfik etkiler bulunmuştur: bir çalışmada, plasentalar sadece erkek bebeklerde daha kalın ve daha yuvarlak olup, diğer bir çalışmada plasenta literatüründen seçilen aday mRNA’lar üzerindeki çeşitli fitalat metabolitlerinin ilişkisi cinsiyete göre farklılık göstermiştir.

Çoğu OC pestisitinin ortadan kalkmasından bu yana, kalıcı olmayan OP pestisitler norm haline gelmiştir. Özellikle tarım toplulukları maruz kalırlar, ancak kentsel alanlarda da meyve ve sebze tüketimi yoluyla OP pestisitlerine maruz kalan popülasyonlarda seviyeler tespit edilebilir. OP pestisit kullanımı ve GDB ile ilgili epidemiyolojik literatür yetersizdir, ancak Shaw ve arkadaşları tarafından yeni yayınlanan bir çalışmada California’nın San Joaquin Vadisinde geniş tarım bölgesine ait bir hastaneden 1998’den 2011’e ait taburcu verileri (> 200.000 doğum) incelenmiş olup  bireysel veya fizikokimyasal gruplamalarda,  konsepsiyonun 1 ay öncesi ile doğuma kadar 543 pestisitten herhangi birine maruz kalımın artmış preeklampsi riski ile ilişkili bulunmamıştır, öyle ki bazı kimyasallarla hafifçe koruyucu gibi görünmektedir. Ancak bu çalışmada maruz kalımlar, sonuçlar ve ortak değişkenler hakkında veri çıkarırken doğumda belirtilen ikamet adresi ve adreste geçirilen süreye ilişkin değerlendirme yapamama, yanlış sınıflama yapma gibi riskler dolayısıyla kısıtlılıklara sahiptir. Ayrıca yazarlar da bulguların erken dönemdeki gebelik kayıplarından etkilenebileceği prematür fetal kayıp ve pestisidler arasındaki ilişkinin de doğum kayıtlarını kullanarak tespit edilmesinin mümkün olmadığını belirtmişleridir.22

Prenatal maruz kalım ile çocuklarda nörogelişimsel etkiler arasında ortaya konmuş bağlantılar nedeniyle Avrupa, ABD ve diğer bazı bölgelerde kullanımı kısıtlanmış ancak dünyanın çoğu yerinde tarımsal bir madde olarak kullanılmaya devam edilen bir OP pestisiti olan klorpirifos (CPF) hakkında birçok mekanizmaya yönelik araştırma yürütülmüştür. Tek bir merkezde yürütülen bir dizi in vitro çalışmada sonucunda, CPF şunlarla ilişkilendirilmiştir:

  • ABCG2’nin artan ekspresyonu,
  • PlGF ve diğer plasentaya özgü genlerin ekspresyonunun kontrolünde yer alan bir transkripsiyon faktörü olan GCM1’in ekspresyonu
  • Plesenta trofoblast hücrelerince üretilen ve insan koryonik beta alt birimi gonadotropin (βhCG) ekspresyonu.23

CPF’ye maruz kalan JEG-3 hücreleri de artmış oksidatif ve endoplazmik retikulum stres kanıtı göstermiştir. CPF’ye maruz kalan plesental dokuda artmış stroma hücre apopitozu ve değişmiş villus matris bileşimi, bazal membran kalınlığı ve plasental eksplantta trofoblastik tabaka bütünlüğü gözlenmiştir.  Diğer iki laboratuvarda ise klorpirifosin, plesenta hücrelerinde artan TNF-a apopitozu ile ilişkilendirilebileceği ve inflamatuar sitokinlerin CPF’ye maruz kalan hücrelerde diferansiyel modülasyonunun ve diğeri ise CPF’nin indüklediği toksisitenin mitokondriyal potansiyel kaybı ve nükleer parçalanma ve yoğunlaşma görünümü ile  karakterize edildiği gibi bir grup düşündürücü mekanizma bulunmuştur.

Sonuçlar

Çevresel toksik maddelere maruz kalım ve GHB ile ilgili literatüre son eklenenler ile bildiklerimizin kapsamı büyük ölçüde genişlemiştir. Uluslararası Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu, Amerikan Üreme Tıbbı Derneği, Amerikan Pediatri Akademisi ve Endokrin Derneği klinsiyenlere, gebe hastalarına çevresel toksik maddelere maruz kalımı sınırlamaları için hamile hastalarına tavsiyelerde bulunmaları yönünde öneride bulunmaktadır.

Her ne kadar etkiler bazen düşük maruz kalım tespit edilemese de bu konudaki kanıtlardan en güçlüleri kurşun, kadmiyum, OC pestisitler ve PCB’ler dahil olmak üzere kalıcı kimyasallar ile preeklampsi arasındaki ilişki ile ilgilidir.  Araştırılan diğer ağır metaller arasında, arsenik preeklampsi ile ilişkili görünmemektedir ancak ortaya çıkan kanıtlar, cıva ve kromun endişe verici olabileceği yönündedir.  PBDE’ler ve PFAS preeklampsi ile güçlü bir şekilde ilişkili değildir ancak bu maruziyetlerle ilgili literatür oldukça sınırlıdır ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Kalıcı olmayan kimyasallar arasında BPA ve plasental fonksiyon ve gelişme arasındaki ilgi çekici ilişkiler bazen HDP sonuçları için bulgular tutarsızlığı artırır görünmektedir. Bazı çalışmalar fitalatlar ile hem plasental hem de GHB arasında ilişki öne süren sonuçlara sahip olsa da hangi fitalat metabolitinin sorumlu olduğu konusunda çelişkiler söz konusudur. OP pestisitlerle ilgili sonuç çıkarmak için de daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Burada yer verilen güncel çalışmalar çevresel toksik madeeler ile GHB arasındaki ilişkinin temelinde yatan oksidatif stres, epigenetik değişiklikler, endokrin bozulma ve anormal plasental vaskülarizasyon gibi biyolojik mekanizmaların bazılarına ışık tutmaktadır.

Bu sonuçlar, GHB yolunda yer aldığı için gebelik boyunca fizyolojik ölçümler ve biyoörneklerin toplandığı ve daha çok prospektif epidemiyolojik çalışma yürütülmelidir; böylece laboratuvar çalışmalarının sonuçları in vivo olarak da doğrulanabilir.

Prospektif çalışmalar ile çevresel kimyasal maddelere maruz kalıma ilişkin bu maddelerin özellikle zararlı etkileri, potansiyel olarak düşüğe neden olmaları gibi ara dönem sonuçları göstererek gebelikte kritik dönemlerin olup olmadığı keşfedilebilir.

Kesitsel çalışmalarda, ters nedensellik potansiyeli söz konusu olabilir; örneğin GHB’nin biyokimyasal profili depolandığı dokulardan çevresel kimyasalların daha fazla mobilize olmasına yol açıyor olabilir. Bu nedenle prospektif çalışmalar maruz kalımın zamanla ilişkisini koymada da araştırmacılara daha fazla katkı sağlayabilir.

Bu makalede yer verilen sonuçların bazıları bebek cinsiyetine spesifikti, bu sonuç endokrin-bozucu kimyasallara ait çalışmaların ve plasenta ilişkili sonuçların; plasentanın parsiyel olarak fetal dokudan oluşması ve potansiyel olarak cinsiyet ile etkileşimde olması nedeniyle pekişmektedir.

Çevresel toksik maddeler bir arada bulunabildiğinden, sadece bir kimyasala ait değil aynı zamanda aralarındaki etkileşimleri uygun şekilde modelleyen istatistiksel yöntemler kullanılarak kimyasal karışımlara maruz kalım da değerlendirilmelidir. Analizler ayrıca doğrusal olmayan etkilerin modellerini de içermelidir.

Son olarak, bir yaşam seyri bağlamındaki ilişkiyi inceleyen daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Gebelik bir boşlukta oluşmaz ve bir kadının gebelik öncesindeki kimyasal maruz kalımları ve kardiyovasküler risk faktörleri olup olmaması gebeliğin “stres testini” geçmesi ve takip eden yıllarda KVH geliştirip geliştirmemesinde rol oynayabilir.

Kadınların gebelik öncesi dönemden doğum sonrası dönem ve ötesine kadar takip eden çalışmalar, gebelik öncesinde de var olabilen ve sadece GHD değil sonraki aşamada KVH’ı da önlemede yardımcı olabilecek müdahelelere imkân tanıyan GHB risk faktörlerinin belirlenmesinde yardımcı olacaktır.

ANAHTAR NOKTALAR

  • Her ne kadar düşük maruz kalım düzeylerinde bazen ilişki ortaya konulamıyor olsa da kurşun, kadmiyum, organoklorin pestisitler ve polisiklik bifeniller gibi kalıcı kimyasallarla preeklampsi arasındaki ilişkiye ait kanıtların düzeyi en güçlüdür.

  • Biyolojik yolaklar; oksidatif stres, epigenetik değişiklikler, endokrin bozulma ve anormal pleasental vaskülarizasyonu içerebilir.

  • Çevresel maruziyetlerin yaşam süresince yolunu ve kadın üreme ve kardiyovasküler sağlığını değerlendirmek için prekonsepsiyon periyodunun başlangıcından itibaren ve postpartum sürecini de kapsayan ek prospektif epidemiyolojik çalışmalar gereklidir. Gelecekteki çalışmalar ayrıca kimyasalların birbirleriyle interaksiyonunu ve doğrusal olmayan ilişkileri üzerine de odaklanmalıdır.

KAYNAKLAR

  1. Kahn LG, Trasande L. Environmental toxicant exposure and hypertensive disorders of pregnancy: recent findings. Curr Hypertens Rep. 2018;20(10):1-10.
  2. Brown MC, Best KE, Pearce MS, Waugh J, Robson SC, Bell R. Cardiovascular disease risk in women with pre-eclampsia: systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2013;28(1):1-19.
  3. Wu P, Haththotuwa R, Kwok CS, et al. Preeclampsia and future cardiovascular health: a systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017;10(2):e003497.
  4. Stuart JJ, Tanz LJ, Missmer SA, et al. Hypertensive disorders of pregnancy and maternal cardiovascular disease risk factor development: an observational cohort study. Ann Intern Med. 2018;169(4):224-232.
  5. Bayat F, Akbari SAA, Dabirioskoei A, Nasiri M, Mellati A. The relationship between blood lead level and preeclampsia. Electronic physician. 2016;8(12):3450.
  6. Elongi Moyene J-P, Scheers H, Tandu-Umba B, et al. Preeclampsia and toxic metals: a case-control study in Kinshasa, DR Congo. Environmental Health. 2016;15(1):1-12.
  7. Laine JE, Ray P, Bodnar W, et al. Placental cadmium levels are associated with increased preeclampsia risk. PLoS One. 2015;10(9):e0139341.
  8. Wang F, Fan F, Wang L, Ye W, Zhang Q, Xie S. Maternal cadmium levels during pregnancy and the relationship with preeclampsia and fetal biometric parameters. Biol Trace Elem Res. 2018;186(2):322-329.
  9. Sandoval-Carrillo A, Méndez-Hernández EM, Antuna-Salcido EI, et al. Arsenic exposure and risk of preeclampsia in a Mexican mestizo population. BMC Pregnancy Childbirth. 2016;16(1):1-5.
  10. El-Badry A, Rezk M, El-Sayed H. Mercury-induced oxidative stress may adversely affect pregnancy outcome among dental staff: a cohort study. The International Journal of Occupational and Environmental Medicine. 2018;9(3):113.
  11. Toichuev RM, Zhilova LV, Paizildaev TR, et al. Organochlorine pesticides in placenta in Kyrgyzstan and the effect on pregnancy, childbirth, and newborn health. Environmental Science and Pollution Research. 2018;25(32):31885-31894.
  12. Murray J, Eskenazi B, Bornman R, et al. Exposure to DDT and hypertensive disorders of pregnancy among South African women from an indoor residual spraying region: The VHEMBE study. Environ Res. 2018;162:49-54.
  13. Smarr MM, Grantz KL, Zhang C, et al. Persistent organic pollutants and pregnancy complications. Sci Total Environ. 2016;551:285-291.
  14. Eslami B, Malekafzali H, Rastkari N, Rashidi BH, Djazayeri A, Naddafi K. Association of serum concentrations of persistent organic pollutants (POPs) and risk of pre-eclampsia: a case–control study. Journal of Environmental Health Science and Engineering. 2016;14(1):1-8.
  15. Starling AP, Engel SM, Richardson DB, et al. Perfluoroalkyl substances during pregnancy and validated preeclampsia among nulliparous women in the Norwegian Mother and Child Cohort Study. Am J Epidemiol. 2014;179(7):824-833.
  16. Cantonwine DE, Meeker JD, Ferguson KK, Mukherjee B, Hauser R, McElrath TF. Urinary concentrations of bisphenol A and phthalate metabolites measured during pregnancy and risk of preeclampsia. Environ Health Perspect. 2016;124(10):1651-1655.
  17. Ye Y, Zhou Q, Feng L, Wu J, Xiong Y, Li X. Maternal serum bisphenol A levels and risk of pre-eclampsia: a nested case–control study. The European Journal of Public Health. 2017;27(6):1102-1107.
  18. Ferguson KK, McElrath TF, Cantonwine DE, Mukherjee B, Meeker JD. Phthalate metabolites and bisphenol-A in association with circulating angiogenic biomarkers across pregnancy. Placenta. 2015;36(6):699-703.
  19. Gaillard R, Arends LR, Steegers EA, Hofman A, Jaddoe VW. Second-and third-trimester placental hemodynamics and the risks of pregnancy complications: the Generation R Study. Am J Epidemiol. 2013;177(8):743-754.
  20. Werner EF, Braun JM, Yolton K, Khoury JC, Lanphear BP. The association between maternal urinary phthalate concentrations and blood pressure in pregnancy: The HOME Study. Environmental Health. 2015;14(1):1-9.
  21. Gao F, Hu W, Li Y, Shen H, Hu J. Mono-2-ethylhexyl phthalate inhibits human extravillous trophoblast invasion via the PPARγ pathway. Toxicol Appl Pharmacol. 2017;327:23-29.
  22. Shaw GM, Yang W, Roberts EM, et al. Residential agricultural pesticide exposures and risks of preeclampsia. Environ Res. 2018;164:546-555.
  23. Ridano ME, Racca AC, Flores-Martín J, et al. Chlorpyrifos modifies the expression of genes involved in human placental function. Reprod Toxicol. 2012;33(3):331-338.
0 comment
0 FacebookTwitterPinterestEmail
GenelTATDakademikTFT

