Tanım olarak, insan üzerinde psikolojik ve fiziksel tahrip yaratmak üzere kimyasal maddelerin zehirleyici özelliklerinden faydalanılarak üretilmiş maddelere, kimyasal silah denmektedir. Her daim çatışmaların yaşandığı coğrafyamızda ve son dönemde Ukrayna-Rusya savaşında tekrar tartışma konusu olan kimyasal silahlar dünyada belirli aralıklarla gündeme gelmektedir. Bu yazıda 2018 yılında Toxicology Letters’da yayınlanan Chemical warfare agents. Classes and targets (1) makalesini incelemeyi hedefledik.
Giriş
Sentetik zehirli kimyasallar (maddeler) ve biyolojik zehirler son yüzyılda kimyasal silah olarak geliştirilmiştir. Bu maddelerin etki mekanizmaları ile ilgili bilgiler sınırlıdır.
Kimyasal savaş ajanlarının sınıflandırılması
Kimyasal silahlar; tarihsel gelişim, fiziksel ve kimyasal etkiler, reaktivite ve hedef organlara yönelik olarak sınıflandırılabilirler.
- Tarihi ve potansiyel kullanımları
Hardal ve arsenik gibi bazı kimyasal maddeler, geçmişte kimyasal silah olarak dönüştürüldükleri için kimyasal savaş ajanları olarak adlandırılırlar. Saxitoksin gibi bazı maddeler ise, kimyasal silah olarak geliştirilmiş olup, günümüze kadar olan savaşlarda kullanılmamış bir ajandır. Kimyasal Silahların Yasaklanması Örgütü (Organisation for the Prohibition of Chemical Weapons), 2005 yılından beri yasaklanmış kimyasal silahları derleyen ve kullanımına karşı çalışmalar yürüten bir organizasyondur.
- Fizikokimyasal özellikleri, kökeni ve uygulamaları
Kimyasal özelliklerine göre; organik-inorganik, uçucu-uçucu olmayan, reaktif-reaktif olmayan, biyolojik-sentetik olarak sınıflandırılabilirler. Bazı potansiyel kimyasal savaş ajanları ve bazı öncüler, endüstriyel kimyasal işlemlerde büyük ölçekli ara ürünler olup, teknik olarak kimyasal fabrikaların harici kullanılabilir. Örneğin su dezenfeksiyonu için klor veya kozmetik ve terapötik uygulamalar için botulinum toksini kullanılmaktadır.
- Verdikleri hasarın ciddiyeti
Tüm kimyasal savaş ajanları akut etki göstermeyi hedefler ancak hepsi aynı oranda hayatı tehdit etmezler. Bazıları dakikalar içinde öldürürken (AChE inhibitörleri), bazılarının saatler süren asemptomatik latent periyodları vardır (fosgen gazı). Etkisiz hale getirmek için kullanılan maddeler insanları geçici olarak sakatlar. Taciz edici ajanlar genelde hayati olmayan organları etkilerler. Bunlara örnek biber gazı gibi göz yaşartıcı gazlar verilebilir.
- Hedef organlar
Reaktif, korozif maddeler; maruz bıraktığı göz, deri, havayolu gibi vücut bölgelerine zarar vermeyi hedefler. Buna karşılık, aşındırıcı olmayan toksik ajanlar, genellikle başlangıçta maruz kalınan organdan farklı spesifik bir biyolojik hedefle etkileşime girer.
Etkileyen faktörler
- Maruz kalma ve doz
Bir ajan; gaz, likid aerosol, solid aerosol, sıvı, yapışkan madde veya cephane halinde bulunabilir. Kurbanların çevresindeki madde konsantrasyonu buharlaşma basıncı, hava hareketleri, sıcaklığa bağlı olarak değişebilir. İnternal maruziyet; temas süresi, solunum sayısı, cilt nemlilik oranı gibi faktörlerle değişir.
- Bireysel duyarlılık
Aşırı aktif havayolu, yaş, cinsiyet, vücut büyüklüğü (çocukların burnu yere daha yakındır), vücut ağırlığı, hedef proteinlerdeki polimorfizm veya biyotransfer enzimleri maruziyeti etkileyecek durumlardır.
