Yazılar – Sayfa 5 – Toksikoloji Çalışma Grubu

Çevresel Atıklara Maruz Kalma ve Erken Doğum: Sistematik Bir İnceleme

by Halit Aytar 15 Nisan 2022

written by Halit Aytar

Preterm doğum (PTD), hamileliğin 37. haftasından önce gerçekleşen doğum olarak tanımlanır. Erken doğum, hem neonatal dönemde hem de yaşamın ilerleyen dönemlerinde yüksek bebek ölümleri ve morbidite riski ile ilişkili obstetrik bir durumdur. Birçok çalışma PTD’nin akciğer ve nörolojik gelişimde çeşitli problemlerle ilişkili olabileceğini göstermiştir. PTD dünya çapında bir sağlık sorununu temsil eder. Ne yazık ki etiyolojisi multifaktörlüdür ve çoğu durumda tam olarak anlaşılamamıştır.

PTD risk faktörleri, değiştirilebilir faktörler (anemi, sigara, fiziksel aktivite, doğum öncesi bakım, beslenme, enfeksiyonlar, obezite ve kirleticilere maruz kalma) ve fenotipik veya genotipik olanlar gibi değiştirilemez faktörler olarak sınıflandırılır. PTD’ye; demografik faktörler, genetik yatkınlık, beslenme durumu, gebelik öyküsü, komorbidite (diyabetes mellitus, hipertansiyon, preeklemsi), enfeksiyon, servikal disfonksiyon, plasental dekolman, uterusun aşırı gerilmesi, fetal intrauterin gelişme geriliği (polihidramniyos veya multifetal gebelik) gibi çeşitli faktörler neden olur. Bu geniş risk faktörleri yelpazesinde, hamilelik sırasında çevresel kirliliğe yol açan maddelere maruz kalma araştırmacıların ilgisini çekmeye başlamış ve birçok çalışma PTD riski ile çevresel kirleticiler arasında ilişki olup olmadığını analiz etmiştir. Aslında, çevresel kirleticiler (pestisitler, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, atmosferik partikül madde, toksik metaller) PTD’nin patogenezini etkileyebilir.

Bu alanda yapılan çalışmalardan bazıları çevresel toksinlere maruziyet ve preterm doğum riski arasında bir ilişki olup olmadığı üzerine odaklanmaktadır. Bugün sizlerle paylaşmak istediğim Porpora M.G. ve ark tarafından derlenen Toxics de yayınlanmış olan “Environmental Contaminants Exposure and Preterm Birth: A Systematic Review (1)” makalesinde, çevresel toksik maddelere maruz kalmanın PTD’deki olası rolüne ilişkin yayınlanmış çalışmaları inceleyip ve özetleyecek.

Bu derlemeye Ocak 1992’den Ocak 2019’a kadar PubMed ve Scopus veritabanlarında toksik maddelere maruz kalma ve PTD oluşumu hakkında yayınlanan, makaleler, klinik çalışmalar, orijinal çalışmalar ve incelemeler dahil olmak üzere İngilizce yazılmış, tam metin makaleler olarak erişilebilen tüm çalışmalar dahil edilmiş.

Çevresel kirleticiler alt gruplara ayrılarak incelenmiş.

Çevresel Bileşikler

Hava Kirleticileri:

Hava kirliliği genel olarak doğrudan çeşitli kaynaklardan salınan veya atmosferdeki birincil kirleticilerin etkileşimi ile oluşan karmaşık (örneğin, karbon monoksik [CO], nitrojen monoksit [NO], nitrojen dioksit [NO2], kükürt dioksit [SO2], ozon [O3], partikül [katı/sıvı]) bir gaz karışımı olarak tanımlanabilir.

Hava kirliliği ve obstetrik komplikasyonlar arasındaki ilişki büyük ilgi görmüştür; aslında, epidemiyolojik kanıtlar hamilelik sırasında hava kirliliğine maruz kalma ile düşük doğum ağırlığı (LBW), intrauterin gelişme geriliği (IUGR) ve PTB gibi olumsuz gebelik sonuçları arasında önemli bir ilişki olduğunu göstermiştir. Bu ilişkilerin fizyopatolojik temeli tam olarak anlaşılamamıştır, ancak inflamasyon ve oksidatif stresin önemli bir rol oynadığı görülmektedir (2). Hava kirleticileri, alveolar hücre farklılaşmasını ve olgunlaşmasını değiştirerek neonatal respiratuar distres sendromuna ve reaktif hava yolu hastalığına neden olabilir (3).

Partikül Madde

Partikül madde (PM) bileşimleri ve boyutları, toksisiteleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir: partiküller ne kadar küçükse, akciğerin derin bölgelerine nüfuz etme ve sistemik dolaşıma geçme kapasiteleri nedeniyle toksik etkileri de o kadar büyük olur. Hamilelik sırasında maruziyet, yüksek kan basıncı ve yüksek preeklampsi riski ile ilişkilidir. 2017 yılında Liu ve arkadaşları tarafından yürütülen bir meta-analiz, hamilelik sırasında PM 2.5 (aerodinamik çap < 2.5 μm) maruziyetinin PTD için önemli bir risk faktörünü temsil ettiğini bildirmiştir (4).

Polisiklik Aromatik Hidrokarbonlar

Polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH), araçlardan ve endüstrilerden yanma süreçleri sırasında salınan bir madde olmakla birlikte, maruziyet inhalasyon yoluyla meydana gelebilir. 2012’de Guo ve arkadaşları, anne maruziyetinin bir belirteci olarak yeni doğanların doğumunda göbek kordon kanında yüksek bir PAH konsantrasyonu bularak bu ilişkiyi doğrulamıştır (5).

Organik Kirleticiler

İçme Suyu Kirleticileri

İçme suyu kaynaklarında birçok kimyasal bulunabilir. İçme suyunun klor ile arıtılması, dezenfeksiyon yan ürünlerinin (DYÜ) salınmasına neden olur, bunlar; trihalometanlar (THM: kloroform, bromoform, bromodiklorometan ve diklorobromometan) ve haloasetik asitlerdir (HAA: kloroasetik asit, dikloroasetik asit, trikloroasetik asit, bromoasetik asit ve dibromo asetik asit). Bu kirleticilere maruz kalma ile PTD arasındaki ilişki net değildir. Hatta çoğu çalışmada DYÜ ile PTD arasında bir ilişki saptanmamıştır.

Jaakkola ve arkadaşları tarafından yürütülen bir meta-analizde, başlangıçtaki hipotezlerinin aksine, muhtemelen hamilelik sırasında anne enfeksiyonlarını önlemede klorlu suyun oynadığı koruyucu rol nedeniyle, PTD riskinde bir azalma olduğu saptanmıştır (6).

Rinsky ve arkadaşları, atrazin maruziyeti ile PTD arasında bir ilişki tanımlamıştır (7). Atrazin (6-kloro N-etil-N-(1-metiletil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin), geniş yapraklı ve çimenli yabani otların yayılmasını kontrol etmek için dünya çapında kullanılan bir herbisittir. Bu bileşik içme suyunda bulunabilir ve endokrin bozucu olarak hareket ederek endokrin homeostazına müdahale edebilir. Bu çalışma, gebelik sırasında yüksek oranda maruz kalan annelerde kontrollere kıyasla daha yüksek PTD insidansı bulmuştur (7).

Kalıcı Organik Kirleticiler Organoklorin Bileşikleri ve Perfloroalkillenmiş Maddeler

Organoklorin bileşikleri (OCP), endüstride, tarımda ve gıdada yaygın olarak kullanılan her yerde bulunan toksik kimyasallardır. Pestisitler, endüstriyel kimyasallar veya endüstriyel süreçlerin yan ürünleri veya organik kimyasalların yanması sonucu ortaya çıkan ürünlerdir. Bunlara maruz kalmanın çeşitli üreme bozuklukları ve endometriozis gibi jinekolojik hastalıklarla ilişkili olduğu görülmektedir. Bu maddeler, güçlü lipofilik yapıları ve düşük bozulma hızları nedeniyle lipidden zengin dokularda birikirler. OCP kan, plasenta dokusu, amniyotik sıvı ve anne sütü gibi farklı insan dokularında bulunmuştur. Maruz kalan anneler bu kimyasalları plasenta, kan ve anne sütü yoluyla fetüse ve yenidoğana aktarabilirler. Bu aktarım birkaç çalışma tarafından doğrulanmıştır. Hamilelik sırasında bu bileşiklere sürekli maruz kalma, hormonal dengeyi değiştirebilir: fizyolojik olarak, progesteron rahim inaktivitesini destekler; östrojenler ise uterotonik ajanlara karşı artan reaktivite ile miyometriyal aktivasyonu teşvik eder. OCP, doğal hormonların salınımını, taşınmasını, metabolizmasını veya ortadan kaldırılmasını modüle eden endokrin kimyasalları bozucu olarak hareket edebilir. Memelilerde ve balıklarda, Hekzaklorosikloheksan (HCH) izomerlerinin en tehlikelisi olan β-HCH, ksenoöstrojen görevi görerek, yüksek PTD riski ile uterus kasılmasını aktive eder.

Ayrıca, Tyagi ve arkadaşları bu bileşiklerin, inflamatuar yolaklarda ve prostaglandinlerde yer alan genlerin mRNA ekspresyonunu artırdığını, uterus kasılmalarını ve servikal modifikasyonları güçlendirdiğini göstermiştir (8).

Perfloroalkil maddeler (PFAS), bir karbon-flor omurgasından oluşan sentetik bileşikler ailesidir. Birçok PFAS yağa ve suya dayanıklıdır ve bu nedenle leke tutmaz ürünlerin (örneğin halılar ve kumaşlar), yapışmaz kaplamaların ve gıda ambalajlarının imalatında faydalıdır. De Felip ve arkadaşları sığır, domuz, kuzu, jambon ve salam, balık ve deniz ürünleri tüketen kadınlarda daha yüksek serum perflorooktan sülfonat (PFOS) ve perflorooktanoik asit (PFOA) konsantrasyonları olduğunu göstermiştir. Peynir, yumurta, karaciğer ve sebzelerden zengin bir diyete sahip kadınlarda da daha yüksek PFOA seviyeleri bulunmuştur (9). Sagiv ve arkadaşları, yüksek PFOS konsantrasyonları olan kadınlarda, düşük konsantrasyonu olanlarla karşılaştırıldığında iki kat erken doğum ihtimali bulundu (odds oranı = 2.4, %95 GA: 1.3, 4.4) (10).

Kalıcı Olmayan Organik Kirleticiler: Fitalatlar, Fenoller ve Parabenler

Fitalatlar, plastiklerde esnekliği artırmak için kullanılan kalıcı olmayan organik kirleticilerdir ve birçok kişisel bakım ürünü ve oyuncakta da bulunur. Bu maddelere maruz kalma, yutma, deri yoluyla uygulama ve soluma yoluyla yayılır. Endokrin bozucular olarak hareket edebilirler. PTD’si olan (<37 gebelik haftası) 30 kadında üçüncü trimester idrar fitalat metabolit konsantrasyonlarını 30 kontrol grubu (≥37 gebelik haftası) ile karşılaştıran Meksikalı bir kohort çalışması, fitalat maruziyetinin PTD ile ilişkili olabileceğini bulmuştur (11) . Ferguson ve arkadaşları, 130 PTD vakası ve 352 kontrolü içeren bir vaka-kontrol çalışmasında, hamileliğin erken ve geç dönemlerinde fitalatlara maruz kalan kadınların PTD riskini önemli ölçüde artırdığını bulmuşlardır (12,13).

Fenollere ve parabenlere maruz kalma, ortamdaki yüksek dağılımlarının bir sonucu olarak son derece yaygındır. Gıda ve kişisel bakım ürünlerinin yanı sıra birçok farmasötik bileşikte bulunurlar. Daha sık bulunan fenol ve parabenlerden bazıları bisfenol S (BPS), benzofenon 3 (BP3), triklosan (TCS), triklokarban (TCB), metil-paraben (MPB), etil-paraben (EPB), propil-paraben ( PPB) ve butil-parabendir (BPB). Bu toksik bileşiklerin olumsuz gebelik sonuçlarındaki rolü tartışmalıdır, çünkü bağışıklık sistemi üzerinde ikili bir etkiye, yani bir proinflamatuar veya bir anti-inflamatuar etkiye sahip olabilirler.

Tütün Dumanı ve Elektronik Sigara Aerosolü

Birçok çalışma, tütün dumanı ile PTD arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir (14, 15). Sigara içmek kontrol edilebilecek risk faktörlerinden biridir; bu nedenle hamilelik sırasında maruziyet azaltılabilir. Bununla birlikte, PTD ile tütün dumanına pasif maruz kalma arasındaki ilişki hakkında hala çelişkili veriler bulunmaktadır. Sigaralar, nikotine ek olarak CO, siyanür, anilin, metanol, hidrojen sülfür, arsenik, kurşun, kadmiyum ve diğer toksinler veya kanserojenler gibi toksik etkilere sahip olabilen bir dizi madde içerir. Sigara içmek, fetal büyüme kısıtlaması ile vazokonstriksiyonu belirleyebilen oksidatif stresin aracılık ettiği endotel hasarına neden olur. Ayrıca, hemoglobin için daha fazla bağlanma afinitesi ile CO’nun artması, fetüse oksijen difüzyonunu azaltır. PTD ile ilişkili olarak, sigara içmek erken membran rüptürü (PPROM) riskini arttırabilir. Ayrıca, sigara içmek fetal membranların elastikiyetini azaltır, fetal membranda yırtılma ve PTD riski daha yüksektir. Cui H. ve arkadaşları tarafından 2016 yılında gerçekleştirilen ve PTD yapmış 5607 kadını içeren 24 çalışmayı içeren bir meta-analizde, çevresel tütün pasif maruziyetinin PTD riskini dışarıda ve ev ortamında sırasıyla %20 ile %16 arasında artırdığını bulmuştur (16).

2017’de Chen ve arkadaşları, fare modellerini kullanarak annenin hamilelik sırasında elektronik sigara bileşiklerine maruz kalmasının etkisi hakkında bir araştırma yapmıştır. Elektronik sigara kullanımı artık yaygınlaşmıştır ve bu sigaraların zararsız olduğu yaygın bir kanıdır ve kullanımları yaklaşık %15’lik bir oranla hamile kadınlar arasında sık görülmektedir (17). Bu cihazlarda bulunabilen nikotine ek olarak, bu sigaraların aerosolünde başka toksik bileşiklerin varlığı da ortaya konmuştur. Bildiğimiz kadarıyla, e-sigara maruziyeti ve PTD riski hakkında çalışma yoktur.

Zehirli Metaller

Metal maruziyetlerinin üreme ve klinik etkileri Singh ve arkadaşları tarafından iyi tanımlanmıştır. Bu metaller, endotel hücrelerinde reaktif oksijen türleri (ROS) ve reaktif nitrojen türleri (RNS) gibi serbest radikallerin düzensiz üretiminde rol oynayabilir. Sonuç olarak, bu etkileşimler plasenta dokularında DNA, membran lipidleri ve enzimlere zarar verebilir.

Ayrıca toksik metaller; glutatyon (GSH), süperoksit dismutaz (SOD) ve katalaz gibi antioksidan biyobelirteçlerin seviyelerini değiştirerek fetal büyüme kısıtlaması, preeklampsi ve PTB gibi kötü gebelik sonuçlarına yol açabilir.

