Anasayfa TATDakademik Toksin kaynaklı nöbetler

Toksin kaynaklı nöbetler

by Ömer Taşkın
0 comments

Toksikoloji Farkındalık Takımı’mızın (#TFT) bu ayki yazısında Neurologic Clinics dergisinin Şubat 2025 sayısında yayınlanan “Toxin-Induced Seizures” başlıklı yazısını tartışacağız.1 Yazarlar yazıda genel olarak nöbete neden olan ve sık görülen toksinleri, gelecekte karşımıza çıkabilecek toksinlerin tanımlanmasına yardımcı olmak için toksinlerin mekanizmalarını ve seçilen toksinlere özgü (varsa) tedavi yaklaşımlarını ele almışlardır.

Giriş

İlaçlar, kimyasal maddeler ve çevresel toksinlere maruziyet ve bu maddelerin maruziyetlerinden sonrası geri çekilmesi nöbete neden olabilir. Toksin kaynaklı nöbet insidansı belirsizdir ancak sık olduğu tahmin edilmektedir. Toksinler temel olarak merkezi sinir sistemi (MSS) uyarıcı yollarını uyararak, MSS inhibitör yollarını inhibe ederek, uzun süreli SSS depresanlarının geri çekilmesi mekanizmaları ile nöbete sebep olurlar. Birçok ilaç ve toksin nöbete sebep olabilir. Bunlar tablo 1’de İngilizce başharflerinin kısaltmasıyla “PLASTIC” olarak gösterilmiştir. Bu yazının amacının dışında olmakla birlikte bazı ilaç kaynaklı metabolik bozukluklar da (karbon monoksit ve hipoksi, insülin ve hipoglisemi gibi) nöbete sebep olabilir.

Tablo 1 PLASTIC mnemonic

PPhencyclidine, pesticides, phenol, propoxyphene
LLead, lithium, lindane, local anesthetics
AAntidepressants, antipsychotics, anticonvulsants, antihistamines, abstinence syndromes
SSalicylate, sympathomimetics, strychnine, solvents, shellfish (domoic acid)
TTheophylline, tricyclic antidepressants, thallium, tobacco (nicotine)
IIsoniazid, insulin (and other causes of hypoglycemia), insecticides
CCamphor, cocaine, cyanide, carbon monoxide, chloroquine, cyclonite (C4 plastic explosive), Cicutoxin

Uyarıcılar

Uyarıcılar beyindeki eksitasyon-inhibisyon mekanizmalarını bozarlar ve ajite bir deliryum ortaya çıkarırlar. Birçok uyarıcı dopamin, serotonin (5-HT), norepinefrin (NE) ve epinefrin salınımını artıran ve aynı zamanda sinaptik boşluktan bu maddelerin geri alımlarını engelleyerek bu maddelerin hücre dışı konsantrasyonlarını artıran sempatomimetik maddelerdir. Bu sendrom anksiyete, deliryum, terleme, hipertansiyon, taşikardi, hiper refleksi, midriyazis, paranoya, piloereksiyon ve nöbet ile karakterizedir. Status epilepticus, sempatomimetik sendromun ciddi bir komplikasyonudur.

            Kokain, dopamin taşıyıcıyı engelleyerek sinapslarda dopamin, 5-HT ve NE artışına sebep olur ve sodyum kanal blokajı yapar. Genelde görülen toksidrom kliniğinde hipertansiyon görülmekle birlikte sodyum kanal blokajından dolayı hipotansiyon, QRS uzaması, yaşamı tehdit edici aritmi görülebilir. Nöbet, metabolik asidoz, hipertermi görülebilir. Tedavide b-bloker ilaçlar yerine benzodiazepinler tercih edilmelidir.

            Amfetaminler, presinaptik veziküllerden monoamin salınımını artırır, monoamin oksidazı (MAO) ve dopamin geri alım taşıyıcısını engelleyerek dopamin düzeyini artırır. Artan 5-HT ve dopamin aktivitesine bağlı psikojenik semptomlar görülebilir. Hipertermi, midriyazis, kasılma, rijidite, ajitasyon-deliryum bulgularını içeren seratonin sendromu gözlenebilir.

            Sentetik katinonlar veya banyo tuzları, sıklıkla nöbet ile sonuçlanabilen bir suistimal maddesi olarak karşımıza çıkmaktadır. Nöbetlerin NE, 5-HT ve dopamin aktivitesinin artmasından kaynaklandığı düşünülmektedir.