Etki mekanizmalarında genel dikkat edilecek noktalar
- Spesifik ve spesifik olmayan zehirlenme mekanizmaları
Botulinum toksini ve organofosfatlar gibi bazı ajanlar yalnız seçilmiş biyokimyasal yolak ve reaksiyonları ve bazı hücre tiplerini etkilerler. Diğer uçta ise, hardal gazı gibi, maruz kalan her tür dokuda çok çeşitli biyomoleküllere saldıran ve onları alkilleyen bazı yüksek reaktif kimyasallar bulunur.
- TRP (geçici reseptör potansiyeli) reseptörleri ve nörojenik inflamasyon
TRP kanalları tüm hücre tiplerinde bulunur, ancak duyu sinir uçlarında bol miktardadır. TRP kanalları fiziksel ve kimyasal olarak sıcaklık, membrandaki aksiyon potansiyeli değişiklikleri, osmotik stres, endojen inflamatuar mediatörler, ve kimyasal ajanlarla aktif hale gelebilirler. Bu reseptörlerin birçok sağlık sorununda aktif rol oynadığı düşünülmektedir.
TRPV1-TRPA reseptörleri spesifik olmayan kemosensörlerdir. Daha önceden kapsaisin reseptörü veya vanilloid reseptör olarak da adlandırılan TRPV1 reseptör biberden kaynaklı yanma hissini alır. TRPA reseptörleri ve alkali ajanlar, endotoksinler ile ilişkisi çalışma konusudur. Bu reseptörler sinerjistik etki gösterebilirler. TRPM8 reseptörü akciğer ve havayolu sistemlerinde kemoreseptör olarak rol oynarlar.
- Hasar ve onarım
Toksik hücre hasarı nekroz ve apopitoza sebep olabilir. Bunlar hasarlı hücrenin kendinden (intrinsik yol) veya komşu hücrelerinden (ekstrinsik yol) kaynaklı olabilir.
Etki mekanizmaları
- Ölümcül ajanlar
Sinir sistemini etkileyenler
Birçok kimyasal silah için kolinerjik sinaps aralığı hedeftir. AChE-inhibitörleri (organofosfatlar veya sinir kimyasalları/gazları) son 30 yılda 5 milyondan fazla insanın hayatını kaybetmesine sebep olmuştur. Zehirlenmenin en sık kaynağı bilinçli veya bilmeden alınan insektisitlerdir. Yıkıcı toksik etkileri, 1995 Tokyo metro saldırısında kullanılan sarin ile görülmüştür.
Tabun, sarin, soman ve VX gazı bu gruba girer. Tamamı AChE’yi sinaps ve kavşak sonrasında inhibe eder. VX gazı en toksik ve ciltten emilebildiği için en tehlikelisi olarak görülür. Eritrositlerdeki AChE ve kan plazmasındaki butirilkolinesteraz inhibisyonun tanı belirteci olarak kullanılır.
Muskarinik ve nikotinik ACh-reseptörleri santral ve periferik sinir sisteminin farklı hiyerarşik bölümlerinde görev alırlar. Otonom sinir sisteminde, AChE inhibitörlerinin etkisi sonucu pupillerde daralma, bronkokonstrüksiyon, gastrointestinal motilitede artış, terleme, kardiyak aktivitede artma görülebilir. İskelet kaslara etkileri sonucu fasikülasyonlar, seğirmeler, paralizi, beyne olan etkilerinden kaynaklı olarak konfüzyon, ataksi, nöbet ve koma görülebilir. Bronkokonstrüksiyona veya SSS depresyonuna bağlı solunum yetmezliği karakteristik ölüm sebebidir.
Saxitoksin ve ilişkili toksinler, paralitiktir, kabuklu deniz hayvanları zehirlenmelerinin sebebidir. Voltaj kapılı sodyum kanallarını selektif inhibe eden, çok güçlü bir nörotoksini vardır. İlerleyen flask paralizi ile kendini gösterir ve solunum yetmezliğine sebep olabilir.