Pulmoner Toksik Maddelerin Neden Olduğu Akut Akciğer Hasarı ve Kronik Fibrozisde Makrofajların Rolü

by özgecan görman
written by özgecan görman

Hasar bölgelerinde biriken makrofajların, ksenobiyotiklere verilen patojenik yanıtta rol oynadığı görüşü 100 yıldan daha uzun bir süre önce Eli Metchnikoff tarafından ortaya konmuştur. İnflamatuar yanıtı “bazı zararlı etkilere karşı faydalı bir reaksiyon” olarak tanımlayarak, inflamasyon bölgesindeki hücreler tarafından salınan “fermentlerin” doku hasarına katkıda bulunabileceği hipotezini de öne sürmüştür (1). O zamandan bu yana bu kavramı destekleyen çok sayıda yayın yapılmıştır.

Bu yazımızda; akut ve kronik akciğer hasarında ve pulmoner toksik maddelerin neden olduğu hastalık patogenezinde makrofajların ve makrofajlar tarafından salınan inflamatuar medyatörlerin rolüne odaklanan bir derlemeden bahsedeceğiz.

İnflamatuar Makrofajlar

İnflamatuar makrofajlar, konak savunmasında ve zararlı uyaranlara karşı doğal bağışıklık sistemi yanıtında önemli bir rol oynayan mononükleer fagositlerdir. Embriyonik öncüllerden kaynaklanan yerleşik doku makrofajlarının (örn. alveolar makrofajlar) aksine, büyük ölçüde kan ve kemik iliği öncülerinden elde edilirler. CCR2 veya CX3CR1 gibi spesifik kemokin reseptörlerini eksprese ederler ve hasarlı hücre ve dokulardan salınan kemokinlere yanıt olarak dokularda birikirler (2-4). Doku hasarının olduğu bölgelerde lokalize olduktan sonra, bu makrofajlar, doku mikroçevresinde karşılaştıkları medyatörler tarafından aktive edilip değişen seviyelerde proinflamatuar/sitotoksik (M1) veya anti-inflamatuar/yara onarımı (M2) aktivitesi sergileyen alt sınıflara dönüşürler (5-7). Makrofajların M1 ve M2’ye dönüşümü sıkı bir şekilde kontrol edilen, spesifik sinyal yollarını, transkripsiyon faktörlerini ve posttranslasyonel düzenleyici bağlantıları içeren bir süreçtir (Tablo 1) (8, 9).

Tablo 1: Makrofaj Aktivasyonu ve Polarizasyonunun Regülatörleri

Regülatör M1 M2
Ekstraselüler
Sitokinler IL-1β, IL-6, IL-12,

IL-23, IFNγ,

TNFα, MIP-1α

 IL-4, IL-13, IFNα,

IL-1 RA
Büyüme Faktörleri GM-CSF M-CSF, TGFβ
Eikozanoidler/ biyoaktif lipidler LTB4; 12-HETE,

5- HETE

 Lipoxins, Resolvins,

Thromboxane, PGI2
TLR-4 agonistleri DAMPs, PAMPs,

LPS
NOD agonistleri Peptidoglycans
İntraselüler
Oksidatif stres ROS, RNS
Metabolizma Anaerobik glikoliz, glikoz alımı, yağ asidi sentezi Oksidatif glikoz metabolziması, yağ asidi oksidasyonu ve alımı
Sinyal yolakları AKT2, NOTCH ½ AKT1, RTKs
Nükleer
Transkripsiyon faktörleri NFκB, AP-1,

STAT1, IRF1,

IRF5, IRF8,

HIF-1α

 IRF4, KLF-4, c-myc,

PPARγ, RXRs,

LXRs, STAT3,

STAT6, IRF3, IRF4,

HIF2α
Epigenetik
MikroRNA’lar ve histon modifikasyonları miRNA-155,

miRNA-125b,

miRNA-27b,

miRNA-127,

miRNA-223,

miRNA-106a

HDAC3

 miRNA-146a/b

miRNA-21,

miRNA-511-3p,

miRNA-124,

miRNA-125a/b,

miRNA-24,

miRNA-34a, let-7c
DNA metilasyonu DNMT3b, DNMT1 H3K27

demethylase

DNMT3a, DNMT3al

 

Proinflamatuar/sitotoksik M1 makrofajlar; tek başına interferon (IFN) γ‘ya yanıt olarak veya toll-like reseptör (TLR) 4 agonistleri (örn., lipopolisakkarit [LPS]; yüksek mobilite grup içeren protein ailesi üyesi olan HMGB1) ya da diğer sitokinler (örn., tümör nekroz faktörü [TNF] α ve granülosit makrofaj-koloni uyarıcı faktör [GM-CSF]) ile birlikte gelişirler.

Aktive M1 makrofajlar proinflamatuar sitokinleri (TNF α, interlökin (IL)-1β, IL-6, IL-12, IL-15, IL-23) salgılayıp, sitotoksik reaktif oksijen türlerini (ROS), reaktif nitrojen türlerini (RNS), proteolitik enzimleri ve biyoaktif lipidleri üretirler.

M1 makrofajlarının aktivitesi, inflamasyonu azaltan ve yara onarımını başlatan M2 makrofajları ile dengelenmiş durumdadır. Bu sürece, anti-inflamatuar sitokinler (IL-4, IL-10, IL-13), bazı eikosanoidler (lipoksinler, resolvinler) ve büyüme faktörleri (TGFβ, vasküler endotelyal büyüme faktörü [VEGF], epidermal büyüme faktörü [EGF], bağ dokusu büyüme faktörü [CTGF], fibroblast büyüme faktörü [FGF], trombosit kaynaklı büyüme faktörü [PDGF]) aracılık eder.

Akut akciğer hasarı ve persistan inflamasyon, M1 makrofajlarının uzun süreli veya aşırı bir immün yanıta ek olarak kusurlu M2 makrofaj aracılı doku onarımını içerirken, fibrozis ve kanser gibi kronik hastalıkların gelişiminin, M2 makrofajlarının alt gruplarının aşırı duyarlılıklarının bir sonucu olduğu düşünülmektedir.

M1 ve M2 makrofaj aktivasyonu oldukça dinamik bir süreçtir. Sinyal molekülleri, transkripsiyon faktörleri, epigenetik düzenleyiciler ve hücresel metabolizma patofizyolojik koşullara yanıt olarak değiştikçe, makrofajlar fenotiplerini ve işlevlerini kolayca değiştirirler. Örneğin başlangıçta proinflamatuar ve sitotoksik reaksiyonları kolaylaştıran hücreler, fenotipik değişime uğrayabilir ve böylece inflamasyon ve hasarın çözünmesinde rol oynayabilirler (10, 11). Sonuç olarak, makrofajların, proinflamatuar bir M1’den bir anti-inflamatuar/yara onarımı M2 fenotipine geçişi, normal yara iyileşmesi ve doku rejenerasyonunun ilerlemesi için çok kritik bir durumdur. Hipoksinin de M1’den M2’ye fenotipik geçişi bozduğuna dair bulgular söz konusudur (12).

Şekil 1: Akut yaralanma ve fibroziste proinflamatuar/sitotoksik  (M1) ve anti-inflamatuar/yara onarımı (M2) makrrofajlar. Olgunlaşmalarından pek çok faktör sorumludur ve indükleyen maddelere göre birbirlerine geçiş gösterebilirler.

Akut Akciğer Hasarı ve Onarımında İnflamatuar Makrofajlar

Akciğerde akut hasar, endotelyal ve epitelyal bariyerlerin bozulması ile ilişkilidir (13, 14). Proteinden zengin ödem sıvısının birikmesi, bronş epitelinin dökülmesi, nekrotik veya apoptotik Tip I hücrelerin görünümü, aşınmış bazal membran, genişlemiş ödematöz interstisyum, hasarlı endotelyal hücreler ve dokuda hücresel artıkların birikmesi ile karakterizedir. Hücresel özellikler, alveolar-kapiler membran bütünlüğünün kaybını, nötrofillerin ve makrofajların transepitelyal göçünü ve proinflamatuar/sitotoksik proteinlerdeki artışları içerir. Akut akciğer hasarının sonucu, toksik maddenin doğasına, maruz kalma dozuna, süresine ve spesifik doku konumuna bağlıdır. Bazı maruziyetlerden sonra akciğer yapısı ve fonksiyonu normale dönerken, diğer durumlarda, pulmoner vasküler yıkıma, fibrozan alveolite, çoklu organ yetmezliğine ve ölüme yol açan hasarın kalıcılığı veya ilerleyiciliği söz konusudur.

Akut akciğer hasarında makrofajların rolü olduğunu öne süren ilk kanıtlar, hayvanların çeşitli pulmoner toksik maddelere (asbest, radyasyon, bleomisin, endotoksin, silika, vb.) maruz kalmasının ardından dokuda bu hücrelerin sayısının arttığına dair bulgulara dayanmaktadır (6, 15-17). Ek olarak, pulmoner toksik maddeler tarafından indüklenen hasardan hemen sonra akciğerde biriken makrofajların, proinflamatuar/sitotoksik makrofajların prototipik göstergeleri olan; artan boyut ve vakuolizasyon, indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) ve TNF α ekspresyonu dahil morfolojik değişikliklerle kanıtlandığı gibi, proinflamatuar bir M1 fenotipine doğru aktive olduğu görülmüştür. (6, 18-20).

Akut akciğer hasarında proinflamatuar/sitotoksik M1 makrofajlarının rolüne ilişkin doğrudan kanıt, doku hasarının makrofaj fonksiyonel durumu ile doğrudan ilişkili olduğu bulgularından gelir. Çeşitli yaklaşımların kullanıldığı bir dizi deneysel modelde (örneğin, farmakolojik, genetik veya makrofaj eksikliği olan fareler), makrofajları baskılayarak veya azaltarak pulmoner hasarın düzeldiği veya önlendiği gösterilmiştir. Örneğin, yapılan bazı çalışmalarda M1 makrofaj sitotoksik/proinflamatuar aktivite, anti-inflamatuar steroidler ile bloke edildiğinde, ozon, silika, bleomisin, hardal gazı, endotoksin, oleik asit veya hidrojen sülfürün neden olduğu akciğer hasarının azaldığı görülmüştür (6, 21-24). Benzer şekilde, M1 makrofaj aktivasyonunu engelleyen gadolinyum klorür ya da inflamatuar makrofajların sayısını azaltan klodronat lipozomları ön tedavi olarak uygulandığında akciğerde makrofaj birikimi ve ardından gelişen ozon, sigara dumanı, radyasyon ve silikanın toksik etkilerinin azaldığı görülmüştür (6, 25-28).Yapılan başka bir çalışmada, bleomisin kaynaklı akut akciğer hasarı ve iNOS ekspresyonu, M1 makrofajları oluşturamayan CCR4 eksik farelerde görülmemiştir (29). Radyasyon, ozon ve bleomisine yanıt olarak gelişen toksisitede artışlar; homeostatik koşullar altında akciğer proinflamatuar makrofaj aktivitesini baskılama işlevi gören pulmoner kolektin, sürfaktan protein D’den yoksun farelerde gözlenmiştir (20, 30, 31).

