Aidat Ödemesi Bağış
Perşembe, 18 Temmuz, 2024
Son Yazılar
Deniz sezonu açıldı, Deniz canlıları ile olan zehirlenmeler
Antidepresan ve Antipsikotik İlaç Kullanımı İlişkili Hepatotoksisite
Benzodiazepin çekilmesi için düşük doz flumazenilin çift kör randomize çapraz çalışması:...
Vaka sunumları eşliğinde Parakuat zehirlenmesi
SİYANÜR ZEHİRLENMESİ
Pulmoner Toksik Maddelerin Neden Olduğu Akut Akciğer Hasarı ve Kronik Fibrozisde...
ULUSAL ZEHİR DANIŞMA MERKEZİ (UZEM) RAPORLARI 2014-2020 YILLARI YAYINLANDI
E-cigarette and Vaping Use Associated Lung Injury (EVALI): Elektronik Sigara ve...
METANOL ZEHİRLENMESİ VE UZUN DÖNEM KLİNİK SONUÇLARI
TOPLUMSAL BİR ANALJEZİK? ASETAMİNOFEN POZİTİF EMPATİYİ AZALTIYOR
TATDakademik

Kokain Zehirlenmeleri ve Karşılanmamış Alfa- Stimulasyon Fenomeni – Bölüm 2

by Ecem Deniz KIRKPANTUR
written by Ecem Deniz KIRKPANTUR

Karşılanmamış alfa stimulasyon fenomeni nedir?

Bilindiği üzere, alfa adrenerjik sistem, alfa-1 reseptörleri üzerinden düz kaslarda kasılmaya ve vazokonstrüksiyona yol açar. Beta-1 reseptörlerin uyarılması ise kalp hızını, kardiyak kondüksiyonu ve kontraktiliteyi arttırırken, beta-2 reseptörlerin uyarılması düz kasların gevşemesine sebep olur.  Alfa-1 ve beta-2 stimulasyon arasındaki denge vasküler tonusun akıbetini belirler. Selektif olmayan beta blokerlerin (örneğin propanolol) hem beta-1, hem de beta-2 bloker etkisi mevcuttur ve beta-2 bloker etkisi ile vazodilatasyonu inhibe eder. Kokain etkisi altında olan ve hale hazırda alfa adrenerjik etkide olan hastalarda, vazokonstrüksiyonun önünde duran tek engel beta-2 etkidir. Beta-2 bloker etkili ajanların kullanılması ise damar tonusunda daha da artmış vazokonstrüksiyon tablosuyla karşımıza çıkar.

Kalbin fazla katekolamin ile stimulasyonu, taşikardiye ve artmış miyokardiyal kontraktilitiye sebep olarak miyokardiyal oksijen tüketimini arttırır. Bunun sonucunda, kalsiyum birikimine bağlı miyosit hasarı ve iskemi oluşur. Fazla katekolamin cevabının oluştuğu diğer durumlarda (kalp yetmezliği, tirotoksikoz, feokromasitoma, intrakraniyal kanama, travma, alkol bırakılması, sepsis) beta blokerler tedavi noktasında etkindir ve bu hastalar acil servise sıklıkla başvurmakta ve beta bloker ile tedavi edilmektedir.

Peki neden bu durumlarda karşılanmamış alfa blokajdan bahsedilmemektedir?

Karşılanmamış alfa stimulasyon fenomeni ilk olarak Ramoska tarafından 1985 yılında ortaya atılmıştır. Kokain intoksikasyonu ile gelen bir hastaya propanolol verilmiş ve hastanın tansiyonunda yükselme, taşikardisinde ise gerileme görülmüştür, daha sonrasında herhangi bir sorun yaşanmadan hasta taburcu edilmiştir. 1990 yılında, Lange’da kokain intoksikasyonu ile başvuran hastalarda propanolol tedavisi verilmesi ile ilgili prospektif bir çalışma yayınlanmıştır, bu yazı stimulan kullanımına bağlı toksisitelerde beta bloker kullanımını desteklemeyenler için ana çalışmalardan biri sayılmıştır. Yapılan çalışmada kardiyak kateterizasyon yapılan gönüllülerden 10 tanesine kokain verildikten sonra propanolol tedavisi uygulanmış, bu hastalarda koroner vazokonstrüksiyonda artma ve koroner kan akımında azalma görülmüştür. Ancak bu hastaların tansiyonlarında bir değişiklik görülmemiştir. Hastaların yarısında (4 tanesinde koroner arter hastalığı öyküsü mevcut) koroner vazospazmda %10’dan daha fazla artış daha saptanmıştır. Gönüllüler arasında sadece 1 hastada komplet koroner oklüzyon saptanmış ve nitrogliserin ile gerileyen ST elevasyonu tespi edilmiştir.

Bu çalışmadan sonra karşılanmamış alfa stimulasyon fenomeni kitaplarımızda yerini almaya başlamış ve günümüze kadar gelmiştir.

1991 yılında Sand, prospektif bir kohort çalışma yayınlamıştır. 7 tane kokain intoksikasyonu ile başvuran hastaya esmolol (kısa etkili beta-1 bloker) tedavisi verilmiştir. Esmolol’ün, kalp hızını azaltmakta etkili olduğu görülmüş fakat tansiyon üzerine tutarlı bir etkisi gözlemlenmemiştir. Esmolol ile tansiyonu kontrol altına alınamayan bir hastada nifedipin denenip etkili bulunmuştır. Aynı çalışmanın 3 vakasında istenmeyen etkiler de gözlemlenmiştir. Bir hastada esmolol sonrası hastanın %15’lik sistolik, %50’lik diyastolik tansiyon artışı olmuş, bu hastaya labetolol verilmiş ve tansiyon başarılı bir şekilde düşürülmüştür. Hastalardan bir diğerinde hipotansiyon gelişmiş ve fenilefrin tedavisi (alfa agonist) verilmiştir. Üçüncü hastada ise hastanın kardiyovasküler problemleri esmolol ile düzelmesine rağmen takibinde letarji ve kusma geliştiği için hasta entübe edilmiştir. Bu çalışmanın sonucunda beta1 selektif ajanların etki skalasının genişliği gösterilmiştir. Fakat bu etkiler kokaine bağlı görülmüş olabilir, bununla alakalı bir açıklama çalışmada yapılmamıştır.

