Mantar Zehirlenmesi: Yeni Klinik Sınıflama Önerisi

by Ozan Konrot 17 Ağustos 2020

written by Ozan Konrot

Pandemi sürecinde yazın da gelmesiyle insanların nefes almak için doğaya daha fazla zaman ayıracağı aşikar. Üretken doğanın meyveleri dalından koparılan bir erik gibi her zaman masum olamayabiliyor. Mantar toplayarak büyük heyecanla evinde leziz yemekler yapan insanların şansı hiç de yaver gitmeyebilir.

Sizlere paylaşacağım, çevirip derlemeye çalıştığım bu çalışma geçen sene Toxicon ‘da yayınlandı. White ve arkadaşları bu yazılarında; klinik hayatımızda sıklıkla karşılaştığımız ve önemli bir sorun olan mantar zehirlenmesini bugüne kadar yapılmış çalışmaları derleyerek klinisyenlerin kullanabileceği bir algoritmayla doğru hedeflere yönlendirerek tedavi edip yönetmeyi planlıyor.

Algoritmalar sayesinde olası etken belirlenip tedavi seçenekleri hızla hayata geçirilebiliyor.

Keyifli okumalar diliyorum.

Giriş

Mantarlar küfün meyve veren kısımlarıdır ve besin kaynağının önemli bir kısmını oluştururlar. Yaban veya tarla mantarları bazı kültür ve ülkelerde enfes lezzetler olarak düşünülür. Buna rağmen yenildiğinde zehirleyen ve “yenilebilir” bir tür mü yoksa zehirli bir tür mü olduğunu ayırt etmenin oldukça zor olduğu pek çok mantar vardır. Ek olarak bazı yenilebilir türlerin tahmin edilemeyen bazı özel durumlarda kimi insanlarda zehir etkisi gösterdiği kanıtlanabilir.

Mantar yeme sonucunda meydana gelen zehirlenmeler pek çok ülkede hastalık ve ölümle sonuçlanan bir sağlık sorunudur. Mantar yemeden kaynaklanan ölümlerin yıllık küresel fatalite hızı bilinmiyor fakat spekülatif olarak yılda en az 100 ölüm olduğunu söylemek eksik değerlendirme olacaktır nitekim sadece Avrupa’daki oran yılda yaklaşık 50-100 ölümdür (Dadpour et al., 2017; Diaz, 2005).

Bazı ülkelerde özel bir mantar zehirlenmesi olan ve hepatoselüler hasara neden olan amatoksin zehirlenmesi, sağlık sistemi üzerinde önemli bir yüke neden olur ve karaciğer transplantasyonunun sık nedenleri arasındadır. Global data mevcut olmasa da yerel ölçekli çalışmalar kesin sayıların ve mantar zehirlenmesi insidansının yükseldiğini göstermektedir (Diaz, 2005; Latha et al., 2018; Schenk-Jager et al., 2016; Vo et al., 2017). Avrupa’da meydana gelen mantar zehirlenmesi riski, düşük ekonomik şartlardan dolayı yiyecek için bir alt küme olan bilmedikleri mantarları yiyen göçmenlerin etkisi altındadır. Bu mantarların bazıları zehirli olabilir ve Avrupa’ya yakın zamanda yapılan kitlesel göçün ardından kaydedilen amatoksin tipi mantar zehirlenmesi insidansı yükselebilir (European Association of Poisons Control and Clinical Toxicology Congress, Basel, Switzerland, May 2017’de pek çok rapor sunulmuştur fakat henüz özetleri hariç yayınlanmamıştır. (Carlvik and Lindeman, 2017; Frimlova et al., 2017; Golob et al., 2017)).

Çoğu mantar türünün toksinolojisi bilinmemektedir ve yeni zehirlenme sendromları ortaya çıkmaya devam etmektedir (Saviuc ve Danel, 2006), bilinen sendromlar daha önce bilinen insidans bölgelerinin dışında bildirilmektedir.

Spoerke ve Rumack’ın çalışmaları (1994) gibi mantar zehirlenmelerinin geçmiş sınıflamaları bu yeni sendromları dahil etmemiştir ve bu durum tanısal karışıklığa neden olabilir (Tablo 1).

Yeni bir klasifikasyon şemasının verilebileceğini düşündük ve klinisyenleri uygun bir tanıya yönlendirmek için, daha sonra en uygun tedavi yolunun belirlenmesine yardımcı olabilmesi için klinisyenlere tanısal bir algoritma ile birlikte önerilen bir şema sunuyoruz.

Metod

Scopus tarafından desteklenen Pubmed aracılığıyla tüm mantar zehirlenmesi ve tedavileri için “mantar” ve “zehirlenme” terimlerini kullanarak tüm ayrıntılı klinik sendromlar üzerine bir literatür çalışması gerçekleştirdik. İngilizceden başka dillerde yayımlanan bir kaç dergi dışında mümkün olduğunca orijinal raporlar elde edildi. Ayrıca mantar zehirlenmesi bölümleri içeren seçilmiş ders kitaplarını yeniden gözden geçirdik. Özellikle mantar zehirlenmesinde yeni sendromları tarif eden Spoerke ve Rumack’ın temel raporundan sonra yayımlanmış çalışmalara odaklandık. Mantarların kimliği ve klinik profili ve epidemiyoloji de dahil olmak üzere nedensellik hakkında daha önce belgelenmiş sendromlardan açıkça farklı olarak sınıflandırmamızı sağlayan yeni sendromlar varsa sınıflandırma sistemine dahil edilmesi gerektiği düşünülmüştür. Eğer “yeni” bir sendrom, klinik tablo hakkındaki mevcut bilgilere dayanarak diğer sendromlardan açıkça farklıysa, nedensellik belirsiz kalsa da, önerilen sınıflandırma sistemine dahil edilmesi gerektiği düşünülmüştür; örneğin, mantar zehirlenmesinin Morel Mantarı Nörolojik Sendromu (önerilen sınıflamada 2D alt grubu), mantar zehirlenmesinin Ensefalopati Sendromu (önerilen sınıflamada 6D altgrubu). Açıkçası bu kriterleri karşılamayan yeni zehirlenme sendromları sınıflama aşamasına dahil edilmedi ve bu tezin/raporun farklı yerlerinde yeniden gözden geçirildi. Daha sonra kriterlerimizi karşılayan zehirlenme olaylarının raporlarını tablo haline getirdik ve onları başlı başına bir zehirlenme sendromu olarak yerleştirdik. Sonra bu sendromları klinik etki prensiplerine dayanarak geniş gruplar olarak organize ettik (Tablo2). Teşhis algoritmasının gelişimi için klinik etkisi raporlanmış her bir sendrom karşısında, fizyolojik sistem tarafından alt gruba ayrılan, “tüm sendromlar için bir matris ürettik. En yüksek riske sahip oldukları ve en acil tedaviyi gerektirdikleri için önceden zaten adlandırılmış yüksek riskli zehirlenme sendromlarına odaklandık. Semptomların/belirtilerin başlangıç zamanı anahtar etmendi (Tablo 3).

Tablo 2: Mantar zehirlenmesi klinik tipleri için önerilen sınıflandırma

Not: Şüpheli toksin sadece seçilen bir toksini temsil eder, ancak bazı gruplar için birkaç farklı toksin söz konusu olabilir. Benzer şekilde, gösterge niteliğindeki türler, mevcut bilgilere dayanarak seçilen bir türü temsil eder, ancak bazı gruplar için birçok tür söz konusu olabilir.

Tablo 3: Her mantar zehirlenmesi türü için semptomların / bulguların başlama zamanı.

Grup / alt grup önerilen yeni sınıflandırmaya dayanmaktadır (bakınız Tablo 3). Başlıca toksinler ya bilinen toksindir ya da sadece bilinen birkaç toksinden seçilenlerden biridir. Sadece temel klinik etkiler listelenmiştir; bazı gruplar / alt gruplar için oldukça geniş bir semptom / bulgu listesi mümkün olabilir. Başlangıç zamanı, yutmadan semptomların / belirtilerin başlamasına kadar geçen süredir. ( GİS: gastrointestinal sistem, b: bulantı, k: kusma, i: ishal, ka: karın ağrısı, KCFT: karaciğer fonksiyon testleri, DİC: dissemine intravasküler koagülopati)

Bulgular

1927 – 2018 yılları arasında yapılan 1923 çalışmadan 858 ‘i 1995’ten sonra yayınlandı. (1994’teki Spoerke ve Rumack’ın araştırmasından beri). Kriterlerimizi karşılayan 21 farklı zehirlenme sendromu tanımladık. Bunları 6 geniş grupta sınıflandırdık (Tablo 2). Bu şema mantar zehirlenmesi için önerilen yeni sınıflandırmayı toksin tipine göre değil klinik tabloya dayanarak sunmaktadır.

1: Sitotoksik Mantar Zehirlenmesi

Bu geniş grup, primer hepatotoksisite veya primer nefrotoksisiteye neden olan, spesifik majör iç organ patolojisinin olduğu zehirlenme tiplerini kapsar. Bu geçmiş sınıflandırma şemalarıyla tutarlıdır. Çoğu mantar toksininin belirli hücresel hedeflere sahip olduğu iddia edilebilir, ancak bu yaklaşımı benimsemek sınırlı yararın farklılaşmamış bir sınıflandırmasına neden olabilir.

Primer Hepatoksisite

Bu alt grup, potansiyel olarak ölümcül hepatotoksisiteye neden olan amatoksinler gibi klinik özellikleri spesifik bir belirli topluluğu içeren toksinleri kapsar. Birkaç mantar türü önemli toksisiteye neden olmaya yetecek miktarda amatoksin içerir. (Diaz, 2018). Belgelenmiş örnekler arasında Amanita phalloides, A. virosa, A.verna, A. exitialis (Guangdong Eyaleti, Çin) (Hu ve diğerleri, 2012; Sun ve ark., 2018), A. fuliginea (Tayland) (Parnmen ve ark., 2016), A. ocreata(NorthEast USA) (Bonacini ve diğerleri, 2017), A. bisporigera (NorthEast ABD) (Madhok, 2007; Madhok ve diğerleri, 2006; Ramirez ve diğerleri, 1993; Yarze ve Tulloss, 2012), A. brunnescens (Diaz, 2018), A. elliptosperma (Kuzey-Doğu ABD), Bir magnivelaris (Kuzeydoğu ABD) ve Lepiota spp. (küresel dağıtım) L. helveola dahil (Diaz, 2018; Ramirez vd., 1993), L. Brunneoincarnata (Ben Khelil ve ark., 2010; Diaz, 2018; Kervegant ve ark., 2013; Roux ve diğerleri, 2008; Ward ve diğerleri, 2013), L. subincarnata (Diaz, 2018; Mottram ve diğerleri, 2010), L. bruneolilacea (Diaz, 2018), L. castanea (Diaz, 2018), Macrolepiota neomastoidea (Kore) (Kim ve diğerleri, 2018), Galerina marginata (Diaz, 2018), G. sulciceps (Xiang ve diğerleri, 2017), G. Autumnalis (Diaz, 2018; Yin ve Yang, 1993) ve diğer birkaç Galerina spp. (Klan, 1993) bulunmaktadır.

Klinik olarak bu zehirlenme türü gecikmiş başlangıçlı pre-hepatotoksik semptomlar ile prezente olur, genellikle şiddetli GİS etkiler ile (bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı, sekonder dehidratasyon) alındıktan yaklaşık 9 – 12 saat sonra başlar, bazen 6 saatte erken gelişiyor olsa da 36 saate kadar gelişebilir. Bunu, yaklaşık 3. gün, anormal laboratuvar testleri (KCFT, koagülasyon), ciddi vakalarda tam karaciğer yetmezliğine ilerleyen, sıklıkla böbrek yetmezliği ile ilişkili, hepatotoksisite geliştiğine dair açık kanıtlar takip eder, iyileştirici önlemler başarılı olmadıkça, 7. günde karaciğer yetmezliğinden ölümle sonuçlanır. Böbrek yetmezliği ciddi düzeyde olabilir ve diyaliz gerektirebilir.

Mantar veya mantar ürünü alımı ile hepatotoksisite veya karaciğer yetmezliği gelişimi arasında başka ilişkiler vardır. Rogart ve diğ. (2008), uzun zamandır yabani mantar alım öyküsü olan 63 yaşında yaşlı bir kadının otoimmün hepatite atfedilen akut karaciğer yetmezliği geliştirdiği ölümcül bir vaka bildirdi. Biyopsi histopatolojisi tanı ile uyumluydu, amatoksin hepatotoksisitesi ile uyumlu değildi (santrilobüler hemorajik nekroz veya fatty dejenerasyon yoktu). Otoimmün hepatit gelişiminde kronik mantar alımının rolü spekülatiftir, ancak şiddetli amatoksin zehirlenmesinden kurtulanların yaklaşık % 80’inin anti- düz kas antikoru (ASMA) geliştirmesi bazı raporlarda öne sürülmüş olup bu da bir dereceye kadar otoimmün karaciğer hastalığı geliştirdiğini gösterebilir (Fantozzi ve diğerleri, 1986; Rogart ve diğerleri, 2008). Wanmuang ve diğ. (2007), patofizyolojik mekanizma belirsiz olmasına rağmen, Lingzhi mantar tozu (Ganoderma lucidum) içeren bir bitkisel ilacın kronik alımı ile ilişkili ölümcül hepatotoksisite bildirmiştir.

Primer Nefrotoksisite

Erken Primer Nefrotoksisite

Bu alt grup, akut etki olarak doğrudan renal hasara neden olan mantarları kapsar. Bu, Amanita smithiana ve Amanita pseudoporphyria gibi aminoheksadienoik asit (AHDA) içeren mantarlarla ilişkilidir (West ve diğerleri, 2009). Fransa’dan tarif edilen ve A. proxima ile ilişkili proksimien sendromunun bu sınıflandırma grubuna dahil edilebilmesi mümkündür. Benzer bir şekilde A. boudieri, A. gracilior ve A. echinocephala’nın da akut başlangıçlı böbrek yetmezliği ile ilişkili olduğu yakın tarihli bir bildiride öne sürüldü (Kirchmair ve diğerleri, 2012). Kore’den bir başka vaka, genellikle “yenilebilir” olarak kabul edilen bir tür olan Amanita punctata’nın tüketilmesinden sonra benzer başlangıçlı böbrek yetmezliğini tarif etmektedir (Kang ve ark., 2015).