Botulinum toksini bilinen en güçlü zehirlerdendir. Zehirlenme bulguları; kraniyal sinir paralizileri, görme problemleri, yutma güçlüğü ve konuşma zorluğu olabilir. Zehirlenme ilerledikçe sırtta ve ekstremitelerde güçsüzlük, flask paralizi ve solunum yetmezliği görülebilir.
Nikotin, bitkisel insektisittir. Tütün ürünlerinde bulunur. Nikotin farmakolojik ve toksik etkisini kolinerjik sinir sisteminin nikotinik reseptörlerine bağlanarak ve bunları aktive ederek gösterir. Nikotinin silah olarak kullanımı yakın zamanda evrimleşmiştir.
Kan ürünlerini etkileyenler
Karbonmonoksit, hidrojen siyanid ve siyanogen klorid genellikle kan gazları olarak sınıflandırılır, hücresel solunumu baskıladıkları için genelde yanıltıcıdırlar.
Arsine, hafif sarımsak benzeri kokuludur, renksizdir, yarı-iletkenlerin sentezinde kullanılır. Havadan ağırdır ve düşük konsantrasyonlarda bile ölümcüldür. Kimyasal silah olarak kullanılması önerilmiş olsa da silah haline getirilememiştir. Arsine gazı zehirlenmesi bulguları klinik olarak inhalasyonu takiben 4-6 saat sonra başlar. Baş ağrısı, bulantı, kusma gibi bulguları vardır. Zehirlenmenin birincil mekanizması anemiye sebep olacak şekilde masif hemolizdir. Böbrek yetmezliği sık görülür, idrar koyu kırmızıdır. Solunum yetmezliği gelişebilir.
Havayolu ve akciğeri etkileyenler
Bu grup “boğucu ajanlar” olarak da adlandırılır. İrritan, korozif ve/veya kimyasal olarak yüksek oranda aktif gaz ve aerosoller bu gruba dahildir. Hava Yollarında bulunan TRP reseptörleri bir çok akciğer hastalığının patogenezinde rol oynadığı gibi bu yolla zehirlenen hastalarda da mekanizmada görev alır.
Fosgen (karbonil diklorür) basit formüllü bir kimyasal silahtır. Solunduğunda TRP reseptörleriyle etkileşime geçerek akciğer toksisitesinde rol oynadığı düşünülmektedir. Su ile temas ettiğinde, karbondioksit ve hidroklorik aside ayrışır, asit kaynaklı hasara neden olur. Maruz kalan insanlar, önce havayolu irritasyonunu hissedebilir, takiben alveollerde hasar ve onarım kaskadı, lokal inflamatuvar yanıt, kan akımında azalma ve bronkokonstrüksiyon durumlarını içeren, semptomsuz olabilen bir latent periyoda girerler. Bu doku hasarları sonunda dokular arasına su geçişi ve alveollere su geçişi sonrası intestinal ve akciğer ödemi gelişir. Bu da gaz alışverişini bozar ve solunum yetmezliği geliştirir. Solunan fosgen gazının birincil hedefi akciğer olmasının yanısıra deriyle temas sonrası deri irritasyonu ve eritem görülebilir.
Deri ve yüzey dokuları etkileyenler
Deriyi hedef alan kimyasallar genellikle yağlı ve yapışkan olması itibariyle uzun etkili ve karakteristik cilt bulgularına yol açarlar. Hardal yağına benzeyen kokularından dolayı hardal ajanları bu ismi almıştır. Temel olarak kükürt ve azot hardalları olarak 2 çeşit hardal ajanı vardır. İkisi de kimyasal olarak kararlı değildir. Guanine bağlanması DNA kırılmalarına ve çapraz bağlara neden olur, bu da hücresel onarım ve/veya ADP-ribozilasyon gibi bozulma sinyalleri için bir kontrol noktası oluşturur; bu da apopitozu başlatabilir. Yağ asitleri ile etkileşimi membran hasarına neden olabilir. Kükürt hardalının cilt etkileri genellikle yarım gün sonra veya daha uzun sürede ortaya çıkar, azot hardallarının ki daha hızlı ortaya çıkabilir. Erken dermatolojik semptomlar kaşıntı, eritem ve ödemi içerir. Havayolu hasarı, hardal ajanlarına bağlı ölümlerde, genelde son sebeptir. Kükürt hardalları doz bağımlı olarak ackiğer TRPA1 reseptörlerini aktive eder. Hardal ajanları ilişkili göz hasarı geri dönüşümsüz olabilir.