2007 yılında, Fareed kokaine bağlı gelişen akut koroner sendrom ile alakalı bir vaka raporu yayınlamıştır. Kokain kullanımı ve göğüs ağrısı tarifleyen bir hastaya nitrogliserin verildikten sonra hastanın ağrısı hafiflemiş, fakat taşikardisi diyazepam verilmesine rağmen devam etmiştir. Bunun üzerine iki doz metoprolol yapılmış ve hastanın göğüs ağrısı tekrar başlamış sonrasında hastada genel durum bozulmuş, sistolik tansiyonu 50 mmhg’ya kadar gerilemiş, nabız 120 atım/dk olmuş, sonrasında da hasta arrest olmuştur. Bu vakada; ‘metoprolol verilmesine rağmen tansiyon yükselmesi neden görülmemiştir ve neden metoprolol verildikten sonra 10 dakika içinde hasta arrest olmuştur? Eğer bunun sebebi karşılanmamış alfa stimulasyonu ise ilacın yapıldığı anda etkilerini görmemiz gerekmez mi? Bu durum kokainin, metoprololden bağımsız etkisi yüzünden olmuş olabilir mi?’ gibi sorular akla gelmiştir.

2009’da yazılan son bir vaka çalışması ile karşılanmamış alfa stimulasyon dogması desteklenmiş oldu. Gomez, kokain alımı sonrası ventriküler fibrilasyon geliştiren ST elevasyonlu akut koroner sendrom hastasında, hastanın soğuk terlemesi, hipertansiyonu ve taşikardisi için önce IV propanolol vermiş sonrasında başarılı elektrilsel kardiyoversiyon uygulamıştır. Hastanın takibi sırasında, hastanın göğüs ağrısı artmış, EKG’sinde daha yüksek elevasyonları olan ST segmentleri ve resiprok anterior ST depresyonları tespit edilmiştir. Hastaya acil şartlarda anjiyografi yapılmış ve MCA’da %60’lık stenoz görülmüştür.

Literatürde son 30 yılda beta bloker kullanımına bağlı karşılanmamış alfa stimulasyonu nedeniyle kötüleşme görülen 7 hasta olmuştur (toplamda 50 çalışmada, 1744 hasta incelendiğinde). Peki hem alfa hem de beta bloker etkisi olan ilaçlar (karvedilol, labetolol) için de bu fenomen geçerli midir? Yapılan sistematik derlemelerde hem alfa hem de beta bloker kullanımına bağlı karşılanmamış alfa stimulasyon olayına rastlanmamıştır. Labetolol taşikardi ve hipertansiyonu birlikte tedavi etme konusunda başarılı bulunmuştur. Yani bu durumda karşılanmamış alfa stimulasyon fenomeni oluşmaması için labetolol gibi hem alfa hem de beta etkisi olan beta bloker kullanımalıdır.

Kokain gibi stimulan toksitesine sebep olan madde kullanımları her geçen gün artmaktadır. Bu hastaların sağlık kuruluşlarına giriş kapısı acil servislerdir. Bu sebeple acil hekimlerinin kokain intoksikasyonlarını tanıyabilmeleri kadar, kokain intoksikasyonlarının tedavilerini etkin bir şekilde yönetebilmeleri de gerekmektedir. Çünkü erken tanı ve tedavi bu hastalarda mortalite ve morbiditeyi minimuma indirecektir.

Son Söz;

Kokain ile olan zehirlenmelerin yönetimini detaylı olarak önceki yazımızda tartışmıştık. Orada söylediklerimize ek olarak şunları belirtebiliriz;

  • Stimulanlar (kokain vs) katekolamin deşarjına sebep olmaktadırlar ve bu etkiyi antagonize edebilecek ilaç grubu beta blokerlerdir.
  • Kokain zehirlenmesi olan bir hastada hipertansiyonu tedavi edebilecek ilaçlar arasında fentolamini, vazodilatör ilaçları (nitrogliserin, nitroprussid) ve kalsiyum kanal blokerlerini sayabiliriz
    • Ancak bu ilaçlar taşikardi yönetiminde beta blokerler kadar etkili değildir
  • Teorik olarak non selektif beta blokerler karşılanmamış alfa stimulasyon fenomenine yol açabilir
    • Bu bilgi ciddi kanıta dayalı bir bilgi değildir
  • Hem alfa hem de beta blokaj yapan beta blokerlerin (ör: labetolol) karşılanmamış alfa stimulasyon fenomenine yol açtığı bilgisi yoktur
  • Hipertansiyonu ve taşikardiyi tedavi edebilmek için labetolol güvenli bir şekilde kullanılabilir.
  • Bu konu ile alakalı kanıta dayalı bilginin artırılması günlük pratiğe ışık tutacaktır.

Kaynaklar:

1.David Emmett, (2006), Understanding Street Drugs

2.Uptodate, Cocaine: Acute Toxication . http://0210ebdr1.y.https.www.uptodate.com.proxy2.marmara elibrary.com/contents/cocaine-acute intoxication?search=cocaine%20intoxication&source=search_result&selectedTitle=1~45&usage_type=def ult&display_rank=1#H16

3.Life in the Fastlane, Beta-Blockers for Cocaine and other Stimulant Toxicity. https://lifeinthefastlane.com/beta-blockers-cocaine-stimulant-toxicity-time-retire-old-dogma-not-care/

4.John R. Richards, (2016), Treatment of cocaine cardiovascular toxicity: a systematic review, Clinical Toxicology

5.John R. Richards, (2016),  β-Blockers, Cocaine, and the Unopposed α-Stimulation Phenomenon, Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics

0 comment
0 FacebookTwitterPinterestEmail
TATDakademik

PALİTOKSİN’DEN BAŞLAYARAK BAZI TOKSİK MADDELERİN İNCELENMESİ

by Bulut DEMİREL
written by Bulut DEMİREL

Palitoksin’in etki mekanizması ve etkileri           

PalitoksinNa+/K+-ATPaz enzimini Oubain’in (bu madde hakkında da yazmak lazım) bağlandığı bölgeyi çok daha büyük bir afinite ile bağlanmaktadır. Bu bağlanma sonrasında sodyum ve potasyum hücre zarı değişim dengesini bozar ve serbest geçişe neden olur. Farelerde yapılan çalışmalarda oral alım LD50 dozu 767 μg/kg olmasına rağmen inhalasyonla alımda dozu 2 μg/kg’dır. İntravenöz LD50 dozu ise 0.054 μg/kg’dır.