            Benzilpiperazin (BZP), triflorometilfenilpiperazin (TFMPP) ve 3,4-metilendioksi-metamfetamin (MDMA) nöbete yol açtığı bildirilen psikositimülan ilaçlar arasındadır. BZP dopamin ve NE artırırken, TFMPP 5-HT agonist aktiviteye sahiptir. MDMA hem 5-HT salınımını artırır hem de geri alımını inhibe ederek etki gösterir. MDMA’nın ayrıca hipokampusta glutamik asit dekarboksilazı azalttığı, hipokampüs içinde nöbete yol açabilecek hücre dışı glutamat artışına neden olduğu ve GABAerjik nöronal hücre ölümüyle sonuçlandığı gösterilmiştir. MDMA için toksidrom kliniğinde hipertansiyon, hipertermi, taşikardi ve hepatotoksisite görülebilir. Seratonerjik sendrom, uygunsuz ADH sendromu görülebilir. Benzodiazepinlerle yapılacak nöbet tedavisine ek olarak serumda sodyum takibi ve hiponatremi durumunda elektrolitlerin düzeltilmesi gerekmektedir.

            Bupropion ve venlafaksin, toksin kaynaklı nöbetlerin sırasıyla %23’ünü ve %6’sını oluştururlar. Bupropion, presinaptik dopamin ve NE geri alın taşıyıcılarını inhibe eder, dopamin, NE ve 5-HT veziküllerin salınımını artırır. Bu durum taşikardi, titreme, ajitasyona yol açar ancak nöbet SSS toksisitesi belirtileri olmadan da görülebilir ve 24 saat sonra bile ortaya çıkabilir. Aynı zamanda kardiyak gap kavşak blokajına bağlı QTc aralığında uzama, QRS genişlemesi, Torsade de Pointes görülebilir. Venlafaksin ise 5-HT ve NE geri alımını inhibe eder. QRS genişlemesi ve QTc aralığında uzama görülebilir.

            Sentetik kanabinoidler, SSS’de tam kanabinoid reseptör-1 (CB1R) agonizmi yoluyla psikoaktif etki gösterirler. Doğrudan sempatomimetik olmamakla birlikte uyarıcı bir sendrom oluşturabilirler. Nöbetler dışında anksiyete, psikoz, ajitasyon ve taşikardi görülebilir.

            Fensiklidin (PCP), N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir ve limbik sistemdeki reseptörlere yüksek afinite ile bağlanır. Aynı zamanda dopamin, NE ve 5-HT geri alım inhibitörüdür. Genellikle ajitasyon, nöbet, psikoz ve bilinç değişikliği ile giden toksidrom görülür. Tedavide benzodiazepinler kullanılır. Kardiyak etkilenim için QRS ve QTc mesafelerinin izlenmesi, aritmi ve kardiyak iskemi açısından takip gerekir. Aritmilerin birincil tedavisi için sodyum bikarbonat önerilir. Magnezyum replasmanı gerekebilir.

Kolinerjik Ajanlar

Asetilkolin (Ach) agonistleri, nikotinik veya muskarinik reseptörleri bağlayarak aktivitelerini artırmak suretiyle doğrudan uyarırlar. Alternatif olarak, bazı ajanlar asetilkolines- terazı inhibe ederek intrasinaptik parçalanmasını önleyerek sinir terminalinde asetilkolin miktarının artmasına neden olur. Farklı çalışmalar, muskarinik veya nikotinik reseptörlerin her ikisinin de beynin bölgesine bağlı olarak (nikotinik reseptörler tarafından bazal ön beyin veya muskarinik tarafından zona incerta) nöbetlerden sorumlu olabileceğini göstermiştir

Pilokarpin, sarin ve VX in vivo olarak muskarinik reseptör etkisini artırarak nöbetlere ve status epileptikusa yol açtığı gözlenmiştir. Tedavilerinde atropin, pralidoksim yanısıra nöbetlerin tedavisinde benzodiazepinler kullanılır.

GABA Antagonistleri

            GABA-A reseptörü bir klor iyon kanalıdır. GABA-erjik nöronlarda post-sinaptik GABA-A reseptörleri ve presinaptik GABA-B reseptörleri bulunur. GABA-A reseptörüne bağlandığında, GABA hücre içine klor iyonu akışına neden olarak hiperpolarizasyona yol açar ve böylece aksiyon potansiyellerini inhibe eder. GABA-A agonistleri (yani benzodiazepinler ve barbitüratlar) serebral aktiviteyi azaltır ve bu ilaçlardan kaynaklanan toksisite koma ile sonuçlanır. Yoksunluk durumları status epileptikusun yanı sıra nöbetleri de hızlandırabilir. GABA-B reseptörleri ikinci haberci sistemlerine sahiptir; presinaptik GABA-B’nin bağlanması GABA salınımının önlenmesiyle sonuçlanır. Postsinaptik GABA-B reseptör aktivasyonu, GABA-A’dan daha yavaş ve daha uzun bir inhibisyona neden olur. GABA-B aktivitesi kas gevşemesi, bilişsel işlevde azalma, ağrı, bronşiyoler gevşeme, bulantı, bağırsak peristaltizminde azalma ve baş dönmesi ile sonuçlanır.