Zehirli Metal

İçme Suyundaki Sınır Değeri (DSÖ)

Maruziyet Kaynağı

Hamilelikte Maruz Kalma Riskleri

Kurşun (Pb)

0.05 mg/L

Su, yemek, hava, toz

Plasenta dokusuna pasif difüzyon

· Oksidatif stres

· Plasental doku yaralanması

· Yüksek erken doğum oranı

Kadmiyum (Cd)

0.003 mcg/L

Lif açısından zengin gıdalar:

• Sebzeler

• Tahıllar

• Patates

• Ispanak

Hava kirliliği

Tütün içmek

Villöz hücreler üzerinde toksik etkiye bağlı görülebilecek riskler

· Intrauterin gelişme geriliği

· Erken doğum

· Plasental kanama

· Hormonal dengesizlik

· Genotoksisite

· Fetotoksisite

Civa (Hg)

1 mcg/L

Gıda (balık)

Kozmetik koruyucular

Böcek öldürücüler

Plasental doku üzerinde yüksek düzeyde bağlanma şunlara yol açar:

· Oksidatif stres

· Gebelik yaşına göre düşük doğum ağırlığı

Arsenik

10 mcg/L

Ev fayans

Sanayi

Tarım

Anormal plasental vaskülarizasyon ve oksidatif stres:

· Düşük

· Ölü doğum

· Erken doğum

· Yenidoğan ölümü

Yalnızca Çevresel Zehirli Bileşikler Değil: Küresel Isınmanın Rolü

Son yıllarda hem çevreye etkisi hem de insan sağlığına etkisi açısından küresel ısınmaya artan bir ilgi mevcuttur. Birçok araştırmacı, küresel ısınma ile PTD ve diğer olumsuz gebelik komplikasyonların ortaya çıkması arasında bir korelasyon olup olmadığı hakkında çalışmalar yapmıştır.

Zhong ve arkadaşları, 2018’de, PTD oluşumunda hamilelik sırasında ısıya maruz kalmanın kritik periyodunu belirlemek için bir kohort çalışması gerçekleştirdi. Yazarlar, özellikle sıcak mevsimlerde sıcağa maruz kalma süresiyle orantılı olarak artan bir PTD riski bulmuşlardır, özellikle gebeliğin ikinci trimesterinde maruziyette riskin arttığını saptamışlardır (18). Aynı zamanda, literatürün başka bir incelemesi hem sıcağın hem de soğuğun daha yüksek PTD riski ile ilişkili olduğunu bildirmiştir.

Bu bulgulara ek olarak, Guo ve arkadaşları gebelik öncesi dönemde de kritik bir pencere göstermiştir. Hamilelikten önceki son üç aylık dönemde soğuğa maruz kalmanın koruyucu bir rolü olduğunu bulmuşlardır. Bu ilişkinin altında yatan mekanizma belirsizliğini korumaktadır. Isıya maruz kalmanın, uterusa giden kan akışının azalması ve yoğun oksitosin salınımı nedeniyle kasılmaların başlamasıyla birlikte akut strese yol açabileceği varsayılmıştır (19).

Sonuç olarak;

Son birkaç yılda, PTD insidansında bir artış mevcuttur.
PTD sendromu dünya çapında bir problemdir ve mümkün olduğunda önlemek ve ilgili komplikasyonları azaltmak için anneye ve fetüse daha iyi bir tedavi sunmak için altta yatan mekanizmaların anlaşılması gereklidir.
PTD’nin nedeni her zaman açık değildir. PTD’nin en sık tanımlanan nedenleri enfeksiyöz ve inflamatuar faktörlerle ilgilidir. Kimyasal bileşiklere ve kirleticilere maruz kalmanın, tam olarak enflamatuvar sitokinlerin aktivasyonu yoluyla bu obstetrik komplikasyonla ilişkili olabileceği görülmektedir.
PTD oluşumunda çevresel kirleticilerin rolüne ilişkin mevcut veriler çelişkili sonuçlar vermektedir. Farklı çalışma tasarımları, analitik yöntemler ve çalışmaların yürütüldüğü coğrafi alanlar nedeniyle veriler iyi bir şekilde karşılaştırılamamaktadır. Bu nedenle, çevresel kirleticiler ve PTD arasındaki ilişki belirsizliğini korumaya devam etmektedir.
Ancak, bu maddelerin PTD için risk faktörleri olarak rolünü açıklayabilecek bazı mekanizmalar vardır.
- DNA hasarı yaparak, fetal gelişimi değiştirebilir.
- Hemoglobine yarışmalı olarak bağlanarak doku oksijen sunumuna etki eder ve fetal hipoksiye neden olabilir.
- Birçok çevresel bileşik, amniyokoryal membranın bütünlüğünün değişmesi ve/veya servikal olgunlaşmanın aktivasyonu ile hücresel oksidatif strese neden olabilir.
- Toksik bileşikler ayrıca hamilelik ve fetal gelişim bozuklukları için ciddi sonuçlarla birlikte inflamatuar yolları aktive
- Çevresel kirleticiler, DNA metilasyonu ve asetilasyonu ve ubiquitination ve histon modifikasyonları gibi epigenetik değişiklikler (translasyon sonrası modifikasyonlar) yoluyla gen ekspresyonunu değiştirebilir.
- Toksik metallerin mevcudiyeti nedeniyle plasenta dokusunda ROS ve RNS gibi serbest radikallerin düzensiz üretimi ile plasental hasara yol açabilir.
- Endokrin bozucular olarak işlev görerek hormonal homeostazı değiştirebililir.
- Küresel ısınma gibi faktörlerle daha yüksek sıcaklıkların oksitosinin salınımına ve uterus kasılmalarının başlamasına yol açabileceği görülmektedir.

KAYNAKLAR

1-Porpora, M.G.; Piacenti, I.; Scaramuzzino, S.; Masciullo, L.; Rech, F.; Benedetti Panici, P. Environmental Contaminants Exposure and Preterm Birth: A Systematic Review. Toxics 2019, 7, 11. https://doi.org/10.3390/toxics7010011

2-Fleischer, N.L.; Merialdi, M.; van Donkelaar, A.; Vadillo-Ortega, F.; Martin, R.V.; Betran, A.P.; O’Neill, M.S. Outdoor air pollution, preterm birth, and low birth weight: Analysis of the world health organization global survey on maternal and perinatal health. Health Perspect.2014, 122, 425–430.

3-Pike, K.; Jane Pillow, J.; Lucas, J.S. Long term respiratory consequences of intrauterine growth restriction. Fetal Neonatal Med.2012, 17, 92–98.

4-Liu, C.; Sun, J.; Liu, Y.; Liang, H.; Wang, M.; Wang, C.; Shi, T. Different exposure levels of fine particulate matter and preterm birth: A meta-analysis based on cohort studies. Sci. Pollut. Res. Int.2017, 24, 17976–17984.

5-Guo, Y.; Huo, X.; Wu, K.; Liu, J.; Zhang, Y.; Xu, X. Carcinogenic polycyclic aromatic hydrocarbons in umbilical cord blood of human neonates from Guiyu, China. Total Environ.2012, 427–428, 35–40.

6-Jaakkola, J.J.; Jaakkola, N.; Zahlsen, K. Fetal growth and length of gestation in relation to prenatal exposure to environmental tobacco smoke assessed by hair nicotine concentration. Health Perspect.2001, 109, 557–561.

7-Rinsky, J.L.; Hopenhayn, C.; Golla, V.; Browning, S.; Bush, H.M. Atrazine exposure in public drinking water and preterm birth. Public Health Rep.2012, 127, 72–80.

8-Tyagi, V.; Mustafa, M.D.; Sharma, T.; Banerjee, B.D.; Ahmed, R.S.; Tripathi, A.K.; Guleria, K. Association of organochlorine pesticides with the mRNA expression of tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) & cyclooxygenase-2 (COX-2) genes in idiopathic preterm birth. Indian J. Med. Res.2016, 143, 731.

9-De Felip, E.; Abballe, A.; Albano, F.L.; Battista, T.; Carraro, V.; Conversano, M.; Franchini, S.; Giambanco, L.; Iacovella, N.; Ingelido, A.M.; et al. Current exposure of Italian women of reproductive age to PFOS and PFOA: A human biomonitoring study. Chemosphere2015, 137, 1–8.

10-Sagiv, S.K.; Rifas-Shiman, S.L.; Fleisch, A.F.; Webster, T.F.; Calafat, A.M.; Ye, X.; Gillman, M.W.; Oken, E. Early-Pregnancy Plasma Concentrations of Perfluoroalkyl Substances and Birth Outcomes in Project Viva: Confounded by Pregnancy Hemodynamics? J. Epidemiol.2018, 187, 793–802.

11-Meeker, J.D.; Hu, H.; Cantonwine, D.E.; Lamadrid-Figueroa, H.; Calafat, A.M.; Ettinger, A.S.; Hernandez-Avila, M.; Loch-Caruso, R.; Téllez-Rojo, M.M. Urinary phthalate metabolites in relation to preterm birth in Mexico city. Health Perspect.2009, 117, 1587–1592.

12-Ferguson, K.K.; McElrath, T.F.; Meeker, J.D. Environmental Phthalate Exposure and Preterm Birth. JAMA Pediatr.2014, 168, 61–68.

13-Ferguson, K.K.; McElrath, T.F.; Ko, Y.A.; Mukherjee, B.; Meeker, J.D. Variability in urinary phthalate metabolite levels across pregnancy and sensitive windows of exposure for the risk of preterm birth. Int.2014, 70, 118–124.

14-Crane, J.; Keough, M.; Murphy, P.; Burrage, L.; Hutchens, D. Effects of environmental tobacco smoke on perinatal outcomes: A retrospective cohort study. BJOG2011, 118, 865–871.

15-Ion, R.C.; Wills, A.K.; Bernal, A.L. Environmental tobacco smoke exposure in pregnancy is associated with earlier delivery and reduced birth weight. Sci.2015, 22, 1603–1611.

16-Cui, H.; Gong, T.T.; Liu, C.X.; Wu, Q.J. Associations between Passive Maternal Smoking during Pregnancy and Preterm Birth: Evidence from a Meta-Analysis of Observational Studies. PLoS ONE2016, 11, e0147848.

17-Wagner, N.J.; Camerota, M.; Propper, C. Prevalence and Perceptions of Electronic Cigarette Use during Pregnancy. Child Health J.2017, 21, 1655–1661.

18-Zhong, Q.; Lu, C.; Zhang, W.; Zheng, X.; Deng, Q. Preterm birth and ambient temperature: Strong association during night-time and warm seasons. Therm. Biol.2018, 78, 381–390.

19-Guo, T.; Wang, Y.; Zhang, H.; Zhang, Y.; Zhao, J.; Wang, Y.; Xie, X.; Wang, L.; Zhang, Q.; Liu, D.; et al. The association between ambient temperature and the risk of preterm birth in China. Total Environ.2018, 613–614, 439–446.

15 Nisan 2022 0 comment

Genel Webinar

Opioid Toksisitesi ve Tedavisi Webinarı

by Emre KUDU 15 Nisan 2022

written by Emre KUDU

13 Mart 2022’de Prof. Dr. Ayça Açıkalın Akpınar ve Doç Dr. Rıdvan Atilla’nın konuşmacı olduğu Opioid Toksisitesi ve Tedavisinin tüm detaylarının konuşulduğu webinarımız gerçekleşmişti.

Kaçıranlar veya yeniden izlemek isteyenler için linkimiz;

15 Nisan 2022 0 comment

Etkinlik Haber ve Duyuru Slider

Odaklanmış Toksikoloji Kursu, Adana

by Emre KUDU 5 Nisan 2022

written by Emre KUDU

27 Mayıs 2022
16.00 – 17.00	Açılış	Prof. Dr. Zeynep Kekeç
17.00 – 18.00	Akılcı İlaç Kullanımı	Doç. Dr. Sinan Karacabey
28 Mayıs 2022
09.00 – 10.15	Toksikoloji’de Semptomatoloji ve Toksidromlar	Doç. Dr. Sinan Karacabey
10.15 – 10.30	Ara
10.30 – 11.45	Dekontaminasyon ve Antidot Tedavileri	Uzm. Dr. Murat Çetin
11.45 – 12.00	Ara
12.00 – 13.15	Organofosfat İçeren Bileşikler ile Olan Zehirlenmeler	Prof. Dr. Zeynep Kekeç
13.15 – 14.00	Öğle Yemeği
14.00 – 15.15	Akrep Sokmaları ve Yılan Isırıkları	Prof. Dr. Ataman Köse
15.15 – 15.30	Ara
15.30 – 17.00	Metil Alkol Zehirlenmeleri	Prof. Dr. Ahmet Sebe
29 Mayıs 2022
09.00 – 09.40	Bitkisel Ürünler ile Olan Zehirlenmeler	Uzm. Dr. Emre Kudu
10.00 – 10.40	Akılcı İlaç Kullanımı	Doç. Dr. Sinan Karacabey
10.40 – 11.00	Ara
11.00 – 12.00	Kapanış	Prof. Dr. Zeynep Kekeç

5 Nisan 2022 0 comment

Genel Slider TATDakademik

Yeni Önerilen Bir Prediksiyon Aracı: Zehirlenmelerde Mortalite Skorlaması

by ARZU DENİZBAŞI 30 Mart 2022

written by ARZU DENİZBAŞI

Akut zehirlenmeler dünya çapında önemli bir sağlık sorunudur. Kaza ile veya bilinçli olarak toksik maddelere maruz kalınması sonucunda mortalite riskinin hesaplanması ve hastanın ona göre yönetilmesi istenilen bir tıbbi yaklaşımdır. Ancak toksikoloji biliminde zehirlenmelerin ciddiyetini değerlendirmek ve kıyaslamak için henüz genel kabul görmüş zehirlenme ciddiyeti skoru yoktur. PSS (poisoning severity score) bazı spesifik zehirlenmelerde kullanılsa da nadiren anlamlı kullanımı olmaktadır. Kritik bakımda klinik skorlama sistemleri çeşitli zehirlenme vakalarında uygulanmaktadır. Bunların başında “The Acute Physiology and Chronic Health Evaluation” (APACHE) skoru ve “Simplified Acute Physiology” (SAPS) skoru gelir. Zehirlenme vakalarında mortalite hastaların altta yatan fizyolojik durumlarına ve zehirin kendine has karakteristiklerine bağlıdır. Alınan maddenin tipi, alım yolu, alım miktarı, alım nedeni sonuçları etkiler. Alınan maddelerin ne olduğu çoğunlukla tespit edilemez ve maddenin lethal dozu da bilinmediği için hasta ciddiyeti ancak semptom ve klinikteki bulgular ile tespit edilebilir. İdeal bir mortalite öngördürme skoru aynı zamanda hastanın fizyolojik durumunu hesaba katmalıdır ve genel yaş guruplarında uygulanabilmelidir. Maddenin mortalite üzerindeki direkt etkisini göstermek üzere geliştirilmiş olan “Poisoning Mortality Score” (PMS), bugün tanıtacağım ve ümit vaat edici bir skor olarak gözükmekte.

Kore’ de Han ve arkadaşları tarafından yapılan ve size okumanızı önerdiğim yeni bir çalışma mevcut. Kore Üniversitesi tarafından modere edilen, Critical Care dergisinde 2021 yılında yayınlanan çalışmada “Korea Center for Disease Control and Prevention (KCDC)” veri tabanında 2011-2018 arasında toplanan zehirlenme hastaları incelenmiştir. Hastaların yaş, cinsiyet, acile başvuru zamanı, maruziyet süresi, zehirlenmedeki hastanın maksadı, alım yolu, maddenin tipi, vital bulgular, mental durum, acilde veya yatış sırasındaki mortaliteler analiz edilmiştir. PMS geliştirmek için seçilen 42.568 kişiden oluşan çalışma populasyonu iki gruba bölünmüş; birinci grup hastane içi mortalite öngörme için derivasyon grubu ve diğer grup ise prediksiyon modeli için eksternal validasyon grubu. Hasta seçimini gösteren bir akış şeması Şekil-1’de mevcuttur.

Hasta Seçimi. KCDC: Korea Center for Disease Control and Prevention

Primer sonlanım olarak hastane içi mortalite kabul edilmiş. Toplam 1044 mortalite görülmüş. Analizde zehirlenmenin karakteristik özellikleri olan hastanın alım nedenleri; istemeden alım, maksatlı alım veya bilinmeyen olarak üçe bölünmüş. Alım yolları; dermal, oküler, oral, inhalasyon olarak sınıflandırılmış. Toplamda 44 çeşit toksik madde sekiz ayrı kategoride sınıflandırılmış. Maddeler mortalite indeksine (MI) göre aynı sınıflara konulmuş. MI değeri, toksine bağlı ölüm sayısı toplam toksine maruziyet vakasına bölümüne göre hesaplanmış. Örneğin, MI değerlerine göre en az toksik olan A kategorisinde MI değeri % 0,5’ten az olan toksinler yer alırken, en toksik olan parakuat %52,5 ile F kategorisinde yer almış. A’dan H’ye kadar olan bu kategori listesinde H grubunda doğal toksik ajanlar var ve bu grupta MI %1 değerinin altında.