Etkilerinden en korkulanı rabdomiyolizdir. Bunun dışında ağızda metalik tat, bulantı, kusma, diare, letarji, bradikardi, böbrek yetmezliği, kas spazmları ve solunum yetmezliği görülmektedir. Ölüm ise miyokardiyal hasar nedeniyle görülür. Aynı zamanda tümör promoter maddeler arasında yer almaktadır.

Şekil 1. Sodyum-Potasyum enziminin şematik görüntüsü

Resim 1. Palitoksin’in el üzerindeki etkisi. Akvaryum temizleme sonrasında (http://masna.org/masna-education/palytoxin/ )

VAKALAR

2005-2006 yılında Akdeniz’de alglerin oranında aşırı artış nedeniyle İtalya’da salgını görülmüş ve tüm vakalar hastaneye yatırılmıştır. 2018 yılında ise İngiltere’de akvaryum temizleme sırasında solunum yolu ile zehirlenmeler (altı kişi) bildirilmiştir. 2017 yılında ise Palitoksin’e bağlı solunum yetmezliği görülmüştür.

Tedavi

Yeterli vaka olmadığı için hayvan çalışmalarının ışığında papaverin gibi vazodilatör etkili kimyasallar antidot olarak önerilmektedir.

Ouabain; İsmi Güzel Kendi Nasıl?

Somali dilinde waabaayo olarak isimlendirilen Ouabain, Fransızcada ouabaïo olarak bilinmektedir. Bitki bazlı bir ok zehri olan OuabainAcokantheraschimperiveStrophanthusgratus isimli bitkilerden elde edilir ve bu bitkiler Doğu Afrika’ya özgüdür. Bitkilerin dal ve yaprakları kaynatılarak Ouabain elde edilir ve elde edilen Ouabain kardiyak gliozid özelliktedir. 3.yüzyıldan bu yana üretildiği bilinen Ouabain bir fili devirebilecek dozlarda üretilebildiği ve yerel zehir üreticilerin bu bitkileri ektiği ve topladığı bilinmektedir.

Oubain etki mekanizması ve kullanımı;

Ouabain bir kardiyak glikoziddir ve Na+/K+-ATPaz enziminiinhibe eder. Her ne kadar kendisi ok zehri olarak avcılıkta kullanılmış ve ünlenmiş olsa da küçük dozlarda aritmiler ve hipotansiyon tedavisinde kullanılmaktadır. Tıbbi kullanımı son dönemlerde yok denecek kadar azdır fakat spermatozoaların hareketini kısıtladığı için kontraseptif olarak halen geleneksel (!) tıpta kullanılmaktadır.

Bulguları;

Kas krampları, düzensiz kardiyak ritim, nöbet, solunum depresyonu gibi diğer kardiyak glikozidler ise zehirlenmelerle benzer etkileri vardır.

Tedavi;

Tedavi semptomatiktir.

Şekil 2. Acokantheraschimperi’nin görüntüsü.

Resim 2. Medikal amaçlı üretilen Ouabain (GoodOldDays)

Maitotoksin

Gambierdiscustoxicus isimli ateş rengi alglerin (dinoflagellat türleri) ürettiği Maitotoksin ilk olarak bir balık türünde balık zehri olarak değerlendirilmiş fakat yapılan çalışmalarda üretenin algler olduğu belirlenmiştir. Algler tarafından üretilen Maitotoksin en büyük protein ve polisakkarid olmayan maddelerden birisidir. İlk defa total sentezi 1996 yılında yapılmıştır.

Etkisi;

Ekstraselüler kalsiyum kanallarını etkiler ve sitozolik kalsiyum oranını arttırmaktadır. Bu sayede hücre ölüm kaskadını çalıştırarak lizise neden olur. İndirekt olarak da kalsiyum bağlan proteazlar olan calpain 1 ve calpain 2’yi aktive eder ve nekroza yol açar. Ve hala tam mekanizması çözülememiş, vaka bildirilmemiş ve zehirlenme yönetimi belli olmayan bir toksindir.

Şekil 3. Kırkayağa benzeyen Maitotoksin’de 32 halka yapısı bulunmaktadır.

Referanslar

1.Clayden, Jonathan; Greeves, Nick; Warren, Stuart; Wothers, Peter (2001). OrganicChemistry (1st ed.). Oxford UniversityPress. pp. 19–21. ISBN 978-0-19-850346-0.

2.Forino M, Ciminiello P, et al. (2010). “Palytoxins: A stillhauntingHawaiiancurse”. PhytochemistryReviews. 9 (4): 491–500. doi:10.1007/s11101-010-9185-x.

3.http://www.bbc.co.uk/news/uk-england-oxfordshire-43558736

4.Frelin C &Vanrenterghem C (1995). “Palytoxin -RecentElectrophysiologicalandPharmacologicalEvidenceforSeveralMechanisms of Action”. General Pharmacology. 26 (1): 33–37. doi:10.1016/0306-3623(94)00133-8. PMID 7713364.

5.Herbs2000.com,. ‘Strophanthus’. N.p., 2015. Web. 8 Apr. 2015.

6.Fürstenwerth H (2010). “Ouabain -TheInsulin of theHeart”. Int J ClinPract. 64 (12): 1591–4. doi:10.1111/j.1742-1241.2010.02395.x. PMID 20946265.

7.Cowan T, MD, (2016) Human Heart, CosmicHeart: A Doctor’sQuesttoUnderstand, TreatandPreventCardiovascularDisease, Chap 9, ISBN 9781603586191

8.”40 C.F.R.: Appendix A toPart 355—TheList of ExtremelyHazardousSubstancesandTheirThreshold Planning Quantities” (PDF) (July 1, 2008 ed.). Government Printing Office. RetrievedOctober 29, 2011.

9.Neuwinger, HansDieter. AfricanEthanobotany: PoisonsAndDrugs. Weinheim: Chapman&Hall, 1996. Print.