Akut hasarın çözülmesi, normal akciğer yapısına ve işlevine dönüş, aktif ve koordineli bir süreçtir. Kanıtlar, proinflamatuar medyatörlerin salınımını baskılayan ve doku onarım süreçlerini aktive eden karşı düzenleyici mekanizmaları uyaran M2 makrofajlarının büyük ölçüde bu süreçlere aracılık ettiğini göstermektedir. Hayvanların ozon, hardal gazı, bleomisin, radyasyon, endotoksin, sigara dumanı ve asbeste maruz kalmasının ardından akciğerde anti-inflamatuar/yara onarımı M2 makrofajlarının arttığı bildirilmiştir (6, 7, 20, 32, 33). Ancak ortaya çıkmaları, M1 makrofajlarına kıyasla daha geç olmaktadır.

Ozon, endotoksin, hardal gazı, dizel egzozu, asbest, silika veya hiperoksiye maruz kalmayı takiben akciğerdeki M2 makrofajlarındaki artışlar, IL-4, IL-10 ve IL-13’ün yukarı regülasyonu ile ilişkilidir (5, 6, 33). Bu sitokinler, proinflamatuar/sitotoksik medyatörlerin makrofaj üretimini azaltır ve hücre dışı matriks proteinlerinin ve yara iyileşmesinde önemli olan büyüme faktörlerinin oluşumunu uyarır (3, 4). Özellikle, M2 makrofaj gelişimi için anahtar olan IL-13’ün uygulanması, fareleri ölümcül endotoksemiden korurken, anti-IL-13 antikorları, bu farelerin hayatta kalmasını önemli ölçüde azaltır (34).

İnflamatuar Makrofajlar ve Pulmoner Fibrozis

Kronik pulmoner fibrozis, kollajen ve diğer hücre dışı matriks bileşenlerinin aşırı birikiminin bir sonucu olarak ortaya çıkan akciğer yapısının geri dönüşümsüz yıkımı ve remodelling ile karakterize bir dizi hastalığı ifade eder. Bu, solunum yollarında skar doku gelişimine ve nefes almada zorluğa yol açar. Kanıtlar, düzensiz yara onarımının pulmoner fibrozise katkıda bulunan kilit bir faktör olduğunu ve bunun, en azından kısmen, uzun süreli inflamasyon veya pnömonit sonrası M1 ve M2 makrofajlarının arasındaki dengesizliğe bağlı olduğunu göstermektedir (35-37). Bu dengesizlik, skar dokunun çözünmesini ve matriksin parçalanmasını destekleyen, M1 makrofajlar tarafından üretilen anti-fibrotik sitokinler (CXCL10) ve MMP’lerin azalması ve fibroproliferatif doku remodellingini indükleyen, M2 makrofajlar tarafından salınan profibrotik mediatörlerin (TGF β,CTG F) aşırı salınımı ile ilişkilidir. Fibrotik doku alanlarındaki M2 makrofajlarındaki artışlar, idiyopatik pulmoner fibrozis, KOAH ve kistik fibrozlu hastaların akciğerlerinde kaydedilmiştir; dahası, dokudaki bu hücrelerin sayısı, kötüleşen bir prognoz ile doğrudan ilişkilidir.

Hem insanlarda hem de kemirgenlerde fibrogenez sırasında akciğerde biriken M2 makrofajları, fibroblast proliferasyonunu ve kollajen sentezini uyaran bir dizi önemli profibrotik medyatörün (TGF β, CTG F ve CCL 18) ana kaynağı olarak tanımlanmıştır (38, 39). M2 makrofajlarının ayrıca TNF α, IL-1, IL-10, IL-13, IL-33, trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDG F), fibroblast büyüme faktörü (FGF) ve fibronektin salınımı yoluyla fibrozu arttırdığı düşünülmektedir ki bu mediatörlerin fibrotik akciğer hastalığı olan insanlarda ve hayvanlarda arttığı gösterilmiştir (3, 4). Pulmoner fibroz gelişiminde hiperaktif M2 makrofajlarının rolünü destekleyen en güçlü kanıt, fibrojenik toksik maddelere (örn. bleomisin, radyasyon, silika) yanıtın, IL-10 veya IL-13’ü aşırı eksprese eden hayvanlarda veya M2 makrofaj aktivasyonunu kolaylaştıran IL-33’ün egzojen uygulamasıyla şiddetlendiğine dair bulgulardan gelir (6, 8, 40). Aksine M-CSF’si olmayan veya M2 makrofajlarını tüketen klodronat lipozomları ya da anti-CSF1R antikoru ile tedavi edilen hayvanlarda kollajen üretimi ve fibroz azalır (41-43).

Akut Akciğer Hasarı ve Fibroziste Yerleşik Alveolar Makrofajlar

Makrofajların fenotipik ve işlevsel olarak farklı alt popülasyonları, sağlıklı bireylerin ve deney hayvanlarının akciğerleri boyunca lokalizedir; bu yerleşik doku makrofajları alveolar makrofajlar, interstisyel makrofajlar, plevral makrofajlar, intravasküler makrofajlar ve hava yolu makrofajları olarak tanımlanmıştır (6). En büyük ve en gelişmiş olanları, sürfaktanın geri dönüşümünde kilit rol oynayan alveolar makrofajlardır. Yerleşik alveolar makrofajlar ayrıca, patojenlere ve solunan toksik maddelere yanıt vermek için stratejik olarak yerleştirilmiş pulmoner bağışıklık savunmasının merkezindedir. Diğer yerleşik makrofajlar gibi, homeostazı sağlama, hasara ve enfeksiyona karşı koruma rollerinin anahtarı olan M2-benzeri fenotipe sahiptirler (36). Sağlıklı akciğerde, alveolar makrofajlar, alveolar epitelyum ve sürfaktan protein D, CD200, IL-10, TGF β ve bir transmembran glikoproteini MUC-1 gibi moleküller ile TLR4, CD200R gibi makrofaj reseptörleriyle etkileşimleri ile kontrollü bir ortamda bulunurlar (35). Alveolar makrofaj-epitel temasındaki bozukluklar, erken inflamatuar sinyalleşmede kritik olay olarak kabul edilir (36). Yerleşik alveolar makrofajların, zararlı uyaranlara karşı akut inflamatuar yanıtı tetiklemede rol oynadığı gösterilmiştir.

Zararlı uyaranlara maruziyeti takiben yerleşik alveolar makrofaj aktivasyonu, inflamazomlar (örn., NLRP3) yoluyla da meydana gelebilir. Bunlar, inflamasyonu tetikleyen IL-1 ve IL-18 salınımına sebep olan kaspaz-1’i oligomerize ve aktive eden sitozolik multiprotein kompleksleridir. Steril inflamasyonda NLRP3 aktivasyonu, kristallerin (örn., kolesterol, ürat), partiküllerin (örn., silika, titanyum) veya nanomateryallerin (örn., karbon nanotüpler) fagositozunu takiben meydana gelir (44, 45). Çalışmalar, NLRP3 inflamazomunun ozon, titanyum nanopartiküller, asbest, silika ve partikül madde tarafından indüklenen akut akciğer hasarına katkıda bulunduğunu göstermektedir (46, 47).

Yerleşik alveolar makrofajlardan salınan inflamazom ve inflamazom bağlantılı sitokinlerin astım, KOAH ve fibrozis gibi kronik akciğer hastalıklarının gelişiminde rol oynadığını gösteren veriler de mevcuttur (48). Bu göz önüne alındığında, akut pulmoner fibrotik değişiklikler, idiyopatik pulmoner fibrozlu hastalarda ve ayrıca asbest kaynaklı fibrozda alveolar makrofajlarda artan IL-1β ve IL-18 seviyeleri ile ilişkilidir (46). Sigara dumanı, asbest, silika, karbon nanotüpler, nanomateryaller ve bleomisin gibi fibrojenik toksik maddelerin tümünün, IL-1β salgılanmasına yol açan alveolar yerleşik makrofajlarında NLRP3 inflamazomunu doğrudan aktive ettiği gösterilmiştir (46). IL-1β, epitel hücrelerinin ve fibroblastların kollajen üreten miyofibroblastlara dönüşümünü, çoğalmasını ve aktivasyonunu tetikleyen TGF β salınımını uyarır (49). Son çalışmalar, bleomisin kaynaklı fibrozun başlangıcından hemen önce, yerleşik makrofajların tükenmesinin patolojinin şiddetini değiştirmediğini göstermiştir (50). Bu veriler, yerleşik makrofajların fibrogeneze katkısının, hastalık sürecinin erken evrelerinde daha belirgin olduğunu göstermektedir.

Yerleşik alveolar makrofajların toksik maruziyet veya enfeksiyonlardan sonra düzenlenmiş hücre ölümüne (piroptoz, nekroptoz, METosis) maruz kalmaya eğilimli olduklarını gösteren çalışmalar söz konusudur (51). Bu sıkı bir şekilde düzenlenmiş hücre ölümü yolları, yüksek oranda inflamatuar ve immünojeniktir. TLR4 ligandları (örneğin, LPS, HMGB1), RAGE aktivasyonu, IL-1β ve TNF α gibi inflamatuarlar ve sitokinler dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından indüklenebilirler (52). Yerleşik alveolar makrofaj ölümünün, dolaşımdaki monositlerin ve nötrofillerin hasarlı alana ve enfeksiyon bölgelerine göçünü ve inflamatuar yanıtları başlatmada anahtar olduğu düşünülmektedir (53). Makrofaj ölümü ve inflamasyonun karşılıklı olarak birbirini etkilediği ve inflamasyonun artmasına neden olan bir oto-amplifikasyon döngüsü oluşturduğuna dair artan çalışmalar söz konusudur (54).

Sonuç

Solunum yolu dış ortamla doğrudan temas halinde olduğundan, solunan patojenlerin ve toksik maddelerin olumsuz etkilerine karşı özellikle hassastır. Makrofajlar, bu zararlı ksenobiyotiklere karşı temel bir konakçı bağışıklık savunma mekanizmasını temsil eder. Ancak, etkili konak savunması, yara iyileşmesi ve homeostazın tekrar sağlanması, makrofajların aktivitesinin dikkatli bir şekilde kontrol edilmesini gerektirir. Kontrol mekanizmaların yokluğunda, makrofajlar aşırı aktive olur ve bu da akut hasarın alevlenmesine veya kronik akciğer hastalığının gelişmesine neden olur. Bu, makrofajların tek bir homojen hücre popülasyonundan oluşmaması; daha ziyade benzersiz fenotipik ve fonksiyonel özelliklere sahip alt popülasyonlardan oluştuğu gerçeği ile daha da karmaşık bir hal alır. Ayrıca, fenotiplerini hızla değiştirme kapasitesine de sahiptirler. Karışık bir popülasyon içinde tek tek makrofajların tanımlanmasına ve karakterizasyonuna izin veren yaklaşımların (tek hücreli RNAseq veya western blotlama) kullanımı ve ayrıca patojenik süreç sırasında farklı zamanlarda makrofajların koşullu yıkımına izin veren yaklaşımların (Cre-lox)  kullanımı, bu hücrelerin akciğer hastalığının gelişimindeki rolünü değerlendirmede özellikle değerli olacaktır.

Toksik maddelere yanıt olarak akciğer makrofajları ve epitel hücreleri arasındaki etkileşimlere odaklanmak da önemlidir. Bu bağlamda, hiperoksi veya toksik madde kaynaklı akciğer hasarını takiben oluşan epitelyal hücre kaynaklı mikroveziküllerin makrofajların proinflamatuar aktivasyonunda anahtar olduğunu gösteren son çalışmalar, yeni bir araştırma alanı oluşturmaktadır. Gelecekteki araştırmalar için başka bir ilgi alanı, pulmoner toksik maddelere karşı patojenik yanıtta ROS, proteazlar ve TNF α ‘ya yanıt olarak inflamatuar makrofajlardan salınan hücre dışı tuzakların (DNA ve proteinlerden oluşan lifler) rolüdür. Makrofaj aktivasyonunu düzenleyen yolakları ve salgıladıkları mediyatörleri anlamak, akciğer hastalıklarının ve solunan toksik maddelerin neden olduğu hastalıkların tedavisinde daha etkili yaklaşımlara yol açabilir.