Toksik ajanların mortalite indekslerine göre dağılımı Tablo 1’de mevcuttur.

Tablo 1 Derivasyon grubunda madde sınıfına ve ölüm indeksine göre maruz kalınan maddeler kategorilendirilişi

Kategori	Madde
A	(1) Hormonlar, hormon antegonistleri, kontraseptifler	(2) Diagnostik reaktifler	(3) Vitamin ve diyet takviyeleri
	(4) Topikal ajanlar	(5) Asetaminofen	(6) Antipsikotikler
	(7) Antidepresanlar	(8) Zolpidern	(9) Doksilamin
	(10) Tanımlanmamış sedatifler, antipsikotikler, hipnotikler	(11)Benzodiazepinler
B	(1) Gastrointestinal ilaçlar	(2) Antihistaminikler	(3) Soğuk ve öksürük ilaçları
	(4) Tanımlanmamış terapotik ilaçlar	(5) Antikonvülsanlar	(6) Kardiyovasküler ilaçlar
	(7) Tanımlanmamış ağrı kesiciler	(8) Antibiyotikler, antifungaller	(9) Opioidler
	(10) Stimülanlar	(11) Astım ilaçları	(12) Oral hipoglisemik ilaçlar
C	(1) Alkol (likör, etanol, metanol)	(2) Ağır metaller	(3) Hidrokarbonlar
D	(1)Tanımlanmamış yapay toksik maddeler	(2) Tanımlanmamış alkaliler	(3) Tanımlanmamış asitler
	(4) Tanımlanmamış korozif ajanlar	(5) Rodentisid	(6) Tanımlanmamış böcek ilaçları
	(7) Piretroid	(8) Tanımlanmamış pestisitler	(9) Tanımlanmamış herbisitler
	(10) Glifosat
E	(1) Glacial asetik asit	(2) Organofosfatlar	(3) Karbanatlar
F	(1) Paraquat
G	(1) Karbonmonoksit	(2) Tanımlanmamış gazlar
H	(1) Doğal toksik maddeler

Hastaların demografik özellikleri, zehirlenme ile ilişkili özellikler, toksik maddenin kategorisi, vital bulgular, AVPU’ ya göre, mental duruma göre puanlamalar yapılmış. Bu yeni geliştirilmiş Zehirlenme Mortalite skoruna göre hazırlanmış tablo şöyle;

YAŞ	PUAN	P DEĞERİ
<40	0	<0.001
40- 59	7	<0.001
60-69	12	<0.001
70- 74	16	<0.001
75- 79	16	<0.001
>80	19	<0.001
CİNSİYET
KADIN	0
ERKEK	4	<0.001
ALIM ŞEKLİ
İSTEMSİZ	0	<0.001
MAKSATLI	8	<0.001
BİLİNMEYEN	9	<0.001
ALIM YOLU
DERMAL, OKULER	0	0.274
ORAL	8	0.169
İNHALASYON	5	0.493
MADDE KATEGORİSİ
A	0	<0.001
B	11	<0.001
C	15	<0.001
D	21	<0.001
E	27	<0.001
F	47	<0.001
G	15	<0.001
H	12	<0.001
SİSTOLİK TA mmHg
≥100	0	<0.001
70- 99	6	<0.001
≤69	15	<0.001
KALP HIZI/ dak
70-119	0	0.001
30-69	1	0.323
120-159	4	0.001
≥160	8	0.008
SOLUNUM SAYISI/ dak
12-24	0	<0.001
≤11 VEYA ≥25	5	<0.001
VÜCUT ISISI ( ̊C)
<39	0
≥39	6	0.235
MENTAL DURUM
ALERT	0	<0.001
VERBAL YANIT	5	<0.001
AĞRIYA YANIT	8	<0.001
YANITSIZ	16	<0.001

Yukarıdaki tablo ve skorlar belirlenirken önce hastane içinde mortalitesi olan ve sağ kalan gruplar grupların karakteristiklerine bakılmış. Hastane içinde mortalitesi yüksek olanların yaşlı, erkek, maksatlı alımı olan, oral alan, düşük kan basıncı, yüksek kalp hızı, yüksek solunum sayısı olan ve mental durumu bozuk olan hastalar olduğu gözlenmiş. Madde alımı ile hastaneye geliş arasında geçen sürenin sağ kalıma etkisi olmamış (p = 0,057). Tablodaki 10 prediktör üzerinden sağ kalan ve kalmayanlar kıyaslanmış. Önce multivariable lojistik regresyon modelinde regresyon katsayısı B hesaplanmış. B sabiti multivariable modelde 0,124 olarak hesaplandıktan sonra her prediktörün puan karşılığı gösterilmiş. Bu skorlama tablodaki her parametre karşılığındaki puanın toplamından oluşmakta. Yani minimum puan 0 iken maksimum puan 137 olabilmekte. Derivasyon ve validasyon gruplarında gerçek aralıklar ise 0-117 ve 8-115 olarak hesaplanmış.

PMS sınıflamasındaki risk sınıfları;

1. Çok düşük mortalite riski olanlar 0-27 puan,
2. Düşük mortalite riski olanlar 28-40 puan,
3. Orta mortalite riski olanlar 41- 55 puan,
4. Yüksek mortalite riski olanlar 56 puan ve yukarısı.

PMS sınıflamasındaki risk gruplarına göre derivasyon ve validasyon hasta gruplarında sırasıyla gözlenen mortaliteler;

1. Çok düşük mortalite riski olanlarda %0.04 ve %0
2. Düşük mortalite riski olanlarda %0.31 ve %0.28
3. Orta mortalite riski olanlarda % 2.53 ve % 1.82
4. Yüksek mortalite riski olanlarda %24.10 ve % 18.61

Kabaca söyleyecek olursak hastaların PMS skorları 41 puan üzerine çıktığında mortalite riski klinik olarak anlamlı ve tehditkar düzeye çıkmaktadır.

Zehirlenme hastalarında sonlanımı öngördüren skorlamalar hakkında çalışmalar çok azdır. Yapılan çalışmalar genelde yoğun bakımda yatan hastaların takipleri sırasında kullanılan skorlamalardan oluşmaktalar. Bu yeni PMS skorlaması ise acil servise zehirlenme nedeniyle gelen hastaların başvuru sırasındaki parametreleri ile hesaplanan bir skorlama sistemidir. APACHE-II, APACHE-IV, SAPS-II skorları ile yapılan çalışmalar literatürde mevcuttur. Özellikle APACHE-II hastalar yoğun bakımda yatarken erken dönemde mortaliteyi öngördürmek için faydalıdır. Ancak bu skorlamadaki mortalite ölüm nedeni zehirin kendi natürü ile ilgili faktörler olup olmadığını ayırt edememektedir. Oysa ki bu yeni PMS zehirlenmenin ölüme neden olan iki ana katkısını göz önüne almaktadır. Bu iki özellik; zehire has özellikler ile hastanın akut dönemdeki fizyolojik durumudur.

Bu skorlama geliştirilirken kullanılan multivariable lojistik regresyon modeli pek çok prognoz belirleme skorlama sisteminin geliştirilmesinde ve çalışmalarda katkısı olduğunu söylemeliyiz. Derivasyon ve validasyon gruplarında uyumlu olacak şekilde risk skoru ile ölüm olasılığı arasında direkt orantı saptanmıştır. PMS kullanılmasının düşük riskli hastaların hastaneye yatmasını engellemesini, acillerin iş yükünü azaltmasını bekleyebiliriz. Öte yandan yüksek risk skoru olan hastaların ise hızlıca daha üst merkezlere yönlendirilmesi sağlanabilir. Ülkemizden uzak bir coğrafyada yapılan bu çalışmanın uygulanabilir olup olmadığını ise zaman gösterecek.

Kaynaklar

Persson H, Sjöberg G, Haines J, Pronczuk de Garbino J. Poisoning Severity Score: Grading of acute poisoning. J Toxicology – Clinical Toxicology (1998) 36:205-13.
Han et al, Development and validation of new poisoning mortality score system for patients with acute poisoning at the emergency department. Critical Care. 2021; 25:29
Lionte C, Sorodoc V, Jaba E, Botezat A. Development and validation of a risk-prediction nomogram for in-hospital mortality in adults poisoned with drugs and nonpharmaceutical agents: an observational study. Medicine. 2017;96(12):e6404.

Cheung R, Hoffman RS, Vlahov D, Manini AF. Prognostic utility of initial lactate in patients with acute drug overdose: a validation cohort. Ann Emerg Med. 2018;72(1):16–23.

30 Mart 2022 0 comment

TATDakademik TFT

NSAİİ’lerin Renal ve Kardiyak Etkileri

by BERKAY ÜNLÜ 15 Mart 2022

written by BERKAY ÜNLÜ

Bu yazımızda European Journal of Preventive Cardiology’de yayınlanan Cabassi ve arkadaşları tarafından hazırlanan makaleyi dikkate alarak hekimlerin çokça reçete ettiği steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlardan (NSAİİ) bahsedeceğiz (1). Masum görünen ancak toksikolojik açıdan sanıldığının aksine etkileri olan NSAİİ’leri; etki mekanizmasından klinik uygulamasına kadar inceleyeceğiz.

Ülkemizde ve dünyada ağrı palyasyonu için çeşitli endikasyonlarda en sık reçete edilen ilaç grubu NSAİİ’lerdir. Genelikle kronik hastalıkların eklenmesiyle beraber yaşla birlikte NSAİİ kullanım sıklığı artmaktadır. 65 yaş üstü kişilerin yaklaşık %10-40’ı reçeteli ya da reçetesiz olarak NSAİİ kullanmaktadır. ABD’de 2012 yılında 98 milyon NSAİİ reçete edildiği ve yaklaşık 29 milyon insanın bu ilaçları düzenli olarak kullandığı bildirilmiştir. Öte yandan İsveç’te kas iskelet hastalıkları için en sık reçete edilen oral analjezikler NSAİİ’lerdir.

NSAİİ’lerin doktor kontrolü dışında ve uygunsuz kullanımları potansiyel toksisitelerini kötüleştirir. Bu ilaçların etkinliği ve bulunabilirliği nedeniyle hastalar ilaç kullanım sürelerini uzatabilir ve doz arttırabilir. Özellikle bazı ülkelerde reklamcılığın da etkisiyle NSAİİ kullanımı körüklenmektedir.

NSAİİ’e bağlı yan etkiler, özellikle yaşlılarda hastaneye başvurunun önde gelen nedenleri arasında yer almaktadır. NSAİİ’ler yan etkilere neden olan ilaçlar arasında ilk sıralarda yer almaktadır.

İtalya’nın kuzeyinde bir bölge olan Emilia Romagna’da geniş yaşlı hasta popülasyonunda (n = 80,229) yürütülen bir çalışmada, uzamış kullanım süreleriyle uygun olmayan şekilde reçete edilen en yaygın ilaç sınıfının NSAİİ’ler olduğu bildirilmiştir (2). Kuzey İtalya’da ikamet eden yaşlı hastalardan oluşan 2003-2013 yıllarını kapsayan bir kohort çalışmasında, siklooksijenaz-1-selektif olan ketorolak etken maddeli ilacın uygun olmayan şekilde reçete edilen ilaçlar arasında hastaneye yatış riski en yüksek ilaç olduğu bildirilmiştir (3).

NSAİİ’lerin aşırı veya uygunsuz kullanımı, prostanoid sentezi üzerindeki spesifik etkilerinden dolayı kardiyovasküler ve böbrek fonksiyonlarını etkileyebilir. Bu nedenle kardiyovasküler, renal ve gastrointestinal güvenlik klinisyenler için kritik öneme sahip olmalıdır.

Sonuç olarak, NSAİİ’lerin etkilerini ve potansiyel zararlı mekanizmalarını açıklamak için önce vasküler, kardiyak ve renal sistemlerin prostanoid fizyolojisini gözden geçirmek gerekmektedir.

Prostanoidlerin fizyolojisi: Prostanoidler kardiyovasküler ve renal fonksiyonları nasıl etkiler?

Prostaglandinler (PG’ler) ve tromboksanlar (TX’ler) dahil olmak üzere prostanoidler, esas olarak araşidonik asit olmak üzere doymamış yağ asitleri metabolizmasının türev ürünüdür. Araşidonik asit, fosfolipaz A2 ailesinin enzimleri tarafından ester bağı ayrılması gerçekleştirildikten sonra hücre zarı fosfolipidlerinden salınır. Araşidonik asit ve zar arasındaki ester bağı hidrolize edildikten sonra araşidonik asit, PG ve TX sentezinde yer alan ve COX olarak bilinen anahtar enzim olan prostaglandin G/H sentaz (PGHS) tarafından metabolize edilir. COX, reaksiyon son ürünü olarak PGH2 ile hem siklooksijenaz hem de hidroperoksidaz aktivitesine sahiptir.

PGH2 spesifik PG sentazları tarafından spesifik ve biyolojik olarak aktif PG’lere veya TXA2 yoluyla TX sentazına dönüştürülür. Pek çok prostanoid (PGI2 -prostasiklin-, PGH2 ve TXA2) kimyasal olarak kararsız moleküllerdir ve birkaç dakika içinde inaktif ürünlere indirgenince parakrin bir rol oynamaları beklenir.

Prostanoidler etkilerini beş ana reseptör alt tipi aracılığıyla gösterirler: PGE2 için EP1, EP2, EP3 ve EP4; PGD2 için DP1 ve DP2; ve sırasıyla PGF2α, PGI2 ve TXA2 için FP, IP ve TP reseptörleri (Şekil 1).

Şekil 1: Araşidonik asitten prostaglandinlere (PG) ve tromboksan (TX) üretimine ve reseptör sinyallemesine prostanoidlerin biyosentezindeki yollar

İnsanlarda, sekiz adet EP3 reseptör izoformu, iki adet TP izoformu (TPα, TPβ) ve diğer bazı FP izoformları bulunmaktadır. İnsanlarda PG reseptörleri, G-protein aktivasyonuna bağlıdır ve G proteinine bağımlı cAMP ve/veya kalsiyum sinyal reseptörlerinde gruplandırılır. Aslında insanlarda PG reseptörleri; ya hücre içi cAMP düzeylerini yükselten Gas (EP2, EP4, IP ve DP1) ya da hücre içi kalsiyum düzeylerini artıran Gaq (EP1, EP3 ve FP) ya da cAMP ve kalsiyum seviyelerini hem artırabilen hem de azaltabilen Gas proteinleri (EP3, DP2 ve TP) olarak birleştirilebilirler.

PG reseptörü sinyali, hem cAMP-protein kinaz A bağımlı mekanizmayı hem de bağımsız mekanizmaları içerir; bağımsız mekanizmalar, kardiyovasküler fonksiyonlara katılan, kalsiyum kullanımını ve vasküler tonusu düzenleyen cAMP tarafından doğrudan aktive edilen değişim proteinleri (Epac1 ve 2) ile gerçekleşir.

PG ve TX biyosentetik kaskadında, insanlarda amino asit dizisinde %60 homoloji ile iki COX izoformu tanımlanmıştır; COX-1 (PGHS-1) tipik olarak, çoğu dokuda prostanoid üretiminden sorumlu ve hemen hemen her yerde eksprese edilen ana izoform olarak kabul edilir. COX-1, hem endotelyal hem de aktive trombositlerde TXA2’nin ana kaynağıdır ve düşük doz asetilsalisilatın, asetilasyon ve inhibisyon için bir hedefidir. COX-2’nin (PGHS-2) uzun süredir inflamasyon, enfeksiyon veya kanser bölgesinde eksprese edilen indüklenebilir izoform olduğuna inanılmaktadır.