0 comment
0 FacebookTwitterPinterestEmail
TATDakademik

Amiodaron Toksisitesi Sonucunda Gelişen ARDS

by ARZU DENİZBAŞI
written by ARZU DENİZBAŞI

Amiodaron ve ARDS (acute respiratory distress syndrome) olarak vakalara bakıldığı zaman ilacın kullanımına bağlı pulmoner komplikasyonların hiç de az olmadığını görüyoruz. Özellikle kardiyak cerrahi geçiren hastalarda antiaritmik olarak AMD kullanılmasının ARDS tablolarına yol açtığına dair  bulgular mevcuttur. 1994 yılında Walter van Mieghem ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada  ise 100 ardaşık pnömonektomi ve 200 ardaşık lobektomi hastasında antiaritmik olarak AMD veya  verapamil alan hastalar kıyaslandığı zaman AMD  kullanan hastalarda ARDS riskini arttığı gösterilmiş. ARDS insidansı tüm hasta grubuna bakıldığında AMD alan hastalarda %11 iken AMD almayan grupta %1.8 olarak bulunmuş ki bu anlamlı bir farkr (χ2 33; p<0.0001) olarak hesaplanmıştır.

2012 yılında ise Kumar ve arkadaşları Amiodaron kullanımına bağlı bir ARDS  vakası  yayınladılar. Bu vakanın özelliği altta yatan bir risk faktörü olmadan düşük doz AMD kullanan hastada ARDS gelişmesi olmasıdır. İlk önce bu hasta konjestif kalp yetmezliği olarak tanı almış ve tedavi edilmiş olmasına rağmen daha sonra ARDS tanısı düşünülmüştür. Hastaya agresif diüretik tedavi uygulanmasına rağmen hastada yüksek akımlı oksijen ihtiyacının devam etmesi aynı anda mevcut başka bir pulmoner hastalık olasılığını güçlendirmiştir. Daha sonra ise radyolojik olarak pulmoner infiltratların dağılımı ile ARDS tanısı konmuştur.

Resim  1. Yukarıda AMD kullanan hastadan alınan iki BT kesiti mevcut. A olarak gösterilen kontrastsız BT’ de intralobuler ve interlobuler septal kalınlaşma olan opasiteler mevcut. Tipik bir buzlu cam görünümü var. B olarak gösterilen abdominal kesitte ise aynı hastada karaciğerde diffüz hiperdansite görülmekte.

Bildiğimiz gibi ARDS tanısı için gerekli olan kriterler;

  1. PaO2/FiO2 ratio < 300
  2. Bilateral pulmoner infiltratlar
  3. Pulmoner arter wedge basıncı <18mmHg
  4. Diğer kardiyojenik veya enfeksiyöz nedenleri dışlanmasıdır.

Yukarıdaki hastada AMD tedavisi kesilip glukokortikoidler başlandıktan sonra hızlıca düzelme olması ilaca bağlı ARDS olduğunu kanıtlamıştır. (doi:10.1016/j.jemermed.2010.07.024) 

Şekil 1. Teerakonok çalışmasında AMD kullanan hastalarda gözlenen ARDS vakaları.

2016 yılında yayınlanan bir derleme yazısında ise Teerakanok ve arkadaşları yukarıda da görüldüğü üzere Amiodaron kullanımına bağlı oluşan ARDS vakalarını toplamışlar. Bu vakalarda kardiyak veya akciğer ameliyatları sonucunda AMD kullanan hastalarda oluşan ARDS vakaları mevcut. Hastalar ameliyat oldujktan sonra antiaritmik amaçlı olarak Amiodaron kullanırken çok ciddi ARDS tablolarına girmişler.

Neden Amiodaron ARDS kliniğine yol açar?

Amiodaron  iyotlu benzofuran türevidir ve “sitokrom P450 sistemi” ile karaciğerde desetil- amiodaron olarak metabolize olur. Hem  ilacın  hem kendisi hem de  metaboliti yüksek lipid solubilitesi olan maddelerdir.  Bundan dolayı lipid içeren dokularda yani karaciğer, dalak, akciğerler ve yağ dokusunda birikirler. Kronik kullanımda AMD yarılanma ömrü 50- 60 gündür. Amiodaronun  pulmoner toksitesi genellikle 2 formdadır. En sık görülen subakut veya kronik pulmoner toksitedir. Hastalarda sinsi başlangıçlı dispne, kuru öksürük, hafif yükselmiş  ateş, halsizlik ve pulmoner yaygın infiltrasyonlar görülür. Hastalarda akciğerde karbonmonoksit için diffüzyon kapasitesi düşer, total akciğer kapasitesi azalır ve akciğerde fibrozis gelişir. Daha nadir görülen ikinci formda ise ani solunum yetmezliği gelişir ve diffüz pulmoner infiltrasyonlar ile ARDS tablosu gelişir.

Literatüre bakıldığı zaman AMD ile indüklenen pulmoner toksite insidansını %1- 15 olarak görüyoruz.  Bu ilacın nasıl ARDS tablosuna yol açtığına dair ise en çok şu  fizyopatolojik mekanizmalar sorumlu tutulmaktadır.

  1. Birincisi immunolojik bir mekanizma ile CD-8 T hücrelerin artması,
  2. İkincisi serbest oksijen radikallerinin direkt sitotoksik etkisi olması,
  3. Üçüncüsü anjiotensin II aktivasyonu süreçleridir.

Bu mekanizmaların biri veya ikisi sorumlu olabilir. Ancak kesin olan AMD kullanan bazı hastaların daha fazla ARDS riski taşıdığıdır. Bu risk faktörleri; ileri yaş, altta yatan pulmoner hastalık ve AMD kullanımı dozunun günde 200 mg (bazı yazarlara göre  400 mg/ gün) üzerinde olmasıdır.

Şekil 2. Amiodaron ile akciğer hasarı oluşması mekanizmaları.  ATII= Anjiotensin 2; AEC = Alveolar epitelyal hücreler; Th1 = T helper tip 1 lenfosit; Th2 = T helper tip 2 lenfosit;  TNF-α = tumor nekrozis  faktör-α; TGF-β = transforming growth factor-β.

Bir hastada AMD kullanımına bağlı ARDS tanısını koymak aslında diğer ARDS etkenlerini dışlamak ile mümkündür. Sadece kardiyak operasyon geçirmiş olmak, konjestif kalp yetmezliği, disritmiye sekonder kalp yetmezliği veya kardiyojenik şok yapan tüm diğer nedenler de ARDS nedenidir. Kaldı ki bu hastalar bir de AMD tedavisi alıyorlar ise bu tabloya direkt AMD mi yol açtı veya ARDS nedeni altta yatan hastalık mıdır sorularına cevap bulmak zor bir iştir.  Bu sorulara cevap için  kullanılan skorlama sistemleri vardır. Bunlardan biri olan Naranjo kriterleri  hastada yeni gelişen bir hastalık ile çevresel bir maruziyet (veya alınan bir ilaç) ilişkisini tanımlamaktadır.