            Nöbete sebep olduğu bilinen yaygın olarak kullanılan bir analjezik, kısmi mu-opioid agonisti tramadoldür. Nöbet mekanizmaları tam olarak aydınlatılmamış olsa da, GABA-A antagonizminin, 5-HT inhibisyonunun ve NE geri alımının azalmasından kaynaklanmaktadır. Baklofen ise bilinen bir GABA-B reseptör antagonistidir ve zehirlenmenin yanı sıra yoksunlukla nöbete neden olur.

            Toksin kaynaklı nöbetlerde ana mekanizmalardan birisi, GABA sentezi için gereken glutamatın, glutamik asit dekarboksilaz yoluyla GABA’ya dönüştürülmesi gerekmekte ve bu reaksiyon için piridoksin (B6 vitamini) koenzim olarak kullanılmaktadır. Piridoksin eksikliği aşırı glutamat aktivitesine ve GABA tüketilmesine neden olabilir. Ortaya çıkan GABA eksikliği, GABA-A kanallarının açılmasını engeller, yani reseptör işlevi için GABA’nın kendisi gereklidir. Dolayısıyla, benzodiazepinler piridoksin eksikliği durumunda nöbet tedavisinde tek başlarına başarılı olamayacaklardır. İzoniazid (INH), piridoksin fosfokinaz inhibitörüdür, bu da aktif B6’nın tükenmesine neden olur, bu nedenle glutamattan GABA sentezi devam edemez. INH’dan kaynaklı nöbetleri tedavi etmek için benzodiazepinler ve piridoksine ihtiyaç vardır.

Penisilin, sefalosporinler (özellikle sefepim), karbapenemler ve florokinolonların hepsi GABA-A reseptörüne bağlanır ve inhibe eder, bu da Cl akışının azalmasına neden olarak konvülsif aktivitenin inhibe edilmesine değil teşvik edilmesine izin verir. Penisilin ve aztreonam da kanala bağlanarak klorür akışını engelleyerek GABA tonusunun azalmasına neden olabilir. Penisilinin ayrıca konvülsiyon üretmek için GABA-A reseptörü üzerindeki benzodiazepin bölgesine doğrudan bağlandığı varsayılmıştır.

Literatürde GABA agonistlerinden akut yoksunluğun nöbetle sonuçlandığı gösterilmiş ve sedatif yoksunluğu toksin kaynaklı nöbet nedeni olarak artmıştır. Benzodiazepinler, etanol, barbitüratlar ve baklofen gibi GABA agonistlerinin kronik kullanımı beyinde GABA reseptör yoğunluğunun azalmasına neden olur. Daha sonra, ilacın aniden kesilmesi, inhibitör etkiyi desteklemek için daha az GABA tonu ile göreceli olarak karşı çıkılmamış uyarıcı etkiden kaynaklanan nöbetle sonuçlanır. Flumazenil ilacı GABA reseptöründe kısmi bir agonisttir. Bazen aşırı dozda geri döndürücü ajan olarak kullanılan bir ilaçtır, ancak reseptörlere rekabetçi bir şekilde bağlanarak, genel GABA tonusunu azaltarak ve böylece nöbete neden olarak akut GABA yoksunluğunu hızlandırdığı bilinmektedir.

Trisiklik antidepresanlar (TCA) toksin ilişkili nöbetlerin üçüncü önde gelen nedenidir. GABA-A antagonizmi ile nöbeti tetiklerler. SSRI’lar ve seçici serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri dahil olmak üzere diğer antidepresanların nöbete neden olduğu gösterilmiştir. Venlafaksin 5-HT ve NE’yi artırarak tek başına veya diğer serotonerjik alanlarla nöbet aktivitesine neden olur.