Kuzeybatı ABD’den A. smithiana zehirlenmesi konusundaki deneyime dayanarak söyleyebiliriz ki, klinik olarak bu tip zehirlenme alımdan 30 dakika ila 12 saat sonra başlayan bir dizi yapısal (prerenal) semptomlar (bulantı, kusma, ishal, karın krampları, baş ağrısı, halsizlik, yorgunluk, miyalji, döküntü) ile ortaya çıkar. Bu birkaç gün sürebilir, alımdan 2-5 gün sonra akut böbrek yetmezliği başlayabilir. Diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği süresi 9 ila 180 gün arasında değişmektedir (West ve ark., 2009). Karaciğer fonksiyon enzimlerinde (KCFT) erken fakat tutarsız bir artış olabilir, daha sonra hızla normale döner. Hepatotoksisite gelişmesi amatoksin zehirlenmesi ile tanısal karışıklığa neden olabilir.

Gecikmiş Primer Nefrotoksisite

Bu alt grup, gecikmiş böbrek yetmezliğine neden olan mantarları kapsar. Orellanin içeren mantarlarla, özellikle de bazı Cortinarius spp. (C.orellanus, C. rubellus (önceden C. speciosissimus veya C. orellanoides)) ile ilişkilidir (Dinis-Olivera ve ark., 2016).

Klinik olarak bu tip zehirlenme, alımdan 4-15 gün sonra (ortalama 8.5 gün) ortaya çıkan gecikmiş başlangıçlı böbrek yetmezliği ile kendini gösterir (Bouget ve ark., 1990; Danel ve ark., 2001; Dinis-Olivera ve ark., 2016; Frank et al., 2009; Grebe ve diğerleri, 2013; Horn ve diğerleri, 1997). Alımdan sonra 12 saatten 14 güne kadar (ortalama 3 gün) prerenal semptomlar (bulantı, kusma, ishal, susuzluk, anoreksi, baş ağrısı, titreme, parastezi, uyuşukluk, terleme, döküntü, dispne, bel ağrısı) gelişebilir (Danel vd., 2001; Dinis-Olivera vd., 2016). Böbrek yetmezliğinin başlangıcı ne kadar hızlı olursa, prognoz o kadar ciddi olur; 2-3 günde başlarsa şiddetli akut böbrek hasarı gelişir; >10 gün başlangıç olursa genellikle hafif akut böbrek hasarı gelişir (Danel ve ark., 2001). Böbrek yetmezliği genelikle poliüri ile başlar takibinde oligüri ve anüri gelişir. Böbrek fonksiyonunun iyileşmesi yavaş olabilir ve kronik böbrek yetmezliği meydana gelebilir.

2: Nörotoksik Mantar Zehirlenmesi

Bu geniş grup, primer nörotoksisiteye neden olan klasik mantar zehirlenmesi tiplerini içerir.

Hallüsinojenik Mantarlar

Bu alt grup, birincil başvuru semptomu olarak halüsinasyonlara veya ilişkili psikoaktif etkilere neden olan mantarları kapsar. Seçilmiş Psilocybe türleri, Conocybe türleri, Gymnopilus türleri, Panaeolus türleri, Copelandia türleri, Pluteus türleri ve muhtemelen Stropharia türleri dahil olmak üzere ilgili toksinler içeren mantarlarla ilişkilidir.

Klinik olarak bu tür zehirlenme, sindirimden 10-30 dakika sonra ortaya çıkan semptomlar / bulgular ile hızlı bir şekilde ortaya çıkar (ticari likitlerle alındığında daha hızlı, merkezi sinir sistemi (CNS) etkileri, yanılsamalar (görsel, işitsel veya dokunsal), gerçek halüsinasyonlar ( Olguların <% 50’si), değişen zaman ve mekan hissi ve sinaestezi ve öfori duyguları, genellikle uzun süreli olabilen mistik bir deneyim olarak tanımlanmaktadır (Griffiths vd., 2006, 2008, 2011). Özellikle daha büyük miktarlarda yemiş olan bazı hastalar agresif olabilir. Kendine veya başkalarına zarar verme potansiyelleri vardır. Anksiyete, ataksi, pupil dilatasyonu, bulantı, kusma, karın ağrısı, parestezi, hiperrefleksi, taşikardi, hipertansiyon, kardiyak aritmiler, miyokardiyal iskemi olabilir. Baş ağrıları doza bağlı bir şekilde ortaya çıkabilir (Johnson vd., 2012). SSS etkileri azaldıkça çoğunlukla alımdan 24-36 saat ile sınırlı olmak üzere hastalar depresyona girmiş, tükenmiş hissederek bilişsel zorluklar yaşayabilirler, bu durum bazen birkaç gün sürebilir. Psikotik ataklar bildirilmiştir, ancak nadir görülür (Satora ve ark., 2005). Konvülsiyonlar nadirdir ve çocuklarda daha olasıdır.

Bu tür mantarların, özellikle Hollanda başta olmak üzere, bazı ülkelerde halüsinojenik özellikleri nedeniyle yasal olarak satıldığı bilinmektedir. Yakın tarihli bir çalışmada, çoğu kullanıcı için yasal ulaşılabilirliğin önemli tıbbi sorunlara neden olmadığı, ancak ara sıra ciddi zehirlenmelerin hala meydana gelmesinin “endişe noktası” olduğu sonucuna varılmıştır (van Amsterdam ve ark., 2011).

Otonom Toksik Mantarlar

Bu alt grup, doğrudan otonomik etkilere neden olan mantarları kapsar. Muskarinler ve ilişkili toksinleri içeren mantarlar (en azından I. fastigiata, I. geophylla, I. erubescens (patouillardii) (De Haro vd., 1999; Lurie vd., 2009), Clitocybe spp., Mycena spp., Rubinoboletus spp. (Pauli ve Foot, 2005) ) ile ilişkilidir.

Klinik olarak bu tip zehirlenme hızlı başlangıç (15 dakika ila 2 saat) ve klasik parasempatik stimülasyon triadı terleme, salivasyon ve lakrimasyonda artış ile ortaya çıkar. Diğer semptomlar şunları içerebilir: pupil daralması, bulanık görme, acil veya ağrılı işeme, burun akıntısı veya tıkanıklığı, astım bronkokonstriksiyon, hipotansiyon, bradikardi, cilt kızarıklığı, sulu ishal, kusma, karın ağrısı / kolik. Genellikle, başlangıç ne kadar hızlı olursa, zehirlenme o kadar şiddetlidir. Şiddetli zehirlenme potansiyel olarak öldürücüdür, ancak atropin ile uygun şekilde tedavi edilirse nadir olarak ölümle sonuçlanır.

Santral Sinir Sistemi Nöroeksitatör Etkili Mantarlar

Bu alt grup, bazen halüsinasyonları da içeren nöroeksitatör etkilere neden olan mantarları kapsar.
Toksinler muscimol ve ibotenik asittir. Amanita muscaria, A. patherina, A. ibotengutak dahil çeşitli mantarlar tanımlanmıştır (Hiroshima ve ark., 2010).

Klinik olarak bu tip zehirlenme alımdan dakikalar içinde 3 saate kadar hızlı bir şekilde prezente olur, başlangıç olarak özellikle çocuklarda uyuşukluk, takibinde manik uyarılma (görsel hallüsinasyonlar (yanlış algılama), tuhaf davranış, ajitasyon, sevinç, disoryantasyon, depersonalizasyon, konfüzyon içerebilir.) ve mide bulantısı, kusma, ishal, karın ağrısı, döküntü, terleme, ataksi, koordinasyon bozukluğu, baş dönmesi, midriyazis, miyoklonus, kas fasikülasyonu / titreme, hiporefleksi, koma, konvülsiyonlar (özellikle çocuklarda) gibi diğer semptomlar görülebilir. Bu semptomlar / bulgular uyuşukluğun son aşamasıyla (genellikle derin uyku) 48 saate kadar sürebilir. İntoksikasyon döneminde amnezi olabilir. Hızlı koma gelişimi (GKS 4) ve nöbetler görülebilir (Mikaszewska-Sokolewicz ve ark., 2016). Şiddetli zehirlenme potansiyel olarak lethaldir. Yakın tarihli bir çalışmada, A. muscaria zehirlenmesi (konfüzyon ve ajitasyon daha belirgin) ile A. pantherina zehirlenmesi(koma oluşumu daha belirgin) arasında iki ayrı klinik alt gruba bölünmeyi gerektiren klinik farklılıklar olduğu öne sürülmüştür (Vendramin ve Brvar, 2014). Bu retrospektif çalışmada yazarlar, her iki grupta da az sayıda kişide görülmesine rağmen A. muscaria tarafından zehirlenen hastaların A. pantherina tarafından zehirlenen hastalardan daha karışık ve ajite olduklarını, A. Pantherina zehirlenmesinde koma oluşumunun daha sık olduğunu bildirmiştir (32 hasta A. muscaria için, A. pantherina için 17 hasta) (Vendramin ve Brvar, 2014). Bu çalışmanın tanı sürecini daha karmaşık hale getirebileceğini ve bu çalışmada bildirilen vakaların sayısının az olduğunu, bulguların bağımsız çalışmalarla doğrulanmamış olduğu düşünülmüştür.

Morel Nörolojik Sendrom

Bu alt grup çeşitli morel mantarlarının tüketimini takiben gelişen kötü GIS ve nörolojik etkileriyle tanımlanmış sendromu içerir. Henüz hiçbir toksin neden olan ajan olarak tanımlanmamıştır ve bu tip zehirlenmelerin durumu belirsizdir, ancak 1889’da ilk kez bahsedildiğinden beri zaman zaman bildirilmiştir. Neredeyse tüm olgular Morchella spp. ile ilişkilidir.

Klinik olarak bu tip zehirlenme, büyük miktarlarda morel mantarının (Morchella spp.) tüketimi ile ilişkilidir. Semptomların başlama zamanı belirsizdir. Olguların çoğunda değişken nörolojik etkilere ek olarak GİS etkileri de (bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı) vardır. Bazı belirleyici etkiler baş dönmesi ve ataksidir. Daha az görülen diğer etkiler asteni, terleme, bayılma, hipertermi veya hipotermi ve salivasyon iken görme bozuklukları, baş ağrısı, parestezi, trismus, kas spazmları, uyuşukluk, konfüzyon ve dizartri daha az yaygın olarak görülür. Nadiren bildirilen etkiler şunları içerir: nistagmus, miyozis, midriyaz, disfaji, halüsinasyonlar, ajitasyon ve konvülsiyonlar. Şimdiye kadar böbrek veya karaciğer tutulumu bildirilmemiştir. Şu ana kadar belgelenen tüm vakalar kendiliğinden düzelmiştir.

3: Miyotoksik Mantar Zehirlenmesi

Adından da anlaşılacağı gibi, bu grup birincil özellik olarak rabdomiyoliz olan zehirlenmeleri kapsamaktadır.

Hızlı Başlangıçlı Miyotoksisite

Bu alt grup, hızlı başlangıçlı miyotoksisiteye neden olan mantarları kapsar. Etken toksinin siklopropen karboksilik asit olduğu bildirilmiştir (Matsuura ve diğerleri, 2009). Russula spp. (R. subnigrans) alımı ile ilişkilidir. (Cho ve Han, 2016; Lin ve diğerleri, 2015; Matsuura ve diğerleri, 2009). Siklopropilasetil- (R) -karnitin, bu tür için benzersiz bir marker olarak tanımlanmıştır (Matsuura ve ark., 2016).

Klinik olarak bu tip zehirlenmede etki, geç başlangıçlı vakalar nadir olarak bildirilmesine rağmen genellikle alımdan sonra 2 saat içinde GİS etkilerin (potansiyel olarak şiddetli bulantı, kusma, ishal) başlamasıyla ortaya çıkar (Lin ve ark., 2015). Çoğu vaka, rabdomiyoliz olmadan, 24 saat içinde düzelir. Daha az vakada GİS etkileri daha şiddetlidir ve bunu rabdomiyoliz (CK piki> 200.000 IU / l), miyalji, hipertansiyon, böbrek yetmezliği, hiperkalemi ve kardiyovasküler kollaps takip eder. Ölümler rapor edilmiştir (Cho ve Han, 2016).

Gecikmiş Başlangıçlı Miyotoksisite

Bu alt grup gecikmiş başlangıçlı miyotoksisiteye neden olan mantarları kapsamaktadır. Etken toksinler tam olarak anlaşılmamıştır, ancak son araştırmalar, saponaceolide B ve M’nin bazı durumlarda potansiyel olarak birincil toksinler olabileceğini göstermektedir, ancak deney hayvanlarındaki bu bulgu insan patolojisinde belirsizdir. T. terreum genellikle güvenli bir şekilde yenilebilir olarak kabul edilen yaygın bir küçük mantardır. T. equestre’deki toksinlerin T. terreumdakinden oldukça farklı olabileceği görülmektedir (Bédry R, pers. Comm. 2014). Bu nedenle rabdomiyoliz mekanizması, mantar türü ve toksin türüne bağlı olarak farklı olabilir, ancak klinik görünüm çok benzer olabilir. Tricholoma spp., T. equestre (Anand ve diğerleri, 2009; Bedry ve diğerleri, 2001; Laubner ve Mikuleviciene, 2016), muhtemelen T. terreum (Yin ve diğerleri, 2014), T. auratum (Bedry ve Gromb, 2009) alımı ile ilişkilidir. Benzer bir prezentasyon yakın zamanda Leccinum spp. ve Boletus spp. alımı sonrası Polonya’da bildirildi.(Chwaluk, 2013).