Şekil 3. Naranjo risk skorlaması. Bu skorlama sisteminde ADR olarak kısaltılmış olan advers reaksiyon oluşması hakkında bazı maddelere gör puan verilir. Skor 9 puan üzerinde ise hastada kesin ilaca bağlı ADR mevcuttur.

Son söz

Solunum yetmezliği ile gelen ARDS hastalarında altta yatan toksik neden olabileceğini unutmamalıyız. Özellikle AMD gibi geniş spektrumlu bir ajan alanlarda bu klinik tablo akla gelmelidir.

Kaynaklar:

  1. Mella A, Messina M, et al. Case Rep Nephrol Urol 2014;4:75–81. DOI: 10.1159/000362361
  2. Kumar S. The Journal of Emergency Medicine. doi:10.1016/j.jemermed.2010.07.024
  3. Teerakonok J, Tantrachoti  P, et al. Am J Med Sci. 2016;352(6):646–651.
0 comment
0 FacebookTwitterPinterestEmail
TATDakademik

Kokain Zehirlenmeleri ve Karşılanmamış Alfa- Stimulasyon Fenomeni – Bölüm 1

by Ecem Deniz KIRKPANTUR
written by Ecem Deniz KIRKPANTUR

Kokain kullanımı ciddi sağlık problemlerinin başında gelmektedir ve ülkemizde kullanım sıklığı ile ilgili net bir veri olmasa da, Birleşmiş Milletler Dünya İlaç Raporu’nda dünyada kullanım sıklığı yaklaşık 20 milyon kişi olarak raporlanmıştır.

Resim 1: Koka Bitkisi – Erythroxylum coca.

Kokain, indirekt sempatomimetik ajandır, biyolojik aminlerin (dopamin, norepinefrin, epinefrin) presinaptik geri emilimini azaltarak, etkinliklerini arttırır. Kokain; alfa1, alfa2, beta1 ve beta2 adrenerjik reseptörler ile daha çok norepinefrin ve daha az miktarda epinefrin artışına sebep olur. Kokainin, kardiyak ve periferik damarlar üzerinde vazokonstruksiyona sebep olan alfa selektif aktivitesi vardır, buna ek olarak beta adrenerjik kardiyak etkileri de görülür. Öforik etkileri ise, serotonin ve dopamin geri alımının engellenmesi sebebiyle görülür. Ayrıca sodyum kanallarının sinir iletimindeki düzelme fazını da etkileyerek, sinir iletimini yavaşlatır böylece lokal anestetik etki de gösterir, bu etki kardiyak miyositlerde de görülür, EKG’de QRS uzamalarına sebep olur, yüksek dozlarda negatif inotrop etkisi ortaya çıkar.

Figür 1.  A: Kokain’in Kimyasal Yapısı B: Kokainin Metaboliti Benzoilmetilekgonin ‘in Kimyasal Yapısı

Kokain kullanan hastalarda, kalp hızında ve tansiyonda artış, özgüven hissi, artmış performans, öfori ve iyilik hali görülür. Toksisite durumlarında, end-organ hasarı kokainin hemodinamik etkilerinden dolayı görülür.

Kokain, arteriyel vazokonstruksiyona sebep olarak trombüs oluşum riskini arttırır. Taşikardiye, hipertansiyona ve miyokardın oksijen ihtiyacında artışa sebep olur. Yüksek doz alımlarda negatif inotropik etkisine bağlı olarak kalp yetmezliği gelişebilir.

Kokain kullanan hastalarda ajitasyonlar, nöbet, koma, intrakraniyal kanama, fokal nörolojik bulgular görülebilir. Ajitasyonu olan hastalarda periferik vazokonstriksiyona sekonder hipertermi görülebilir, hipertermi görülen hastalarda mortalite %33’lere ulaşmaktadır.

Kokaine sekonder trombüs oluşumları kraniyal, kardiyak ve hatta pulmoner olabilir. Bu hastalar nefes darlığı ve batıcı tarzda göğüs ağrısı ile başvurabilirler. Kokain kullanan hastalarda görülebilecek diğer akciğer patolojileri ise pnömotoraks, pnömomediastinum, pnömoperikardiyumdur.

Kokain kullanan hastalarda sempatik tonus artışına bağlı olarak gastrik asit sekresyonu artar ve perfore ülserler görülebilir, yine trombüs oluşumuna sekonder bağırsak enfarktları da görülebilir.

Kokain intoksikasyonlarının yönetemi

Tüm zehirlenme olgularında olduğu gibi hasta önce güvenlik çemberine alınmalıdır ve A-B-C uygulanmalıdır. Havayolunu ve solunumunu değerlendirilmelidir. Hastanın oksijen ihtiyacı varsa oksijen tedavisine başlanlamalı, entübasyon ihtiyacı varsa entübe edilmelidir.

Gastrik Dekontaminasyon ve Aktif Kömür: Kokain gastrik mukozan çok hızlı emililir bu sebeple gastrointestinal dekontaminasyonun (enteral yolla olan zehirlenmelerde) faydası tartışmalıdır, bunun yanı sıra aspirasyon riski de olduğundan rutin dekontaminasyon önerilmemektedir. Eğer dekontaminasyon yapılacaksa hastanın ağzı, burun delikleri ve orofarinksi izotonik ile irige edilmelidir.  Erken dönemde uygulanan aktif kömür, oral kokain alımlarının ölümcül etkilerini azaltmaktadır ancak sadece bilinç açıksa denenebilir ve aspirasyon riski akılda tutulmalıdır.

Entübasyon: Süksinilkolin önerilmemektedir (kokain ve süksinilkolin, plazma kolinesteraz tarafından metabolize edildiği için kokainin etkilerini ve paralizi süresini uzatabilir, ayrıca hasta hipertermikse ve rabdomyoliz düşünüyorsak, hiperkaleminin artışına ve hayatı tehdit edici aritmilere sebep olabilir). Roküronyum gibi nondepolarizan ajanlar paralizi gerekli olursa kullanılabilir. Bu hastalarda kullanabilecek indüksiyon ajanları: Benzodiazepinler, Etomidat ve Propofoldür.