KAYNAKLAR

  1. Steven JL. Metchnikoff on the Comparative Pathology of Inflammation. Glasgow Med J. 1892;38(3):195-205.
  2. Tsou CL, Peters W, Si Y, Slaymaker S, Aslanian AM, Weisberg SP, et al. Critical roles for CCR2 and MCP-3 in monocyte mobilization from bone marrow and recruitment to inflammatory sites. J Clin Invest. 2007;117(4):902-9.
  3. Vannella KM, Wynn TA. Mechanisms of Organ Injury and Repair by Macrophages. Annu Rev Physiol. 2017;79:593-617.
  4. Wynn TA, Vannella KM. Macrophages in Tissue Repair, Regeneration, and Fibrosis. Immunity. 2016;44(3):450-62.
  5. Hussell T, Bell TJ. Alveolar macrophages: plasticity in a tissue-specific context. Nat Rev Immunol. 2014;14(2):81-93.
  6. Laskin DL, Sunil VR, Gardner CR, Laskin JD. Macrophages and tissue injury: agents of defense or destruction? Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:267-88.
  7. Arora S, Dev K, Agarwal B, Das P, Syed MA. Macrophages: Their role, activation and polarization in pulmonary diseases. Immunobiology. 2018;223(4-5):383-96.
  8. Wang N, Liang H, Zen K. Molecular mechanisms that influence the macrophage m1-m2 polarization balance. Front Immunol. 2014;5:614.
  9. Lawrence T, Natoli G. Transcriptional regulation of macrophage polarization: enabling diversity with identity. Nat Rev Immunol. 2011;11(11):750-61.
  10. Porcheray F, Viaud S, Rimaniol AC, Léone C, Samah B, Dereuddre-Bosquet N, et al. Macrophage activation switching: an asset for the resolution of inflammation. Clin Exp Immunol. 2005;142(3):481-9.
  11. Parisi L, Gini E, Baci D, Tremolati M, Fanuli M, Bassani B, et al. Macrophage Polarization in Chronic Inflammatory Diseases: Killers or Builders? J Immunol Res. 2018;2018:8917804.
  12. Faulknor RA, Olekson MA, Ekwueme EC, Krzyszczyk P, Freeman JW, Berthiaume F. Hypoxia Impairs Mesenchymal Stromal Cell-Induced Macrophage M1 to M2 Transition. Technology (Singap World Sci). 2017;5(2):81-6.
  13. Tam A, Wadsworth S, Dorscheid D, Man SF, Sin DD. The airway epithelium: more than just a structural barrier. Ther Adv Respir Dis. 2011;5(4):255-73.
  14. Müller-Redetzky HC, Suttorp N, Witzenrath M. Dynamics of pulmonary endothelial barrier function in acute inflammation: mechanisms and therapeutic perspectives. Cell Tissue Res. 2014;355(3):657-73.
  15. Bekki K, Ito T, Yoshida Y, He C, Arashidani K, He M, et al. PM2.5 collected in China causes inflammatory and oxidative stress responses in macrophages through the multiple pathways. Environ Toxicol Pharmacol. 2016;45:362-9.
  16. Hiraiwa K, van Eeden SF. Contribution of lung macrophages to the inflammatory responses induced by exposure to air pollutants. Mediators Inflamm. 2013;2013:619523.
  17. Weinberger B, Laskin JD, Sunil VR, Sinko PJ, Heck DE, Laskin DL. Sulfur mustard-induced pulmonary injury: therapeutic approaches to mitigating toxicity. Pulm Pharmacol Ther. 2011;24(1):92-9.
  18. Sugiura H, Ichinose M. Nitrative stress in inflammatory lung diseases. Nitric Oxide. 2011;25(2):138-44.
  19. Aggarwal NR, King LS, D’Alessio FR. Diverse macrophage populations mediate acute lung inflammation and resolution. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014;306(8):L709-25.
  20. Malaviya R, Laskin JD, Laskin DL. Anti-TNFα therapy in inflammatory lung diseases. Pharmacol Ther. 2017;180:90-8.
  21. Huang B, Wang DX, Deng W. Protective effects of dexamethasone on early acute lung injury induced by oleic acid in rats. Int J Clin Exp Med. 2014;7(12):4698-709.
  22. Geng P, Ma T, Xing J, Jiang L, Sun H, Zhu B, et al. Dexamethasone ameliorates H(2)S-induced acute lung injury by increasing claudin-5 expression via the PI3K pathway. Hum Exp Toxicol. 2018;37(6):626-35.
  23. Wigenstam E, Rocksén D, Ekstrand-Hammarström B, Bucht A. Treatment with dexamethasone or liposome-encapsuled vitamin E provides beneficial effects after chemical-induced lung injury. Inhal Toxicol. 2009;21(11):958-64.
  24. Chen F, Gong L, Zhang L, Wang H, Qi X, Wu X, et al. Short courses of low dose dexamethasone delay bleomycin-induced lung fibrosis in rats. Eur J Pharmacol. 2006;536(3):287-95.
  25. Nemmar A, Nemery B, Hoet PH, Van Rooijen N, Hoylaerts MF. Silica particles enhance peripheral thrombosis: key role of lung macrophage-neutrophil cross-talk. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(8):872-9.
  26. Frank EA, Birch ME, Yadav JS. MyD88 mediates in vivo effector functions of alveolar macrophages in acute lung inflammatory responses to carbon nanotube exposure. Toxicol Appl Pharmacol. 2015;288(3):322-9.
  27. Poole JA, Gleason AM, Bauer C, West WW, Alexis N, van Rooijen N, et al. CD11c(+)/CD11b(+) cells are critical for organic dust-elicited murine lung inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012;47(5):652-9.
  28. Pérez-Rial S, del Puerto-Nevado L, Terrón-Expósito R, Girón-Martínez Á, González-Mangado N, Peces-Barba G. Role of recently migrated monocytes in cigarette smoke-induced lung inflammation in different strain of mice. PLoS One. 2013;8(9):e72975-e.
  29. Trujillo G, O’Connor EC, Kunkel SL, Hogaboam CM. A novel mechanism for CCR4 in the regulation of macrophage activation in bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Am J Pathol. 2008;172(5):1209-21.
  30. Casey J, Kaplan J, Atochina-Vasserman EN, Gow AJ, Kadire H, Tomer Y, et al. Alveolar surfactant protein D content modulates bleomycin-induced lung injury. American journal of respiratory and critical care medicine. 2005;172(7):869-77.
  31. Groves AM, Gow AJ, Massa CB, Laskin JD, Laskin DL. Prolonged injury and altered lung function after ozone inhalation in mice with chronic lung inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012;47(6):776-83.
  32. Kambara K, Ohashi W, Tomita K, Takashina M, Fujisaka S, Hayashi R, et al. In vivo depletion of CD206+ M2 macrophages exaggerates lung injury in endotoxemic mice. Am J Pathol. 2015;185(1):162-71.
  33. Venosa A, Malaviya R, Choi H, Gow AJ, Laskin JD, Laskin DL. Characterization of Distinct Macrophage Subpopulations during Nitrogen Mustard-Induced Lung Injury and Fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2016;54(3):436-46.
  34. Hong T, Li S, Guo X, Wei Y, Zhang J, Su X, et al. IL-13 Derived Type 2 Innate Lymphocytes Ameliorates Cardiomyocyte Apoptosis Through STAT3 Signaling Pathway. Front Cell Dev Biol. 2021;9:742662-.
  35. Herold S, Mayer K, Lohmeyer J. Acute lung injury: how macrophages orchestrate resolution of inflammation and tissue repair. Front Immunol. 2011;2:65.
  36. Alber A, Howie SEM, Wallace WAH, Hirani N. The role of macrophages in healing the wounded lung. Int J Exp Pathol. 2012;93(4):243-51.
  37. Byrne AJ, Maher TM, Lloyd CM. Pulmonary Macrophages: A New Therapeutic Pathway in Fibrosing Lung Disease? Trends Mol Med. 2016;22(4):303-16.
  38. Shvedova AA, Kisin ER, Mercer R, Murray AR, Johnson VJ, Potapovich AI, et al. Unusual inflammatory and fibrogenic pulmonary responses to single-walled carbon nanotubes in mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005;289(5):L698-708.
  39. Prasse A, Pechkovsky DV, Toews GB, Jungraithmayr W, Kollert F, Goldmann T, et al. A vicious circle of alveolar macrophages and fibroblasts perpetuates pulmonary fibrosis via CCL18. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(7):781-92.
  40. Luzina IG, Kopach P, Lockatell V, Kang PH, Nagarsekar A, Burke AP, et al. Interleukin-33 potentiates bleomycin-induced lung injury. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013;49(6):999-1008.
  41. Baran CP, Opalek JM, McMaken S, Newland CA, O’Brien JM, Jr., Hunter MG, et al. Important roles for macrophage colony-stimulating factor, CC chemokine ligand 2, and mononuclear phagocytes in the pathogenesis of pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(1):78-89.
  42. Gibbons MA, MacKinnon AC, Ramachandran P, Dhaliwal K, Duffin R, Phythian-Adams AT, et al. Ly6Chi monocytes direct alternatively activated profibrotic macrophage regulation of lung fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):569-81.
  43. Meziani L, Mondini M, Petit B, Boissonnas A, Thomas de Montpreville V, Mercier O, et al. CSF1R inhibition prevents radiation pulmonary fibrosis by depletion of interstitial macrophages. Eur Respir J. 2018;51(3).
  44. Nakayama M. Macrophage Recognition of Crystals and Nanoparticles. Front Immunol. 2018;9:103.
  45. Hosseinian N, Cho Y, Lockey RF, Kolliputi N. The role of the NLRP3 inflammasome in pulmonary diseases. Ther Adv Respir Dis. 2015;9(4):188-97.
  46. Sayan M, Mossman BT. The NLRP3 inflammasome in pathogenic particle and fibre-associated lung inflammation and diseases. Part Fibre Toxicol. 2016;13(1):51.
  47. Michaudel C, Couturier-Maillard A, Chenuet P, Maillet I, Mura C, Couillin I, et al. Inflammasome, IL-1 and inflammation in ozone-induced lung injury. Am J Clin Exp Immunol. 2016;5(1):33-40.
  48. Grailer JJ, Canning BA, Kalbitz M, Haggadone MD, Dhond RM, Andjelkovic AV, et al. Critical role for the NLRP3 inflammasome during acute lung injury. J Immunol. 2014;192(12):5974-83.
  49. dos Santos G, Kutuzov MA, Ridge KM. The inflammasome in lung diseases. American journal of physiology Lung cellular and molecular physiology. 2012;303(8):L627-L33.
  50. Misharin AV, Morales-Nebreda L, Mutlu GM, Budinger GR, Perlman H. Flow cytometric analysis of macrophages and dendritic cell subsets in the mouse lung. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013;49(4):503-10.
  51. Ginhoux F, Bleriot C, Lecuit M. Dying for a Cause: Regulated Necrosis of Tissue-Resident Macrophages upon Infection. Trends Immunol. 2017;38(10):693-5.
  52. Xu J, Jiang Y, Wang J, Shi X, Liu Q, Liu Z, et al. Macrophage endocytosis of high-mobility group box 1 triggers pyroptosis. Cell Death Differ. 2014;21(8):1229-39.
  53. Fan EKY, Fan J. Regulation of alveolar macrophage death in acute lung inflammation. Respir Res. 2018;19(1):50.
  54. Linkermann A, Stockwell BR, Krautwald S, Anders HJ. Regulated cell death and inflammation: an auto-amplification loop causes organ failure. Nat Rev Immunol. 2014;14(11):759-67.
0 comment
0 FacebookTwitterPinterestEmail
GenelSliderTATDakademikTFT

TOPLUMSAL BİR ANALJEZİK? ASETAMİNOFEN POZİTİF EMPATİYİ AZALTIYOR

by Emre ÇIRAN
written by Emre ÇIRAN

ÖZET

Ohio Üniversitesi’nde 2018 yılında asetaminofen kullanımının pozitif empati deneyimi ile ilgili duygusal süreçleri bozabileceği üzerine çift-kör plasebo kontrollü deney yapılmıştır.1 Deneyde, plasebo ya da 1000 mg asetaminofen uygulandıktan sonra, deneye katılanlar diğer insanların moral verici deneyimleri hakkındaki senaryoları okurlarken pozitif empatinin farklı ölçümleri üzerine etkileri ölçülmüştür. Sonuçlar asetaminofenin, kişilerde bu senaryolara tepki olarak kişisel zevk ve diğer yönelimli empatik duyguları azalttığını göstermiştir. Buna karşılık, senaryodaki başkahramanlarda algılanan sevinç ya da tanımlanan deneyimlerin pozitif algılanması üzerindeki etkiler anlamlı değildi. Bu bulgular;

1) asetaminofenin diğer insanların pozitif deneyimlerine duygusal tepki göstermeyi azalttığı

2) fiziksel ağrı deneyimi ve pozitif empati önceki varsayılandan nöro-kimyanın temeline daha benzer olabileceğidir.

Çünkü pozitif empati deneyimi, toplum yanlısı davranış ile ilgili olup, ayrıca çalışmadaki bulguların aşırı asetaminofen alımının toplumsal etkisi hakkındaki soruları artırmak olduğudur.

GİRİŞ

Asetaminofen, beynin motivasyon ve duygusal farkındalık ile ilgili olduğu düşünülen bölgesinin (anterior insula ve anterior singulat) aktivasyonunu azaltarak fiziki ve sosyal ağrıyı köreltir, diğer insanların acıları için empatiyi de azaltan potansiyel bir fiziksel ağrı kesicidir. Pozitif empati (diğer insanlarda algılama ve pozitif duygulanım paylaşımı) üzerine bazı nöro-görüntüleme araştırmaları pozitif empati deneyiminin beynin paralimbik korteks bölgelerini de kattığını öngörmüştür.

İnsanların iyi talihleri için pozitif empatiyi ifade etme ve deneyimleme kişisel ve kişiler arası yararlılıkları çabucak ve güçlü şekilde etkilemeye sahiptir. Araştırmanın önemli bir bölümü, diğer kişilerin hoş deneyimlerindeki anlama ve paylaşmanın hem pozitif empatiyi kuran için hem de pozitif empatinin kaynağı için ruhsal olarak sağlıklı olmaya, kişiler arası güvene, samimiyete ve toplum yanlısı oryantasyona yardımcı olduğunu göstermiştir. Pozitif empatinin ruhsal ve ilişkisel yararlılıklar üzerine bir yığın bulgular olmasına rağmen, ancak pozitif empatinin fizyolojik temellerini anlamamız kısıtlıdır.