Klinik olarak bu tür zehirlenme, art arda birkaç mantar yemeğinin tüketiminden 1-3 gün sonra gecikmiş başlangıçlı yorgunluk ve miyalji ile kendini gösterir. Bir dizi öğünde tüketilen mantar miktarı ile ilgili olabilir (Anand ve diğerleri, 2009). Bunu, bazen yüz kızarıklığı, hafif bulantı (kusma değil) ve aşırı terleme ile ilişkili artan halsizlik, bacak sertliği, koyu idrar (miyoglobinüri) takip eder. Plazma CK’da (> 200.000 IU / l) masif artış olabilir, ancak genellikle normal böbrek fonksiyonu, serum potasyumu, pıhtılaşma ve karaciğer fonksiyonu vardır. Çoğu vakada yaklaşık 15 günde iyileşme olur, ancak vakaların az bir kısmında dispne, hipertermi, akut miyokardit, böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, hiperkalemi ve ölümcül kardiyak kollaps ilerlemesi vardır.

4: Metabolik Endokrin ve Toksisite ilişkili Mantar Zehirlenmesi

Bu geniş grup çok çeşitli zehirlenme sendromlarını ve klinik prezantasyonları içerir. Bu nedenle klinik benzerlikleri yansıtmaktan ziyade, kolaylık sağlamak amacıyla toplanan bir gruplama olduğu düşünülebilir.

GABA Bloke Edeci Mantar Zehirlenmesi

Bu alt grup GABA sentezinin bloke edilmesine ikincil, çoklu organ etkilerine yol açan metabolik temelli patolojiye neden olan mantarları kapsar. Gyromitrin içeren mantarlarla, özellikle Gyromitra spp. (G. esculenta, G. ambigua, G. gigas, G. infula; Cudonia circinians) ile ilişkilidir (Trestrail, 1994). Gyromitrinler midede, piridoksin sentezini inhibe eden, böylece GABA sentezini azaltan ve glutatyon tükenmesine neden olan metil-formil-hidrazin ve monometil-hidrazine ayrışır (Trestrail, 1994).

Klinik olarak, bu tür zehirlenme, alımdan 5 – 12 saat sonra GİS etkileriyle (bulantı, kusma, şişkinlik, kanlı ishal, karın ağrısı, dehidrasyon) ortaya çıkar. Daha şiddetli zehirlenmelerde vertigo, terleme, diplopi, baş ağrısı, dizartri, koordinasyon bozukluğu, ataksi, hemoliz, hipoglisemi, metamoglobinemi, hepatik hasar (genellikle ilk 48 saatte gelişir); nadiren konvülsiyonlar ve koma gelişebilir. Bununla birlikte, gyromitrin zehirlenmesine verilen yanıt, hastanın asetilatör durumu ile modifiye edilmesiyle ortaya çıkar; nörotoksisitenin klinik tabloya hakim olduğu normal asetilatör durumu olan hastaların aksine “Hızlı asetilatörler” (yüksek asetalhidrazin seviyesi), genellikle hepatotoksisite (hafif transaminaz yüksekliği, ancak yüksek bilirubin seviyeleri) ve daha az belirgin nörotoksisite geliştirir (Trestrail, 1994). Şiddetli zehirlenme potansiyel olarak lethaldir.

Disülfiram Benzeri Mantar Zehirlenmesi

Bu alt grup, mantar alımından sonra alkol tüketimine müteakip gelişen disülfiram benzeri reaksiyona neden olan mantarları kapsar. Koprin içeren mantarlarla, özellikle belirli Coprinus spp. (özellikle C. atramentarius) ile ilişkilidir. Lepiota aspera alımı ardından da tarif edilmiştir, ancak bu vakalarda koprinin dahil olup olmadığı belirsizdir, ancak klinik prezantasyon benzerdir (Haberl ve ark., 2011). İsviçre ve Finlandiya’da bildirilen önceki yayınlarda, bazı diğer mantarların (L. aspera, Coprinus clavipes, Boletus luridus) benzer etkilere sahip olabileceği düşünülmüş, ancak doğrulanmamıştır (Budmiger ve Kocher, 1982; Nummela-Salo ve Salo, 2005).

Klinik olarak bu tip zehirlenme, mantar alımından önce veya daha sonra alkol alımına yanıt olarak ortaya çıkar. Mantar yeme ve alkol tüketimi arasında 2 saatten birkaç güne kadar değişen gecikme olabileceği bildirilmiştir. Alkol aldıktan birkaç dakika içinde hastada, fasiyal flashing ile gövde ve uzuvları içeren lekeli eritematöz bir döküntü gelişir. Baş ağrısı, dispne, terleme, bulantı, kusma, taşikardi, erken ventriküler kasılmalar, atriyal fibrilasyon, vertigo, konfüzyon ve metalik bir tat olabilir. Hipotansiyon disülfiramdan daha az görülür ve koma nadir görülür. Semptomların süresi genellikle kısadır, 30dk civarında ancak zaman zaman 24 saate kadar uzayabilir.

Poliporik Mantar Zehirlenmesi

Bu alt grup nörolojik etkilere ek olarak multi-organ etkileri olan mantarları kapsar. Poliporik asit içeren mantarlar özellikle Hapalopilus rutilans ile ilişkilidir (Villa ve diğerleri, 2013).

Klinik olarak, bu tip zehirlenme geç başlangıçlı (yaklaşık 12 saat) GİS etkiler (karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal), nörolojik etkiler (diplopi, bulanık görme, denge bozukluğu, nistagmus, bazı durumlarda görsel halüsinasyonlar), hafif akut böbrek hasarı, hafif hepatotoksisite, proteinüri, lökositüri ve mor idrar (diagnostik) ile prezente olur. Sendrom 2 – 7 gün içinde düzelir.

Trichothecene Mantar Zehirlenmesi

Bu alt grup, özellikle kemik iliği yetmezliği ve avuç içi, ayak tabanı ve yüzün lamellar deskuamasyonu gibi spesifik bir çoklu organ yetmezliği sendromuna neden olan mantarları kapsar. Trichothecenes, özellikle Podostroma cornu-damae içeren mantarlarla ilişkilidir. Vakalar şimdiye kadar Japonya ve Kore ile sınırlıdır (Ahn ve diğerleri, 2013; Jang ve diğerleri, 2013; Kim ve diğerleri, 2016; Suzuki ve diğerleri, 2002).

Klinik olarak bu tip bir zehirlenme, yutulduktan hemen sonra veya sadece gün / hafta boyunca uzun süreli mantar tüketiminden sonra başlayabilen, genellikle ölümcül olan multi-organ etkili bir hastalık ile ortaya çıkar. GİS etkiler (bulantı, kusma, ishal, dehidratasyon) ile başlar, daha sonra hipotansiyon, oligürik böbrek yetmezliği, bilinç durum değişikliği, kemik iliği yetmezliği (pansitopeni), avuç içinde ayak tabanında ve yüzde lamellar deskuamasyon ve genel saç dökülmesi olabilir. Birçok durumda nihai sonuç, çoklu organ yetmezliğinden ölümdür.

Hipoglisemik Mantar Zehirlenmesi

Bu alt grup, hızlı hipoglisemiye neden olan mantarları kapsar. Sendrom potansiyel olarak ölümcüldür ve en az bildirilmiş 300 ölüm mevcuttur (Huang ve diğerleri, 2007; Shi ve diğerleri, 2006, 2012b; Yang ve diğerleri, 2008, 2012). Özellikle Çin’in Yunnan bölgesinden Trogia venenata ile ilişkilidir (Shi ve diğerleri, 2012a; Zhou ve diğerleri, 2012). Etken toksinlerin, muhtemelen hipoglisin A ve B’ye benzer şekilde hareket eden alışılmadık amino asitler (2R-amino-4S-hidroksi-5-heksinoik asit ve 2R-amino-5-heksinoik asit) olduğu bildirilmektedir (ackee meyvesinde, Melicoccus bijugatus , Sapindaceae de bulunur), yağ asitlerinin beta oksidasyonunu ve glukoneogenezi bloke ederek glikozda hızlı bir düşüşe neden olur (Yang ve arkadaşları, 2012; Zhou ve arkadaşları, 2012).

Klinik olarak bu tür zehirlenme, çarpıntı, baş dönmesi, göğüs sıkıntısı, nefes darlığı, karın ağrısı ve senkop gibi semptomların hızlı başlangıcı ile ortaya çıkar. Şiddetli vakalarda ölüm, alımdan birkaç saat sonra (yaklaşık 2 saatte) ortaya çıkabilir.

Hiperprokalsitoninemik Mantar Zehirlenmesi

Bu alt grup, 7 hastanın Boletus satanas (şeytanın boleti veya şeytanın mantarı) tüketimi ile ilişkili olarak hiperprokalsitoninemi geliştirdiği izole bir küçük vaka serisinden oluşmaktadır (Merlet ve ark., 2012).

Klinik olarak, bu tip zehirlenme alımdan yaklaşık 2 saat sonra düşük ateş (38.5 ° C) ve erken GİS etkileri (kusma, ishal) ile ortaya çıkar. Alımdan sonraki 12 saat içinde, normal hepatik ve böbrek fonksiyonu ile beraber yüksek plazma prokalsitonin (ProCT) ve C-reaktif protein (CRP) seviyeleri tespit edilebilir. Tüm semptomlar hızla düzelir ve ProCT ve CRP seviyeleri 24 saat sonra azalır.

Pansitopenik Mantar Zehirlenmesi

Bu alt grup, Ganoderma neojaponicum’dan (yaygın olarak kullanılan G. lucidum ile karıştırılan imazeki mantarları) yapılan bitkisel tıbbi karışımının uzun süreli tüketimini (birkaç gün boyunca) takiben Japonya’da sadece 2 vakada tarif edilen nadir bir zehirlenmeyi kapsar (Yoon ve ark., 2011). Toksik ajan belirsizdir.

Klinik olarak, bu tür zehirlenme diğer organ sistemi tutulumu olmadan (özellikle karaciğer ve böbrek fonksiyonu normaldir; ellerin, ayakların deskuamasyonu yoktur, böylece Grup 4D zehirlenmesinden ayırt edilir) açıklanamayan ateş ve pansitopeni (anemi, trombositopeni, lökopeni) ile ortaya çıkar. Enfeksiyon için destekleyici tedavi ile her iki olgu da 1-2 hafta boyunca sekel olmadan kendiliğinden düzelmiştir.

Gastrointestinal İrritant Mantar Zehirlenmesi

Bu, mevcut alt grupları olmayan büyük bir gruptur ve diğer önemli etkilere neden olmadan gastrointestinal etkilere neden olan çok çeşitli mantarları içerir. Bu son ayrım klinik olarak önemlidir, çünkü birçok mantar zehirlenmesi, birincil toksisite etkilerine ek olarak GİS etkilerine neden olur.

Klinik olarak, bu tip zehirlenme bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı / krampları ve ciddi vakalarda GİS’ten sıvı kaybına sekonder dehidrasyon gibi değişken GİS etkileri ile ortaya çıkar. GİS etkilerinin şiddeti değişir, ancak bazı mantarlar yaygın olarak ciddi GİS etkileri ile ilişkilidir (Chlorophyllum molybdites, Entoloma sinuatum, Tricholoma pardalotum; T Zilker, pers. Com.2014). Başlangıç zamanı çoğu vakada akut olsa da alımdan 1 – 3 saat arasında değişiklik gösterir. Dehidrate olan hastalarda semptomatoloji değişkenlik gösterir. Eğer bu hastalar lityum, digoksin, anti-aritmik ilaçlar gibi ilaçlar aldıysa ilaç zehirlenmesi belirtileri gösterebilir (Bédry ve Saviuc, 2002).

Grup 5 içinde belirlenmiş alt gruplar tanımlanabilir ancak henüz açık bir şekilde tanımlama yapılmamıştır. Japonya’da Omphalotus guepiniformis alımından sonra bildirilen ve Shiitake mantarlarıyla karıştırılan hemorajik enterit buna örnek olarak verilebilir (Hori ve ark., 2008). Bu vakada akut karın ağrısı gelişmesi dışında GİS bulguları bildirilmedi, hasta 7 günde iyileşmiştir. GİS etkilerinin mutlaka bir toksin nedeniyle değil de çeşitli nedenleri olabileceğinin farkında olmak önemlidir. Bazı mantarlardan özellikle fazla miktarda tüketilmesiyle sindirim güçlüğü olması GİS disstrese ve zehirlemenin erken dönem semptom ve bulgularının görülmesine neden olabilir. Polonya’da yapılan retrospektif bir çalışmada, yenilebilir mantar türlerinin tüketiminden 30 dk – 4 saat içinde vakaların % 87’sinde kusma, mide bulantısı, karın ağrısı ve ishal gibi semptomlar geliştiği bildirilmiştir. Çok çeşitli yenilebilir türlerin dahil edildiği çalışmada yazarlar zehirlenmenin nedenini; uygunsuz toplama sonrası uzun süre saklanması, saklama için plastik kapların kullanılması ve mantar yemeklerinin çok uzun süre bekletilmesi ve tekrar kullanılması olarak açıklamıştır (Gawlikowski ve ark., 2015). Pratik olarak gastrointestinal irritant içeren Grup 5 mantarlarının ve toplama sonrası uygun olmayan bir şekilde depolanmış yenilebilir mantarların klinik sunumları arasında ayrım yapmak zor olabilir.

Mantarlar ile Gelişen Advers Reaksiyonlar

Bu grup, önceki 5 gruba uymayan mantar zehirlenmesi türlerini içerir. Hepsi spesifik “zehirlenme” reaksiyonlarından kaynaklanmamaktadır ancak klinik açıdan pratik olması nedeniyle bu sınıflandırma şemasına dahil edilmiştir.

Shiitake Mantar Dermatiti

Bu alt grup, alımdan sonra akut dermatite neden olan mantarları kapsar. Shiitake mantarları (Lentinola edodes) ile ilişkilidir. Patofizyoloji belirsizdir, ancak alerjik olmadığı ve büyük olasılıkla bu mantarlarda bulunan termolabil bir polisakkarit, lentinan ile ilişkili olduğu görülmektedir (Chu ve diğerleri, 2013; Wang ve diğerleri, 2013).

Klinik olarak, bu tür zehirlenme çiğ veya pişmiş Shiitake mantarlarının alımından 1-2 gün sonra ani başlangıçlı uzuvlar ve/veya gövde ve/veya yüz, boyun üzerinde oluşan lineer kırbaç izi şeklinde lezyonlarla prezente olur. Kaşıntılı olabilir. Lezyonlar genellikle sekel bırakmadan günler veya haftalar içinde düzelir. Benzer bir prezantasyon Yahudi kulağı mantarı -Auricularia auricular-judae- alımından sonra Almanya’da tek vaka olarak bildirilmiştir (Lang ve ark., 2016).