Son zamanlarda farelerde yapılan gen ekspresyon çalışmalarında; beyin, bağırsak, timus ve böbrek gibi dokularda COX-2 ekspresyonun ana bileşen olduğu gösterilmiştir. COX-2’nin böbreklerdeki ana ekspresyonu, inflamasyonla ilgili olmayan transkripsiyonel faktörler tarafından düzenlenir. Arteriyel hipertansiyon, diyabet veya kalp yetmezliği gibi durumlarda hem renal kortekste hem de medullada COX-2 ekspresyonu artar. COX-2, insanlarda PGI2 oluşumundan sorumludur. Yine de, immünohistokimya ve biyolüminesan görüntülemeye dayalı diğer raporlar, insan aort endotel hücrelerinde fizyolojik koşullarda PGI2’nin ana kaynağı olarak COX-1’e işaret etmektedir. PGI2 oluşumundaki spesifik fizyolojik rolleri netleştirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Vasküler sistem

Prostanoid araştırmalarında en çok araştırılan konu muhtemelen PG’lerin ve TX’lerin trombosit aktivasyonu ve agregasyonu dahil olmak üzere vasküler tonus ve fonksiyon üzerindeki etkileridir.

Prostanoidlerin kardiyovasküler ve renal etkilerine ilişkin ufuk açıcı bilgilerin ve bilimsel ilerlemelerin çoğu fare deneylerinden elde edilmiş olmasına rağmen insanlarda ve farelerde protein kodlayan gen bölgeleri %85 (60-99) homoloji ile özdeştir (4).

PGI2 ve TXA2, hem trombositler hem de kan damarları üzerinde zıt etkilere sahiptir; PGI2, endojen bir antikoagülan ajandır. TXA2’nin vazokonstriktif ve protrombotik etkileri vardır. PGI2 antikoagülan etkisinin endotel hücrelerde trombomodülinin uyarılması ve C-protein aktivasyonuyla olduğu düşünülmektedir. PGI2, esas olarak TXA2’nin protrombotik ve vazokonstriktif etkisinin bir modülatörü olarak görev yapar.

PGE2 trombosit agregasyonunda da rol oynar, EP3 reseptörü aracılığıyla aktivasyonu kolaylaştırır. Trombosit aktivitesi üzerindeki modülatör etkisinin yanı sıra, prostanoidler ateroskleroz gelişiminde de rol oynar.

NSAİİ’ler COX izoformlarını farklı şekilde inhibe eder ve PG ve TX sentezini azaltır. NSAİİ’lerle ilişkili artmış kardiyovasküler risk, hem antitrombotik PGI2’yi hem de proagregator ve vazokonstriktif TXA2’yi farklı şekilde azaltan COX-1 ve COX-2 inhibisyonunun derecesi ile ilişkilidir. TXA2 ve PGI2 seviyeleri arasındaki dengenin bozulması ateroskleroz, tromboz ve diğer kardiyovasküler komplikasyonlara neden olabilir.

Hem nonselektif hem de COX-2 selektif NSAİİ’ler, hücre apoptozunu indükleyebilir ve spesifik hücre sinyal yollarını değiştirerek reaktif oksijen türlerinin oluşumunu arttırabilir. Böylece farklı mekanizmalar yoluyla tromboz, miyokard enfarktüsü, kalp yetmezliği ve aritmi gibi kardiyovasküler komplikasyonlar oluşabilir (5).

İnsanlarda en çok bulunan prostaglandin olan PGE2, vasküler tonus üzerinde farklı bir etki gösterir. Bu etki, farklı sinyal yollarına bağlı olan EP1, EP2, EP3 ve EP4 membran reseptörlerine bağlanmaya ilişkilidir. PGE2 ilişkili vazodilatasyon ve hipotansiyon adenilil siklaz aktivasyonuna bağlı EP2/EP4 reseptörleri aracılığı ile oluşurken; serebral dolaşımdaki vazokonstriksiyon Gaq proteinlerine bağlanan EP1 reseptörlerinin uyarılmasıyla ilgili olup fosfatidilinositol hidrolizinin artması ve hücre içi kalsiyum seviyelerinin yükselmesi ile sonuçlanır.

EP2 ve EP4, esas olarak vasküler düz kas hücreleri üzerindeki etkilerinden dolayı genellikle relaksasyon yapan reseptörler olarak kabul edilir. Öte yandan EP4 reseptörünün vasküler tonusun kontrolünde ve arteriyel hipertansiyon patogenezinde karmaşık bir rolü olduğu öne sürülmüştür.

Kalp

Prostanoidlerin kardiyak fibroz, iskemi ve aritmiler üzerindeki etkilerini değerlendiren transgenik hayvan modellerinde yapılan çalışmalardan elde edilen veriler; PG’lerin kalp dokusu üzerinde doğrudan ve spesifik bir etkisi olduğunu göstermektedir. PGE2, EP4 reseptörleri aracılığıyla etki ederek kardiyak miyosit hipertrofisini uyarır. PGE2’nin iskemi/reperfüzyon hasarından sonra koruyucu etkisi olduğu düşünülmektedir. Farelerde yapılan bir çalışmada; PGI2’nin de iskemi/reperfüzyon hasarından sonra kardiyomiyosit üzerinde koruyucu benzer bir etkisi olduğu rapor edilmiştir.

Böbrek

COX-1 böbrekte eksprese edilir ve fizyolojik renal vasküler ve tübüler fonksiyonların yanı sıra hormonal sekresyonu düzenler; COX-2, böbrekte yapısal olarak eksprese edilir. Her ikisi de endotelyal ve tübüler seviyelerde yerleşiktir ve ayrıca interstisyel medüller hücrelerde eksprese edilir. Medüller prostaglandin sentezi kortekstekinden fazladır. Renal medullada PG sentezinin çoğu interstisyel medüller hücrelerde ve toplayıcı tübüllerde olurken kortekste interlobüler arterler, afferent arteriyoller ve glomerüller başlıca biyosentez bölgeleridir. Proksimal tübüllerde ve Henle kulpunda COX aktivitesi azalır. PGE2, tübüller tarafından salgılanan başlıca prostanoid iken glomerüler seviyelerde hem PGE2 hem de PGI2 benzer miktarda bulunur. Diğer araşidonik asit metabolitlerinin doğrudan renin salınım düzenlemesine katıldığı öne sürülse bile renal PGE2 ve PGI2, maküla densadan renin salgılanmasından sorumludur. Renin salınımının akut ve kronik düzenlenmesinde makula densada COX-2 tarafından üretilen PG’lerin özel bir rolü olduğu gösterilmiştir.

Farelerde renin ekspresyon ve aktivite seviyelerinin COX-2’ye özgü antagonizma veya COX-2 eksikliği olanlarda azaldığı gösterilmiştir. Tersine, artan COX-2 ekspresyonu uzun süreli furosemid ile tedavi edilen hacim deplesyonu olan sıçanlarda ve Bartter sendomromlu hastalarda yüksek renin seviyesi ile ilişkilendirilmiştir.

PG’ler ayrıca vazopressinin antidiüretik etkisini antagonize edebilir; dopamin ve natriüretik peptitlerin natriüretik etkisine yol açarlar. Normal koşullarda; vasküler perfüzyon ve direnç, glomerüler filtrasyon ve sodyum atılımı dahil böbrek fonksiyonu marjinal olarak PG sekresyonuna bağlıdır. Aslında adrenerjik tonus, renin-anjiyotensin aldosteron sistemi, endotelin sistemi veya adenozin ve dopamin sistemleri gibi diğer düzenleyici mekanizmalar aktive edilmediğinde NSAİİ uygulaması böbrek fonksiyonunu etkilemez.

Hipoperfüzyon veya hipovolemik bir ortam oluştuğunda ve eşzamanlı olarak dolaşımdaki vazokonstriktör salınımı (anjiyotensin II, norepinefrin, vazopressin ve endotelin) yükseldiğinde PG üretimi, renal perfüzyonu sürdürme ve iskemiyi sınırlamada temel rol oynar.

Norepinefrin, anjiyotensin ve vazopressin; glomerüler mezangial, epitelyal ve renal medüller interstisyel hücrelerden PGE2 ve PGI2 salınımını uyarır. COX-1 ve COX-2 inhibisyonu ile arteriolar vazokonstrüksiyonda artışa yol açar (Şekil 2(a) ve (b)). Bu nedenle, gastrointestinal veya renal kayıplara (diüretik tedavisi ile olduğu gibi) bağlı gerçek hipovolemi veya kalp yetmezliği veya siroz veya nefrotik sendroma bağlı etkili bir hacim azalması meydana geldiğinde; PG oluşumu, vazokonstrüktörlerin renal etkilerini ve renal kan akışındaki ve glomerüler filtrasyon hızındaki azalmayı antagonize etmek için klinik olarak anlamlı hale gelir. Bu nedenle PG ile ilişkili afferent arteriyol vazodilatasyonu NSAİİ ile inhibisyona maruz kaldıktan sonra peritübüler akışta bir azalma olduğunda iskemiye bağlı akut tübüler nekroz riskinde artış olur.

Nefrotoksik ilaçlara veya kontrasta bağlı tübüler hasar riski, eşzamanlı NSAİİ alımı ile kolaylaştırılabilir. Ek olarak, insanlarda ve deneysel glomerülonefritte, glomerüller tarafından artan PG’ler ve TXA2 üretimi, renal kan akışının rölatif korunmasıyla glomerüler filtrasyon hızının ciddi şekilde azalmasında rol oynar.

NSAİİ’ler yalnızca afferent arteriolar ve glomerüler hemodinamikleri değil, aynı zamanda glomerüler kapiller ultrafiltrasyon faktörlerini de farklı şekilde etkileyebilir. Bu nedenle, NSAİİ’ler böbrek fonksiyon bozukluğundan ve değişen elektrolit ve su dengesinden sorumlu olabilir.

Şekil 2: (a) Afferent arteriyollerin prostaglandin (PG) aracılı vazodilatasyonu, renal vazokonstriksiyonu ve kalp yetmezliği gibi düşük etkili hacim ile karakterize klinik durumlarda glomerüler filtrasyon hızının (GFR) azalmasını önler. (b) NSAİD’ler, renal hipoperfüzyona (böbrek kan akışı (RBF)) ve GFR’nin azalmasına yol açan afferent arteriyol vazodilatasyonunu bozar. ANG II: anjiyotensin II; COX: sikloksijenaz.

NSAİİ’lerin farmakolojisi

NSAİİ’ler farklı kimyasal yapılardan elde edilir ve yarı ömürlerine göre kısa ve uzun etkili ilaçlar olarak sınıflandırılır (Tablo 1). Bu, ele alınması gereken önemli bir konudur, çünkü etkinlik ve toksisite değerlendirmesi, bir NSAİİ’nin yarı ömrünün yaklaşık 3-5 katı olan plazma kararlı durum düzeyine ulaşması için geçen süreyi içermelidir.

NSAİİ’lerin çoğu, oral uygulamadan sonra iyi emilir, minimal hepatik ilk geçiş metabolizmasına uğrar ve serum proteinlerine sıkıca bağlanır. Plazma albümin konsantrasyonu düştüğünde (sirozda ya da inflamatuar hastalıkların aktif fazı sırasında hepatik sentezin azalmasına bağlı olarak veya nefrotik sendromda olduğu gibi idrarla albümin kaybı nedeniyle) serbest proteine bağlı olmayan aktif NSAİİ’ler daha yüksek oranda dolaşımdadır. Risk klinik duruma, ilaca ve doza bağlı olarak değişir.

NSAİİ’ler (asetilsalisilat hariç) proteine sıkı bir şekilde bağlandıklarından K vitamini antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda plazma proteinlerinin varfarinden ayrılarak NSAİİ’ye bağlanması nedeniyle kanama riskini arttırabilirler.

COX izoform inhibisyonu seviyesi, NSAİİ’lerin etkinliğinden ve toksisitesinden sorumludur. COX hem siklooksijenaz hem de hidroperoksidaz kataliz özelliğine sahiptir. NSAİİ’ler ve asetilsalisilat, her iki reaksiyonu da inhibe edebilirken asetaminofen sadece hidroperoksidaz katalizini bloke ederek etki eder. Böyle spesifik bir etki, asetaminofenin neden NSAİİ’lerin yaptığı gibi anti-inflamatuar veya antitrombotik etkiler göstermediğini, daha ziyade antipiretik ve analjezik özellikler gösterdiğini açıklar.

NSAİİ’lerin etkinliği ve toksisitesi ayrıca, nükleer faktör kappa B gibi spesifik transkripsiyon faktörleri ve nötrofil-endotelyal yapışma molekülleri ve nitrik oksit sentaz enzimleri üzerindeki aktivatör proteinler üzerinde modülatör bir etki içeren PG aracılı olmayan NSAİİ etkilerine de bağlıdır.

Tablo 1: Etki süresi, kimyasal yapı ve siklooksijenaz (COX) izoform seçiciliğine dayalı steroid olmayan antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) sınıflandırması

NSAİİ’ler ve diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler, hem renal (hemodinamik) hem de kardiyovasküler (hemorajik risk) advers etkilerle birlikte toksisite riskini şüphesiz arttırır. Bazı NSAİİ’ler, CYP-2C9’u (indometasin, ibuprofen ve diklofenak) veya CYP-2C8/2D6’yı (selekoksib) kısmen inhibe ederek ilaçların plazma düzeylerini artırabilir.

NSAİİ tedavisinde klinik ve farmakolojik anamnezin dikkatlice alınması oldukça mühimdir. Gastrointestinal komplikasyon riskinin daha yüksek olması ve kombinasyonlarının daha fazla etkili olmaması nedeniyle, çoklu NSAİİ kombinasyonlarının yanı sıra yüksek dozlarda asetaminofen ile eşzamanlı NSAİİ kullanımından kaçınılmalıdır.

Nonselektif ve COX-2 selektif NSAİD’lerin akut ve kronik böbrek hasarı

NSAİİ kullananların yaklaşık %3’ü renal yan etkiler yaşayabilir. Bu durum yılda bir veya daha fazla nefrotoksik olay yaşayan 2,5 milyondan fazla hastaya tekabül etmektedir.

Hem nonselektif hem de COX-2 selektif NSAİİ’ler akut böbrek hasarına (ABH) neden olabilir. NSAİİ’ler; nefrotik sendrom ve papiller nekrozun eşlik edebileceği hemodinamik aracılı ABH, ödem, elektrolit ve asit-baz bozuklukları, akut tübüler nekroz ve akut interstisyel nefrit (AİN) dahil olmak üzere çeşitli böbrek hasarı formlarını indükleyebilir.

Mutlak hacim azalması ve dehidratasyon, azalmış efektif arter hacmi veya şiddetli hiperkalsemi risk faktörlerinden sadece birinin varlığı bile NSAİİ nedenli akut böbrek hasarının oluşumuyla ilişkilidir. Kronik böbrek hastalığı ve yaşlılık da NSAİİ’nin neden olduğu ABH’a yol açan başlıca risk faktörleridir. Diüretikler, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACEinh), anjiyotensin II reseptör 1 blokerleri de ABH riskini artırır.

Kalp yetersizliği olan ve efektif arter hacmi azalmış hastalar, COX-2 selektif ve nonselektif NSAİİ’lerle tedavi edildiğinde; afferent arteriyollerin PG aracılı vazodilatasyonu bozulacak, renal hipoperfüzyon artacak ve GFR’de azalma meydana gelecektir (Şekil 2(a) ve (b)). Bu nedenle NSAİİ tedavisi başlanırken dikkat edilmelidir.

Artan plazma kreatinin düzeyleri, önemli proteinüri olmaması (24 saatte 1 gramdan az proteinüri), hematüri ve hafif idrar sedimenti son zamanlarda NSAİİ kullanan hastalarda gelişen hemodinami ilişkili ABH’ın laboratuvar bulguları olabilir. Daha yüksek seviyelerde proteinüri (24 saatte 1 gramdan fazla) varlığı, sıklıkla NSAİİ’nin neden olduğu bir glomerüler lezyonu (minimal change hastalığı veya membranöz nefropati) düşündürebilir.