Kardiyak Arrest: Kardiyak arrestlerde yine alfa stimülasyonu artırmamak için Adrenalin kullanılmaması önerilmektedir. Bunun yerine Vazopressin tercih edilmelidir.

AKS: Kardiyovasküler komplikasyonlar (örneğin AKS) için kullanılabilecek ajanlar arasında, sempatik sistem aktivasyonunu baskıladığı ve kokainin kardiyovasküler etkilerini azalttığı için, ilk sırada benzodiazepin kullanımı önerilir. Kokain zehirlenmelerinde Aspirin ve PKG (peruktan koroner girişim) endikasyon ve kontraendikasyonları güncel klavuzlarda olduğu gibidir.

HT: Ciddi, refrakter veya semptomatik hipertansif hastalarda, alfa adrenerjik etkiyi baskılamak için fentolamin de kullanılabilir fakat bu ilaç kalp hızında artışa sebep olabilir. Hipertansif hastaların tansiyonunu kontrol altında tutmak için önerilen diğer tedaviler arasında; nitrogliserin, nitroprussid, ca-kanal bloker (verapamil) bulunmaktadır.

Kokain intoksikasyonunda hipertansif acil düşünülen (end-organ bulgusu olan) hastalarda 2-6 saat içerisinde MAP’ı %25’ten daha fazla düşürmeyecek şekilde diyastolik tansiyonu 100-105 mmhg’ya düşürmek gerekiyor, bu hastalarda tercih edilecek ajanlar yine yukarıda sayıldığı gibi benzodiazepinler, fentolamin ve vazodilatotörler.

Masif kokain zehirlenmelerinde, sodyum kanal blokajından ötürü hipotansiyon da görülebilir, bu hastalara IV izotonik salin tedavisi başlanması öneriliyor. 2-3 lt sıvı tedavisine rağmen hasta hala hipotansif seyrediyor ise, vazopressör tedavi (norepinefrin, fenilefrin) başlanmalıdır. EKG bulgusu olan hastalarda (QRS genişlemesi) bikarbonat tedavisi de başlanmalıdır.

Disritmi tedavisi:

  • NaHCO3
  • Magnezyum
  • Lidokain: Na kanal bloker özelliğinden yararlanırız. Toksin ile reseptör düzeyinde yarışır.
  • DF: Endikasyonu dahilinde defibrilasyon yapılması önerilmektedir ancak literatür DF’un kokain zehirlenmelerinde normal populasyona göre daha başarısız olduğunu belirtmektedir.

Ajitasyon ve Sedasyon: Ajitasyon ve sedasyon için yine benzodiazepin önerilmektedir. Benzodiazepin uygulanması sonrası bu hastalar solunum depresyonu ve hipotansiyon açısından takip edilmelidir.

Hipertermi: Burada da ilk olarak önerilen ajan benzodiyazepinlerdir. Vücut sıcaklığı > 39.5 derece olan hastalarda external soğutma endikasyonu vardır. 30 dakikadan daha az bir sürede, vücut sıcaklığı 38,8 derecenin altına çekilmelidir.

Kas Spazmları: Dantrolen önerilmektedir.

Rabdomyoliz: Hidratasyon ve idrar alkalinizasyonu önerilmektedir.

Dikkat ettiyseniz yukarıda, ne HT ne de taşikardi tedavilerinde beta-bloker kullanımı ile alakalı bir öneriden bahsedilmedi. Çünkü bu konu oldukça tartışmalı bir konu. Bu yazı dizisinin ikinci bölümünde, kokain zehirlenmelerinde beta-bloker kullanımından ‘Karşılanmamış Alfa-Stimülasyonu Fenomeni’ başlığı altında detaylı olarak bahsedeceğim.

Kaynaklar:

1.     David Emmett, (2006), Understanding Street Drugs

2.     Uptodate, Cocaine: Acute Toxication . (http://0210ebdr1.y.https.www.uptodate.com.proxy2.marmara elibrary.com/contents/cocaine-acute intoxication search=cocaine%20intoxication&source=search_result&selected Title=1~45&usage_type=def ult&display_rank=1#H16)

3.     Life in the Fastlane, Beta-Blockers for Cocaine and other Stimulant Toxicity. (https://lifeinthefastlane.com/beta-blockers-cocaine-stimulant-toxicity-time-retire-old-dogma-not-care/)

4.     John R. Richards, (2016), Treatment of cocaine cardiovascular toxicity: a systematic review, Clinical Toxicology

5.     John R. Richards, (2016),  β-Blockers, Cocaine, and the Unopposed α-Stimulation Phenomenon, Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics

0 comment
0 FacebookTwitterPinterestEmail
TATDakademik

KRATOM

by Bulut DEMİREL
written by Bulut DEMİREL

Kratom diğer adıyla Mitragynaspeciosa ülkemizde doğal olarak yetişmez. Güneydoğu Asya’da hem doğal olarak bulunur hem de yasaklanmamış bölgelerde tarımı yapılmaktadır. Bunun dışında ABD’de de tarımı yapılmaktadır. Ayrıca ABD’nin belli eyaletlerinde ‘KRATOM BAR’ ismi verilen yerlerde hem kullanıma uygun hem de toz ya da yaprak halinde satışı mevcuttur.

Kratomun kullanımı; bölgeden bölgeye farklılık gösterse de sigara şeklinde inhalasyon yoluyla kullanımından daha ziyade oral alımı tercih edilir. Yoğurt ile, protein tozlarının içinde ya da kapsül olarak tüketildiği bilinmektedir. 2-3 gram ile alınması ile etkisini göstermediği bilinen Kratom’unyüksek kalitelileri 4-5 grama kadar küçük alımlarda bile etkisini gösterdiği bilinmektedir. Ayrıca yerli halk tarafından değişik kokteyller bulunmaktadır ve içeriğinde ne kadar kratom ya da etken madde olduğu bilinmemektedir.

Kratomun etkisi;7-hydroxymitragynine ve mitragynine Kratomunesas etkilerinden sorumlu kimyasallardır. Fakat bunun dışında 25’ten fazla alkaloid içerdiği de bilinmektedir. 7-hydroxymitragynine ve mitragyninesupraspinal mu- ve delta- opioid reseptörleri uyararak etki gösterir. Opioid benzeri etkileri nedeniyle suiistimal edilen Kratom bir dönem ABD’de kronik ağrısı olanlarda kullanılmıştır.