Eritromelalji Benzeri Mantar Zehirlenmesi

Bu alt grup, eritromelalji benzeri bir sendroma neden olan mantarları kapsar. Özellikle Paralepistopsis (Clitocybe) akromelalga / amoenolenler (zehir cüce bambu mantarı / felç hunisi) ile ilişkilidir (Nakajima ve diğerleri, 2013). Akromelik asit, ACRO-A izomeri sıçan iskelet kası modelinde mekanik duyarlı miyelinsiz afferent lifler üzerinde güçlü bir uyarıcı etkiye neden olan toksin olarak kabul edilir (Minami vd., 2009; Taguchi vd., 2009).

Klinik olarak, bu tür zehirlenme alımdan birkaç gün sonra, sonraki haftalarda kendiliğinden iyileşebilen ekstremitelerde kızarıklık, şişme ve yangı dahil eritromelalji benzeri bir sendromun başlangıcı ile ortaya çıkar.

Paxillus Sendromu

Bu alt grup, tekrarlanan maruziyetten sonra otoimmün hemolitik anemiye neden olan mantarları kapsar. Kahverengi rulo kenarlı mantarlarla, özellikle Paxillus spp (P. involutus) ile ilişkilidir.

Klinik olarak, bu tip zehirlenme nadir görülür ve sadece mantarın tekrarlanan alımlarından sonra ortaya çıkar. Mantar hızlı başlangıçlı GİS etkileri (mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, ishal) ardından intravasküler hemoliz, anemi, potansiyel sekonder böbrek yetmezliği, şok, DIC ve akut solunum yetmezliği ile otoimmün reaksiyonu uyarır. Paxillus sendromundaki hemoliz yüksek bilirubin seviyelerine ve transaminazların yükselmesine neden olabileceğinden, Grup 1A (amatoksin hepatotoksisite) ile tanı karışıklığı yaşanabilir. Şiddetli zehirlenme ölümcül olabilir.

Ensefelopati Sendromu

Japonya’da tanımlanan (Gejyo ve diğerleri, 2005; Kato ve diğerleri, 2004; Nishizawa, 2005; Nomoto ve diğerleri, 2007; Obara ve diğerleri, 2008) bu alt grup zehirlenme sendromunun, yüksek HCN seviyeleri içeren mantarların tüketimini takiben HydroCyanicAcid (HCN) zehirlenmesinin bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Bu tip zehirlenmelere neden olan mantarlar arasında Pleurocybella porrigens (melek kanadı), Grifola frondosa (orman tavuğu, koç başı, koyun başı, maitake, signorina), Pleurotus eringii (kral trompet mantarı, Fransız horn mantarı, kral istiridye mantarı, kral kahverengi mantarı, bozkır çağı, trompet royal) bulunmaktadır (Gonmori ve Yokoyama, 2009). Bildirilen vakaların çoğu önceden kronik böbrek yetmezliği olan hastaları kapsamaktadır.

Klinik olarak bu tür zehirlenme gecikmiş başlangıçlı (alımdan sonraki günler ve haftalar içinde) kramp ve koma ile prezente olur. Bu sendrom daha fazla doğrulama ve tanımlama gerektirmektedir. Sendromun yapısını belirlemek için yeterli ayrıntıya sahip olmayan bildirilen başka mantar zehirlenmesi prezentasyonları buraya dahil edilmemiştir. Huang ve diğ. (2009), Çin’in Jiangxi Eyaletindeki sınırlı bir kırsal alandan mantar tüketimi ile ilişkili yetişkinlerde ortaya çıkan 10 ölümcül vaka bildirmiştir. Bu vakalarda, hızlı başlangıçlı GİS etkileri (bulantı, kusma, karın ağrısı) ve takibinde net bir nedeni olmayan ani ölüm olduğu bildirildi. Yazarlar geçici olarak zehirlenmeye neden olan mantarları Amanita franchetii (Franchet’s Amanita) ve Ramaria rufescens (mercan mantarı) olarak düşünmüşlerdir, ancak zehirlenme ile belirlenen bu mantarlar arasında bağlantı olup olmadığı belirsizdir, çünkü diğer mantar türleri de tüketilmiştir. Yazarlar sonrasında vaka görülmediğini belirtmiştir. 10 hastanın tümü 5 günlük süre içinde mantarları yemiştir. Akut zehirlenmeden önceki yıllar boyunca hastalar tarafından zararsız olduğu düşünülerek yenen “weeping milk cap” olarak bilinen Lactarius volemus’un alımından sonra biri orta biri şiddetli ancak fatal olmayan 2 tane akut pankreatit vakası görülmüştür. Bu nedenle pankreatitin nedeni belirsizdir ve mantar alımına bağlı olduğu kesin olarak atfedilemez.

Ren ve diğ. (2007) Çin’den (3466 vaka) 191 Çin makalesinin gözden geçirilmesinden elde edilmiş çok geniş bir dizi mantar zehirlenmesi bildirmiş, bu 5 sendrom “Gastroenterit”, “akut böbrek yetmezliği”, “toksik hepatit”, “psikonörolojik” ve “eritroliz” olarak belirtilmiştir, sonuncusu yeni bir sendromdur. Eritroliz için ikisi ölümcül toplam 73 vaka olduğu bildirilmiştir. Ne yazık ki sadece İngilizce özetine erişilebildiği için önerilen sınıflamamıza dahil etmek için “eritroliz” sendromu hakkında daha fazla yeterli ayrıntı olup olmadığı belirsizdir. Benzer şekilde, neden olan mantar türleri hakkında da bilgi mevcut değildir.

Önceden var olan ve eşzamanlı tıbbi sorunların mantar zehirlenmesi ile ilişkili olağandışı prezentasyonlara neden olabileceğini belirtmek önemlidir. Özellikle hasta ilaç kullanıyorsa mantar alımı şüpheli bir neden olduğunda ancak daha dikkatli bir değerlendirme mantarlarla ilgisi olmayan diğer nedenleri ortaya çıkarabilir. Fransa’da, mantar alımına müteakip GİS semptomları ile ilişkili olarak kardiyak aritmilere neden olan lityum veya digoksin toksisitesine bir örnek bildirilmiştir, burada dehidrasyon, lityum veya digoksin toksisitesine yol açan böbrek fonksiyon bozukluğuna neden olmuştur (Bédry, R; pers. com. 2014).

Tanısal Algoritma

Tanısal algoritmanın gelişimi hem her tür zehirlenmenin neden olduğu seçilmiş klinik etkilerin hem de özel tür bir zehirlenmenin etkilerini düşünmeyi gerektirir. Her tür zehirlenme için acil tanımlanmış ve acil yönetim gerektiren türleri sağlama almak amacıyla rölatif şiddet ve prognoz değerlendirilmiştir.

GİS etkileri zehirlenmelerin önemli klinik özelliklerindendir fakat pek çok zehirlenme türlerinde farklı bir şekilde meydana geldiği için potansiyel olarak kafa karıştırıcıdır. GİS etkilerinin başlangıcı ve evrimi teşhis için en kullanışlı özelliklerdir. Bununla birlikte, “zararsız” bir yemek olarak “yenilebilir” mantarların alımının, bir dizi farklı toksik tür içerebilmesi riski vardır, bu yüzden zehirlenme tablosu teşhis aşamasını şaşırtarak karıştırılabilir. Spesifik olarak, Grup 5 mantarlarının Grup 1A mantarları ile birlikte yutulması hızlı başlangıçlı GİS etkilerine neden olabilir, böylece Grup 1A mantarlarının (amatoksinler) diagnostik olarak önemli geç başlangıçlı GİS etkilerini maskeleyebilir (Ren ve ark., 2007). Bu da potansiyel olarak uygun ve hayat kurtaran tedaviye başlamayı erteler. Grup 5’ten kaynaklanan mantar zehirlenmelerinin çoğunun destekleyici tedavi gerektirdiğini bilmek önemlidir.

Majör organ patolojisi çeşitli mantar zehirlenmeleri ile ortaya çıkar, sekonder organ tutulumunu, özellikle böbrek yetmezliğini içerebilir. Teşhis süreci bu sunumlar arasındaki farklılıkları ayırt etmelidir. Bazı mantar zehirlenmelerinin genel özelliklere ek olarak oldukça spesifik ve nadiren benzersiz etkileri vardır ve bu tanıda yardımcı olabilir.

Klinik etkilerin başlama zamanı önemli bir tanısal değerlendirmedir, ancak birçok zehirlenme türü için diğer zehirlenme türleriyle çakışabilecek önemli bir başlangıç zamanı aralığı olabilir.

Son olarak her olası klinik sunuma uygulanabilen bir algoritmanın olmadığını ve de bunun önceden bilinmeyen bir mantar zehirlenmesi türüne cevap vermeyeceğini belirtmek önemlidir. Üstelik önceden var olan tıbbi şartlar veya bireysel olarak hastalarda kullanılan ilaçlar tarafından sebep olunan sunumdaki değişiklikler teşhiste daha fazla karışıklığa sebep olabilir. Bu yüzden algoritma teşhise yardımcı olacak bir rehber olarak kullanılmalıdır. Klinisyenler daima varolan algoritmaya uymayan sunumlar için tetikte olmalıdır çünkü bunlar şimdiye kadar rapor edilmemiş zehirlenme sendromlarını temsil edebilir.

Sonuç

Mantar zehirlenmesinin artabileceğine ve bu egzotik türlerin yeni alan/ülkelere girdiğine yönelik bazı kanıtlar vardır, dolayısıyla hasta sunumunda gözlenen mantar zehirlenmesi sendromları yelpazesi genişlemektedir (Flammer ve Schenk-Jäger, 2009).

Tanı aşamasındaki tecrübemiz, şüpheli mantar zehirlenmelerinde teşhis sürecinin zor olabileceği ve zehirlenmenin türünün belirsiz olabileceğidir. Özellikle bu tanısal zorlukla en çok sunumdan sonraki kritik “altın saatler” esnasında karşılaşılır. Karmaşık zehirlenme tablosu ile sonuçlanabilecek oldukça farklı klinik etkilerdeki birkaç farklı türdeki mantarın yenilmesiyle bu karıştırılabilir. Bizim yaklaşımımız, mantar zehirlenmesi yönetiminde zorluklarla yüzleşen klinisyenlerin bireysel deneyimleri ve yönetim stratejilerine rehberlik etmek için çerçeve tavsiyeler sağlamak amacıyla oluşturulmuştur.

Dolayısıyla yeni mantar zehirlenmesi sınıflamamız hasta bakımı kararlarına yardımcı olmak için organize strateji çabalarımızın sonucunda önerilmiştir. Yeni mantar zehirlenmesi türlerinin ortaya çıkabileceğini ve bunların sınıflandırma içine dahil edilmesinin, şemanın ve teşhis algoritmasının ileride değiştirilmesini gerektirebileceğini öngörüyoruz. Önerilen sistem için gerçek test klinik kullanımı olacaktır. Bu yeni teşhis yaklaşımlarını kullananlardan gelen geri bildirimler, fikirlerimizin daha ileriye gitmesini sağlayacak ve umarım zaman içinde algoritmada iyileşme olmasına olanak sağlayacaktır.

Meslektaşlarımızı önerilen klinik sınıflaması planına uymayan mantar zehirlemesi vakalarını bildirmeye davet ediyoruz. Bu tür raporlar mantar türünün ayrıntısını ve zehirlenmenin aşamalarının detaylı bilgisini içeren laboratuvar sonuçlarını en iyi şekilde raporlamalıdır. Kullanılan tedavilerin ayrıntıları ve bunların etkinliği göz önünde bulundurulmalıdır. Bu durum zehirlenen hastalar için sonuçların iyileştirilmesine yardımcı olabilir.

17 Ağustos 2020 0 comment

Asetaminofen İntoksikasyon Tedavisinde Fomepizol: Bir Vaka Serisi

by Ali Kaan Ataman 29 Temmuz 2020

written by Ali Kaan Ataman

Bildiğimiz üzere; Asetaminofen ülkemizde çok sık kullanılan bir ilaçtır. Asetaminofen intoksikasyon vaka yönetiminde ise akla ilk olarak N-asetilsistein (NAC) tedavisi gelmektedir. Asetaminofen intoksikasyonlarında başka bir tedavi modalitesi olan Fomepizol tedavisi ise yeterince yaygın kullanılmıyor. Asetaminofen intoksikasyonlarında fomepizol kullanımına dikkat çekmek için Wartman ve ark. geçen sene yayınladıkları bir vaka serisi üzerinden konuyu tartışmayı hedefliyorum.

Dünyada en sık reçetesiz kullanılan analjezik ve en sık rapor edilen zehirlenme etkeni olması açısından asetaminofen, tüm ilaçlar arasında farklı bir konumdadır. Çoğunlukla karaciğerde matabolize olan bu ilacın yaklaşık %5’lik bir kısmı sitokrom P450 2E1(CYP2E1) enzimi ile metabolize olduktan sonra N-Acetyl-P-Benzoquinone(NAPQI) ortaya çıkar ve bu madde ciddi hepatotoksisite oluşturur. Yüksek doz asetaminofen alımlarında oluşan yüksek miktarda NAPQI, karaciğerde ciddi hepatotoksik etki gösterir ve bu da laboratuvar değerlerinde karaciğer fonksiyon testlerinde ciddi yüksekliklerle kendini gösterir (1-3).

Genel anlamda standart IV N-asetilsistein (NAC) tedavisi asetaminofen intoksikasyonu hastasında etkili olsa da erken IV NAC tedavisine rağmen hepatotoksisite görülen ve karaciğer nakil ihtiyacı olan hastalar bildirilmiştir(2,3).

Fomepizol CYP2E1 enziminin potent bir inhibitörüdür(4). Fomepizolün gerçekleştirdiği CYP2E1 enzim inhibisyonu ile, asetominofenin NAPQI ya dönüşümünü azalttığı gösterilmiştir(5-7). Ancak bu konuda yapılan klinik çalışma sayısı yetersizdir(8).