NSAİİ ile ilişkili ABH ayrıca akut tübüler nekroza bağlı olabilir. Bu durumda idrar sedimentinde; renal tübüler epitel hücre silendirleri, renal tübüler epitel hücreleri veya granüler silendirler izlenir. Ayrıca, NSAİİ’ler, bu durumda idrar sedimentinde lökosit ve lökosit silendirlerinde artış izlenen AİN’e yol açabilir. COX-2 selektif ilaçlar da dahil olmak üzere bir sınıf olarak NSAİİ’ler (özellikle fenoprofen gibi propiyonik asit türevleri) (Tablo 1), hem AİN’i hem de minimal change hastalığını veya membranöz nefropati ile ilişkili nefrotik sendromu indükleyebilir.

Özellikle yaşlılarda esas olarak polifarmasi nedeniyle NSAİİ aracılı AİN vakalarında, %30’luk bir artış bildirilmektedir. NSAİİ aracılı AİN’de nefrotik sendrom ortaya çıkabilir, ancak nadirdir (%1’den az).

AİN oluşumu doza bağımlı değildir ve aynı ilaç yeniden verilirse tekrarlayabilir. NSAİİ tedavisinin başlangıcı ile AİN’nin ortaya çıkması arasındaki süre değişkendir ve birkaç günden birkaç aya kadar olabilir. AİN’li hastalardaki kreatinin yüksekliği hem oligüri ilişkili hem de nonoligürik durumlarda ortaya çıkabilir. AİN klinik paternine ateş, döküntü veya kanda eozinofili ve idrar eozinofilleri eşlik edebilir.

NSAİİ’lerin kesilmesi, birkaç hafta ile birkaç ay içinde tablonun düzelmesini sağlar. NSAİİ aracılı AİN’in kesin mekanizması net değildir. Lökotrien ilişkili T-helper lenfosit aktivasyonunun patofizyolojide rol oynadığı düşünülmektedir. Hem düşük PG üretimi hem de glutatyon deplesyonu, NSAİİ’lerin medüller toksik etkisine katkıda bulunur. Analjezik ilişkili nefropatinin laboratuvar paterni spesifik değildir ve normal idrar sedimenti veya sadece hafif proteinüri ile ilişkili plazma kreatinin düzeylerinde yavaş bir artış trendi izlenir.

Analjezik kullanımı kesilirse, kronik böbrek hastalığının ilerlemesi durdurulabilir ve daha önce yüksek doz maruziyeti sonrası böbrek fonksiyonunda ciddi düşüş olanlar dışında glomerüler filtrasyon düzelebilir.

Fenasetinin ana metaboliti ve yaygın olarak reçete edilen bir ateş düşürücü ve analjezik ilaç olan asetaminofen (parasetamol) bile ilerlemiş böbrek yetmezliği olan hastalarda kümülatif doz nedeniyle ilerleyici böbrek fonksiyonu kaybı ile ilişkili olabilir. Hafif derece renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, ilaç tüketim sıklığı azaldığında progresyon riski gözlemlenmemiştir. Yine de, yakın zamanda bildirildiği gibi, düşük-orta alkol tüketimi ile birlikte asetaminofen terapötik dozlarda kullanılsa bile progresif renal fonksiyon kaybı oluşan hasta sayısı yükselmiştir.

Düşük dozlarda asetilsalisilatın kronik terapötik kullanımı, çalışmaların çoğunda ilerleyici böbrek yetmezliği riski ile ilişkili görünmemektedir, ancak asetaminofen ve diğer NSAİİ’ler ile birlikte kullanımı riski artırmaktadır.

Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda hem COX-2 selektif hem de nonselektif NSAİİ’lerin yüksek dozlarından kaçınılması gerektiğine dair önemli kanıtlar vardır.

PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen or Naproxen) çalışmasında; en az bir kardiyovasküler risk faktörü olan osteoartrit ve romatoid artrit hastalarında, COX-2 selektif ilaç selekoksibin orta dozlarda uygulandığında ibuprofenden daha az renal olay ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir (-%39). Benzer bir eğilim selekoksib ile naproksen karşılaştırıldığında da izlenmiştir (6).

NSAİİ’lerin kan basıncı, elektrolitler ve sıvı dengesi üzerindeki etkileri

COX-2 selektif ve nonselektif NSAİİ’ler hem normotansif hem de hipertansif hastalarda kan basıncının yükselmesine neden olabilir. NSAİİ ile ilişkili kan basıncı artışı normotansif kişilerde tahmini 1-2 mm Hg civarındadır ve artış hipertansiyonu olan hastalarda 14 mm Hg’ya kadar ulaşabilir (7). Bu ilaçlar, tedavi altındaki hipertansif hastalarda antihipertansif ilaçların etkinliğini bozabilir. NSAİİ’lerin (COX-2 selektif dahil) kan basıncı kontrolü üzerindeki olumsuz etkisi, kalsiyum kanal blokerleri kullanıldığında gözlenmez ve beta adrenerjik blokerler için minimumdur (8).

Renal COX-2 inhibisyonu; daha az natriürez ve artan intravasküler hacim ardından kan basıncında önemli bir artışa yol açar. Osteoartrit ve romatoid artritten etkilenen hastalarda yapılan orta dozda bir COX-2 seçici inhibitörü ile iki nonselektif NSAİİ’nin karşılaştırıldığı, 24 saatlik ayaktan kan basıncı takibi yapılan PRECISION-ABPM çalışmasında; selekoksibin ortalama sistolik kan basıncı üzerinde nötr bir etkiye, ibuprofenin ise ortalama sistolik kan basıncı üzerinde önemli bir artış etkisine sahip olduğu tespit edilmiştir (9).

Yüksek dozlarda asetilsalisilat kan basıncını etkileyebilirken, düşük dozlarda (75 mg/gün) kan basıncını etkilemez. Asetaminofenin uzun süreli oral uygulaması -birkaç çalışmada hipertansif hastalarda nötr bir etki gösterse bile- hem sistolik hem de diyastolik kan basıncı seviyelerini artırabilir. Aksine, akut intravenöz asetaminofen uygulaması kan basıncını düşürür. Bu nedenle, NSAİİ’ler etkilerini doza bağımlı bir şekilde gösterdikleri için hipertansif hastalarda en düşük etkili dozda ve en kısa sürede kullanılmalıdırlar.

NSAİİ kullanımının elektrolit ve sıvı dengesinde değişikliklere neden olabileceği de bilinmektedir. Bu değişiklikler hiperkalemi, hiponatremi ve ödemi içerir.

Hiperkalemi makula densada PG oluşumunu ve adrenal kortekste anjiyotensin II duyarlılığını azaltarak renin ve aldosteron salgısını azaltır. Hiperkalemi ayrıca NSAİİ ilişkili böbrek hasarının ve potasyum plazma düzeylerini yükseltebilen ilaçların (ACEinh, anjiyotensin II reseptör blokerleri, direkt renin inhibitörleri ve potasyum tutucu diüretikler) eş zamanlı kullanılmasının sonucu olabilir.

Yaşlı insanlarda plazma potasyumundaki artış; litre başına 0,5-1 mmol olacak şekilde değişebilir (10). Sağlıklı kişilerde artış ya minimal olur ya da izlenmez. NSAİİ kaynaklı hipokalemi daha nadirdir. Yüksek dozlarda ibuprofenin şiddetli hipokalemi ile renal tübüler asidoz ile ilişkili olduğunu ve ilaç kesildikten sonra hipokalemi ve hiperkloremik asidozun hızlıca iyileştiğini gösteren olgu sunumları mevcuttur.

Hem nonselektif hem de COX-2 selektif NSAİİ’ler antidiüretik hormon (ADH) aktivitesini kolaylaştırarak serbest su atılımı ile hiponatremiye yol açabilir. Şiddetli kalp yetmezliği hastalarında olduğu gibi etkili arteriyel hacim azaldığında, ADH seviyeleri yükselir. NSAİİ’ler, ADH sekresyonunu ve aktivitesini daha da artırabilir ve bu hastalarda hiponatremiye neden olabilir veya hiponatremiyi derinleştirebilir. Hiponatremi, siroz ve nefrotik sendromlu hastalarda veya uygunsuz ADH sendromundan etkilenen hastalarda da indüklenebilir.

Hiponatremi, tiyazid diüretik tedavisinin iyi bilinen bir komplikasyonudur ve NSAİİ’lerle kombine tedavi olasılığı artırır. Hem nonselektif hem de COX-2 selektif NSAİİ’ler kalp yetmezliği hastalarında ödem oluşumuna ve diüretik direncine yol açan sodyum retansiyonunu indükleyebilir. Ayrıca diüretik etkinliğini azaltarak, sodyum ve su tutulmasını indükleyerek kronik kalp yetmezliği hastalarını dekompanse edebilirler. Bu durum kilo alımına ve vasküler direncin artmasına neden olur.

Nonselektif ve COX-2 selektif NSAİD’lerin kardiyak fonksiyon üzerindeki etkileri

Atriyal fibrilasyon ve kardiyak arrest

Vaka-kontrol, randomize ve gözlemsel kohort çalışmaları ve bir meta-analiz ile COX-1 ve COX-2 inhibisyonunun atriyal fibrilasyon (AF) gelişimi ve nüksü üzerindeki etkisi incelenmiştir. Birleşik Krallık’ta yapılan bir vaka-kontrol çalışmasında, NSAİİ alan hastalarda kronik ancak paroksismal olmayan AF riskinde önemli bir artış bildirilmiştir. Bu risk, tedavi süresi bir yıldan uzun olan kullanıcılarda daha fazladır (11).

Danimarka’da yapılan bir araştırmada, hem nonselektif NSAİİ hem de COX-2 selektif inhibitör kullananlarda, kullanmayanlara kıyasla sırasıyla %33 ve %50 daha yüksek AF veya atriyal flutter atağı riski olduğu gösterilmiştir. Özellikle COX-2 inhibitörleri ile tedaviye başlanan kronik böbrek hastalığı veya romatoid artriti olan hastalarda ve yaşlılarda riskin daha yüksek olduğu bildirilmiştir (12). Başka bir çalışmada, nonselektif NSAİİ tedavisine yeni başlayanların artmış AF riski altında olduğu, özellikle kalp yetmezliği hastalarında riskin iki katına çıktığı belirtilmiştir. Bununla beraber ilgili çalışmada, kronik böbrek ve akciğer hastalığı olanlar dışında COX-2 selektif NSAİİ kullananlarda yüksek risk gösterilmemiştir(13). Bunun aksine ise İsveç’te yapılan geniş bir kohort çalışmasında COX-2 selektif inhibitör kullanımı ile AF insidansı arasında daha güçlü bir ilişki olduğunu gösterilmiştir (14).

400.000 AF vakası içeren beş gözlemsel çalışmanın bir meta-analizinde; NSAİİ kullananların %12 daha yüksek AF riskine sahip olduğu, yeni kullancılar için bu oranın %53’e yükseldiği bildirilmiştir (15).

Diklofenak dahil olmak üzere COX-2 inhibitörleri, nonselektif NSAİİ’lere kıyasla majör risk ile ilişkilendirilmiştir. AF gelişimi ve NSAİİ kullanımı arasındaki mekanizma belirsizdir. Renal COX-2 inhibisyonunun sıvı retansiyonu, artmış kan basıncı, artmış diyastol sonu basıncı dahil AF’ye yol açan bir dizi olayı tetikleyebileceği varsayılmıştır. Atriyal fibrozisin rolü olabileceği ileri sürülmektedir ancak halen araştırılmaktadır. Serum potasyum düzeyindeki değişikliklerin yanı sıra polifarmasi nedeniyle eşzamanlı ilaç kullanımlarının proaritmik etkileri olabileceği düşünülmektedir.

NSAİİ tüketimi ve kardiyak arrest arasında bağıntı kuran bir rapor bildirilmiştir. Danimarka Kardiyak Arrest Kayıtları’na dayalı bir çalışmada; ibuprofen ve diklofenak kullanımı ile kardiyak arrest riski arasında doğrudan bir ilişki gözlemlenmiştir. Hastane dışında kardiyak arrest geçiren hastalarda, kardiyak arrestten 30 gün öncesine kadar NSAİİ maruziyeti majör bir risk faktörü olarak tanımlanmış; ibuprofenin kardiyak arrest riskini %31, diklofenak kullanımının %50 arttırdığı belirtilmiş, COX-2 selektif inhibitörler veya naproksen ile anlamlı ilişki bulunmamıştır (16).

Bu bulgular, hem nonselektif hem de COX-2 selektif NSAİİ reçetesinin AF oluşumu için potansiyel bir risk faktörünü temsil edebileceğini düşündürmektedir.

Miyokardiyal enfarktüs

COX-2 selektif inhibitörlerin geliştirilmesini takiben kardiyovasküler güvenlik, özellikle aterotrombotik vasküler olaylar ile ilgili çeşitli endişeler ortaya çıkmıştır.

Rofecoxib alan romatoid artrit hastalarının, daha az üst gastrointestinal kanama göstermesine rağmen, naproksen ile tedavi edilen hasta grubuna kıyasla fazla vasküler olay yaşadığı VIGOR çalışması ilk gözlem niteliğindedir. Bu gözlemden sonra, COX-2 selektif ve COX-1, COX-2 nonselektif NSAİİ ilaçlarının kardiyovasküler güvenliğiyle ilgili çeşitli randomize kontrollü çalışmalar ve gözlemsel çalışmalar yapılmıştır.

2004 yılında rofecoxib, myokardiyal enfarktüs (MI) ve felç riskinde artış oluşturması endişesiyle piyasadan çekildi. İlginç bir şekilde, MI riskinin yalnızca tedavi sırasında mevcut olduğu diğer NSAİİ’lerin aksine; rofecoxib ile ilişkili MI riskinin ilacın kesilmesinden sonra belirsiz bir süre boyunca devam etmiş olabileceği düşünülmüştür.

RKÇ’lerden elde edilen verilerin ilk meta-analizinde, plaseboya kıyasla “coxib”ler için vasküler olayların insidansında esas olarak MI oluşumu nedenli artış olduğu bildirilmiştir (%42 risk artışı) (17). Coxibler ile NSAİİ’ler (yüksek doz ibuprofen veya diklofenak) arasında hiçbir fark ortaya çıkmamış, ancak yüksek dozlarda naproksenin daha güvenli bir profili olduğu kanıtlanmıştır.

Coxibler ve diklofenak veya yüksek doz ibuprofen ile karşılaştırılabilir vasküler olay riskine işaret eden RKÇ’lerin başka bir metaanalizi sonuçları doğrulamıştır.

NSAİİ’ler arasındaki MI riskindeki farklılıklar genellikle farmakodinamiklerine, özellikle spesifik COX-2 inhibisyon potansiyeline bağlanmıştır.

Yapılan bir çalışmada, NSAİİ kullanıcılarında tam kanda COX-2 aktivite inhibisyonu ile nispi MI riski arasında sıkı bir ilişki bulunmuştur. Kullanılan ilaçlar yüksek COX-2 inhibisyonu (en az %90 – rofekoksib, diklofenak, indometasin ve piroksikam) ve düşük COX-2 inhibisyonu (<%90 – ibuprofen, meloksikam, selekoksib ve etoricoxib) şeklinde gruplandırıldığında MI riskinde anlamlı fark bulunmuştur (ilkinde %60, ikincisinde %18 artış).

Benzer şekilde, ibuprofen için MI riski doza bağımlı ve COX-2 inhibisyonunun derecesi ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Bu çalışma, naproksenin risk altında olmayan genel popülasyonla karşılaştırıldığında hiçbir farklılık göstermeyen daha güvenli bir profille ilişkili olduğunu doğrulamıştır.

Genel olarak, COX-2 selektif ve nonselektif NSAİİ kullanıcıları arasında, %30-40 arasında değişen göreceli bir MI riski dikkate alınmalıdır. Özellikle önceden var olan vasküler veya kalp hastalığı olan hastalarda doz ne kadar yüksek olursa risk o kadar yüksek olacaktır. Düşük kardiyovasküler riski olan hastalarda, düşük doz NSAİİ’lerin kullanımları nispeten daha güvenlidir.