Pozitif empatinin biyolojik temelleri üzerine yapılan son araştırmaların çoğu, fonksiyonel MR görüntülemesini (fMRI) kullanarak beynin pozitif empatiyle bağlantısı olduğu yeri tam olarak saptamaya odaklanır. fMRI çalışmalarında karşılık gelen yer, pozitif empati deneyimi duygusal farkındalık, duygulanım paylaşımı ve dolaylı olarak duyulan ödülü içine alan karmaşık nöron ağında gösterildiği gibi görünür. Bu çalışmalar, pozitif empatinin, örneğin genellikle diğer insanların ağrısına yanıt olarak tanımlanan negatif empati ya da kişisel ödüllendirme gibi psikososyal duygusal deneyimlerle ilgili kıyaslanan farklı bir nöron yerine sahip olduğunu göstermiştir. fMRI pozitif empatinin ruhsal işlemlerin anladığımız kısmına katkıda bulunabilir fakat empatinin altında yatan farklı süreçler hakkında nedensel sonuçlar çıkarma yeteneğimizi sınırlayan korelasyonel bir metodoloji oluşturur.

Farmakolojik deneyler, empatinin doğası hakkındaki var olan korelasyon bulgularına takviyede bulunabilir, çünkü böyle çalışmalar empatinin ruhsal temellerinin çalışmasına nedensel bir yaklaşım ekler. Son zamandaki çalışmalar, ağrı kesici asetaminofenin empatiyi azalttığı gibi özellikle empatinin psikoloji çalışması için uygun olabileceğini öngörmüştür. Asetaminofen ABD’de en yaygın ilaçlardan biridir ve kolaylıkla erişilebilinir. Dahası asetaminofen, ısı, elektrik şoku ya da soğuğa yanıt olarak ağrıyı azaltan potansiyel bir ağrı kesicidir. Ağrı üzerine bu etkilerine ek olarak asetaminofen ayrıca ruhsal olarak tepki göstermeyi azaltır. Böylece, fiziki ağrı işlemini kısıtlamadan ruhsal işlemlerin geniş bir spektrumunu etkiler.

Nöro-görüntüleme, asetaminofenin bu ruhsal etkilerini çevreleyen beyin bölgelerinin muhtemelen singulat korteksin anterior kısımları (dACC) ve anterior insular lob (AI) olduğunu öngösterir. Asetaminofen fiziki ve duygusal ağrı esnasında bu bölgelerdeki aktivasyonu azaltır. Bazı araştırmacılar ayrıca pozitif empati için bu beyin bölgelerinin merkeziyetine işaret etmişlerdir. Bu paylaşılan nöron mekanizması, AI’nın duygusal bölgedeki atomların birbirlerine bağlanma yeteneklerinin birbirinden bağımsız oluşu, duygusal farkındalık ile ilgili limbik kortex ağının merkezi olduğu gibi görünmesinden dolayı akla yatkındır. Böylece empatinin pozitif ve negatif çeşidi nöron aksonu boyunca diğer düzeylerde farklılaşsa bile hem pozitif hem de negatif empati, AI ve ACC’ye bağlı olabilir. Asetaminofen, pozitif empatiyi çevreleyen, birbiriyle benzeşen beyin bölgelerinde diğerlerinin ağrılarına ve bireyin kendi ağrısına yanıtlılığı köreltmektedir. Çalışma ayrıca asetaminofenin diğerlerinin pozitif deneyimlediği empati deneyimleme yeteneğini zedeleyebileceğini hipotez olarak kurmuştur.

Çalışmada bu hipotezi test etmek için, önceden yayınlanmış bir veri setinden yayınlanmamış veriyi kullanılmış. Sağlıklı gönüllülere plasebo ya da asetaminofen uygulanıp ve moral verici, pozitif deneyimlere sahip farklı başkahramanlar hakkında yazılmış senaryoları okudukları zaman, deneye katılanların empatik yanıtları test edilmiş. Pozitif empati üzerine asetaminofenin etkisini ileri tetkik etmek için, pozitif empati ölçülürken empatik algılamalar ve empatik duygulanım arasındaki fark ayırt etmiş olup; pozitif empatinin merkezi ruhsal işlemleri, hem pozitif empati hem de ağrı için empatinin düşünsel özellikleri olan duygulanım paylaşımı ve perspektif alımıdır. Empatik algılamaları ölçmek için; deneye katılanlar, senaryolardaki moral verici deneyimlerin algılanan pozitifliğini ve senaryo başkahramanlarındaki algılanan sevinci değerlendirmişlerdir. Empatik duygulanımı ölçmek için; diğer insanların pozitif deneyimlerini duygusal olarak paylaşmaları için deneye katılanların yeteneklerine odaklanılmış. Özellikle deneye katılanlar, senaryo baş kahramanlarının pozitif deneyimlerine yanıt olarak kendileri için kişisel sevinç ve pozitif diğer doğrudan empati kurulan hisleri değerlendirmişlerdir. Sonuç olarak, empati kurma bilişselliğindeki zedelenmeler tarafınca sürülen empatik duygulanım üzerine asetaminofen etkilerini test etmek ya da etmemek için, empatik algılamalardaki azalmaların istatiksel olarak azalmış empatik duygulanım üzerine asetaminofen alımının etkilerine arabulucuk eden bir işlem modeli keşfedilmiştir.

MATERYAL ve METOT

Çalışma, Ohio Üniversitesi’nde 114 öğrenciye yapılmıştır. 48’i kadın, yaş ortalaması 18,8’dir ve 7 katılımcı dışında tüm kişiler çalışmayı tamamlamıştır. Deneye katılanlara ilaç emilimini kolaylaştırmak için deneyin başlangıcından en az 3 saat önce yemek yememeleri gerektiği bilgisi verilmiştir. Rastgele olarak çift-kör ilaç uygulanması prosedürleri kullanılarak, sıvı bir form içinde plasebo ya da 1000 mg asetaminofen almaları sağlanmıştır. Solüsyonlar maskeli kaplarda saklanmış olup, hangi solüsyona ait olduğu bilinmeden ya asetaminofen ya da plasebo alıyor olabilecekleri söylenmiştir. Asetaminofenin emilim zamanı üzerine önceki araştırmadan takip edilen tavsiyeler üzerine, ilaç alımından 1 saat sonra pozitif empati ölçümü ve diğer ilgi çeken bağımlı değişkenler sorgulanmıştır.

Pozitif empatiyi ölçmek için yazılı senaryolar kullanılmıştır. Rastgele sırada, deneye katılanlara pozitif deneyimlere sahip çeşitli başkahramanlar içeren 4 farklı senaryo okutulup değerlendirilmiştir.

Senaryolar:

  1. John kız arkadaşıyla kır yürüyüşündeydi. Cebinde nişan yüzüğü vardı ve güzel bir manzarada evlilik teklif etti. Kız arkadaşı onunla evleneceğini söyledi ve ağlamaya başladı. John yeni nişanlısını tuttu ve onu öptü.
  2. Alex aylardır Christy’e çıkma teklif etmek istemişti. Bir gün Alex ona gidip çıkma teklif etti. Christy onunla çıktığı için mutlu olacağını söyledi. Sonrasına Alex tek olduğunda yumruğunu sıktı ve zafer işareti yaptı.
  3. Suzie şu andaki sahip olduğu işi elde edebilmek için çok çalışmıştı. Sonunda oğluyla ilgilenebiliyor ve oğlunun doğum günü için istediği hediyeyi ona alabilmek için yeterli para biriktirmişti. Bugün ofiste Suzie’nin patronu Suzie’ye işindeki başarılarından dolayı maaşının arttırıldığını söyledi.
  4. Lissa sonraki performansını tek başına yapacağı için heyecanlıydı. Babası ona konserde ön sırada olacağına söz verdi. Konser başladığında babası izlemek için oradaydı. Gösteriden sonra babası Lissa’ya çok yetenekli kızı olduğu için ne kadar gurur duyduğunu söyledi.

Bu senaryolarla, duygusal empati ve pozitif empatik algılamaların ölçümleri tamamlandı.

Katılımcılar,

  • -5 (negatif) / +5 (pozitif) arasında her bir senaryonun pozitif ya da negatifliğini
  • -4 (en kötü ağrı) / +4 (en çok sevinç) arasında algılanan sevinç’lerini
  • 1 (hiç değil) / 5 (aşırı şekilde) arasında her bir senaryo için başkahramanın hislerini hayal ederlerken sevinç, memnun, moral verici, mutlu, keyifli, neşeli hissettiklerini değerlendirmişlerdir.
  • 1 (hiç değil) 5 (aşırı şekilde) arasında her bir senaryo başkahramanın hislerini hayal ederlerken sempatik, sevecen, merhametli, yumuşak kalpli, hassas, hareketli hissettiklerini belirtmişlerdir.

Asetaminofen ve plasebo arasındaki duygulanımdaki temel farklılıkların dışlanması için, duygusallık durumu ölçümünün geçerliliği kendini değerlendirme modelinin (Self-Assessment Manikin (SAM)) alt ölçeklerini ayrı ayrı bir parçada kullanan temel duygulanım ve uyarılma ölçüldü. Asetaminofenin etkilerinin oluşabilmesi için ilaç uygulanımından 45 dakika sonra SAM alt ölçekleri uygulandı. Böylece, bu ölçümler temel duygusallığın ölçümleri olarak görev yapmıştır. Deneye katılanlar 1 (duygulanım: mutsuz, uyarılma: sakin) / 9 (duygulanım: mutlu, uyarılma: heyecanlı) arasında puan vererek ‘anlık’ hislerini göstermişlerdir.

Dahası, asetaminofenin genel duygulanımı değiştirerek pozitif empatiyi değiştirdiği ihtimali test edilmiştir. Özellikle deneye katılanlar ‘anlık’ hislerini gösterdiği pozitif ve negatif duygulanım programını (PANAS) tamamlamışlardır. Deneye katılanlar empati senaryolarını okumadan önce asetaminofen ya da plaseboyu aldıktan sonra en az 60 dakikada PANAS’ı tamamlamışlardır. Genel pozitif ve negatif duygulanım ölçümleri oluşturulması için PANAS’ın 10 pozitif ve 10 negatif duygulanım parçalarının ortalaması alınmıştır.

Çalışmanın sonunda, deneye katılanlar ayrıca algılanan ilaç alımı kontrolü için asetaminofen ya da plasebo almış olup olmadıklarını tahmin etmişlerdir.

SONUÇ

Senaryolara karşı birleştirilen ölçümlerin doğru gösterilmesi için senaryo tipinin senaryo ölçümlerinde asetaminofenin plaseboya göre etkilerini hafifletip hafifletmediği test edilmiştir. Sonuçlar, senaryo tipinin asetaminofenin algılanmış pozitiflik, algılanmış sevinç, kişisel sevinç ya da empatik hislere göre etkilerini hafifletmedikleri böylece senaryolara karşı birleştirilen ölçümleri haklı çıkarmıştır. Deneye katılanlarda senaryoların pozitif empati tecrübesini etkilediği doğrulanmış olmuştur. Umulduğu gibi, deneye katılanlar tüm senaryoları oldukça pozitif olarak ve senaryo başkahramanlarını birçok sevinçte ortalama tecrübede algılamışlardır; pozitiflik ve sevincin nötr puan aralığına (örneğin 0) göre belirgin bir şekilde arttığını kavramışlardır. Benzer şekilde, deneye katılanlar birçok kişisel sevinci bir şekilde deneyimlemişler ve senaryoları okuduklarında diğer doğrudan empatik hisleri az deneyimlemişler; kişisel sevinç ve empatik hisler herhangi empatik duygulanım yokluğunu (örneğin 1) gösteren puan aralığına göre daha belirgin bir şekilde artmış bulunmuştur. Böylece senaryoların diğer insanların pozitif deneyimleri hakkında okunduklarında duygulanım ve empatik algılamaları etkileyebileceği ile sonuçlandırılmıştır.

Ek olarak, katılımcıların hangi ilacı alabileceği kontrol edilmiştir. Çift-kör ilaç uygulaması prosedürlerine rağmen, deneye katılanların % 31,86’sı doğru bir şekilde asetaminofeni almış olduklarını, % 30,09’ı da doğru bir şekilde plaseboyu almış olduklarını belirtmişlerdir. Ancak kendi ilaç durumlarını doğru bir şekilde tahmin eden katılımcılar empatik algılamalar ya da duygulanımdaki herhangi farklılıkları gösterememişlerdir. Buna karşın kendi ilaç durumlarını yanlış bir şekilde tahmin eden katılımcılar empatik algılamalar ve duygulanımın herhangi ölçümlerinde gerçek ilaç durumunu azaltan hangi ilacı aldığını yanlış bilinmesini de gösterememişlerdir. Araştırmacılar yine de sonraki analizlerde oluşabilecek istatiksel değişiklikler nedeniyle tahmin edilen ilaç alımını kontrol etmişlerdir. Hangi ilacın alındığının bilinmesi sonuçları büyük ölçüde değiştirmemiştir.