Doza bağlı etki görülmektedir.

10 gram civarı alımlar hafif alım olarak nitelendirilir ve konuşmada artma, öfori ve sosyal davranışlarda rahatlık gözlenir. (Koka ve khat’a ne kadar da çok benziyor değil mi? Bir sonraki konumuz Khat olsun o zaman)

20-50 gram arası alımlarda ise sedasyon ve ağrıda azalma görülür. Dozdan bağımsız olarak (özellikle alkol ile birlikte tüketimde) nöbet, koma, solunum depresyonu ve ölüm görülebilir. Fakat bu istenmeyen etkiler doz arttıkça daha sık görülür. İlk alımlara özellikle dikkat edilmelidir.

Bunun dışında en sık görülen yan etkiler opioid reseptörleri nedeniyle görülür. Bunlar arasında bulantı, kusma, kaşıntı, ağız kuruluğu, kabızlık, kilo kaybı ve anksiyete bulunmaktadır.

Kronik kullanımda ise karaciğer yetmezliği sık görülmektedir. Karaciğer yetmezliği görülen kişilerde böbrek yetmezliği ile sıklıkla karşılaşılır.

Acil tedavi

Akut Kratom toksisitesinde ilk yaklaşım temel/ileri yaşam desteğidir. Hastanın vital ve genel durumu önemlidir. Solunum sistemi bulgularına özellikle dikkat edilmelidir. GI dekontaminasyon nöbet ihtimali fazla olduğu ve hastaların çoğunda kusma görüldüğü için genellikle önerilmemektedir. Hastalarda aşırı dozda alım ya da eşlik eden başka toksik madde alımı durumunda aktif kömür önerilmektedir.

Hafif ve orta düzeyde toksisitede; tedavi destek tedavisidir. Hastanın bilinç durumu sıkça değerlendirilmeli ve ajitasyonlar/nöbetler benzodiazepinler ile tedavi edilmelidir. Solunum güçlüğü olan hastalarda RSI ile entübasyon önerilmektedir.

İleri düzeyde toksisitede; hastanın genel vital bulguları ve solunumu daha da fazla önem arz eder. Bu hastaların çoğunda entübasyonendikasyonu bulunmaktadır.

Bazı deneysel çalışmalarda Nalokson7-hydroxymitragynine ve mitragynine’in etkisini geri döndürdüğü göstermiştir.

Kaynaklar

  1. Hassan, Zurina, et al. “FromKratomtomitragynineanditsderivatives: physiologicalandbehaviouraleffectsrelatedtouse, abuse, andaddiction.” Neuroscience&BiobehavioralReviews 37.2 (2013): 138-151.
  2. Prozialeck, Walter C., Jateen K. Jivan, andShridhar V. Andurkar. “Pharmacology of kratom: an emergingbotanicalagentwithstimulant, analgesicandopioid-likeeffects.” TheJournal of theAmericanOsteopathicAssociation 112.12 (2012): 792-799.
  3. Nelsen, Jamie L., et al. “SeizureandcomafollowingKratom (MitragyninaspeciosaKorth) exposure.” Journal of medicaltoxicology 6.4 (2010): 424-426.
  4. Janchawee, B., Keawpradub, N., Chittrakarn, S., Prasettho, S., Wararatananurak, P., &Sawangjareon, K. (2007). A high‐performanceliquidchromatographicmethodfordetermination of mitragynine in serum anditsapplicationto a pharmacokineticstudy in rats. BiomedicalChromatography, 21(2), 176-183.
  5. Fluyau, Dimy, andNeelambikaRevadigar. “Biochemicalbenefits, diagnosis, andclinicalrisksevaluation of kratom.” Frontiers in psychiatry 8 (2017): 62.
  6. FoodandDrug Administration. (2017). Statement from FDA CommissionerScottGottlieb, MD, on theFDA’snewpolicystepsandenforcementeffortstoensureproperoversight of stemcelltherapiesandregenerativemedicine. August 28, 2017.
  7. Idid, S. Z., Saad, L. B., Yaacob, H., &Shahimi, M. M. (1998). Evaluation of analgesiainducedbymitragynine, morphineandparacetamol on mice. ASEAN Review of BiodiversityandEnvironmentalConservation (ARBEC), Article IV.
0 comment
0 FacebookTwitterPinterestEmail
TATDakademik

Metformin Zehirlenmesinde Öykü Yanıltıcı Olabilir: Biyokimya Laboratuarına Güvenin

by Erkman Sanrı
written by Erkman Sanrı

Hastanın yapılan ilk tetkik (alımdan iki saat sonra) sonuçlarında; pH: 7.36, PCO2:  49 mmHg, SO2: %98, HCO3–: 25.1 mmol/L,  Baz Açığı: 1.1  mmol/L , Laktat:  1.5 mmol/L , Na+: 137 meq/L, K+: 3.8 meq/L , Hemoglobin: 14.8 g/dL , Glukoz: 99 mg/dL, BUN: 12 mg/dL , Kreatinin: 0.72,  AST: 16 U/L, ALT: 15 U/L bulundu. Takiplerinde alınan ilaç alımından 4 saat sonraki kan gazı sonucunda; pH: 7.36, PCO2:  47 mmHg, SO2: %98, HCO3–: 26.1 mmol/L, Baz Açığı: 0.9 mmol/L, Laktat: 1.3 mmol/L.  Elektrolit, karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerinde değişiklik olmadı. Hastanın ilaç alımından sonra gastrik lavaj geç yapıldığı ve yüksek doz ilaç aldığını belirttiği halde bile hiçbir kan gazı veya biyokimyasal parametrede bozulma olmadı.