Bu yazıda, asetaminofen yüksek doz alımı sonrasında hastaneye başvuran ve fomepizol tedavisi uygulanan 6 vaka anlatılmıştır:

Vaka 1:

Depresyon tedavisi alan 49 yaşında kadın hasta acil servise, öz kıyım amaçlı benzodiazepinler(temazepam velorazepam) ve içeriği bilinmeyen bazı ilaçları alması sebebiyle, akut ensefalopati bulgularıyla getirildi. Tahmin edilen ilaç alımının 4.saatinde kan asetaminofen düzeyi 140.8 µg/mL ve salisilat düzeyi 45mg/dl olarak ölçüldü. Karaciğer fonksiyon testleri (AST,ALT vb.), INR ve total bilirubin düzeyi normal seviyede değerlendirildi. Hastaya tek doz orogastrik aktif kömür uygulaması ve NAC 150mg/kg IV yükleme dozu ile NAC 12.5mg/kg/saat IV idame doz başlandı. Tekrarlayan asetominofen serum konsantrasyon ölçümlerinde artış görülen hastaya, idame NAC 12.5 mg/kg/saat dozunun yanında, fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa verildi. Asetaminofen seviyesinin yüksek seyretmeye devam ettiği görüldüğünden (bkz. Şekil 1) NAC 12.5mg/kg/sat tedavisine devam edildi. Hem devam eden asetaminofen seviyesi yüksekliğinden hem de bununla birlikte alınan diğer maddelerin varlığından dolayı (salisilatlar vb.) , ilaç alımından 36 saat sonra bir seans hemodiyaliz yapıldı. Diyaliz sonrası hastanın serum asetaminofen seviyesi ölçülemeyecek kadar düşük seviyede görüldü. Hasta takibi boyunca, serum transaminazları üst sınırın biraz üstünde seyretti(bkz. Tablo 1). Hastanın kliniğinde ve laboratuvar değerlerinde karaciğer yetmezliğine dair bulguya rastlanmadı.

Vaka 2:

14 yaşında kız acil servise, bilinmeyen miktarda asetominofen ve difenhidramin alımı sonrası ensefalopati ve letarji bulgularıyla başvurdu. Hastanın serum asetaminofen seviyesi alım sonrasındaki 4. saatte 135 µg/mL olarak ölçüldü. Hastaya NAC 150mg/kg bir saatte yüklemenin ardından, 12.5 mg/kg/saat idame devam edildi. İlaç alımını takip eden 6.saatte, serum asetaminofen seviyesi 251.7 µg/mL görüldü. Hastaya fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yüklemenin ardından, 10mg/kg/12saat idame tedavisi hastanın serum asetaminofen seviyesi ölçülemeyecek seviyelere gelene kadar devam edildi. Hastanın kliniğinde ve laboratuvar değerlerinde karaciğer yetmezliğine dair bulguya rastlanmadı (Tablo 1).

Vaka 3:

9 yaşında çocuk hasta acil servise yüksek miktarda asetaminofen alımı sonrası getirildi. Serum asetaminofen seviyesi, ilaç alımını takip eden 4.saatte 281.7 µg/mL olarak ölçüldü ve sonrasında NAC 150mg/kg IV 1 saatte yükleme dozunun ardından, 12.5mg/kg/saat idame dozu başlandı. İlaç alımını takip eden 6.saatte, serum asetaminofen düzeri 239.7 µg/mL görüldü ve hastaya fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa idame dozu başlandı. Takipte hastanın serum asetaminofen seviyesi yüksek seyretmesine rağmen(bkz. Şekil 1), ALT değeri normal sınırlar içinde kaldı (bkz Tablo 1) ve hastada karaciğer yetmezliği bulgularına rastlanmadı.

Vaka 4:

Bilinen depresyon hikayesi olan 15 yaşında kız hasta,dış merkeze özkıyım amaçlı çoklu ilaç alımı sonrası bulantı ve kusma şikayeti ile başvurmuş. Aldığı ilaçlar arasında yaklaşık 100 tablet 500mg’lık asetaminofen de mevcutmuş. Alımdan 2 saat sonra ölçülen serum asetaminofen seviyesi 236.1 µg/mL olarak ölçülmüş. Hastaya dozu bilinmeyen miktarda aktif kömür verilmiş ve NAC 150mg/kg IV 1 saatte yükleme dozunun ardından, 12.5mg/kg/saat idame dozu başlanmış. Hastanın ilaç alımını takiben 8.5 saat sonra ölçülen kan asetaminofen düzeyi 311.9 µg/mL görülmüş ve hasta bu nedenle hastanemize sevk edilmiş. Hasta tedavisinde idame NAC dozu 18.75 mg/kg/saate yükseltildi ve hastaya fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa idame başlandı. Hastanemizde takip altında olduğu süre boyunca hastanın serum asetaminofen düzeyi sürekli yüksek ölçülmesine rağmen(bkz. Şekil 1), hastanın klinik ve laboratuvar değerlendirmesinde karaciğer yetmezlik bulgularına rastlanmadı(Bkz. Tablo 1).

Vaka 5:

42 yaşında kadın hasta, yaklaşık 200 tablet 500mg’lık asetaminofen,200 tablet 200mg’lık ibuprofen ve 200 tablet 2 mg’lık loperamid alımı sonucu acil servise kusma, letarji ve taşikardi ile geldi. İlaç alımının 5. Saatinde ölçülen serum asetaminofen düzeyi 201.8 µg/mL ölçüldü. NAC 150mg/kg IV 1 saatte yükleme dozunun ardından, 12.5mg/kg/saat idame dozu başlandı. Yüksek seyreden serum asetaminofen düzeyi, asetaminofen metabolizmasını ve eliminasyonunu değiştirebilecek ek ilaçların alımından dolayı hastaya, fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa idame başlandı. Yüksek seyreden serum asetaminofen konsantrasyonuna rağmen, hastanın ALT düzeyi normal sınırlarda seyretti(bkz. Tablo 1) ve hastada karaciğer yetmezlik bulgularına rastlanmadı.

Vaka 6:

15 yaşında kız hasta, öz kıyım amaçlı 100-125 tablet 500mg’lık asetaminofen alımı sebebiyle dış merkeze başvurmuş. Hastanın ölçülen 2.saat serum asetaminofen düzeyi 210 µg/mL ve 4. Saat ölçümü 361 µg/mL olarak görülmüş. Hastaya dış merkezde NAC 150 mg/kg IV bir saatte yükleme dozu ardından 15.5mg/kg/saat idame dozu başlanmış. Hastaya ilaç alımını takip eden 5.5’uncu saatte fomepizol 15mg/kg 30 dk da yüklenmiş ve hasta, hastanemize sevk edilmiş. Hastanemize geldiğinde bulantı ve sağ üst kadranda olmayan karın ağrısı mevcuttu. NAC IV standart infüzyon tedavisi 21 saat devam ettirildi. Hastanın hastanede yattığı sürede, herhangi bir karaciğer yetmezlik bulgusuna rastalanmadı.

Şekil 1. Zaman içinde çizilen asetaminofen konsantrasyonları (ug / mL)-Klinikte geçirilen doğrulanan veya tahmin edilen zaman. Konsantrasyonlar, Rumack-Matthew hattı ve gösterilen tedavi hattı ile standart bir Rumack Matthew nomogramında çizildi. Tüm laboratuvar çalışmaları tek bir kurumda gerçekleştirildi.

Tablo 1. Asetaminofen alımından sonra zamana göre AST ve AST değerleri

Fomepizol tedavisi hastalarda, asetaminofenin toksik metaboliti NAPQI oluşumunu azaltmak amacıyla uygulandı. 6 hastanın tamamında NAC IV tedavisi ilk 8 saat içinde başlandı. İlaç alımından sonra 8 saati aşan sürelerde NAC başlaması,%5-6 ihtimalle karaciğer hasarı gelişmesine neden olabilir(2-4). Bu hastalarda ilaç alımından sonraki 4.saatte, 200 µg/mL üzerindeki serum asetaminofen konsantrasyonları hepatik açıcan yüksek risk içerir. Bu hastalarda fomepizol kullanım kararı, erken IV NAC tedavisine rağmen,en erken 4. saatte karaciğere toksik olabilecek serum asetaminofen düzeyinin saptanması ile verildi. Fomepizol, potansiyel yararının yanı sıra dozlama kolaylığı ve yan etki profilinin az olması nedeniyle kullanılmıştır. Bu vaka serisindeki tüm hastalar bu tüm tedaviyi tolere etti ve ciddi bir karaciğer hasarı olmadan taburcu oldular.

Bu vaka serisinin retrospektif olması ve kontrol grubunun olmaması en büyük kısıtlılıklarındandır. Sadece IV NAC tedavisinin hepatik hasarı önlemede tek başına etkili olması mümkündür. Bir olguda hemodiyaliz,öncelikle salisilat toksikasyonunun tedavisi amacıyla kullanıldı ve fomepizol kullanımının olumlu etkisini, kısmen gölgede bırakmış olabilir.

KAYNAKLAR

Rumack BH, Bateman DN. Acetaminophen and acetylcysteine dose and duration: past, present and future. Clin Toxicol. 2012;50(2):91–98.
Doyon S, Klein-Schwartz W. Hepatotoxicity despite early administration of intravenous N-acetylcysteine for acute acetaminophen overdose. Acad Emerg Med. 2009;16(1):34–39.
Whyte IM, Francis B, Dawson AH. Safety and efficacy of intravenous N-acetylcysteine for acetaminophen overdose: analysis of the Hunter Area Toxicology Service (HATS) database. Curr Med Res Opin. 2007;23(10):2359–2368.
McMartin KE, Sebastian CS, Dies D, et al. Kinetics and metabolism of fomepizole in healthy humans. Clin Toxicol. 2012;50(5):375–383.
Hazai E, Vereczkey L, Monostory K. Reduction of toxic metabolite formation of acetaminophen. Biochem Biophys Res Commun. 2002;291(4): 1089–1094.
Akakpo JY, Ramachandran A, Kandel SE, et al. 4Methylpyrazole protects against acetaminophen hepatotoxicity in mice and in primary human hepatocytes. Hum Exp Toxicol. 2018;37(12):1310–1322.
Akakpo JY, Ramachandran A, Duan L, et al. Delayed treatment with 4-methylpyrazole protects against acetaminophen hepatotoxicity in mice by inhibition of c-Jun n-Terminal Kinase. Toxicol Sci. 2019;170(1):57–68.
Yip L, Heard K. Potential adjunct treatment for high-risk acetaminophen overdose. Clin Toxicol. 2016;54(5):459–459. [Epub 2016 Feb 26].

29 Temmuz 2020 0 comment

TATDakademik TFT

Sık Reçetelendirilen Opioid Analjeziklerin Ciddi Advers Etkileri ve Mortalite Oranları

by Elif ÖZTÜRK İNCE 14 Temmuz 2020

written by Elif ÖZTÜRK İNCE

Drug Safety dergisinde 2018 yılı içinde yayınlanan “Sık Reçetelendirilen Opioid Analjeziklerin Ciddi Advers Etkileri ve Mortalite Oranlarının Karşılaştırılması” isimli çalışmadan söz etmek isteğindeyim.

Ülkemizde de gittikçe artan opioid reçetelendirmenin Amerika Birleşik Devletleri’nde yanlış ve kötüye kullanımının mevcut sonuçlarının epidemik ölçülere ulaştığı; öyle ki 15 yıllık bir süreçte ilaç depoları/eczanelerden dağıtılan opioid miktarının 3 kat artmış durumda olduğundan bahsedilmekte.

İlaca erişimin artmasıyla ilaç kötüye kullanım davranışının tetiklenebileceği öne sürülmektedir. Doz aşımına bağlı morbidite ve mortalite sıklığında artışla birlikte, sosyal ve sağlık hizmet harcamalarının da artış gösterdiği aşikardır. Eczanelerden reçete karşılığı verilen opioidlerin %85’ini hidrokodon ve oksikodon oluşturuyor ve ön görülebilir şekilde bu maddeleri içeren preparatların doz aşımına bağlı ölümlerde bu kategorideki en yüksek oranlar bu iki ilaca ait.

İlaç potensinin Acil Servis’e ilaç kötüye kullanımla ilişkili başvuru tahmininde geçerli olduğu gösterilmiştir. Ancak literatürde, farklı potensteki opiod analjeziklerin klinik morbidite ve mortalite oranlarının karşılaştırılmasına dair oldukça sınırlı veri/çalışma mevcut. Çalışmanın yazarları; sık reçetelendirilen opiodler ve maruziyetlerine bağlı sonuçlarının Zehirlenme Merkezleri tarafından takip edildiğinde bu merkezlerin surveliyans verilerinin bu soruya cevap getirebileceği fikrinden yola çıkmış ve ilaç potensinin ciddi advers etki görülmesinde bir etken olduğu hipotezini kurmuşlar.

Çalışmanın dizaynında RADARS ^©(İlaç Kötüye Kullanımı ve Bağımlılık ilişkili Araştırma ve Gözetim) adında kar amacı gütmeyen bir kurumunun Zehirlenme Merkezi Programı tarafaından toplanan 2010 ile 2016 yıllları arasındaki veriler incelenerek, yedi tane opioid analjezik preparatından (oksikodon, hidrokodon, morfin, hidromorfin, ksimorfin, tapentadol ve tramadol) birini içeren tabletlerle maruziyet sonucu gelişen ciddi advers etkiler değerlendirilmiş.

Ciddi Advers Etkiler

Ciddi advers etkiler (CAE); ölüm, major tıbbi etki veya hastaneye yatış olarak tanımlanırken “Major tıbbi etki” hastada hayatı tehdit eden semptomlar veya önemli kalıcı sakatlıkla sonuçlanan maruziyet olarak belirlenmiş.

Primer sonlanım için değişkenler: Dağıtılan 100.000 gram, alınan 100.000 reçete, dağıtılan 100.000 doz ünite ve reçeteyi alan 100.000 kişi olarak belirlenip, ayaktan tedavi gören hastaların aldığı reçeteler ulusal veri tabanı üzerinden (IMH) elde edilmiş.