Sonuç olarak, deneye katılanlar asetaminofen ya da plasebo alıp almadıklarına bağlı olarak temel duygulanım ve uyarılmada farklı olanlar dışlanmıştır. Başarılı randomizasyonla umulduğu üzere, asetaminofen alanlar plasebo alanlara benzer genel duygulanımın temel düzeyi rapor edilmiştir. Ayrıca, asetaminofen alanlar ile plasebo alanlarda benzer temel uyarılma düzeyi rapor edilmiştir. Asetaminofen ve plasebo alanlar arasında temel duygulanım ve uyarılmanın büyük ölçüde farklı olmadığı bulunmuştur.

Pozitif empatik ölçümler üzerine ilaç alımının etkilerinin grafiği Şekil 1’de gösterilmiştir. Tahmin edildiği üzere, plaseboya göre asetaminofen kişisel sevinç ve empatik hisleri azaltmıştır. Aksine, plaseboya göre asetaminofen algılanmış pozitifliği ya da algılanmış sevinci büyük ölçüde azaltmamıştır. Bu sonuçlara göre, pozitif deneyimlere sahip diğer kişiler hakkında senaryolar okunduğunda, asetaminofen empatik duygusal yanıtı azaltmıştır ancak bu insanların pozitif deneyimleri hakkında algılamaları etkilenmemiştir.

Asetaminofen büyük ölçüde hedeflenen pozitiflik ya da sevincin algılamalarını etkilememesine rağmen, empatik algılamaların empatik duygulanım üzerine asetaminofenin etkisine arabuluculuk ettiği, bağımsız bir değişken olan mediyatör değişkeni üzerine büyük bir etkiyi göstermemesine rağmen, bir mediyatör aracılığıyla doğrudan olmayan etkinin hala büyük ölçüde olabileceği meditasyon bir model test edildi. Özellikle, azalmış pozitiflik ve sevinç algılamalarının, azalmış empatik duygulanım, özellikle kişisel sevinç ve diğer doğrudan empatik hisler üzerine asetaminofenin etkileri açıklanıp açıklanmadığı meditasyon analizlerinin iki seti test edildi. Algılanmış sevinçle bağlantılı algılanmış pozitiflikten dolayı her iki meditasyon modelinin içine paralel mediyatörler olarak her iki değişkene girildi. Ancak ne algılanmış pozitiflik ne algılanmış sevinç ne de birleşimindeki ölçümleri azalmış kişisel sevinç üzerine asetaminofenin etkisine aracılık etmiştir. Benzer şekilde, ne algılanmış pozitiflik ne algılanmış sevinç ne de birleşimindeki ölçümleri diğer doğrudan empatik hisler üzerine asetaminofenin etkisine aracılık etmiştir. Bu bulgular empatik algılamaların azalmış empatik duygulanım üzerine asetaminofenin etkisini açıklamadığı öngörülmüştür.

Genel pozitif ya da negatif duygulanımın pozitif empati ölçümleri üzerine plaseboya göre asetaminofenin etkisini açıklayıp açıklamadığı test edilmiştir. Plaseboya göre asetaminofen alımı ilaç uygulanmasından (empati senaryolarını okumadan önce) 1 saat sonra ölçülen genel pozitif ya da negatif duygulanımı değiştirmemiştir. Asetaminofen alanlar plasebo alanlardan pozitif duygulanımda farklı değildi. Benzer şekilde asetaminofen alanlar plasebo alanlardan negatif duygulanımda farklı değildi. Pozitif duygulanımın istatistiksel olarak algılanmış pozitiflik, algılanmış sevinç, kişisel sevinç ya da empatik hisleri plaseboya göre asetaminofenin herhangi etkileri açıklanamamıştır. Benzer şekilde negatif duygulanımın istatistiksel olarak algılanmış pozitiflik, algılanmış sevinç, kişisel sevinç ya da empatik hisleri plaseboya göre asetaminofenin herhangi etkileri açıklanamamıştır. Özet olarak, pozitif empati ölçümleri üzerine asetaminofenin etkileri genel duygulanımından bağımsız olduğu göründü.

 

TARTIŞMA

Tahmin edildiği üzere asetaminofen pozitif empatiyi azaltmıştır. Hoş deneyimlere sahip olan çeşitli başkahramanlar hakkındaki senaryolar okunduklarında, asetaminofenin etkisi altındaki katılımcılar plasebo almış olanlara kıyasla daha az empatik duygulanım tecrübe etmişlerdir. Aksine, asetaminofen empatik algılamaları azaltmamıştır ve empatik algılamaların empatik duygulanım üzerine asetaminofenin etkisini açıklayan araştırıcı meditasyon modelinin ampirik desteğini almada başarısız olmuştur. Pozitif empatik ölçümler üzerine asetaminofenin etkileri, deneye katılanların asetaminofen ya da plasebo almış oldukları varsayıldığına bakılmaksızın düzenlenmiştir. Sonuç olarak genel pozitif ya da negatif duygulanımın pozitif empati üzerine asetaminofenin etkileri açıklanamamıştır.

Bu bulgular önemli teorik ve pratik sonuçlara sahiptir ve umut vadeden gelecek araştırma yönergelerine işaret etmektedir. İlk ve en önemlisi, bu sonuçlar pozitif empati deneyimi geçiren mekanizmayı anlayışımıza eklemiştir. Yapılan araştırma, asetaminofenin de ağrı için empatiyi azalttığı gibi en azından kısmen aynı nörokimyasal ve duygusal işlemlere bağlı pozitif ve negatif empatiyi deneyimleyen düşünceyi desteklemekte olduğudur.

Asetaminofenin duygusallığı zedelediği bulgular diğerleri için bu deneyimlerinin emosyonel etkisinin anlaşılmasından ziyade diğer insanların emosyonel deneyimlerine duyarlı duygulanıma aracılık eden nörokimyasal mekanizmayı zedelediği öngörülmüştür. Bu etkiler asetaminofenin ağrı ve merhameti ağrı yoğunluğunun algılamalarından daha çok insanların ağrılarına yanıt olarak azalttığı gösterilmiştir. Dahası asetaminofen diğerlerinin negatif ya da pozitif deneyimlerine olan duygusal tepkiselliği azaltmıştır. Bu bulgular empati teorileri simülasyonuyla tutarlı bir düşünceyi empatinin diğer insanların pozitif ya da negatif deneyimlerini paylaşan duygusallığa bağlı olduğu düşünceyi desteklemektedir.

Dahası araştırmadaki bulgular duygusal mekanizmanın pozitif empatide rol oynayan fiziksel ağrı tarafından kaydedildiğini öngörmüştür. Asetaminofen fiziksel ağrıyı azaltmaktadır ve aksine nörokimyanın fiziksel ağrı ve pozitif empati arasında birbiri üstüne binmesi çok dikkate alınmamıştır. Böylece araştırma, orada önceki varsayımdan fiziksel ağrı ve pozitif empati arasında derin bir nöron bağlantısı olabileceğini öngörmüştür. AI ve dACC alanları öylesine temel bir mekanizmayı paylaşmayı sunmaya adaydır ki bu alanlar duygulanım farkındalığı ve regülasyonun temel özelliklerini sunan geniş bir nöron ağının bir parçası olarak görülmüştür. Ancak pozitif empati üzerine asetaminofenin etkisinin tam nöron ve duygusal substratı üzerine daha çok araştırmaya ihtiyaç duyulur.

Araştırmadaki bulgularda nörokimyasal substratlar üzerine yapılan spekülasyonlarda asetaminofenin tüm nörokimyasal aksiyon mekanizmasının bilinmesinin kısıtlı olmasıdır. Son deneyler endokannabinoid, vaniloid ve serotonerjik nörokimyasal mediyatörlerin bir kombinasyonu asetaminofenin etkilerine arabulucuk edebileceğini de öngörürken geçmiş araştırmalar prostanoid (prostaglandin) mekanizmasını öngörmüştür. Seratonerjik nörotransmisyondaki ruhsal varyasyonların diğer insanların hem pozitif hem negatif empatisine sensitivitesini etkilerken, santral serotonerjik bir mekanizma hem pozitif hem negatif empati üzerine asetaminofenin etkilerini açıklamak için umut vadedici bir aday olacaktır. Öylesine bir bulgu aynı fizyolojik ya da genetik faktörlerin şeklini hem pozitif hem negatif deneyimlere duyarlılığı arttırdığını öngören nörogelişimsel teorilerle tutarlıdır. Asetaminofen ya da psikoaktif metabolitleri doğrudan serotonerjik reseptörlerle etkileşimine geçmemesine rağmen, beyindeki serotonerjiğin tükenmesi asetaminofenin analjezik etkilerini azaltır. Asetaminofenin ruhsal etkileri, pozitif empatiyi içeren, aynı serotonerjik bir mekanizmaya bağlı olabilir ancak öylesine bir mekanizma kesin olarak gösterilmiş olmayı bekler.

Güncel çalışmalar varsayımsal senaryoları kullanarak pozitif empati ölçümünü kullanır. Varsayımsal durumlar hem pozitif hem negatif empatiyi başarılı bir şekilde etkilemek için geçmişte kullanılırdı. Ancak çalışmanın bulguları ekolojik geçerliliğini arttırmak, pozitif empatiyi etkilemek ve gerçek durumları kullanan bulguları çoğaltmak için arzu edilebilir olacaktır, örneğin başka birinin parayı kazandığını ya da güzel dokunuş aldığını izledikleri zaman. Bu çalışmadaki senaryoların pozitif empatiyi etkilemesinin önemini değerlendirmek için kontrol (nötr) senaryoları içermek için arzu edilebilir de olacaktır. Analizlere dayalı olarak senaryoların asetaminofenin pozitif empatiyi azalttığı ve pozitif empati deneyimini etkilediğine emindi. Ancak kontrol senaryolar olmadan asetaminofen alımının sonucu olarak pozitif empatideki azalmaya oranla belirlemek zordur. Dahası sevincin ilk el deneyimi ve dolaylı olarak duyulması üzere asetaminofenin etkilerini farklılaştırmak için tercihen farklı nöron aktivasyon ağları ve paylaşımını tanımlamak için multivoksel model analizi ile birleşiminde fonksiyonel görüntüyü kullanmak istenebilinecektir. Ayrıca öylesine bir analitik yaklaşım diğer çeşit duygusal deneyimlerden ayırt etmek için ya da paylaşılan pozitif empatinin özelliklerini tanımlamak için daha fazla güç sağlayacaktır.

Sonuç olarak, bulgularımız önemli pratik sonuçlar elde etmiştir. Pozitif empati kişiler arası bağları oluşturan ve sağlamlaştıran sosyal birleşimi sağlar. Bunun gibi diğerlerinin iyi şansından alınan sevinç, kişiler arası ilişkiyi, güveni ve nihai olarak toplum yanlısı davranışın gelişmesine yardımcı olur ve böylece önemli sosyal yararlılıklar sağlanır. Bu yararlılıkların düzenli asetaminofen alan insanların sayıları bağlamında bakılması zorunludur. Tahminen tüm ABD yetişkinlerinin çeyreği her hafta asetaminofen içeren bir ilaç alır. Böylece, Amerikalılar arasında yaygın asetaminofen kullanımı önemli derecede bu yararlılıkları azaltabilmesi mümkündür. Ancak, ABD’de asetaminofen kullanımı ve azalmış toplum yanlısı davranış arasındaki ilişki üzerine halihazırda var olan araştırma yoktur. Bu araştırma boşluğu doldurmaya ihtiyaç duymaktadır.

Genelinde, mevcut çalışma asetaminofenin diğer insanların hoş tecrübelerine empatiyi azalttığını göstermiştir. Bu bulgular sadece pozitif empati deneyimi geçiren duygusal mekanizmaları anlamamızda ileriye önemli bir basamak oluşturmak değil ayrıca aşırı asetaminofen tüketiminin toplumsal etkisi hakkında kaygıyı arttırmaktır.

 

KAYNAKLAR

 

  1. Mischkowski D, Crocker J, Way BM. A social analgesic? Acetaminophen (Paracetamol) reduces positive empathy. Front Psychol. 2019:538.
0 comment
0 FacebookTwitterPinterestEmail
SliderTATDakademikTFT

Çevresel Atıklara Maruz Kalma ve Erken Doğum: Sistematik Bir İnceleme

by Halit Aytar
written by Halit Aytar

Preterm doğum (PTD), hamileliğin 37. haftasından önce gerçekleşen doğum olarak tanımlanır. Erken doğum, hem neonatal dönemde hem de yaşamın ilerleyen dönemlerinde yüksek bebek ölümleri ve morbidite riski ile ilişkili obstetrik bir durumdur. Birçok çalışma PTD’nin akciğer ve nörolojik gelişimde çeşitli problemlerle ilişkili olabileceğini göstermiştir. PTD dünya çapında bir sağlık sorununu temsil eder. Ne yazık ki etiyolojisi multifaktörlüdür ve çoğu durumda tam olarak anlaşılamamıştır.