Fosgen oksim buharı hoş olmayan bir kokuya sahiptir ve güçlü bir tahriş edicidir. Semptomlar hardal ajanlarına benzer, ancak daha hızlı ortaya çıkar. Madde deriye nüfuz eder ve anında ciddi deri hasarına neden olur.
Lewisite, lipofilik bir sıvıdır ve deri yoluyla kolayca emilir. Deride ani yanma hissine, eritemle birlikte ağrılı deri iltihabına ve ardından kabarmaya neden olur. Gözler ve solunum yolları da başlıca hedef organlardır. Sistemik toksisite kapiller duvarı bozar, kan volümünün kaybına ve Lewisite şoku tablonun ortaya çıkmasına sebep olur.
Hücresel solunumu etkileyenler
Hücresel solunumu etkileyen ajanlar kanda oksijen taşınmasını veya mitokondriyal düzeyde oksidatif fosforilasyonu bozarak etki gösterirler. Karbonmonoksit (CO) hücrelere oksijen sunumunu bozar, hücrelere oksijen sunumu azalır ve mitokonriyal ATP sentezi durma noktasına gelir. Yüksek oksijen ihtiyacı olan organlar birincil olarak etkilenirler. Azalmış beyin aktivitesine ikincil olarak baş dönmesi, sersemlik, bilinç kaybı ve son olarak ölüm görülür.
Hidrojen siyanür ya da daha doğrusu siyanür anyonu Fe+3 formundaki heme karşı bir afiniteye sahiptir. Siyanür, hemoglobinin oksijen taşımayan Fe+3 formu olan methemoglobine sessizce bağlanır ve kanda oksijen taşınmasını azaltmaz. Başlıca toksik hedef mitokondride bulunan sitokrom c oksidazdır. Blokajı oksidatif fosforilasyonu bozar ve hücresel ATP eksikliğine neden olur. Semptomlar içinde bulantı, nöbet, solunum sıkıntısı, apne, kardiyak arrest vardır.
Siyanid klorür ilk olarak reaktivitesi nedeniyle gözler ve solunum yolları için güçlü bir tahriş edicidir ve hızla boğulmaya neden olur. İkinci olarak, kana karıştığında, kırmızı kan hücreleri onu hidrojen siyanüre dönüştürür ve bu da sitokrom c oksidazı inhibe eder.
Diğer hücre fonksiyonlarını etkileyenler
Risin 50 yıl önce siyasi bir cinayette kullanıldıktan sonra dikkat çekmiştir. Ağız yoluyla alındıktan sonra toksik etkiler gastrointestinal mukoza üzerinde gerçekleşir. Solunum yoluyla alınması sonrası sistemik etkilenim görülür. Risin AB toksinler grubuna dahildir. A proteininde enzimatik aktivite vardır ve B zinciri ise hücre yüzeyindeki galaktoz artıklarına bağlanan lektindir. AB kompleksi hücre içine endositoz ile alınır. A zinciri ribozomlarda serbest kalır. Protein sentezi inhibisyonuyla semptomların başlaması arasında latent periyot vardır. Solunum yoluyla alınan risin öksürük, ateş ve akciğer hasarına neden olur.
Şarbon sporları Gruinard isimli İskoç adasında 1942 yılında muhtemel biyolojik silah olarak denenmiştir. Bacillus anthracis yüksek oranda bulaşıcı olmasının yanısıra, 3 adet oldukça potent toksin proteini üretmektedir. Bu toksinlerin etkisiyle apopitoz ve hücre ölümü gerçekleşir.