Glutamat Agonistleri

Glutamat agonistleri nöbet aktivitesini tetiklemek için 3 alt grup reseptörü bağlar: (1) NMDA, (2) AMPA ve (3) kainit. Aksiyon potansiyellerini daha da sürdürmek ve hiperaktiviteyi artırmak için Na akışını ve sinir hücrelerinden K çıkışını teşvik ederler. Glutamat taşıyıcı inhibisyonu da sinaptik yarıkta aşırı glutamat ile sonuçlanır ve nöbete neden olan uyarımları artırır. Kabuklu deniz hayvanları tarafından tüketilen alglerin ürettiği domoik asit insanlar tarafından da oral yolla alınabilir. Nöbetler glutaminerjik AMPA reseptör aktivasyonundan kaynaklanır. Büyük kırmızı şapkalı ve beyaz benekli Amanita muscaria mantarları halüsinojenik etkileri nedeniyle bilinçli veya bilinçsiz olarak tüketilmektedir. İbotenik asit ve muscimol mantarın kapaklarında bulunan toksinlerdir. İbotenik asit SSS uyarımına neden olurken, muscimol SSS depresyonunu teşvik eder. İbotenik asit, SSS’deki glutamik asit reseptörlerinde uyarıcı etkilere yol açar ve bu da nöbete neden olmaktan sorumludur.

Histamin Antagonistleri

Histamin, GABA, glutamat, DA, 5-HT ve ACh yolaklarında rol oynayan çeşitli hücre içi yolakları teşvik etmek için G proteinine bağlı reseptörlerine bağlanarak nöbeti inhibe edebilir. Nöbetler, histamin reseptöründeki antagonizmden kaynaklanan eksitotoksisiteden kaynaklanır. Difenhidramin belki de nöbete neden olan en yaygın antihistaminiktir. Nöbetlerin tedavisi benzodiazepinleri içerir, ancak genel olarak nöbetler genellikle kendi kendini sınırlar ve daha fazla antihistaminikten kaçınılması teşvik edilir.

Adenozin Antagonistleri

Hücre içi adenozin, hücresel enerji için adenozin-difosfatın (ADP) adenozin-trifosfata dönüştürülmesinde kullanılır; baz bileşik, adenozinden adenozin monofosfatın formüle edilmesine yardımcı olmak için adenozin kinaz tarafından aracılık edilir. Adenozinin nöbet aktivitesiyle ilişkisini hücresel düzeyde özetlediği için bunu anlamak faydalıdır. Adenozin kinazın aşırı aktivitesi ile adenozin alımı, düşük sinaptik adenozin seviyelerine yol açar ve bu da nöbet aktivitesi riskinin artmasına neden olur. Tekrarlayan nöbetler veya status epileptikus olasılığının yüksek olması muhtemelen adenozinin endojen anti-nöbet etkilerindeki rolünden kaynaklanmaktadır. Teofilin, prevalansı azalmakla birlikte, adenozin antagonizminin yaygın bir örneğidir.

Kafein de dahil olmak üzere diğer metilksantinler, benzer bir mekanizmayla toksisitede nöbete neden olmak için adenozin yolları üzerinden etki eder. Diğer uyarıcılar veya teofilin ile karşılaştırıldığında, kafein kaynaklı nöbet insan çalışmaları arasında literatürde daha az yer almaktadır, ancak hayvan modellerinde tanımlanmıştır. Birlikte, bazılarının kafein kullanımı sırasında altta yatan epilepsisi olan hastalarda nöbet eşiğinin düştüğünü bildirdiği unutulmamalıdır. Toksisitede adenozin antagonisti aracılı nöbetlerin tedavisi öncelikle suç teşkil eden ajanın kesilmesini ve nöbetin kesilmesi için benzodiazepinlerle destekleyici tedaviyi içerir. Uzamış nöbetler veya status epileptikus için mekanik ventilasyon başlatıldıktan sonra barbitüratlar veya propofol gerekebilir. Daha iyi eliminasyon için hemodiyaliz endike olabilir.

Eve gidecek notlar

  • Benzodiazepinler, toksin kaynaklı nöbetlerin akut tedavisinde ilk basamak tedavidir.
  • Toksinlerin sistemik etkilerini belirlemek ve tedavi etmek için elektrolit, böbrek ve karaciğer fonksiyon testlerinin yanı sıra elektrokardiyogram da gereklidir.
  • Toksinlerin erken teşhisi zordur. Hastanın uygun bakım ve tedavisini sağlamak için ayrıntılı, öykü, muayene ve klinik toksidromlara dikkat etmek gereklidir.
  1. Phillips HN, Tormoehlen L. Toxin-Induced Seizures. Neurol Clin. 2020;38(4):867-879. doi:10.1016/j.ncl.2020.07.004

You may also like

Leave a Comment