PTD risk faktörleri, değiştirilebilir faktörler (anemi, sigara, fiziksel aktivite, doğum öncesi bakım, beslenme, enfeksiyonlar, obezite ve kirleticilere maruz kalma) ve fenotipik veya genotipik olanlar gibi değiştirilemez faktörler olarak sınıflandırılır. PTD’ye; demografik faktörler, genetik yatkınlık, beslenme durumu, gebelik öyküsü, komorbidite (diyabetes mellitus, hipertansiyon, preeklemsi), enfeksiyon, servikal disfonksiyon, plasental dekolman, uterusun aşırı gerilmesi, fetal intrauterin gelişme geriliği (polihidramniyos veya multifetal gebelik) gibi çeşitli faktörler neden olur. Bu geniş risk faktörleri yelpazesinde, hamilelik sırasında çevresel kirliliğe yol açan maddelere maruz kalma araştırmacıların ilgisini çekmeye başlamış ve birçok çalışma PTD riski ile çevresel kirleticiler arasında ilişki olup olmadığını analiz etmiştir. Aslında, çevresel kirleticiler (pestisitler, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, atmosferik partikül madde, toksik metaller) PTD’nin patogenezini etkileyebilir.

Bu alanda yapılan çalışmalardan bazıları çevresel toksinlere maruziyet ve preterm doğum riski arasında bir ilişki olup olmadığı üzerine odaklanmaktadır. Bugün sizlerle paylaşmak istediğim Porpora M.G. ve ark tarafından derlenen Toxics de yayınlanmış olan “Environmental Contaminants Exposure and Preterm Birth: A Systematic Review (1)” makalesinde, çevresel toksik maddelere maruz kalmanın PTD’deki olası rolüne ilişkin yayınlanmış çalışmaları inceleyip ve özetleyecek.

Bu derlemeye Ocak 1992’den Ocak 2019’a kadar PubMed ve Scopus veritabanlarında toksik maddelere maruz kalma ve PTD oluşumu hakkında yayınlanan, makaleler, klinik çalışmalar, orijinal çalışmalar ve incelemeler dahil olmak üzere İngilizce yazılmış, tam metin makaleler olarak erişilebilen tüm çalışmalar dahil edilmiş.

Çevresel kirleticiler alt gruplara ayrılarak incelenmiş.

Çevresel Bileşikler

Hava Kirleticileri:

Hava kirliliği genel olarak doğrudan çeşitli kaynaklardan salınan veya atmosferdeki birincil kirleticilerin etkileşimi ile oluşan karmaşık (örneğin, karbon monoksik [CO], nitrojen monoksit [NO], nitrojen dioksit [NO2], kükürt dioksit [SO2], ozon [O3], partikül [katı/sıvı]) bir gaz karışımı olarak tanımlanabilir.

Hava kirliliği ve obstetrik komplikasyonlar arasındaki ilişki büyük ilgi görmüştür; aslında, epidemiyolojik kanıtlar hamilelik sırasında hava kirliliğine maruz kalma ile düşük doğum ağırlığı (LBW), intrauterin gelişme geriliği (IUGR) ve PTB gibi olumsuz gebelik sonuçları arasında önemli bir ilişki olduğunu göstermiştir. Bu ilişkilerin fizyopatolojik temeli tam olarak anlaşılamamıştır, ancak inflamasyon ve oksidatif stresin önemli bir rol oynadığı görülmektedir (2). Hava kirleticileri, alveolar hücre farklılaşmasını ve olgunlaşmasını değiştirerek neonatal respiratuar distres sendromuna ve reaktif hava yolu hastalığına neden olabilir (3).

Partikül Madde

Partikül madde (PM) bileşimleri ve boyutları, toksisiteleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir: partiküller ne kadar küçükse, akciğerin derin bölgelerine nüfuz etme ve sistemik dolaşıma geçme kapasiteleri nedeniyle toksik etkileri de o kadar büyük olur. Hamilelik sırasında maruziyet, yüksek kan basıncı ve yüksek preeklampsi riski ile ilişkilidir. 2017 yılında Liu ve arkadaşları tarafından yürütülen bir meta-analiz, hamilelik sırasında PM 2.5 (aerodinamik çap < 2.5 μm) maruziyetinin PTD için önemli bir risk faktörünü temsil ettiğini bildirmiştir (4).

Polisiklik Aromatik Hidrokarbonlar

Polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH), araçlardan ve endüstrilerden yanma süreçleri sırasında salınan bir madde olmakla birlikte, maruziyet inhalasyon yoluyla meydana gelebilir. 2012’de Guo ve arkadaşları, anne maruziyetinin bir belirteci olarak yeni doğanların doğumunda göbek kordon kanında yüksek bir PAH konsantrasyonu bularak bu ilişkiyi doğrulamıştır (5).

Organik Kirleticiler

İçme Suyu Kirleticileri

İçme suyu kaynaklarında birçok kimyasal bulunabilir. İçme suyunun klor ile arıtılması, dezenfeksiyon yan ürünlerinin (DYÜ) salınmasına neden olur, bunlar; trihalometanlar (THM: kloroform, bromoform, bromodiklorometan ve diklorobromometan) ve haloasetik asitlerdir (HAA: kloroasetik asit, dikloroasetik asit, trikloroasetik asit, bromoasetik asit ve dibromo asetik asit). Bu kirleticilere maruz kalma ile PTD arasındaki ilişki net değildir. Hatta çoğu çalışmada DYÜ ile PTD arasında bir ilişki saptanmamıştır.

Jaakkola ve arkadaşları tarafından yürütülen bir meta-analizde, başlangıçtaki hipotezlerinin aksine, muhtemelen hamilelik sırasında anne enfeksiyonlarını önlemede klorlu suyun oynadığı koruyucu rol nedeniyle, PTD riskinde bir azalma olduğu saptanmıştır (6).

Rinsky ve arkadaşları, atrazin maruziyeti ile PTD arasında bir ilişki tanımlamıştır (7). Atrazin (6-kloro N-etil-N-(1-metiletil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin), geniş yapraklı ve çimenli yabani otların yayılmasını kontrol etmek için dünya çapında kullanılan bir herbisittir. Bu bileşik içme suyunda bulunabilir ve endokrin bozucu olarak hareket ederek endokrin homeostazına müdahale edebilir. Bu çalışma, gebelik sırasında yüksek oranda maruz kalan annelerde kontrollere kıyasla daha yüksek PTD insidansı bulmuştur (7).

Kalıcı Organik Kirleticiler Organoklorin Bileşikleri ve Perfloroalkillenmiş Maddeler

Organoklorin bileşikleri (OCP), endüstride, tarımda ve gıdada yaygın olarak kullanılan her yerde bulunan toksik kimyasallardır. Pestisitler, endüstriyel kimyasallar veya endüstriyel süreçlerin yan ürünleri veya organik kimyasalların yanması sonucu ortaya çıkan ürünlerdir. Bunlara maruz kalmanın çeşitli üreme bozuklukları ve endometriozis gibi jinekolojik hastalıklarla ilişkili olduğu görülmektedir. Bu maddeler, güçlü lipofilik yapıları ve düşük bozulma hızları nedeniyle lipidden zengin dokularda birikirler. OCP kan, plasenta dokusu, amniyotik sıvı ve anne sütü gibi farklı insan dokularında bulunmuştur. Maruz kalan anneler bu kimyasalları plasenta, kan ve anne sütü yoluyla fetüse ve yenidoğana aktarabilirler. Bu aktarım birkaç çalışma tarafından doğrulanmıştır. Hamilelik sırasında bu bileşiklere sürekli maruz kalma, hormonal dengeyi değiştirebilir: fizyolojik olarak, progesteron rahim inaktivitesini destekler; östrojenler ise uterotonik ajanlara karşı artan reaktivite ile miyometriyal aktivasyonu teşvik eder. OCP, doğal hormonların salınımını, taşınmasını, metabolizmasını veya ortadan kaldırılmasını modüle eden endokrin kimyasalları bozucu olarak hareket edebilir. Memelilerde ve balıklarda, Hekzaklorosikloheksan (HCH) izomerlerinin en tehlikelisi olan β-HCH, ksenoöstrojen görevi görerek, yüksek PTD riski ile uterus kasılmasını aktive eder.

Ayrıca, Tyagi ve arkadaşları bu bileşiklerin, inflamatuar yolaklarda ve prostaglandinlerde yer alan genlerin mRNA ekspresyonunu artırdığını, uterus kasılmalarını ve servikal modifikasyonları güçlendirdiğini göstermiştir (8).

Perfloroalkil maddeler (PFAS), bir karbon-flor omurgasından oluşan sentetik bileşikler ailesidir. Birçok PFAS yağa ve suya dayanıklıdır ve bu nedenle leke tutmaz ürünlerin (örneğin halılar ve kumaşlar), yapışmaz kaplamaların ve gıda ambalajlarının imalatında faydalıdır. De Felip ve arkadaşları sığır, domuz, kuzu, jambon ve salam, balık ve deniz ürünleri tüketen kadınlarda daha yüksek serum perflorooktan sülfonat (PFOS) ve perflorooktanoik asit (PFOA) konsantrasyonları olduğunu göstermiştir. Peynir, yumurta, karaciğer ve sebzelerden zengin bir diyete sahip kadınlarda da daha yüksek PFOA seviyeleri bulunmuştur (9). Sagiv ve arkadaşları, yüksek PFOS konsantrasyonları olan kadınlarda, düşük konsantrasyonu olanlarla karşılaştırıldığında iki kat erken doğum ihtimali bulundu (odds oranı = 2.4, %95 GA: 1.3, 4.4) (10).

Kalıcı Olmayan Organik Kirleticiler: Fitalatlar, Fenoller ve Parabenler

Fitalatlar, plastiklerde esnekliği artırmak için kullanılan kalıcı olmayan organik kirleticilerdir ve birçok kişisel bakım ürünü ve oyuncakta da bulunur. Bu maddelere maruz kalma, yutma, deri yoluyla uygulama ve soluma yoluyla yayılır. Endokrin bozucular olarak hareket edebilirler. PTD’si olan (<37 gebelik haftası) 30 kadında üçüncü trimester idrar fitalat metabolit konsantrasyonlarını 30 kontrol grubu (≥37 gebelik haftası) ile karşılaştıran Meksikalı bir kohort çalışması, fitalat maruziyetinin PTD ile ilişkili olabileceğini bulmuştur (11) . Ferguson ve arkadaşları, 130 PTD vakası ve 352 kontrolü içeren bir vaka-kontrol çalışmasında, hamileliğin erken ve geç dönemlerinde fitalatlara maruz kalan kadınların PTD riskini önemli ölçüde artırdığını bulmuşlardır (12,13).

Fenollere ve parabenlere maruz kalma, ortamdaki yüksek dağılımlarının bir sonucu olarak son derece yaygındır. Gıda ve kişisel bakım ürünlerinin yanı sıra birçok farmasötik bileşikte bulunurlar. Daha sık bulunan fenol ve parabenlerden bazıları bisfenol S (BPS), benzofenon 3 (BP3), triklosan (TCS), triklokarban (TCB), metil-paraben (MPB), etil-paraben (EPB), propil-paraben ( PPB) ve butil-parabendir (BPB). Bu toksik bileşiklerin olumsuz gebelik sonuçlarındaki rolü tartışmalıdır, çünkü bağışıklık sistemi üzerinde ikili bir etkiye, yani bir proinflamatuar veya bir anti-inflamatuar etkiye sahip olabilirler.

Tütün Dumanı ve Elektronik Sigara Aerosolü

Birçok çalışma, tütün dumanı ile PTD arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir (14, 15). Sigara içmek kontrol edilebilecek risk faktörlerinden biridir; bu nedenle hamilelik sırasında maruziyet azaltılabilir. Bununla birlikte, PTD ile tütün dumanına pasif maruz kalma arasındaki ilişki hakkında hala çelişkili veriler bulunmaktadır. Sigaralar, nikotine ek olarak CO, siyanür, anilin, metanol, hidrojen sülfür, arsenik, kurşun, kadmiyum ve diğer toksinler veya kanserojenler gibi toksik etkilere sahip olabilen bir dizi madde içerir. Sigara içmek, fetal büyüme kısıtlaması ile vazokonstriksiyonu belirleyebilen oksidatif stresin aracılık ettiği endotel hasarına neden olur. Ayrıca, hemoglobin için daha fazla bağlanma afinitesi ile CO’nun artması, fetüse oksijen difüzyonunu azaltır. PTD ile ilişkili olarak, sigara içmek erken membran rüptürü (PPROM) riskini arttırabilir. Ayrıca, sigara içmek fetal membranların elastikiyetini azaltır, fetal membranda yırtılma ve PTD riski daha yüksektir. Cui H. ve arkadaşları tarafından 2016 yılında gerçekleştirilen ve PTD yapmış 5607 kadını içeren 24 çalışmayı içeren bir meta-analizde, çevresel tütün pasif maruziyetinin PTD riskini dışarıda ve ev ortamında sırasıyla %20 ile %16 arasında artırdığını bulmuştur (16).