Metformin; biguanid grubundan olan bir oral antidiyabetik ilaçtır. 1922 yılında bulunmuş olmasına rağmen; insülin direnci üzerindeki etkisinin daha iyi anlaşılması yüzünden son yıllarda kullanımında artış oldu. Özellikle obez hastalarda mortalite ve morbiditeyi azalttığı kanıtlandıktan sonra kullanımı daha da arttı. İnsüline bağımlı olmayan DM hastalarında tek başına veya insülin bağımlı DM  Tip I’de ise insülin ile birlikte kullanılabilmektedir. Yarılanma süresi 1.5- 6 saat olup, kararlı plazma konsantrasyonu 24-48 saati bulabilmektedir. Gebelik kategorisi ise B’dir. Yan etkileri başlıca diyare, bulantı, kusma, gaz, hazımsızlık, çarpıntı, nefes darlığı, deride döküntü, B12 vitamini seviyelerinde düşme, hipoglisemi, tat almada bozukluk, halusinasyonlar ve hatta deliryum olabilir. Ciddi yan etkiler olarak laktik asidoz, renal yetmezlik, respiratuvar yetmezlik ve karaciğer yetmezliği ile sonuçta gelişen MODS tablosudur. Akut zehirlenme vakalarında metabolik tabloda bozulma ve hipoglisemi beklenmelidir.

İlacın kullanımındaki artış ile laktik asidoz yapıcı etkisi hakkında azımsanmayacak şekilde vaka sunumlarında artış oldu. Bu arada pek çok yazarın vurguladığı gibi iki ayrı tip laktik asidoz senaryosu olduğunun da altını çizmek lazım. Metformin ile ortaya çıkan laktik asidoz (metformin induced lactic acidosis= MILA) ve ikincisi metformin ile ilişkili laktik asidoz (Metformin Associated Lactic Acidosis= MALA). Bu ilk senaryo direkt ilaç kullanımına bağlı istenmeyen etkiyi anlatırken iken ikinci senaryo (MALA) ise altta yatan hastalık ile de ilgili bir metabolik süreci gösterir. Hastalarda altta yatan böbrek hastalığı olmasa bile yüksek dozlarda ilaç alındığı zaman laktik asidoz tablosu gelişebilir. Altta yatan hastalığı olan kişilerde ise metformin düşük dozlarda bile dokuda birikerek MALA tablosuna neden olur.

Böbrek fonksiyon yetersizliği (kreatinin>1.2 mg/dL) olan hastalar; ilaç tedavisi gerektiren konjestif kalp yetmezliği; kronik karaciğer hastalıkları; yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü veya kardiyak şok yaratan diğer durumlar; akut veya kronik alkolizm,  hipoksemi, şok veya solunum yetmezliği gibi laktik asidoz yaratacak komorbiditeler  Metformin® için kontrendike durumlardır. Diyabetik ketoasidoz da dahil olmak üzere akut veya kronik metabolik asidoz varlığı da kesin kontrendikasyondur. Metformin ince barsakta emildikten sonra portal ven ile karaciğere taşınır. Karaciğere ulaşmadan önce hem glikolizi indükleyerek ve hem de glikoz metabolizmasını aerob yolaktan anaerob yolağa çevirerek laktat üretimini artırır. Böbrek yetmezliği olmayan ve kontrollü Tip 2 DM hastasında Metformin kullanımı glukoneojezi inhibe edecek ama laktat üretimini artırmayacaktır. Yüksek doz Metformin ise glukoneojenezin inhibisyonunu daha da artıracak ve hepatositlerde anaerob glikoz metabolizması da artacaktır. Hepatositlerden laktat uptake azalarak özellikle yemeklerden sonra ince barsakta laktat üretiminin artmasına ve plazma laktat düzeyinin artmasına neden olacaktır. Bu tablo kan laktat düzeyini yükseltecektir.

Son kılavuzlarda erkeklerde kreatinin ≥ 1.5 mg/dL ve kadınlarda ≥ 1.4 mg/dL ise Metformin kullanılmamasını önermektedir. Bizim hastamız gibi kronik olarak Metformin ilaç tedavisinde olanlarda akut/ kronik ilaç yan etkisini ayırt etmek zordur. Laktik asidozu gelişmeden ve kreatinin düzeyi yükselmeden Metformin toksitesinden bahsetmek kolay değildir. Öyküsünde Metformin kullandığı bilinen hastalarda, laktat düzeyi > 15mmol/L, anyon açığı > 20 mmol/ L, ph < 7.1, serum HCO3 < 10mmol/L olması veya böbrek yetmezliği (serum kreatinin > 2.0 mg/dL) olması durumunda Metformin ile ilişkili Laktik asidozis tablosundan şüphe edilmelidir (MALA). Bu asidoz tablosu %50 mortalite ile seyreden ve literatürdeki vakalara göre Vazopressin tedavisi ile geri dönebilen ağır ve ciddi vazodilatasyon kliniğini içerir. Standart olarak uygulanan sıvı tedavileri ile norepinefrin, epinefrin tedavileri çok etkili olamazlar. 

Hastamıza geri dönersek yüksek doz Metformin ® tablet alımı ile intihar teşebbüsü için bu hastanın klinik bulgularının ve biyokimyasal testlerinin hastanın öyküsünü desteklemediğini görmekteyiz. Literatürde bahsedilen karaciğer fonksiyon testleri ve PT üzerinde etkisi olması da beklenir. Hastamız yaklaşık 10 gr toplam Metformin dozu aldığı ve gastrik lavaj için geç kaldığı düşünülünce muhtemelen öykünün yanlış olduğu ortaya çıkıyor. Zehir Danışma Merkezi günlük maksimum erişkin dozunu 3 gr olarak bildirmişti, hasta hem kronik olarak ilaç kullanan biri hem de yükleme olarak yüksek doz almış biri olamaz idi. Psikiyatri konsultasyonu sonucunda aslında bu dozda intihar girişimi olmadığını ve amacın sekonder kazanç olduğu ortaya çıktı. Hastamızın öyküsünün değil de Biyokimyasal testlerin ne kadar yol gösterici olduğunun iyi bir kanıtı oldu.

Kaynaklar:

  1. Metformin intoxication: Vasopressin’s key role in the management of severe lactic acidosis. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2017.10.057.
  2. Metformin-associated lactic acidosis: is it really just an association? https://doi.org/10.1016/j.ajem.2010.10.024.
  3. Acute metformin overdose: examining serum pH, lactate level, and metformin concentrations in survivors versus nonsurvivors: a systematic review of the literature. https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2009.04.023
  4. Metformin intoxication: Vasopressin’s key role in the management of severe lactic acidosis. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2017.10.057
0 comment
0 FacebookTwitterPinterestEmail
Newer Posts
Older Posts

Hakkımızda

Bize Ulaşın

@2024 – All Right Reserved. Designed and Developed by Themis
Facebook Twitter Instagram Linkedin Youtube Email