CAE’yi tahmin etmek için bağımsız değişken olarak Rölatif opioid potensi belirlenmiş olup; CDC’nin dönüştürme tablosu kullanılarak Morfin Miligram Eşdeğeri (MME) üzerinden hesaplama yapılmış.

İndeks ilaçlara baktığımızda, tramadol karşılaştırmada ilaç potenslerinin aralığını geniş tutmak için dahil edilirken, fentanil’in primer olarak parenteral yoldan uygulandığı için dahil edilmemiş olduğunu görüyoruz. Yine RADARS tarafından çalışma süresinin tamamınca takip edilmediği için kodein de çalışmaya dahil edilmemiş.

Yedi yıllık çalışma süresince belirtilen opiodlerden biri ile ilişkili zehirlenme merkezlerine bildirilen 64.538 olgu görülmüş. Bir veya daha fazla indeks opioidlerle maruziyetin olduğu tüm olguların %30.1’i (19.480) CAE kriterlerini karşılamış. CAE görülen olguların %52.5’i erkek cinsiyet olup, %78.1’i 20-59 yaşlarında bulunmuş.

Ciddi advers etki dağılımına baktığımızdaysa; 148 ölüm, 22955 major tıbbi etki, 18.713 hastaneye yatışla sonuçlanmış olarak karşımıza çıkmakta.

Daha önceki çalışmalarda acil servisten taburcu olurken reçete edilen opioidler arasında ilk sırada yer aldığı gösterilen hidrokodon ve oksikodonun, CAE olgularının %77’sinde eşlik ettiği gösterilmiş.

Hidrokodon ciddi advers olay, hastaneye yatışla sonlanımda etken olarak en başta gelirken tüm opioid ilişkili ölümlerin %49’unda yer almış. Yine en sık reçetelendirilen, doz ünite kullanımı, reçete alan kişi sayısına göre ilk sırada bulunurken, en yüksek miktarda dağıtılan ilaç olarak oksikodon saptanmış.

Rölatif potense göre sonlanım (ölüm, majör tıbbi etki veya hastaneye yatış) oranı karşılaştırıldığında aralarında 30 kat kadar farkın bulunduğu hidromorfin ( 8.02 CAE/100 kg) ve tapentadol (0.27 CAE/100 kg) sırayla en yüksek ve en düşük orana sahip opioid preparatları olarak raporlanmış.

Uygulanan ilacın CAE/100 kg ve ilaç potenslerinin lineer regresyon analizinde MME’nin gözlenen varyasyonun %96’sını oluşturduğu görülmüş. CAE oranı ve potens arasında lineer bir ilişki saptanıp MME’de her 1 ünite değişikliğe karşılık, kullanılan ilaç dozunun 100 kg başına 2.04 vaka (ölüm, majör tıbbi etki veya hastaneye yatış) artış olduğu görülmüş (p=0.004).

Buna karşılık potensin diğer çalışma değişkenleri olan kullanılan reçeteler, uygulanan doz üniteleri ve reçeteyi alan kişi sayısı değişkenleri ise sırasıyla %42, %38 ve %33’ünü açıklayabilmiş ve bu değişkenlerle sonlanım oranı ve potens arasında zayıf korelasyon bulunmuş. İlacın potensi ve hastaneye yatış oranı arasında (R²= 0.96) major tıbbi etki ve ölüme oranla daha yüksek bir ilişki saptanmış.

Sonuçlarda göze çarpan bir ayrıntı olarak; tramadolun çalışmaya alınan opiodler arasında en az potent olmasına rağmen en sık CAE görülen olarak raporlanmasıdır. Olası neden tramadolun seratonin ve norepinefrin reuptake aktivitesini inhibe ederek adrenerjik hiperaktivite, nöbet ve seratonin eksikliği sendromu gibi diğerlerinden farklı toksik etkilerine yol açması olabilir.

Sonuç olarak relatif opioid analjezik potensi ile ezcane/ilaç depolarından dağıtılan ilaç miktarının toplamı başına CAE oranı arasında güçlü bir ilişki saptanmış. Opioid analjezik reçetelendirmenin, kullanılan ilacın zehirlenme merkezine bildirilen Ciddi Advers Etkilerle sonuçlanana maruziyetle önemli ve oldukça yüksek pozitif lineer ilişkili olduğu saptanmış.

Daha fazla opiod reçeteleri verildiğinde ve dolayısıyla tıp dışı kullanım için daha erişilebilir olduğunda, yüksek doz daha fazla olup daha büyük tehlike oluşturması olasıdır. Bu riskin azaltılması için hekimler mümkün olduğunca en düşük potensdeki opioidi, en kısa süreli tedavi için reçetelendirmeli ve ağrı yönetimini yeterince sağlayacak ve opioid ihtiyacını en aza indirecek şekilde opioid olmayan alternatifler üzerinde durmalıdır.

Anahtar Noktalar

Eczanelerden reçete karşılığı verilen opioid analjeziklerin toplam miktarı, zehirlenme merkezlerine raporlanan klinik olarak önemli advers sonuçlarla güçlü bir ilişkiye sahiptir.
Sık olarak reçetelenen opioid analjezik tabletlerle ilişkili zehirlenme merkezlerine bildirilen advers sonlanımlar arasında 30 kata kadar bir fark vardır ve bu varyasyonun büyük bir kısmı ilacın diğer ilaçlarla göreceli potensinden kaynaklanmaktadır.

14 Temmuz 2020 0 comment

TATDakademik TFT

Pediatrik Zehirlenmelerde 2. Nesil Antihistaminikler

by Ozan Konrot 29 Haziran 2020

written by Ozan Konrot

Bilindiği üzere, antihistaminik ilaçlar; alerjik hastalıklarda, vestibüler bozukluklarda ve ülser tedavisinde sıkça kullanılan ilaçlardır. Temelde histamin reseptörlerini bloke ederek etki gösterirler. H1 ve H2 reseptör blokerleri olarak iki gruba ayrılırlar. H1 reseptörleri vasküler dokularda, kalpte, bronşiyal dokularda ve nöronlarda bulunurlar. Bu dokularda H1 reseptörlerini inhibe ederek histamin salınımı engeller ve alerji tedavisinde etkili olurlar. H2 reseptörleri aracılığıyla ise mide asit salınımını azaltarak ülser tedavisinde kullanılırlar.

H1 reseptör blokerleri ise birinci ve ikinci kuşak olmak üzere iki gruba ayrılır. Birinci kuşak ilaçların sedasyon etkisi ön plandadır. Birinci kuşak ilaçlar yağda çözünebilir oldukları için santral sinir sistemine rahatlıkla geçebilirler ve güçlü antikolinerjik etkiler gösterirler. Alımdan 30dk ile 2 saat arasında etki göstermeye başlarlar ve etkileri 3 saat ile 24 saat arasında devam eder.

Antihistaminik ilaçlar genelde karaciğerde metabolize olup böbrek yoluyla elimine edilirler. Proteinlere bağlandıkları için ekstrakorporeal tedaviler intoksikasyonlarında faydasızdır.

Antihistaminik ilaçlar ile zehirlenmelerde hastalar genelde ön planda antikolinerjik etkilere bağlı gelişen semptomlar ile başvururlar. Bunlar; tükürük, ter bezleri ve bronşiollerdeki sekresyon inhibisyonuna bağlı kuru kırmızı sıcak mükoz membranlar, periferik vazodilatasyona bağlı sıcak deri, flushing görülebilir. Peristaltizm kaybına bağlı olarak konstipasyon ve ileus gözlenebilir. Üriner retansiyon ve rabdomyoliz gelişebilir. Termoregülasyon bozulmasına bağlı olarak vücut ısısı yükselir, pupil dilatasyonundan dolayı bulanık görme olabilir. Dezoryantasyon, ajitasyon ve halüsinasyonlar gözlenebilir. Yetişkinlerdeki klinik prezentasyon hakkında bilgiler yeterli düzeyde düzeydedir ancak pediatrik prezentasyon ile ilgili bilgiler oldukça sınırlıdır.

Clinical Toxicology dergisinde 2019 yılında yayınlanmış olan pediatrik hastalarda ikinci kuşak antihistaminikler ile zehirlenmeler ile ilgili çalışmadan bahsedeceğim. Bildiğiniz üzere; pediatrik grupta ikinci kuşak antihistaminik zehirlenmeleri hala bilinmeyen bir konu. Bu çalışmada; Fransa zehirlenme merkezi verileri kullanılarak, pediatrik grupta birinci kuşak antihistaminik zehirlenmeleri ile, ikinci kuşak antihistaminik zehirlenmeleri karşılaştırılmış.

Fransa zehirlenme merkezi verileri 01.01.2001-31.12.2016 tarihleri için taranmış. Çalışma; çok merkezli, gözlemsel ve retrospektif bir çalışma.

Çalışmaya dahil edilen toplam 9403 hastanın 5980’I ikinci kuşak antihistaminik ile 3423 hasta ise mequitazine (birinci kuşak) ile zehirlenmiş. Takipleri tamamlanabilen toplamda 5980 ikinci kuşak antihistaminik zehirlenme hastası ve toplam 3423 mequitazine zehirlenme hastası çalışmaya dahil edilmiş.

İkinci kuşak antihistaminikler ile olan zehirlenmeler hafif seyrederken hastaların sadece %9’unda semptom gözlenmiş. Bu semptomlar ise huzursuzluk ve sersemlik gibi hafif semptomlar olarak göze çarpmakta. Semptomatik olan hastaların %97’sinde ciddiyet seviyesi düşük (pss 1) olarak kaydedilmiş. Hastaların hiçbirisinde ölüm veya ciddi bir semptom (pss 3) görülmemiş.

Toksisite Profili

İkinci kuşak antihistaminik ile zehirlenmelerde %91, mequitazine ile zehirlenmelerde ise %81.4 hasta tamamen asemptomatik seyretmiş. Semptom gösteren çocuklarda ise semptomlar çeşitlilik göstermiş. Hastalarda; bradikardi, hafif hipertansiyon, konfüzyon, diskinezi, nistagmus, anoreksi, kabızlık, solunum depresyonu, disartri, siyanoz, fazla terleme ve üriner inkontinans gözlenmiş.

Kardiyotoksisite

İkinci nesil antihistaminik zehirlenmelerinde EKG takibi yapılan hastaların hiçbirinde QT segment uzamasına rastlanmamış. Mequitazine ile zehirlenen hastaların üçünde QT segment uzaması gözlenmiş bu hastaların hiçbirinde 500ms üzerine çıkmamış.

Mequitazine ve diğer maddelerin karşılaştırılması

Mequitazine; orta düzeyde semptom gösteren hastaların %82’sinden sorumlu. Diğer tüm maddeler ile karşılaştırıldığında çok daha sık semptoma neden olduğu dikkat çekiyor. İkinci kuşak antihistaminiklerle karşılaştırıldığında, Mequitazine kullananlarda hastane yatışlarının daha sık olduğu tespit edilmiş.

Maddeye bağlı olmakla birlikte tavsiye edilen maksimum terapötik dozun 16-69 katında alımlarda hastalar asemptomatik kalmış. Ölüm veya herhangi bir ciddi semptom gözlenmemiş. QT uzaması veya aritmi gözlenmemiş. Mequitazine ile olan zehirlenmelerde ise %14 hasta semptomatik olmuş.

Sonuç olarak; pediatrik antihistaminik zehirlenmelerinde, ikinci kuşak ilaçların önerilen dozun çok üstündeki zehirlenmelerde bile hafif seyrettiğini ve ciddi semptomlar oluşturmadığı görülmüştür. Bu hastalarda sıklıkla hastane takibi ve monitorizasyona gerek kalmayabilir (konjenital uzun QT sendromu olanlar hariç). Mequitazin ise antihistaminik ilaçlar içerisinde toksisite profili olarak dikkat etmemiz gereken bir ilaç olarak dikkat çekiyor.

Kaynaklar:

1. Eva Verdu, Ingrid Blanc-Brisset, Géraldine Meyer, Gaël Le Roux, Chloé Bruneau & Marie Deguigne (2020) Second-generation antihistamines: a study of poisoning in children, Clinical Toxicology, 58:4, 275-283, DOI: 10.1080/15563650.2019.1634812

29 Haziran 2020 0 comment

Etkinlik

‘Tüm Boyutlarıyla İntralipid Tedavisi’ Instagram Canlı Yayını

by Erkman Sanrı 19 Haziran 2020

written by Erkman Sanrı

‘Tüm Boyutlarıyla İntralipid Tedavisi’ Paneli

22 Haziran 2020, Saat 22:00’de

Instagram‘da Canlı Yayınlandı

@turkiyeaciltipdernegi

Moderatör:

Doç. Dr. Sinan Karacabey

Konuşmacı:

Prof. Dr. Özlem Güneysel

İntralipid tedavisinin tüm detaylarının konuşulduğu panelimizi vimeo üzerinden izlemek için tıklayınız

19 Haziran 2020 0 comment

Haber ve Duyuru

Acil Tıpta Toksikoloji Doktorası

by Erkman Sanrı 17 Haziran 2020

written by Erkman Sanrı

'Acil Tıpta Toksikoloji Doktorası' Paneli

18 Haziran 2020, saat 22.00'de

Doç Dr. Rana Dişel'in moderatörlüğünde gerçekleşti.

Acil Tıpta Toksikoloji Doktorasının tüm detaylarının konuşulduğu oturuma;

Doç. Dr. Feriyde Çalışkan

Doç. Dr. Sinan Karacabey

Dr. Öğr. Üyesi Aynur Şahin

ve Uzm. Dr. Eren Gökdağ

konuşmacı olarak katkı sağlamıştır.

Vimeo üzerinden canlı olarak yayınlanmış panelimizi burayı tıklayarak izleyebilirsiniz.

Prof. Dr. ARZU DENİZBAŞI

TATD TOKSİKOLOJİ Çalışma Grubu Başkanı

17 Haziran 2020 0 comment

TATDakademik

Hidroksiklorokin ve Azitromisin İlişkili Kardiyovasküler Toksiteler: VigiBase® Dataları

by ARZU DENİZBAŞI 16 Haziran 2020

written by ARZU DENİZBAŞI

Covid- 19 döneminde kullanılan ilaçların toksitesi konusu, spekülatif tartışmalara neden oldu. Farmakovijilans tedbirleri ve bildirimleri kapsamında pandemi sırasında kullandığımız ilaçların ne kadar yan etkilerinin ve toksik etkilerinin bildirildiğini sizler de merak etmişsinizdir. Circulation dergisinde 10 Haziran 2020’ de yayınlanmış henüz taslak halinde olan bir derleme mevcut.