2017’de Chen ve arkadaşları, fare modellerini kullanarak annenin hamilelik sırasında elektronik sigara bileşiklerine maruz kalmasının etkisi hakkında bir araştırma yapmıştır. Elektronik sigara kullanımı artık yaygınlaşmıştır ve bu sigaraların zararsız olduğu yaygın bir kanıdır ve kullanımları yaklaşık %15’lik bir oranla hamile kadınlar arasında sık görülmektedir (17). Bu cihazlarda bulunabilen nikotine ek olarak, bu sigaraların aerosolünde başka toksik bileşiklerin varlığı da ortaya konmuştur. Bildiğimiz kadarıyla, e-sigara maruziyeti ve PTD riski hakkında çalışma yoktur.

Zehirli Metaller

Metal maruziyetlerinin üreme ve klinik etkileri Singh ve arkadaşları tarafından iyi tanımlanmıştır. Bu metaller, endotel hücrelerinde reaktif oksijen türleri (ROS) ve reaktif nitrojen türleri (RNS) gibi serbest radikallerin düzensiz üretiminde rol oynayabilir. Sonuç olarak, bu etkileşimler plasenta dokularında DNA, membran lipidleri ve enzimlere zarar verebilir.

Ayrıca toksik metaller; glutatyon (GSH), süperoksit dismutaz (SOD) ve katalaz gibi antioksidan biyobelirteçlerin seviyelerini değiştirerek fetal büyüme kısıtlaması, preeklampsi ve PTB gibi kötü gebelik sonuçlarına yol açabilir.

 

Zehirli Metal İçme Suyundaki Sınır Değeri (DSÖ) Maruziyet Kaynağı Hamilelikte Maruz Kalma Riskleri
Kurşun (Pb) 0.05 mg/L

 

 Su, yemek, hava, toz

 

 Plasenta dokusuna pasif difüzyon

·         Oksidatif stres

·         Plasental doku yaralanması

·         Yüksek erken doğum oranı
Kadmiyum (Cd) 0.003 mcg/L

 

 Lif açısından zengin gıdalar:

• Sebzeler

• Tahıllar

• Patates

• Ispanak

Hava kirliliği

Tütün içmek

 Villöz hücreler üzerinde toksik etkiye bağlı görülebilecek riskler

·         Intrauterin gelişme geriliği

·         Erken doğum

·         Plasental kanama

·         Hormonal dengesizlik

·         Genotoksisite

·         Fetotoksisite
Civa (Hg) 1 mcg/L

 

 Gıda (balık)

Kozmetik koruyucular

Böcek öldürücüler

 Plasental doku üzerinde yüksek düzeyde bağlanma şunlara yol açar:

·         Oksidatif stres

·         Gebelik yaşına göre düşük doğum ağırlığı
Arsenik 10 mcg/L

 

 Ev fayans

Sanayi

Tarım

 Anormal plasental vaskülarizasyon ve oksidatif stres:

·         Düşük

·         Ölü doğum

·         Erken doğum

·         Yenidoğan ölümü

 

Yalnızca Çevresel Zehirli Bileşikler Değil: Küresel Isınmanın Rolü

Son yıllarda hem çevreye etkisi hem de insan sağlığına etkisi açısından küresel ısınmaya artan bir ilgi mevcuttur. Birçok araştırmacı, küresel ısınma ile PTD ve diğer olumsuz gebelik komplikasyonların ortaya çıkması arasında bir korelasyon olup olmadığı hakkında çalışmalar yapmıştır.

Zhong ve arkadaşları, 2018’de, PTD oluşumunda hamilelik sırasında ısıya maruz kalmanın kritik periyodunu belirlemek için bir kohort çalışması gerçekleştirdi. Yazarlar, özellikle sıcak mevsimlerde sıcağa maruz kalma süresiyle orantılı olarak artan bir PTD riski bulmuşlardır, özellikle gebeliğin ikinci trimesterinde maruziyette riskin arttığını saptamışlardır (18). Aynı zamanda, literatürün başka bir incelemesi hem sıcağın hem de soğuğun daha yüksek PTD riski ile ilişkili olduğunu bildirmiştir.

Bu bulgulara ek olarak, Guo ve arkadaşları gebelik öncesi dönemde de kritik bir pencere göstermiştir. Hamilelikten önceki son üç aylık dönemde soğuğa maruz kalmanın koruyucu bir rolü olduğunu bulmuşlardır. Bu ilişkinin altında yatan mekanizma belirsizliğini korumaktadır. Isıya maruz kalmanın, uterusa giden kan akışının azalması ve yoğun oksitosin salınımı nedeniyle kasılmaların başlamasıyla birlikte akut strese yol açabileceği varsayılmıştır (19).

 

Sonuç olarak;

  • Son birkaç yılda, PTD insidansında bir artış mevcuttur.
  • PTD sendromu dünya çapında bir problemdir ve mümkün olduğunda önlemek ve ilgili komplikasyonları azaltmak için anneye ve fetüse daha iyi bir tedavi sunmak için altta yatan mekanizmaların anlaşılması gereklidir.
  • PTD’nin nedeni her zaman açık değildir. PTD’nin en sık tanımlanan nedenleri enfeksiyöz ve inflamatuar faktörlerle ilgilidir. Kimyasal bileşiklere ve kirleticilere maruz kalmanın, tam olarak enflamatuvar sitokinlerin aktivasyonu yoluyla bu obstetrik komplikasyonla ilişkili olabileceği görülmektedir.
  • PTD oluşumunda çevresel kirleticilerin rolüne ilişkin mevcut veriler çelişkili sonuçlar vermektedir. Farklı çalışma tasarımları, analitik yöntemler ve çalışmaların yürütüldüğü coğrafi alanlar nedeniyle veriler iyi bir şekilde karşılaştırılamamaktadır. Bu nedenle, çevresel kirleticiler ve PTD arasındaki ilişki belirsizliğini korumaya devam etmektedir.
  • Ancak, bu maddelerin PTD için risk faktörleri olarak rolünü açıklayabilecek bazı mekanizmalar vardır.
    • DNA hasarı yaparak, fetal gelişimi değiştirebilir.
    • Hemoglobine yarışmalı olarak bağlanarak doku oksijen sunumuna etki eder ve fetal hipoksiye neden olabilir.
    • Birçok çevresel bileşik, amniyokoryal membranın bütünlüğünün değişmesi ve/veya servikal olgunlaşmanın aktivasyonu ile hücresel oksidatif strese neden olabilir.
    • Toksik bileşikler ayrıca hamilelik ve fetal gelişim bozuklukları için ciddi sonuçlarla birlikte inflamatuar yolları aktive
    • Çevresel kirleticiler, DNA metilasyonu ve asetilasyonu ve ubiquitination ve histon modifikasyonları gibi epigenetik değişiklikler (translasyon sonrası modifikasyonlar) yoluyla gen ekspresyonunu değiştirebilir.
    • Toksik metallerin mevcudiyeti nedeniyle plasenta dokusunda ROS ve RNS gibi serbest radikallerin düzensiz üretimi ile plasental hasara yol açabilir.
    • Endokrin bozucular olarak işlev görerek hormonal homeostazı değiştirebililir.
    • Küresel ısınma gibi faktörlerle daha yüksek sıcaklıkların oksitosinin salınımına ve uterus kasılmalarının başlamasına yol açabileceği görülmektedir.

 

KAYNAKLAR

1-Porpora, M.G.; Piacenti, I.; Scaramuzzino, S.; Masciullo, L.; Rech, F.; Benedetti Panici, P. Environmental Contaminants Exposure and Preterm Birth: A Systematic Review. Toxics 2019, 7, 11. https://doi.org/10.3390/toxics7010011

2-Fleischer, N.L.; Merialdi, M.; van Donkelaar, A.; Vadillo-Ortega, F.; Martin, R.V.; Betran, A.P.; O’Neill, M.S. Outdoor air pollution, preterm birth, and low birth weight: Analysis of the world health organization global survey on maternal and perinatal health.  Health Perspect.2014, 122, 425–430.

3-Pike, K.; Jane Pillow, J.; Lucas, J.S. Long term respiratory consequences of intrauterine growth restriction.  Fetal Neonatal Med.2012, 17, 92–98.

4-Liu, C.; Sun, J.; Liu, Y.; Liang, H.; Wang, M.; Wang, C.; Shi, T. Different exposure levels of fine particulate matter and preterm birth: A meta-analysis based on cohort studies.  Sci. Pollut. Res. Int.2017, 24, 17976–17984.

5-Guo, Y.; Huo, X.; Wu, K.; Liu, J.; Zhang, Y.; Xu, X. Carcinogenic polycyclic aromatic hydrocarbons in umbilical cord blood of human neonates from Guiyu, China.  Total Environ.2012, 427–428, 35–40.

6-Jaakkola, J.J.; Jaakkola, N.; Zahlsen, K. Fetal growth and length of gestation in relation to prenatal exposure to environmental tobacco smoke assessed by hair nicotine concentration.  Health Perspect.2001, 109, 557–561.

7-Rinsky, J.L.; Hopenhayn, C.; Golla, V.; Browning, S.; Bush, H.M. Atrazine exposure in public drinking water and preterm birth. Public Health Rep.2012, 127, 72–80.

8-Tyagi, V.; Mustafa, M.D.; Sharma, T.; Banerjee, B.D.; Ahmed, R.S.; Tripathi, A.K.; Guleria, K. Association of organochlorine pesticides with the mRNA expression of tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) & cyclooxygenase-2 (COX-2) genes in idiopathic preterm birth. Indian J. Med. Res.2016, 143, 731.

9-De Felip, E.; Abballe, A.; Albano, F.L.; Battista, T.; Carraro, V.; Conversano, M.; Franchini, S.; Giambanco, L.; Iacovella, N.; Ingelido, A.M.; et al. Current exposure of Italian women of reproductive age to PFOS and PFOA: A human biomonitoring study. Chemosphere2015, 137, 1–8.

10-Sagiv, S.K.; Rifas-Shiman, S.L.; Fleisch, A.F.; Webster, T.F.; Calafat, A.M.; Ye, X.; Gillman, M.W.; Oken, E. Early-Pregnancy Plasma Concentrations of Perfluoroalkyl Substances and Birth Outcomes in Project Viva: Confounded by Pregnancy Hemodynamics?  J. Epidemiol.2018, 187, 793–802.

11-Meeker, J.D.; Hu, H.; Cantonwine, D.E.; Lamadrid-Figueroa, H.; Calafat, A.M.; Ettinger, A.S.; Hernandez-Avila, M.; Loch-Caruso, R.; Téllez-Rojo, M.M. Urinary phthalate metabolites in relation to preterm birth in Mexico city.  Health Perspect.2009, 117, 1587–1592.

12-Ferguson, K.K.; McElrath, T.F.; Meeker, J.D. Environmental Phthalate Exposure and Preterm Birth. JAMA Pediatr.2014, 168, 61–68.

13-Ferguson, K.K.; McElrath, T.F.; Ko, Y.A.; Mukherjee, B.; Meeker, J.D. Variability in urinary phthalate metabolite levels across pregnancy and sensitive windows of exposure for the risk of preterm birth.  Int.2014, 70, 118–124.

14-Crane, J.; Keough, M.; Murphy, P.; Burrage, L.; Hutchens, D. Effects of environmental tobacco smoke on perinatal outcomes: A retrospective cohort study. BJOG2011, 118, 865–871.

15-Ion, R.C.; Wills, A.K.; Bernal, A.L. Environmental tobacco smoke exposure in pregnancy is associated with earlier delivery and reduced birth weight.  Sci.2015, 22, 1603–1611.

16-Cui, H.; Gong, T.T.; Liu, C.X.; Wu, Q.J. Associations between Passive Maternal Smoking during Pregnancy and Preterm Birth: Evidence from a Meta-Analysis of Observational Studies. PLoS ONE2016, 11, e0147848.

17-Wagner, N.J.; Camerota, M.; Propper, C. Prevalence and Perceptions of Electronic Cigarette Use during Pregnancy.  Child Health J.2017, 21, 1655–1661.

18-Zhong, Q.; Lu, C.; Zhang, W.; Zheng, X.; Deng, Q. Preterm birth and ambient temperature: Strong association during night-time and warm seasons.  Therm. Biol.2018, 78, 381–390.

19-Guo, T.; Wang, Y.; Zhang, H.; Zhang, Y.; Zhao, J.; Wang, Y.; Xie, X.; Wang, L.; Zhang, Q.; Liu, D.; et al. The association between ambient temperature and the risk of preterm birth in China.  Total Environ.2018, 613–614, 439–446.

 

0 comment
0 FacebookTwitterPinterestEmail
Newer Posts
Older Posts

Hakkımızda

Bize Ulaşın

@2024 – All Right Reserved. Designed and Developed by Themis
Facebook Twitter Instagram Linkedin Youtube Email