Kalp yetmezliği

Nonselektif ve COX-2 selektif NSAİİ’ler, bozulmuş sodyum ve su atılımına ve vasküler tonus artışına yol açarak kalp yetmezliği riskinde artışa neden olur. NSAİİ’lerin ve coxiblerin hemodinamik ve renal etkileri yeni vakaların gelişmesine neden olabilir, konjesyonu kötüleştirerek kalp yetmezliği tanısı olan hastaları dekompanse hale getirebilir. Sürekli kullanımları ölüm riskini de artırabilir. NSAİİ’lerle bir hafta tedavi, özellikle yaşlılarda hastaneye yatma olasılığını iki katına çıkarır. Daha önce kalp yetmezliği tanısı olan hastalarda ise bu risk daha fazladır. Artan dozlarda NSAİİ’lerin kullanımı ile risk daha da artar.

Romatizmal hastalıktan etkilenmeyenleri içeren randomize kontrollü çalışma verilerinin bir meta-analizinde, nonselektif ve COX-2 selektif ilaçlar arasında fark olmaksızın NSAİİ kullanımı ile kalp yetmezliği arasında bir ilişki bulunmuştur (18).

Dört Avrupa ülkesindeki (Almanya, İtalya, Hollanda ve Birleşik Krallık) sağlık hizmeti veri tabanlarından hazırlanan bir vaka kontrol çalışmasında; NSAİİ kullananlarda (önceki 14 gün içinde), geçmiş kullanıcılara kıyasla kalp yetmezliği ile ilgili hastaneye ilk defa yatış için göreceli riskin %19 oranında arttığı ve bu riskin NSAİİ dozuyla doğru orantılı olduğu doğrulanmıştır. Aynı çalışmada, daha önce kalp hastalığı öyküsü olan veya olmayan hastalarda, yaş artışıyla beraber benzer kalp yetmezliği gelişim riski görülmüştür (19).

Patofizyolojik açıdan bakıldığında, NSAİİ kullanımı, renin-anjiyotensin blokajının vasküler tonus üzerindeki olumlu etkilerini antagonize edebilir (ACE-I, anjiyotensin II reseptör 1 antagonistleri). Kalp yetmezliği hastalarında diüretiklerin hacim konjesyonu üzerindeki etkilerini en aza indirebilir. Özellikle renal COX-2 inhibisyonu, hem kalp yetmezliği hayvan modellerinde hem de insanlarda vazokonstriksiyon, antidiürez ve antinatriürezi indüklemede büyük önem taşıyor gibi görünmektedir.

Kalp yetmezliği tanısı olan hastalar ile ilgili büyük bir gözlemsel çalışmada, COX-2 selektif ilaçlar (selekoksib, rofekoksib ve diklofenak gibi) için ölüm oranında (tedavi edilmeyen hastalara kıyasla %70 ila %108 arasında değişen) doza bağlı bir artış; naproksen ve ibuprofen’in yalnızca yüksek dozlarında ölüm riskinde artış bildirilmiştir (20).

Bununla birlikte, PRECISION çalışmasında, selekoksibin orta dozlarda (günde 200 mg), nonselektif NSAİİ’ler naproksen ve ibuprofen ile karşılaştırıldığında daha yüksek kardiyovasküler risk (kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış dahil) ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir (6).

Önceden kalp hastalığı olan düşük doz asetilsalisilat ile tedavi edilen subgrupta; orta doz selekoksib ve nonselektif NSAİİ’ler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır.

Genel olarak, mevcut kanıtlar yüksek kardiyovasküler hastalık riski olanlarda ve kardiyovasküler hastalığı olanlarda COX-2 selektif ve nonselektif NSAİİ’lerden kaçınılması gerektiğini göstermektedir. Her durumda, kısa tedavi süreleri ve düşük dozlar kullanılmalıdır.

NSAİİ’lere alternatif farmakolojik ve nonfarmakolojik tedaviler

Zayıf COX-2 inhibitörü olan asetaminofen, osteoartritik ağrıda başlangıç ve etkin tedavi olarak yüksek dozlarla (genel popülasyonda 4 g’a kadar veya yaşlı hastalarda 3 g’a kadar) uzun süreli tedavi hepatik toksisiteye yol açabilse de önerilir. Ayrıca, yüksek doz asetaminofen, asetilsalisilat ile kombinasyon halinde kullanılmamalıdır.

Bazı hastalar, glukozamin/kondroitin gibi diyet takviyeleri ile ağrıda iyileşme olduğunu iddia etmiş; ancak kontrollü çalışmalarda glukozamin tedavisinin, ağrı veya fonksiyonda önemli bir iyileşmeyi sağladığı doğrulanmamıştır. Diz osteoartritinde intraartiküler kortikosteroid ve hyaluronik asit tedavisinin NSAİİ tedavisine üstün olduğu kanıtlanmıştır. Akupunktur, terapötik ultrason ve manuel manipülasyon, özellikle osteoartritte orta derecede ağrı azalması sağlıyor gibi görünmektedir. Topikal diklofenak veya ketoprofen jel ve kapsaisin (merkezi sinir sistemine nosiseptif ağrı sinyallerini azaltarak) birkaç plasebo kontrollü çalışmada göreceli etkinlik göstermiştir.

Arnica montana, Boswella serrata, Curcuma longa ve Harpagophytum procumbens gibi bir dizi medikal bitkinin, diz ve kalça osteoartriti olan hastalarda ağrıyı ve işlevselliği önemli ölçüde iyileştirdiği gösterilmiştir.

Tek başına veya asetaminofen ile kombinasyon halinde zayıf opioidler (tramadol ve kodein) veya fentanil veya hidrokodon gibi daha güçlü opioidler ile tedavi etkili bir seçenek olabilir; ancak bağımlılık riski batı ülkelerinde ve dünya çapında bir sorun haline gelmiştir.

Metamizol/dipiron (Almanya, İtalya, Portekiz, İspanya ve Macaristan’da mevcuttur) NSAİİ’lerden daha az toksik görünmektedir; ancak bazı ülkelerde agranülositoz riski nedeniyle ilaç yasaklanmıştır.

Sonuç

NSAİİ’lerin reçeteli ya da reçetesiz olarak yaygın kullanımı, zararlı renal ve kardiyovasküler etkilere yol açabilir. NSAİİ’ler, PG inhibisyonu üzerinden birçok mekanizma ile tansiyonu yükseltebilir, ACE inhibitörü, anjiotensin reseptör blokörü ve tiyazid gibi antihipertansif ilaçların etkilerini baskılayabilir. Potansiyel kardiyovasküler toksisiteleri nedeniyle, önceden vasküler veya kalp hastalığı olan hastalar, özellikle akut bir olaydan 3-6 ay geçene kadar NSAİİ kullanımından kaçınmalıdır.

Yaşlı hastalarda sıklıkla karşılaşılan karaciğer ve böbrek hastalıkları, NSAİİ farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirebilir ve böylece toksik etki riskinde artış meydana gelir. Özellikle daha önce bilinen böbrek fonksiyon bozukluğu olan yaşlı hastalar, geniş bir böbrek fonksiyon bozukluğu spektrumu geliştirme riski altındadır. Genel olarak, bu önceki koşullar, yaşlılarda ön planda olmak üzere, NSAİİ’lerin önde gelen hastaneye yatış nedeni olduğuna işaret etmektedir (3).

Osteoartrit ve romatizmal hastalıktan etkilenen hastalarda kardiyovasküler sağlığı korumak ve kardiyovasküler riski azaltmak için yaşam tarzı değişiklikleri çok büyük bir öneme sahiptir. Bu değişiklikler sadece NSAİİ kullanımını sınırlamakla kalmaz, aynı zamanda hastaların kıkırdak dejenerasyonu ağrısını yönetmesine, inflamasyonun azaltılmasına ve önlenmesine olanak tanıyan bütünsel bir yaklaşım sağlar.

NSAİİ kullanımını arttıran reklamlar yerine bu hasta grupları için genişletilmiş aydınlanma seferberlikleri kamu eliyle hazırlanmalıdır.

Bununla birlikte, NSAİİ’leri kullanmak zorunda kaldığımızda, tedavi için en az toksik ilaçlar (mide-duodenal toksisite endişesi olmadığında naproksen, orta dozda selekoksib veya alternatif olarak günde 3 g’a kadar asetaminofen veya düşük doz ibuprofen) seçilmelidir.

NSAİİ deyip geçmeyiniz, reçetenizi gözden geçiriniz.

REFERANSLAR

Cabassi A, Tedeschi S, Perlini S, Verzicco I, Volpi R, Gonzi G, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug effects on renal and cardiovascular function: from physiology to clinical practice. European journal of preventive cardiology. 2020;27(8):850-67.
Keith SW, Maio V, Dudash K, Templin M, Del Canale S. A physician-focused intervention to reduce potentially inappropriate medication prescribing in older people. Drugs Aging. 2013;30(2):119-27.
Varga S, Alcusky M, Keith SW, Hegarty SE, Del Canale S, Lombardi M, et al. Hospitalization rates during potentially inappropriate medication use in a large population‐based cohort of older adults. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(11):2572-80.
Woodward D, Jones R, Narumiya S. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXIII: classification of prostanoid receptors, updating 15 years of progress. Pharmacol Rev. 2011;63(3):471-538.
Ghosh R, Alajbegovic A, Gomes AV. NSAIDs and cardiovascular diseases: role of reactive oxygen species. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015.
Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, Lüscher TF, Libby P, Husni ME, et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N Engl J Med. 2016;375:2519-29.
Walker C, Biasucci LM. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs revisited. Postgrad Med. 2018;130(1):55-71.
Ishiguro C, Fujita T, Omori T, Fujii Y, Mayama T, Sato T. Assessing the effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on antihypertensive drug therapy using post-marketing surveillance database. J Epidemiol. 2008:0805080012-.
Ruschitzka F, Borer JS, Krum H, Flammer AJ, Yeomans ND, Libby P, et al. Differential blood pressure effects of ibuprofen, naproxen, and celecoxib in patients with arthritis: the PRECISION-ABPM (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen or Naproxen Ambulatory Blood Pressure Measurement) Trial. Eur Heart J. 2017;38(44):3282-92.
Lafrance J-P, Miller DR. Dispensed selective and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of moderate to severe hyperkalemia: a nested case-control study. Am J Kidney Dis. 2012;60(1):82-9.
De Caterina R, Ruigómez A, Rodríguez LAG. Long-term use of anti-inflammatory drugs and risk of atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2010;170(16):1450-5.
Schmidt M, Christiansen CF, Mehnert F, Rothman KJ, Sørensen HT. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and risk of atrial fibrillation or flutter: population based case-control study. BMJ. 2011;343:d3450.
Chao T-F, Liu C-J, Chen S-J, Wang K-L, Lin Y-J, Chang S-L, et al. The association between the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and atrial fibrillation: a nationwide case–control study. Int J Cardiol. 2013;168(1):312-6.
Bäck M, Yin L, Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur Heart J. 2012;33(15):1928-33.
Liu G, Yan Y-P, Zheng X-X, Xu Y-L, Lu J, Hui R-T, et al. Meta-analysis of nonsteroidal anti-inflammatory drug use and risk of atrial fibrillation. The American journal of cardiology. 2014;114(10):1523-9.
Sondergaard KB, Gislason G. NSAIDs and cardiac arrest: Non-steroidal anti-inflammatory drug use is associated with increased risk of Out-of-hospital Cardiac Arrest: A nationwide Case-Time-Control study. Eur Heart J. 2017;38(23):1788-9.
Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006;332(7553):1302-8.
Scott PA, Kingsley GH, Scott DL. Non‐steroidal anti‐inflammatory drugs and cardiac failure: meta‐analyses of observational studies and randomised controlled trials. Eur J Heart Fail. 2008;10(11):1102-7.
Arfè A, Scotti L, Varas-Lorenzo C, Nicotra F, Zambon A, Kollhorst B, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ. 2016;354.
Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, Schramm TK, Hansen ML, Fosbøl EL, et al. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med. 2009;169(2):141-9.

15 Mart 2022 0 comment

Etkinlik

Opioid Toksisitesi ve Tedavisi

by Emre KUDU 8 Mart 2022

written by Emre KUDU

Opioid Toksisitesi ve Tedavisinin tüm detaylarının konuşulduğu webinar’ımız

13 Mart 2022, Saat 13.00’de gerçekleşecektir.

Webinar Zoom programı üzerinden gerçekleştirilecek olup katılım için;

Zoom ID: 81059294988

Konuşmacılar:

Prof. Dr. Ayça Açıkalın Akpınar

Doç. Dr. Rıdvan Atilla

8 Mart 2022 0 comment

Slider TATDakademik TFT

İskemi-Reperfüzyon Hasarında Çinko Desteklerinin Kullanımı

by Aykut Özkan 15 Şubat 2022

written by Aykut Özkan

Dokuların hipoperfüze kalması sonucu iskemi oluşur. Daha sonra perfüzyonun sağlanması ile dokulara oksijen desteği tekrar sağlanır. İskemik kalan dokularda nispeten azalan antioksidatif ajanlar karşısında fazla miktarda reaktif oksijen radikalleri üretilmesi sonucunda hücre hasarı oluşur. Bu iskemi-reperfüzyon hasarı olarak adlandırılır. İskemi-reperfüzyon hasarı; miyokard enfarktüsü, serebrovasküler hastalık, akut böbrek hasarı, travma, orak hücreli anemi, kardiyak arrest, uyku apnesi gibi birçok patolojilerle ilişkilidir. Yüksek mortalite ve morbiditeye sebep olabilir.

Çinko tuzları insanlar tarafından yaygın olarak gastrik, renal, hepatik, nöronal iskemik hasarlardan korunmak için kullanılmaktadır.

Bu yazımızda Akbari G tarafından Biological Trace Element Research dergisinde yayınlanan “Role of Zinc Supplementation on Ischemia/Reperfusion Injury in Various Organs” adlı yazısından bahsetmeye çalışacağım. Derleme olarak yazılan bu yazıda veriler, Science Direct, Scopus, PubMed ve Scientific Information Database veritabanlarından yer alan 1991 ile 2019 yılları arasında yayınlanmış ve “çinko desteği”, “iskemi-reperfüzyon hasarı” anahtar kelimelerini içeren yazılardan elde edilmiş. Esas olarak çinko takviyelerinin iskemik hasar karşısındaki koruyucu etkilerinin altında yatan moleküler mekanizmalara değinilmiye çalışılmış (1).

İskemi-Reperfüzyon Hasarının Patofizyolojisi

Bir organın perfüzyonunda belirli bir süre bozulma olduktan sonra kan dolaşımının tekrar sağlanması ve bu süreçte organda doku düzeyinde hasar meydana gelmesi iskemi-reperfüzyon hasarı olarak tanımlanmaktadır. İskeminin patofizyolojisinde intraselüler kalsiyum dengesinin bozulması, hücrenin enerji depolarının boşalması, mitokondrial permeabilitenin artması ve hücre iskeletinin kırılganlaşması rol alır. İskemi sırasında reaktif oksijen türevleri olan süperoksit anyonlar, hidroksil radikalleri, hidrojen peroksit, peroksinitrit gibi maddeler oksidatif stresi artırırlar. İskemi-reperfüzyon hasarına bağlı gelişen inflamatuar reaksiyonlar çoklu organ yetmezliğine yol açar ve çoklu organ yetmezliği yoğun bakım ünitelerindeki mortalitenin %30-40’ından sorumludur.