Lee S. Nguyen ve arkadaşları bu yazıyı (Cardiovascular Toxicities Associated with Hydroxychloroquine and Azithromycin: An Analysis of the World Health Organization Pharmacovigilance Database) Covid- 19 döneminde kullanılan ilaçların yıllardır bildirilmiş advers etkilerini Farmakovijilans veritabanlarını tarayarak hazırlamışlar. Yazarların amacı; özellikle Covid-19 pnömonisinde kullanılan Hidroksiklorokin ve Azitromisin ilaçlarının birlikte veya tek başına kullanımlarının ne sıklıkta kardiyotoksik etkilere sebep olduğunu saptamak. Bu retrospektif gözlemsel çalışma için kullanılan VigiBase®; WHO tarafından kullanılan bir veritabanıdır ve 130 ülkeden 21 milyon veriyi kapsamaktadır. Bu iki ilacın tek veya kombine kullanımı için tarama yapmışlar (clinicaltrials.gov identifier NCT04314817). Veriler Kasım 1967 ve 1 Mart 2020 arasındaki zaman dönemini kapsıyor.

Figür 1: VigiBase® akış şeması

Veritabanlarından çektikleri 76,822 istenmeyen advers etkide Hidroksiklorokin monoterapisi, 89,692 advers etkide Azitromisin monoterapisi ve 607 advers etki vakasında ise kombine tedavi kullanıldığını saptamışlar. Taranan total advers etki sayısı ise 21,275,867 VigiBase® bildirisi olarak dikkat çekmekte. Birden çok ilaç kullanılan vakalarda Hidroksiklorokin şüphe edilen madde olarak 21,808/76,822 (%28.4) ve Azitromisin 54,533/ 89,692 (%60.8) vakada bildirilmiş.

Figür 2: Yıllara göre Hidroksiklorokin ve Azitromisin için ilaç yan etki (ADR) bildirimleri (1)

Yazı çok kısa ve tüm verileri eksik hazırlanmış. Vakalarda ne gibi advers etkiler olduğu net değil. Azitromisin alan 480 hastada ve Hidroksiklorokin alan 136 hastada QT uzaması ve/veya Torsades-de-Pointes (TdP/VT) gibi ventriküler taşikardiler tespit edilmiş. Azitromisin alan 223 hastada uzamış QT 223 ve 257 vakada TdP/VT ise 257 hastada tespit edilmiş. Hidroksiklorokin alan 136 hastanın 53’ ünde uzamış QT ve 83’ ünde TdP/VT tespit edilmiş. Hidroksiklorokin alan hastalarda AV blok veya dal blokları (n=75, IC025=1.04) ve kalp yetmezliği de tespit etmişler (n=203, IC025=0.06). Başka bir yan etki ise rapor edilmemiş.

Figür 3: Hidroksiklorokin (A) ve Azitromisin (B) için bildirilmiş kardiyak yan etkiler (ADR) (1)

Her iki ilaç karşılaştırıldığında; Azitromisine bağlı gelişen kardiyak advers etkilerin Hidroksiklorokinden daha sık olduğu tespit edilmiş. Azitromisine bağlı gelişen uzamış QT2li vaka sayısı 736/ 89,085 (%0.8) iken, Hidroksiklorokinde bu sayı 263/ 76,215 (0.3%) (ROR=2.36, %95 CI=2.05-2.71) olarak gözlenmiş. Kombine tedavide oran daha da artmakta. Monoterapide 999/165,300 (%0.6) olan oranın, kombine terapide 9/ 607 (%1.5) düzeyinlerine kadar yükseldiği ortaya çıkmış (ROR=2.48, %95 CI=1.28- 4.79).

Ölüm oranlarına gelirsek; Hidroksiklorokin alanlar içinde TdP/VT vakalarında mortalite %8.4 (7/83) iken, Azitromisin alanlarda mortalite %20.2 olarak not edilmiş (p<0.001). TdP/VT olmadan QT uzaması olan hastaların Hidroksiklorokin alanlarında ölüm oranı %0 (0/53) iken Azitromisin alanlarda %5.4 (12/223) olarak gözlenmiş (p<0.001).

Figür 4: Hidroksiklorokin ve Azitromisin için; tedavi başlangıcından, kardiyovasküler yan etkilerin (ADR) oluşmasına kadar geçen süre (gün) (1)

Bu yazıda ilaçların advers etkilerin tam olarak neler olduğu açıklanmasa da, Covid- 19 döneminde kullanılan ilaçların toksik etkileri için VigiBase® gibi önemli bir veritabanının özetine dikkat çekiliyor. Veritabanlarını etkili kullanmak ve sağlıklı sonuçlar çıkarmak klinikte çalışan hekimlerin hasta tedavilerini kolaylaştıracaktır. Zaman aralığı olarak pandemi dönemi de bu çalışmalara eklenince Toksikoloji alanında daha da sağlıklı veriler toplanır diye umuyorum.

Kaynaklar

Lee S. Nguyen et al. Cardiovascular Toxicities Associated with Hydroxychloroquine and Azithromycin: An Analysis of the World Health Organization Pharmacovigilance Database. Circulation. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048238

16 Haziran 2020 0 comment

TATDakademik TFT

Tramadol ve Nöbet

by Erdem Kurt 7 Haziran 2020

written by Erdem Kurt

Bildiğimiz üzere, Tramadol sık kullanılan bir sentetik opiod analjeziktir. Kullanımı birçok ülkede 1980’lerde onaylanmış ve dünyada en çok kullanılan opiod olmuştur. Son yıllarda tramadol kullanımı ve buna bağlı gelişen morbiditelerde artış gözleniyor. Literatürde Tramadolün morbiditelerinden en dikkat çekici olanı nöbet olarak göze çarpmakta. Bu yıl ‘Critical Reviews in Toxicology‘ de yayınlanan S. Nakhaee ve ark.’nın sistematik derleme ve meta-analizi üzerinden tramadol ve nöbet ilişkisini sizlerle tartışmak niyetindeyim.

Tramadol ve Nöbet

Literatür incelendiğinde; bulantı, kusma, vertigo, halsizlik, ağız kuruluğu, terleme ve postural hipotansiyon gibi terapötik tramadol kullanımına yan etkileri oluşabileceği gibi, doz aşımında taşikardi, koma, santral sinir sistemi depresyonu ve solunum depresyonu gibi ciddi klinikler karşımıza çıkabilmektedir.

Hem insan hem hayvan çalışmalarında gösterilmiştir ki, nöbet oluşumu, tramadolün terapötik veya doz aşımı kullanımıyla ilişkilendirilebilmektedir. Yüksek konsantrasyonlarda tramadol GABA reseptörlerini antagonize edebilse de, tramadolün tetiklediği nöbetlerin esas mekanizması kanıtlanamamıştır.

Her ne kadar, literatürde az sayıda çalışmada tramadol monoterapisinin nöbet riskini artırmadığı raporlanmış olsa da, genel kabul edilen görüş nöbetlerin tramadolün ciddi bir yan etkisi olduğu yönünde. Bu nedenle, tramadole maruz kalan hastalardaki nöbetle ilişkili olabilecek faktörlerin incelenmesi ilgi çekici olacaktır.

Sistematik Derleme ve Meta-Analiz

Bu makalede; son yıllarda tramadol kullanımı insidansının artmış olması ve nöbete sebep olabilecek karakteristik özelliklerinin bilinmeyenleri göz önüne alarak, tramadol zehirlenmesi, nöbet oluşumu ve bu nöbetlerle ilişkili faktörlerin incelenmesi açısından literatürde bu konularla ilgili basılmış yayınların sistematik olarak incelenmesi ve meta-analizinin yapılması planlanmış. Meta-analize belirlenilen kriterlere uygun 51 çalışma dahil edilmiş (1).

Çalışmanın amacı tramadol kullanımı olan hastalarda oluşan nöbetlerin sıklığıyla ilişkili bilimsel verilerin özetlenmesi ve hastalarda nöbet oluşumuna sebep olabilecek faktörlerin çalışılması olarak belirtilmiş. Sonuçlara bakıldığında nöbetlerin önemli ölçüde doza bağımlı ve özellikle erkek cinsiyet ile ilişkili olduğu gözlemlenmiş.

S. Nakhaee ve ark. gerçekleştirdikleri bu çalışma, tramadol maruziyeti olan hastalarda nöbet insidansı ve bununla ilişkili faktörleri inceleyen ilk sistematik derleme ve meta-analiz olarak göze çarpmakta. Fakat meta-analizde her çalışmanın sonuçlarını etkileyebilecek potansiyel değişkenler tam olarak ayarlanamamış. Örneğin birçok çalışma araştırılan vakaların yaş aralığını sınırlamamış.

Ancak bu konudaki toplu çalışmalar tramadol kullanımıyla nöbet gelişebileceğini doğruluyor. Bu nedenle, tramadol kullanırken nöbet gelişimi için risk faktörü bulunan veya daha önce nöbet geçirmiş olan hastalarda daha dikkatli olunmasını öneriliyor.

Figür: Tramadolün tetiklediği nöbetler 3 subgrupta incelenmiş: Zehirlenme, Töropatik Kullanım ve Kötüye Kullanım

Diğer Çalışmalar

İncelenen çalışmalara bakıldığında Tramadolün nöbet patofizyolojisine etkisi konusunda farklı görüşler mevcut. Bir pre-klinik çalışmada (2) tramadolün prokonvülzan ve antikonvülzan aktivitesi raporlanmakla beraber başka bir çalışmada, ilgili meta-analizle doğru orantılı olarak konvülsan etkinin doza bağımlı olduğu gösterilmiş. Burada değerlendirilen gözlemsel çalışmalara kıyasla daha düşük kanıt düzeyi olsa da, birçok vaka sunumu da tramadol kullanımı sonrasında nöbet gelişimini desteklemekte.

Tramadol maruziyeti sonrası oluşan nörotoksisitenin ise opiod etkilerinden ziyade seratonin ve noradrenalin gerialımının inhibisyonuyla ilişkili olduğu görülüyor. Yine de yüksek doz tramadolün sebep olduğu varsayılan GABA-A reseptör inhibisyonu, nöbet eşiğinin düşmesini açıklayabilir.

En yüksek nöbet sıklığının İranlı ve Mısırlı popülasyonda olduğunu gözlemlenmiş. Bu farklılıklar genetik faktörler, ırksal farklılıklar veya tramadol kullanım varyasyonlarından kaynaklanıyor olabilir. Farklı çalışma grupları ve sosyoekonomik durum, tıbbi bakıma erişim, hastalık geçmişi, hastalık risk faktörleri arasındaki farklılıklar ve tanı kriterleri de raporlanan nöbet oranlarının değişkenliğini açıklayabilir. Öte yandan yakın zamanda yayımlanan başka bir çalışmaya göre, tramadol doz aşımı sonrası nöbet gelişim sıklığının Asyalılarda daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bu da tramadolün bu popülasyonda sitokrom P450 2D6 tarafından daha az metabolize edilmesine bağlı olabilir (3).

Bu çalışmanın potansiyel olarak önemli bulgusu nöbet gelişiminin tramadol kullanımının dozuna bağlı olarak geliştiği yönündeki çıkarımıdır. Bu bulgunun bilimsel anlamda sınırlılığı ise klinik vakalardaki ilacın biyoyararlanımının bilinememesidir.

Çalışmada tramadol maruziyeti sonrası naloksan kullanımının nöbete sebep olan ya da nöbeti engelleyen bir etkisi olduğu kanıtlanamamış. Opiod toksisitesinde naloksan birinci tercih tedavidir, ancak tramadol aşırı dozu sonrası nöbetlerin engellenmesi amacıyla kullanımı konusunda tutarlı sonuçlar yoktur. Naloksanın prokonvülsif bir etkisi yoktur. Ancak nöbet gelişimini engellemesi sorusu mevcut veriler ışığında cevaplanamayacaktır.

Çalışmanın önemli 2 kısıtlılığı bulunuyor. Birincisi, farklı çalışmalar arasındaki benzerliğin meta-analiz için yetersiz olması, ikincisi ise uygun çalışma sayısı az olduğu için, çalışmaların kalitesi, çeşidi ve çalışma modeli değerlendirilememiş olmasıdır.

Son Söz

Bulgulara göre, tramadol kullanımı sonrası nöbet gelişimi doza bağımlıdır. Erkeklerde daha sık olmak üzere, hastanın cinsiyeti bu nöbetleri etkileyebilir. Naloksan kullanımı nöbet gelişimini arttırıyor gibi görünmemektedir. Bunlarla birlikte, tramadol kullanımının nöbet gelişimiyle ilişkisi kesin olarak söylenemez. Yine de güncel litaratür verileri ışığında, nöbet gelişimini indüklediği düşünülmektedir.

Referanslar

S. Nakhaee 2020: Tramadol and the occurrence of seizures: a systematic review and metaanalysis, Critical Reviews in Toxicology, DOI: 10.1080/10408444.2019.1694861
Potschka H, Friderichs E, Loscher W. 2000. Anticonvulsant and proconvulsant effects of tramadol, its enantiomers and its M1 metabolite in the rat kindling model of epilepsy. Br J Pharmacol. 131(2):203–212.
Bradford LD. 2002. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. Pharmacogenomics. 3(2): 229–243.

7 Haziran 2020 0 comment

Kutlama ve Anma

19 MAYIS ATATÜRK’Ü ANMA GENÇLİK ve SPOR BAYRAMIMIZ KUTLU OLSUN

by Erkman Sanrı 19 Mayıs 2020

written by Erkman Sanrı

GENÇLERİMİZİN VE AZİZ MİLLETİMİZİN

19 MAYIS ATATÜRK’Ü ANMA GENÇLİK VE SPOR BAYRAMI’NI

EN SAMİMİ DUYGULARIMIZLA KUTLARIZ.