Osmium tetroksid son derece zehirli olarak bilinir. Havayollarına, gözlere ve cilde güçlü irritan olarak etki eder. Semptomları kükürt hardallarına benzerdir.
- Etkisiz hale getiriciler
Bu ajanlar bireylere öldürücü zararlar vermeden hareket etmelerini veya savaşmalarını önleyici olarak etki gösterirler.
Sakinleştiriciler
Carfentanil, yalnızca büyük hayvanlarda sedatif olarak kullanılması için onaylanmıştır. Morfin reseptörleri üzerinden etki eder. Morfin reseptölerinin karakteristik özelliği olarak solunum depreyonu yapabilir.
Izofloran, Moskova tiyatro saldırısında kullanılan uyutucu aerosollerden biri olarak düşünülse de böyle bir anestezik kokteylin büyük bir salonda uyutucu ve güvenli dozda verilmesi pek mümkün değildir.
3-Quinuclidinyl benzilate (QNB) psikoaktif bir uyarıcıdır. Görünür duman şeklinde aerosol haline getirilebilir. Yapısal olarak atropine benzer ve muskarinik reseptörleri yarışmalı olarak antagonize eder. Etkisiz hale getirme fonksiyonları 2-3 saat sonra başlar. Uyku hali, konfüzyon, dezoryantasyon ve apati görülebilir.
Halusinojenler
LSD 1960’larda özellikle illegal uyuşturucu madde olarak kullanılan, kimyasal silah ajanı potansiyeli olan bir maddedir.
Kusma ajanları
Kusmanın, kötü koku, bozuk yiyecek, gebelik, taşıt tutması, kemoterapi, gastrointestinal hastalıklar, intrakraniyal hadiseler ve kimyasallar gibi bir çok sebebi vardır. Duyu ve motor vagus sinirleri önemli olmakla birlikte,TRPV1 reseptörleri de kusma da rol oynamaktadır. Kusturucu ajanlar tipik olarak arsenik ilişkili ajanlardır.
Difenilaminklorarsin, hapşırma ilacı olarak da bilinen pudra veya aerosol şeklinde bir maddedir. Birkaç dakika içinde hapşırmayı tetikler, yüksek dozlarda bulantı, kusma, baş ağrısına sebep olabilir. İstenmeyen etkiler, maruziyet sonrası hemen kaybolurlar ancak ciddi hastalık ve hatta ölüm dahi görülebilmektedir.
Difenilklorarsin ve difenilsiyanoarsin, bağlantılı birincil etkileri vardır. Öksürüğü, gözlerde yanmayı, hava yollarında ve akciğerde yanmayı tetikler.
- Toplu olaylara müdahalede kullanılan ajanlar
Göz yaşartıcılar
Göz yaşartıcı gazlar gözlerde yanma hissine sebep olurlar ve lakrimal bezi uyararak gözyaşı salgılanmasına sebep olurlar.
Alfa kloroasetofenon (CN), o-klorobenziliden malononitril (CS) ve biber türevi oleoresin capsicum (OC) bu grubun temsilcisidir.
Kötü kokular
Kötü kokular halsizlik ve kaçış refleksi yaratır. Bütanethiol gibi merkaptanlar son derece düşük eşik seviyesine sahip kötü bir kokuya sahiptir.
Sonuç olarak kimyasal silahların yasaklanması büyük bir insani başarıdır. Mevcut kimyasal silah listelerine yenilerinin eklenmemesi herkesin temennisidir. Ancak, kara listede yer alan yeni eğlence ilaçlarının devam eden gizli sentezine benzer şekilde, potansiyel yasadışı faaliyetlerin de farkında olmak gerekir. Bu tür bilinmeyen tehditler karşısında, hazırlıklı olmak, bilgileri güncellemek, analitik yöntemleri uyarlamak ve uygun terapötik yöntemler geliştirmek önemlidir.
Kaynakça
1. Chemical warfare agents. Classes and targets. Schwenk, Michael. 293, basım yeri bilinmiyor : aToxicology Letters, 2018.