Çinkonun Biyolojik Aktiviteleri

Çinko; üreme sisteminde, tat-koku ve görmede, koagülasyonda ve hücre içi metabolizmalarda önemli rolleri olan bir eser elementtir. Birçok enzim ailesinin yapısında bulunur: hidrolaz, transferaz, oksiredüktaz, ligaz ve izomeraz. Hücre metabolizmasında, detoksifikasyonda, sinyal transdüksiyonunda, gen regülasyonunda görev alır. Ek olarak çinkonun endokrin metabolizma üzerinde de etkileri vardır, birçok hormonun biyokimyasal seviyesi çinko metabolizmasından etkilenir. Hayvan deneylerinde çinko eksikliğinin oksidatif stres faktörlerini arttırarak reaktif oksijen radikali ilişkili hasarı arttırdığı gözlenmiştir.

Çinko Takviyesi ve Renal İskemi-Reperfüzyon Hasarı

İskemi-reperfüzyon hasarı; akut böbrek hasarında da kronik böbrek hastalıklarında da önemli bir faktör iken renal transplant hastalarında ise kaçınılmaz bir fenomendir. Bu tip hastalarda iskemi-reperfüzyon durumu, tübüler hücre hasarı yaparak akut böbrek yetmezliğinin en önemli komponenti olarak karşımıza çıkmaktadır. Serbest oksijen radikallerinin fazla üretimi, intraselüler kalsiyum artışı, nötrofil infiltrasyonu, vazoaktif peptitler ve ATP tükenmesi iskemi-reperfüzyon hasarında etkili patofizyolojik mekanizmalardır.

Çinkonun rolü ise fosfatidilinozitol 3-kinaz/Akt sinyal yolağını aktive ederek iskemi-reperfüzyon hasarına karşı koruma sağlamaktır. İskemi reperfüzyon hasarının BUN, kreatinin ve fraksiyonel sodyum atılımını arttırdığı gözlemlenmiştir. Fakat bu durum çinko desteği ile azaltılabilmiştir. Ayrıca bunların yanında çinko desteğinin, glomerül filtrasyon hızı değerlerini, kreatinin klirensini ve idrar akımını arttırdığı izlenmiştir. Çinko desteğinin hipoksi ile indüklenebilir faktör 1-alfa ve VEGF ekspresyonunu baskıladığı hem in vitro hem in vivo çalışmalarda saptanmıştır.

Çinko Takviyesi ve Mide İskemi-Reperfüzyon Hasarı

Hemorajik şok, peptik ülser kanaması ya da iskemik gastrointestinal hastalıklarda mide iskemi-reperfüzyon hasarı sık görülen ve komplike bir durumdur. Superoksit, hidrojen peroksit ve hidroksil radikalleri reaktif oksijen radikalleri olarak gastrik iskemi-reperfüzyon hasarında rol oynar. Bu hastalıklarda çinko-carnosine şelat bileşiminin oral alımı ile erozyona sahip toplam alanın azaltıldığı gösterilmiştir.

Çinko Takviyesi ve Karaciğer İskemi-Reperfüzyon Hasarı

Karaciğer nakli, travma, hipovolemik şok ve hepatektomi durumlarında hepatik iskemi-reperfüzyon hasarı majör sorunlardan biridir. Çinko sülfat ise Nrf2 gibi antioksidan aktivitesi olan bazı proteinlerin ekspresyonlarını upregüle ederek bu hasarı önler. Karaciğer enzimleri, alkalin fosfataz değerleri düşer.

Çinko Takviyesi ve İntestinal İskemi-Reperfüzyon Hasarı

Laparoskopi sırasında yapılan insuflasyon işlem sırasında viseral organların görülmesini sağlar ve işlemi kolaylaştırır. Görüntülemede avantaj sağlamasına rağmen bu yöntem; intraabdominal basıncın artmasına ve ardından kardiak output ve ortalama arter basıncının azalmasına neden olur. Mezenterik iskemi, kardiyovasküler, hepatik veya renal hastalıklarda laparoskopinin en önemli komplikasyonlarından biridir. Bu dolaşım değişiklikleri portal vende, superior mezenterik arterde, karaciğerde, dalakta, pankreasta ve bağırsakta kan akışında zayıflamaya neden olur ve bu da bahsedilen organlarda oksidatif strese yol açar. Oksidatif stres gastrointestinal sistemde motilite bozukluğuna ve intestinal perforasyona yol açabilir.

Bu hasta grubunda çinkonun etkisine bakacak olursak; çinko içeren metal aspartat kullanımı ile serbest oksijen radikalleri temizlenir, ksantin oksidaz ve nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) oksidaz aktivitesi baskılanır böylece ince bağırsak iskemi-reperfüzyon hasarı azaltılır.

Çinko Takviyesi ve Kas İskemi-Reperfüzyon Hasarı

İskelet kası, ekstremitelerdeki iskemiye duyarlı baskın dokudur. İskelet kası iskemi-reperfüzyon hasarı, morbidite ve mortalite nedeniyle endişe kaynağı olmaya devam etmektedir. Reperfüzyon ile oluşan iki yanıt vardır; ekstremite şişmesinin eşlik ettiği lokal yanıt ve çoklu organ yetmezliğine ve ölüme yol açan sistemik yanıt. Süperoksit, hidrojen peroksit ve hidroksil radikali gibi oksijen kaynaklı serbest radikaller iskelet kası iskemi-reperfüzyon hasarının patofizyolojisinde önemli bir role sahiptir.

Çinko, akut olarak protein sülfidrilinin korunması, serbest oksijen radikallerin baskılanması ve nötrofillerin dokuya göçünün inhibisyonu yoluyla iskelet kasında oluşan iskemi-reperfüzyon hasarına karşı koruyucudur. Kronik olarak ise metallotioneninlerin indüklenmesi hasara karşı korumaktadır. Ayrıca çinko, süperoksit dismutazı aktive ederek ve indüklenebilir nitrik oksid sentazı inhibe ederek reaktif oksijen radikallerini azaltır. Ek olarak çinko destekleri kas dokusunda lipid peroksidasyonunu arttırarak kas dokusunu iskemi-reperfüzyon hasarına karşı koruyucu olmaktadır.

Çinko Takviyesi ve Testis İskemi-Reperfüzyon Hasarı

Testislerde, testis torsiyonu-detorsiyonunu takiben artan serbest oksijen radikalleri ve oksidatif stres, spermatogenezi azaltan en önemli mekanizmalardan biridir. Testislerin sağlığı, infertilite ve subfertilite oranları bu durumdan etkilenmektedir ve bu etki hem torsiyon gelişmiş testiste hem de diğer sağlıklı testiste yıllarca devam etmektedir. Testis torsiyon-detorsiyon durumunda superoksit dismutaz ve glutationinin antioksidan etkileri azalmaktadır. İskemi-reperfüzyon durumunun bir diğer kötü sonucu ise lipid peroksidasyonu ile malondialdehit oluşumudur. Bu ajan iskemi-reperfüzyon hasarında belirgin olarak artar ve çinko miktarını önemli ölçüde azaltır.

Torsiyonu takiben süperoksit dismutaz, katalaz ve allopurinolün testis fonksiyonunda önemli bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Çinko aspartat, ksantin oksidaz ve NADPH oksidaz enzimlerinin inhibitörüdür. Testiste reaktif oksijen radikallerinin baskılanması, oluşumunun azaltılması ve ortadan kaldırılması ile koruyucu etkiye sahiptir. Ayrıca çinko, süperoksit dismutaz ve glutationini arttırarak testisi koruyucu etkiye sahiptir. Çinko aynı zamanda spermatogenezi ve tübüler dejenerasyonun onarımını arttırmaktadır.

Çinko Takviyesi ve Kardiyak İskemi-Reperfüzyon Hasarı

Çinko homeostazının bozulması, kardiyak iskemi-reperfüzyon hasarının patofizyolojisinde önemli bir role sahiptir. Mitokondri mitokondriyal geçirgenlik geçiş porlarının (mitochondrial permeability transition pore-mPTP) varlığı ile iskemi-reperfüzyon hasarının patofizyolojisinde majör role sahiptir. Bu porların oksidatif stres durumunda açılması kalbi reperfüzyon hasarına karşı açık hale getirirken, bu porların açılmasının inhibisyonu ise kalbi reperfüzyon hasarına karşı korumaktadır. Çinko çeşitli sinyal yolaklarını kullanarak mPTP açılımının regülasyonunu sağlayarak reperfüzyon hasarına karşı koruyucu olmaktadır. Ek olarak, çinkonun submikromolar konsantrasyonları mitokondriyal depolarizasyonu aktive ederek serbest oksijen radikal formasyonunu azaltmaktadır.

Sonuç

İskemi-reperfüzyon hasarı; oksidatif stresi arttırımı, mitokondriyal geçirimi değişimi, lipid peroksidasyonu, inflamatuar parametrelerdeki değişiklik ve histopatolojik değişiklikler gibi etkilere sebep olur. Bu etkiler sonucunda karaciğer, kalp, mide, iskelet kasları, böbrekler gibi bir çok organ etkilenir. Çinko esansiyel bir gıdadır ve majör antioksidan olarak bu komplikasyonların modülasyonunda önemli etkileri mevcuttur. Bu etkilerini çeşitli gen ekspresyonları, enzim aktivite değişiklikleri ve stres modülasyonuyla sağlamaktadır. Bunun dışında ilk faz I klinik çalışması intravenöz çinko uygulamasının kritik olarak hasta çocuklarda biyolojik olarak uygulanabilecek bir modalite olduğunu belirlemiştir. Bu bilgiler ışığında, elektif cerrahiler öncesinde, organlarda iskemi-reperfüzyon hasarının komplikasyonlarını önlemek için çinko verilmesi önerilmektedir.

REFERANSLAR

Akbari G. Role of Zinc Supplementation on Ischemia/Reperfusion Injury in Various Organs. Biol Trace Elem Res. Jul 2020;196(1):1-9. doi:10.1007/s12011-019-01892-3

15 Şubat 2022 0 comment

Slider TATDakademik TFT

Antikolinerjik yük ve kırık riskine ilişkin gözlemsel çalışmaların meta analizi: Geleneksel ölçeklerinin değerlendirilmesi

by Suphi Bahadırlı 14 Ocak 2022

written by Suphi Bahadırlı

Uzun zamandır geniş bir tedavi spektrumunda kullandığımız antikolinerjik ilaçların artan kırık riski ile ilişkisi tartışılmaya devam eden bir konudur. Bu yazımızda Ogawa ve arkadaşlarının “Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences” dergisinde yayınlanan “A meta-analysis of observational studies on anticholinergic burden and fracture risk: evaluation of conventional burden scales” isimli, dört antikolinerjik yük ölçeğini kullanarak, antikolinerjik ilaçlar ile kırık riski arasındaki ilişkiyi değerlendiren, kohort çalışmaları veya vaka kontrol çalışmalarından derledikleri meta analizi size sunmaya gayret edeceğim.

Antikolinerjik ilaçlar, merkezi ve periferik sinir sistemlerindeki muskarinik reseptörlere bağlanarak asetilkolin aracılı cevabı inhibe eder. Bu ilaçların kullanımı yıllar içerisinde artış göstermiştir [1]. Antikolinerjik ilaçlar, psikotrop ilaçlar, antiparkinson ilaçlar, aşırı-aktif mesane ilaçları ve bazı antiaritmik ilaçlar (disopiramid gibi) dahil olmak üzere geniş bir fizyolojik etki spektrumuna sahip ilaçları içerir. Bu nedenle, birden fazla doktordan reçete alan hastalarda, antikolinerjik ilaçların birlikte kullanılması nedeniyle potansiyel olarak artan antikolinerjik yük vardır.

Daha önceki bazı çalışmalarda [2–4], olanzapin ve paroksetin kullananların, kullanmayanlara göre sırasıyla 1.49 kat ve 1.21 kat daha yüksek kırık riskine sahip olduğu tespit edilmiştir. Diğer yandan antikolinerjik ilaçların önemli bir kırık riski ile ilişkisinin olmadığını belirten çalışmalar da mevcuttur [5,6]. Bu nedenle antikolinerjik ilaç kullanımının kırık riskini artırıp artırmadığı konusu tartışmalıdır.

Antikolinerjik yükü belirlemek için antikolinerjik risk ölçeği (ARS) [7], antikolinerjik bilişsel yük (ACB) [8,9], antikolinerjik ilaç ölçeği (ADS) [10] ve ilaç yükü indeksi-antikolinerjik bileşen (DBIAch) [11] ölçekleri geliştirilmiştir. Birçok çalışmada bu ölçekler kullanılarak ölçülen antikolinerjik yük ile düşmeye bağlı kırıklar arasındaki ilişki bildirilmiş, ancak kırıklar üzerindeki antikolinerjik etkinin doğrudan nedensel mekanizması bugüne kadar kanıtlanamamıştır [12–14]. Reinold ve ark. [14], ARS kullanan çalışmalarda antikolinerjik yük ve olası doza maruziyet gradyanı ile artan kırık riski arasında bir ilişki olduğunu göstermişse de ACB, ADS ve DBI-Ach gibi diğer antikolinerjik yük ölçekleri ile kırık riski arasındaki ilişki hala belirsizdir.

ARS, ACB, DBI-Ach ve ADS antikolinerjik yükü değerlendirmek için yaygın olarak kullanılan ölçeklerdir. ARS’de ilaçlar 0 (antikolinerjik yan etki riski yok veya düşük) ile 3 (yüksek potansiyel risk) arasında derecelendirilir. ACB’de, olası antikolinerjik etkileri olan ilaçlar, 1’den (klinik olarak anlamlı olumsuz bilişsel etkiler bilinmiyor) 3’e (klinik olarak anlamlı olumsuz bilişsel etkiler) kadar derecelendirilir. ADS, ilaçların antikolinerjik etkilerini 0’dan (bilinen antikolinerjik aktivite yok) 3’e (önemli ölçüde belirgin antikolinerjik aktivite) 4 puanlık bir ölçekte sıralar. Bu antikolinerjik yük ölçeklerinin (ARS, ACB ve ADS) her birinde bir birey için toplam antikolinerjik ilaca maruz kalma, tüm ilaçların puanlarının toplamıdır. ACB ve ARS için kullanılan ilaçların puanları Ek Dosya 1’de gösterilmiştir. DBI ise hem antikolinerjik (DBI-Ach) hem de yatıştırıcı ilaçlara maruziyeti hesaplayan farmakolojik bir risk değerlendirme aracıdır. DBI, kümülatif maruz kalma ve doz yanıtı ilkesine dayanmaktadır.

Ogawa ve arkadaşları bu çalışmada, yaygın olarak kullanılan dört antikolinerjik yük ölçeği (ARS, ACB, ADS ve DBI-Ach.) kullanılarak ölçülen antikolinerjik ilaç yükü ile kırık riski arasındaki ilişkiyi açıklamayı amaçlayan bir meta-analiz yapmışlar.

Meta-analizde kullanılacak çalışmaların taranmasında PubMed (1966 – Mart 2021), Cochrane Library (1974 – Mart 2021), Scopus (1970 – Mart 2021) ve Ichushi-web (1983 – Mart 2021) kullanılmış ve bu veritabanlarında “antikolinerjik”, “ilaç yükü indeksi”, “kolinerjik antagonistler”, “kırık” ve “kırıklar, kemik” gibi MeSH terimleri veya anahtar sözcükleri kullanılarak 327 çalışma bulunmuş. Araştırmacılar tarafından dahil etme/hariç tutma kriterlerine göre bu çalışmalardan 10’u meta analizde kullanılmaya uygun bulunmuştur [12,13,15–22], (Tablo 1 ve Tablo 2).