BAŞTA BÜYÜK ÖNDERİMİZ GAZİ MUSTAFA KEMAL ATATÜRK OLMAK ÜZERE

TÜM ŞEHİT VE GAZİLERİMİZİ SAYGIYLA ANIYORUZ.

Prof. Dr. ARZU DENİZBAŞI

TATD TOKSİKOLOJİ Çalışma Grubu Başkanı

19 Mayıs 2020 0 comment

TATDakademik TFT

İlaçların Çevresel Etkileri

by Sefer ÖZGÜR 9 Mayıs 2020

written by Sefer ÖZGÜR

Modern tıp uygulaması ilaçlar olmadan sürdürülemez. Sağlık sistemine yatırımın artırılması, giderek artan dünya nüfusu, yaygın küresel pazar gibi gelişmeler sonucunda son birkaç on yıl içinde ilaç tüketiminde önemli artışa sebep olmuştur. Aynı zamanda laboratuvar tekniklerinin gelişmesi ile karasal alanda ve sularda litre başına mikrogram hatta pikogram düzeyinde ilaç artığı tespit edilmeye başlanmıştır. Bu gözlem çalışmalarına paralel olarak ilaç artıklarının çevresel konsantrasyonlarının çeşitli organizmalar üzerinde göstereceği ekotoksikolojik etkiler çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir.

Bu çalışmanın amacı ilaç artıklarının küresel düzeyi ve konsantrasyonları hakkındaki mevcut durumun güncel bir incelemesini sağlamak olmuş. Bu çalışma oluşturulurken yaklaşık 150 tane derleme incelenmiş ancak bu çalışmaların büyük çoğunluğu küresel düzeyde olmayıp çoğunlukla ulusal düzeyde kalmıştır. Çalışmada incelenen derlemelerin büyük çoğunluğunun sanayileşmiş ülkelerden olduğu, Afrika gibi az gelişmiş bölgelerden daha az derleme olduğu görülmüştür. Bu nedenle bu çalışma ilaç artıklarının ölçülebilen çevresel konsantrasyonlarının (MEC: Measured Environmental Concentration) küresel ölçekte kapsamlı bir araştırma ile incelenmesi amaçlamıştır. Kanalizasyon, yüzey suyu, yer altı suyu, musluk/içme suyu, toprak gübre ve diğer çevresel materyaller içerisinde ölçülen çevresel konsantrasyonlar) küresel bir veri tabanında derlenmiş ve bölgesel koşullara göre analiz edilmiştir. MEC düzeyleri aynı zamanda başka ekotoksisite çalışmalarından elde edilen etkisiz olduğu öngörülen ilaç düzeyleriyle karşılaştırılarak diğer canlılar üzerindeki potansiyel riskleri belirlemek için değerlendirilmiştir.

Materyal ve Metod

Çalışmaya sadece tanı, tedavi, önleme amacıyla kullanılan ilaçlar alınmış. Çalışma oluşturulurken “Web of Science” ve “Science Direct” gibi birçok arama motoru ve çeşitli ulusal ve bölgesel veri kaynakları kullanılmış. Veri tabanı toplam 32 farklı alandan oluşmakta ve bunların içinde ilacın ismi, ölçülen yerin çevresel özellikleri, ölçüm metodu, literatür atfı, yayının dili gibi veriler bulunmaktadır. Kuyu suyu, yeraltı suyu, içme suyu, kanalizasyon gibi farklı çevresel ortamlardan MEC ölçümleri yapılmış, coğrafi bölgeler ise Birleşmiş Milletler (BM) bölgesel gruplanması kaynak alınarak gruplandırılmıştır. Belirtmekte yarar var; veriler birçok ülkeden, farklı standardizasyon yöntemleri ile toplandığı için kısmi olarak heterojen bir veri tabanı mevcut. İlaç kullanım miktarları kamuya açık literatürden derlenmiş. Ücretli veri sağlayıcıları dışlanmış.

Bulgular

1016 orijinal yayın ve 147 derleme çalışması değerlendirilerek 123761 adet MEC verisi elde edilmiş. (Bu verilere ait homojen olmama, çoklu analizlerin farklı istatistiksel birimlerde olması gibi kısıtlılıklar mevcut.)

1987-2013 yılları arasındaki verileri kapsamakta. Ölçümlerin çoğu (%47’si) yüzey sularından olup diğer kaynaklar ise sırasıyla atık su (%40), yer altı ve içme suları (%8), toprak (%3) ve diğer (%2) şeklinde bildirilmiş. Verilerin 71 ülkeden olduğu ve MEC ölçümlerinin en çok Almanya ve Amerika Birleşik Devletlerinden olduğu görülmüştür.

WEOG: Batı Avrupa ve diğer grup; EEG: Doğu Avrupa grubu, GRULAC = Latin Amerika ve Karayip ülkeleri grubu

İlaç gruplarına bakıldığında antibiyotikler, analjezikler ve östrojenlerin en sık analiz edildiği görülmüş. Özellikle bazı bölgesel farklılıklar dikkat çekmiştir. Asya ve Afrika’da tespit edilen bazı antibiyotik ve antiviraller Batı Avrupa ülkelerinde hiç tespit edilmemiş.

16 adet ilacın artığı BM’in gruplandırmasında yer alan tüm bölgelerde tespit edilmiş. Ek olarak tetrasiklin bütün BM bölgelerindeki atık su arıtma tesislerinde tespit edilmiş. Küresel düzeyde en sık tespit edilen ilaç diklofenak olmakla birlikte karbamezapin, sülfametoksazol, ibuprofen ve naproksen de yüksek sıklıkla görülmekte. Bunun dışında tespit edilen diğer ilaçlar arasında östrojenler yer almaktadır. Afrika, Latin Amerika ve Karayipler gibi yeterli çalışma yapılmayan bölgelerden gelecek sonuçlarda eklenirse tespit edilen ilaç artıklarının çeşidi ve konsantrasyonu artabilir.

Her BM bölgesel grubunda yüzey suyu, yer altı suyu veya musluk /içme suyunda en az 38 farklı ilaç bulunmuştur.

İçme suyundaki ilaç verisi sınırlı olup, tespitlerin büyük kısmı Batı Avrupa (Almanya, İspanya…) ve diğer grup ülkelerden (Kanada, Çin…) gelen ölçümlere dayalı olup diğer bazı ülkelerde yapılan ölçüm sayıları yetersizdir.

Veri tabanı girişleri göz önüne alındığında, kentsel atık su baskın yayılma yoludur. En sık listelenen ikinci yayılma kaynakları hastanelerdir. Çoğu hastanenin yerinde kanalizasyon arıtma tesisi yoktur ve doğrudan kentsel kanalizasyon sistemlerine bağlıdır. İlaç artıkları için en sık listelenen üçüncü yayılma kaynağı ticari hayvancılıktır. Hayvanların idrar ve dışkısından atılan veteriner ilaçları ve metabolitleri, yağış olaylarından sonra yüzey sularına ve yeraltı sularına ulaşabilir. İnsan ve hayvanlarda ortak olarak kullanılan bazı antibiyotiklerden ötürü bu ilaçların kesin dağılım yollarının bilinmesi mümkün olmamaktadır. En sık bildirilen 10 ilacın her biri antibiyotik grubuna ait olup diğer ilaçların veri girişlerinde bölgesel farklılıklar mevcuttur.

Tartışma

Mevcut literatür taraması, ilaçların global olarak dağıldığını ancak veri girişlerinin Birleşmiş Milletler, Kuzey Amerika, Avrupa ve Çin gibi ülkeler daha fazla olması ve gelişmekte olan ülkelerden gelen verilerin ulaşılabilirliğinin henüz yakın zamanda artmaya başlaması nedeniyle gelişmemiş ve gelişmekte olan ülkelerde ilaç artığı bazında kirlenmenin daha az olduğu konusunda yanlılığa sebep olmuş gibi görünmektedir. Küresel olarak daha doğru bilgiye ulaşmak için çevresel konsantrasyonların kapsamlı olarak örneklenmesine ihtiyaç vardır. Ölçüm için gerekli ekipmanların elde edilmeleri ve bakımlarının maliyetli olması nedeniyle uluslararası iş birliği ve bilgi transferi şarttır.

İlaç üretim sektörü yavaş yavaş daha düşük üretim maliyetleri olan ülkelere kaymıştır ve bu da bu ülkelerde imalattan kaynaklanan yayılmanın artmasına neden olabilir. Ülkemiz bu duruma örnek olarak verilebilir.

Gelişmemiş ülkelerdeki arıtma ve lağım sistemlerindeki yetersizlikler ve kaçaklar, özellikle kurak ülkelerdeki bitkilerin maruz kaldığı ilaç miktarları da ayrıca dikkat edilmesi gereken konulardır.

MEC veri tabanı, su ekosistemlerindeki çeşitli ilaç konsantrasyonlarının akut veya kronik toksisiteye neden olduğunu da ortaya koymaktadır. Diklofenak’ın gökkuşağı alabalığında iç organlara zarar verdiğinden şüphelenilmekte ve Hint kıtasında ilaçla tedavi edilen sığırlarla beslenen akbabaların neredeyse yok olmasına neden olduğu görülmüştür. Kanada’da bir gölde yapılan araştırma sonucunda belirli konsantrasyon üzerinde östrojenik farmasötik kirlenmenin göldeki balıklarda feminizasyona neden olduğu görülmüş ve dünyanın birçok yerinde de benzer durumlar bildirilmiştir.

Avrupa Birliğinde yeni çıkan ilaçlar için çevresel risk değerlendirmesi zorunlu hale gelmiş ancak zorunluluk getirilmeden önce piyasadaki mevcut ilaçlar için değerlendirme yapılmamıştır. Mevcut literatür incelemesinde birçok ilacın aynı yerde eşzamanlı olarak bulunması da bu maddelerin uzun dönemde sinerjistik ve antagonistik olarak ekotoksikolojik etkilerinin ortaya konulması gerektiği görülmüştür.

MEC taramasında alınan örneklerin sınırlı sayıda ve belirli bölgelerden alınmış olması uzun dönem takibinde yetersizlikler olduğunu göstermektedir. Alınan örneklerin genellikle sorunlu bölgelerden seçilmiş olması da yanlılığa neden olabilir.

ABD Çevre Koruma Ajansının bir protokolü mevcuttur ve diğer bazı ülkeler de bu protokole uymaktadır ancak laboratuvarlardan güvenilir sonuçların alınabilmesine karşın şu anda standart bir protokol yoktur. Gelişmiş ülkelerdeki teknolojik cihazlar ile daha düşük ilaç seviyeleri de tespit edilebilirken bazı ülkeler için bu geçerli olmayabilir.

Ek olarak, çok sayıda bilinmeyen dönüşüm ürününe ek olarak 3000’den fazla farklı ilaç mevcuttur. Bu çalışma, bugüne kadar, sadece 713 madde ve bunların dönüşüm ürünleri için analitik prosedürlerin geliştirildiğini göstermiştir. Bu, tüm ilaçların % 75’ten fazlası için ölçüm yapılmadığı veya yapılamadığı anlamına gelmektedir.

MEC veri tabanına dahil edilmek için bir format belirlenerek verilerin girilebileceği bir web ara yüzü oluşturulması ön görülmekte, bölgesel ilaç tüketim modelleri ve çevreye yayılan yayılma yolları için modellemelerin oluşturulması önerilmektedir.

Sonuçlar

Bu çalışma, 1000’den fazla yayındaki çevresel ilaç konsantrasyonlar hakkındaki verileri içermekte olup 123.000’den fazla veri içeren bir MEC veri tabanına aktarılmıştır. Bulgulara bakıldığında;

Birincisi, ilaçlar sadece sanayileşmiş ülkelerde değil, küresel olarak tüm dünyada tespit edilmiştir. “Çevrede bulunan ilaçların” küresel bir endişe konusu olduğu sonucuna varılabilir. Batı Avrupa ve benzer gelişmiş ülkelerde daha fazla veri mevcut olmasına rağmen, ölçülen çevresel konsantrasyonların gelişmekte olan ve gelişmemiş ülkelerde giderek daha fazla tespit edilir hale gelmiş olması çevresel ilaç kalıntıların oluşumunun küresel ölçeğini ortaya koymaktadır.

İkincisi, bazı ülkelerde, bazı ilaç su düzeylerinin, etki göstermeyeceği ön görülen seviyelerin de üzerinde ölçülmesi yoğun nüfuslu bölgelerde kentsel kanalizasyon atıklarına maruz kalan bölgelerde olumsuz ekotoksikolojik etkilerin mümkün olabileceğini düşündürmektedir

Üçüncüsü, küresel olarak tespit edilen ilaçların sadece kısmi bir örtüşmesi vardır: farklı bölgelerde farklı ilaç gruplarına odaklanılmıştır; Asya’da antibiyotikler ve Afrika’da östrojenler gibi.

Dördüncüsü, kentsel atık sular baskın yayılma yoludur, ancak imalat, hastaneler, hayvancılık ve su ürünleri tesislerinden kaynaklanan atıklar da yerel olarak önemlidir.

Son olarak, kapsamlı bölgesel analizlerin yapılması için ulusal ilaç tüketimi ile ilgili kamuya açık veriler yetersizdir.

İlaçların modern tıpta sağladığı tartışmasız faydalar göz önüne alındığında, özellikle sağlık hizmetlerine erişimin hala sınırlı olduğu ülkelerde, ilaçların etkililiklerinden, ulaşılabilirliklerinden veya satın alınabilirliklerinden ödün vermeden çevresel etkileri azaltmak için potansiyel stratejiler oluşturulmalıdır. Uygun çalışma alanları oluşturma, risk azaltma, kapasite geliştirme ve teknik iş birliği ile küresel bir eylem planı oluşturulması gerekmektedir.

Kaynaklar

Aus der Beek, T., Weber, F.-A., Bergmann, A., Hickmann, S., Ebert, I., Hein, A., & Küster, A. (2016). Pharmaceuticals in the environment-Global occurrences and perspectives. Environmental Toxicology and Chemistry, 35(4), 823–835. doi:10.1002/etc.3339

9 Mayıs 2020 0 comment

Newer Posts

Older Posts