Tablo 1. Mevcut meta-analizde yer alan kohort çalışmalarının özellikleri

Çalışma	Ülke	Örneklem büyüklüğü (AC ilaç kullananlar, (n))	Kadın (%)	Yaş	Anatomik kırık bölgesi	AC yükü ölçeği	Ortalama takip
Bali ve ark. (2016) [15]	Amerika	9240 (4620)	67	≥65	Kalça	ARS, ACB, ADS	2.0 yıl
Crispo ve ark. (2016) [16]	Kanada	16,302 (13,839)	47	≥70	Herhangi bölge	ARS	3–6 gün: 2463 kişi 7–30 gün: 5799 kişi ≥31 gün: 141 kişi
Hsu ve ark. (2017) [13]	Tayvan	116,043 (43,301)	50	≥65	Herhangi bölge	ARS, ACB, DBI-Ach	8.3 yıl
Ishida ve ark.. (2019) [17]	Amerika	60,007 (3745)	56	≥65	Kalça, femur, pelvis, ayak, kol, el veya aksiyal iskelet	ACB	243 gün
Kao ve ark. (2018) [18]	Tayvan	14,635 (2927)	69	52.0± 16.9 (çalışma grubu), 51.9± 17.1 (kontrol)	Herhangi bölge	ACB	3.0 yıl
Lu ve ark. (2015) [19]	Tayvan	59,042 (7461)	49	≥65	Herhangi bölge	ARS	7.95 ± 3.03 yıl
Moga ve ark. (2013) [21]	Amerika	6594 (1125)	4	≥65	Kalça veya herhangi bölge	ARS, ACB, ADS	AC kullananlar: 49 gün (medyan), AC kullanmayanlar: 95 gün (medyan)
Sørensen ve ark. (2013) [22]	Danimarka	2224 (1216)	Belirtilmemiş	68.6 ± 12.8	Kalça	ARS, ACB, ADS	Belirtilmemiş

Tablo 2. Mevcut meta-analizde yer alan vaka kontrol çalışmalarının özellikleri

Çalışma

Ülke

Örneklem büyüklüğü (vaka/kontrol)

Kadın (%)

Yaş

Anatomik kırık bölgesi

AC yükü ölçeği

AC kullanım süresi

Chatterjee

ve ark. (2016)

[12]

Amerika

202260

(40452/161808)

81.1 ± 7.4

Kalça veya femur

ADS

Kırıktan 30-90 gün önce reçete edilmiş

Machado-

Duque ve ark.

(2018) [20]

Kolombiya

900

(300/600)

81.6 ± 8.9

Kalça

ARS

Kırıktan 30 gün önce reçete edilmiş

Bu çalışmada, antikolinerjik yükü değerlendirmek için hangi antikolinerjik yük ölçeğinin kullanıldığına bakılmaksızın, antikolinerjik ilaç kullanıcılarının, kullanmayanlara kıyasla kırık riskinin önemli ölçüde %19 ila 49 oranında arttığı bulunmuştur. Ancak ilginç bir şekilde antikolinerjik yük ile kırık riski arasındaki ilişki, kullanılan antikolinerjik yük ölçeğine bağlı olarak farklı eğilimler göstermiştir.

ARS kullanan çalışmalarda olduğu kadar DBI-Ach kullanan tek bir çalışmada da kırık riskinin doza bağlı olarak arttığı gösterilmiştir. ACB ise diğer antikolinerjik yük ölçeklerinden farklı bir eğilim sergilemektedir. ACB kullanırken, yüksek antikolinerjik yük (3 veya 4 puan), düşük antikolinerjik yükten (1 veya 2 puan) daha yüksek kırık riski ile ilişkili olmasına rağmen, kırık oranı ACB 1 puan ile 2 puan arasında farklılık göstermemektedir (RR: 1.12 ve 1.15, sırasıyla) (Şekil 1).

Dahil edilen çalışmalarda antikolinerjik yükü hesaplamak için yaygın olarak ARS ve ACB kullanıldığından dolayı yazarlar, aynı kohortu kullanarak, antikolinerjik yükü ölçmek için ARS ve ACB ölçekleri ile kırık riskinin farklılık gösterip göstermediğini incelemişler.

Meta-analizlerin sonuçlarına göre kırık riski “düşük” ile “yüksek” arasında değişen beş kategoriye ayrılmış (Şekil 1). ACB 1 puanı ve ACB 2 puanlarının her ikisi de “düşük” kırık riski ile ilişkili bulunmuş. ARS için ise kırık riski puan artışına göre progresyon göstermektedir. Daha eski tarihli bir çalışmada, hastaların yaklaşık yarısının ARS ve ACB dahil farklı ölçekler tarafından aynı yük kategorisine sınıflandırıldığını ve kullanılan değerlendirme ölçeğine bağlı olarak antikolinerjik yük seviyesinin değiştiğini bildirilmiştir [23]. Bu meta analizde ise ARS 1 puanı ve ACB 3 puanlarının her ikisi de “orta/düşük” kırık riski ile ilişkili bulunmuş olup gruplar benzer sonuçlar göstermemekteydi. Bu noktada ölçeklerin geliştirildiği farklı metodolojinin, kırık riski tahmininde tutarsızlığa yol açtığı düşünülebilir. ARS, düşme, ağız kuruluğu, kuru gözler, baş dönmesi ve kafa karışıklığı gibi antikolinerjik yan etki riskini tahmin etmek için geliştirilmiştir [7]. ACB ise bilişsel bozulma riskini öngörmek için geliştirilmiştir [9,10].

Hem ARS hem de ACB’ye dahil edilen 35 ilaçtan 22’si uyumlu ARS-ACB skorlarına sahipken, bu ilaçların hiçbiri kırık riski kategorisinde uyumlu değildir (Ek Dosya 1). Öte yandan, aynı kırık riski kategorisinde yer alan üç ilaç (metokabamol, paroksetin ve ketiapin) ARS ve ACB’de farklı puanlara sahiptir.

Şekil 1. Hem ARS hem de ACB kullanarak antikolinerjik yükü ölçen dört çalışmayı içeren meta-analiz sonuçlarının özeti

Genel olarak yaşlı kişilerde hepatik ve renal klirensin azalması gibi farmakokinetik değişiklikler ve antikolinerjik ilaçlara duyarlılığın artması gibi farmakodinamik değişiklikler meydana gelir. Bu meta-analizde de 65 yaş ve üzeri hasta alt grubunda, antikolinerjik ilaç kullananların, antikolinerjik ilaç kullanmayanlara göre, kullanılan antikolinerjik yük ölçeğinden bağımsız olarak kırık riskinin arttığını gösterilmiştir. Antikolinerjik ilaçların tipik bir sınıfı olan psikotropların düşmelere neden olduğu iyi bilinmektedir [24]. Bu analizin sonuçları da antikolinerjik ilaçların sadece düşme riskini değil aynı zamanda kırık riskini de artırabileceğini göstermektedir.

Sonuç olarak antikolinerjik ilaç kullanımı genel olarak kırık riskini artırır. Yük arttıkça kırık riskinin arttığı da görülmektedir. Ancak antikolinerjik yük ile kırık riski arasındaki ilişki kullanılan antikolinerjik yük ölçeğine göre farklılık gösterebilir. Meta analizin sonuç önerisi sağlık profesyonellerinin kırık riskini önlemek için reçete edilen antikolinerjik ilaçları, her ilaç için kapsamlı bir şekilde değerlendirmeleri yönündedir.

Ek Dosya 1. Hem ARS hem de ACB’ye dahil edilen otuz beş ilaç.

Drug name	Concordance between ARS and ACB scores	ARS (points)	ACB (points)	Concordance in fracture risk between ARS and ACB	Fracture risk category using ARS	Fracture risk category using ACB
Amantadine	✓	2	2	–	medium	low
Amitriptyline	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Atropine	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Benztropine*	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Chlorpheniramine	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Chlorpromazine	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Cyclobenzaprine*	✓	2	2	–	medium	low
Dicyclomine	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Diphenhydramine	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Haloperidol	✓	1	1	–	medium/low	low
Hydroxyzine	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Hyoscyamine*	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Imipramine	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Meclizine	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Oxybutynin	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Perphenazine	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Promethazine	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Ranitidine	✓	1	1	–	medium/low	low
Risperidone	✓	1	1	–	medium/low	low
Thioridazine*	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Trazodone	✓	1	1	–	medium/low	low
Trifluoperazine	✓	3	3	–	medium/high	medium/low
Cetirizine	–	2	1	–	medium	low
Cimetidine	–	2	1	–	medium	low
Clozapine	–	2	3	–	medium	medium/low
Cyproheptadine	–	3	2	–	medium/high	low
Desipramine*	–	2	3	–	medium	medium/low
Loperamide	–	2	1	–	medium	low
Loratadine	–	2	1	–	medium	low
Methocarbamol	–	1	3	✓	medium/low	medium/low
Nortriptyline	–	2	3	–	medium	medium/low
Olanzapine	–	2	3	–	medium	medium/low
Paroxetine	–	1	3	✓	medium/low	medium/low
Quetiapine	–	1	3	✓	medium/low	medium/low
Tolterodine	–	2	3	–	medium	medium/low

AC: Antikolinerjik, ACB: antikolinerjik bilişsel yük ölçeği, ARS: antikolinerjik risk ölçeği, *Japonya’da kullanılmamaktadır.

Kaynaklar

[1] Sumukadas D, McMurdo MET, Mangoni AA, Guthrie B. Temporal trends in anticholinergic medication prescription in older people: repeated cross-sectional analysis of population prescribing data. Age Ageing 2014;43:515–21. https://doi.org/10.1093/ageing/aft199.

[2] Lee S-H, Hsu W-T, Lai C-C, Esmaily-Fard A, Tsai Y-W, Chiu C-C, et al. Use of antipsychotics increases the risk of fracture: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int 2017;28:1167–78. https://doi.org/10.1007/s00198-016-3881-3.

[3] Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Other Antidepressants and Risk of Fracture. Calcif Tissue Int 2008;82:92–101. https://doi.org/10.1007/s00223-007-9099-9.

[4] Yehoshua A, Chancellor M, Vasavada S, Malone DC, Armstrong EP, Joshi M, et al. Health Resource Utilization and Cost for Patients with Incontinent Overactive Bladder Treated with Anticholinergics. J Manag Care Spec Pharm 2016;22:406–13. https://doi.org/10.18553/jmcp.2016.22.4.406.

[5] Nurminen J, Puustinen J, Piirtola M, Vahlberg T, Lyles A, Kivelä S-L. Opioids, antiepileptic and anticholinergic drugs and the risk of fractures in patients 65 years of age and older: a prospective population-based study. Age Ageing 2013;42:318–24. https://doi.org/10.1093/ageing/afs178.

[6] Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Fracture Risk Associated with Parkinsonism and Anti-Parkinson Drugs. Calcif Tissue Int 2007;81:153–61. https://doi.org/10.1007/s00223-007-9065-6.

[7] Rudolph JL, Salow MJ, Angelini MC, McGlinchey RE. The anticholinergic risk scale and anticholinergic adverse effects in older persons. Arch Intern Med 2008;168:508–13. https://doi.org/10.1001/archinternmed.2007.106.

[8] Boustani M, Campbell N, Munger S, Maidment I, Fox C. Impact of anticholinergics on the aging brain: a review and practical application. Aging Health 2008;4:311–20. https://doi.org/10.2217/1745509X.4.3.311.

[9] Campbell NL, Maidment I, Fox C, Khan B, Boustani M. The 2012 update to the anticholinergic cognitive burden scale: 2013 AGS annual scientific meeting. J Am Geriatr Soc 2013;61:S142–3. https://doi.org/10.1111/jgs.2013.61.issue-s1.

[10] Carnahan RM, Lund BC, Perry PJ, Pollock BG, Culp KR. The Anticholinergic Drug Scale as a Measure of Drug-Related Anticholinergic Burden: Associations With Serum Anticholinergic Activity. J Clin Pharmacol 2006;46:1481–6. https://doi.org/10.1177/0091270006292126.

[11] Hilmer SN, Mager DE, Simonsick EM, Cao Y, Ling SM, Windham BG, et al. A drug burden index to define the functional burden of medications in older people. Arch Intern Med 2007;167:781–7. https://doi.org/10.1001/archinte.167.8.781.

[12] Chatterjee S, Bali V, Carnahan RM, Chen H, Johnson ML, Aparasu RR. Anticholinergic Medication Use and Risk of Fracture in Elderly Adults with Depression. J Am Geriatr Soc 2016;64:1492–7. https://doi.org/10.1111/jgs.14182.

[13] Hsu W-H, Wen Y-W, Chen L-K, Hsiao F-Y. Comparative Associations Between Measures of Anti-cholinergic Burden and Adverse Clinical Outcomes. Ann Fam Med 2017;15:561–9. https://doi.org/10.1370/afm.2131.

[14] Reinold J, Schäfer W, Christianson L, Barone-Adesi F, Riedel O, Pisa FE. Anticholinergic Burden and Fractures: A Systematic Review with Methodological Appraisal. Drugs Aging 2020;37:885–97. https://doi.org/10.1007/s40266-020-00806-6.

[15] Bali V, Chatterjee S, Johnson ML, Chen H, Carnahan RM, Aparasu RR. Comparative risk of hip fractures in elderly nursing home patients with depression using paroxetine and other selective serotonin reuptake inhibitors. J Comp Eff Res 2016;5:461–73. https://doi.org/10.2217/cer-2016-0009.

[16] Crispo JAG, Willis AW, Thibault DP, Fortin Y, Hays HD, McNair DS, et al. Associations between Anticholinergic Burden and Adverse Health Outcomes in Parkinson Disease. PLOS ONE 2016;11:e0150621. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0150621.

[17] Ishida JH, McCulloch CE, Steinman MA, Grimes BA, Johansen KL. Psychoactive Medications and Adverse Outcomes among Older Adults Receiving Hemodialysis. J Am Geriatr Soc 2019;67:449–54. https://doi.org/10.1111/jgs.15740.

[18] Kao L-T, Huang C-Y, Lin H-C, Chu C-M. No Increased Risk of Fracture in Patients Receiving Antimuscarinics for Overactive Bladder Syndrome: A Retrospective Cohort Study. J Clin Pharmacol 2018;58:727–32. https://doi.org/10.1002/jcph.1067.

[19] Lu W-H, Wen Y-W, Chen L-K, Hsiao F-Y. Effect of polypharmacy, potentially inappropriate medications and anticholinergic burden on clinical outcomes: a retrospective cohort study. CMAJ Can Med Assoc J J Assoc Medicale Can 2015;187:E130–7. https://doi.org/10.1503/cmaj.141219.

[20] Machado-Duque ME, Castaño-Montoya JP, Medina-Morales DA, Castro-Rodríguez A, González-Montoya A, Machado-Alba JE. Drugs With Anticholinergic Potential and Risk of Falls With Hip Fracture in the Elderly Patients: A Case–Control Study. J Geriatr Psychiatry Neurol 2018;31:63–9. https://doi.org/10.1177/0891988718757370.

[21] Moga DC, Carnahan RM, Lund BC, Pendergast JF, Wallace RB, Torner JC, et al. Risks and Benefits of Bladder Antimuscarinics Among Elderly Residents of Veterans Affairs Community Living Centers. J Am Med Dir Assoc 2013;14:749–60. https://doi.org/10.1016/j.jamda.2013.03.008.

[22] Sørensen HJ, Jensen SOW, Nielsen J. Schizophrenia, antipsychotics and risk of hip fracture: A population-based analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23:872–8. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2013.04.002.

[23] Pont LG, Nielen JTH, McLachlan AJ, Gnjidic D, Chan L, Cumming RG, et al. Measuring anticholinergic drug exposure in older community-dwelling Australian men: a comparison of four different measures. Br J Clin Pharmacol 2015;80:1169–75. https://doi.org/10.1111/bcp.12670.

[24] Woolcott JC, Richardson KJ, Wiens MO, Patel B, Marin J, Khan KM, et al. Meta-analysis of the impact of 9 medication classes on falls in elderly persons. Arch Intern Med 2009;169:1952–60. https://doi.org/10.1001/archinternmed.2009.357.

14 Ocak 2022 0 comment

Slider TATDakademik

[:tr]Methanol zehirlenmeleri tedavisinde yeni uygulamalar var mı?[:]

by ARZU DENİZBAŞI 28 Aralık 2021

written by ARZU DENİZBAŞI

[:tr]Metanol zehirlenmelerinin tanı ve tedavisi hakkında toksikoloji sitemiz üzerinden pek çok yazı paylaştık. Bu vakalar bugün veya gelecekte hız kesecek gibi durmuyor ve acil servislerde en kritik hastalarımızdan olmaya devam ediyorlar. Geçen hafta Prof. Dr. Ataman Köse’ nin yazısını ve EXTRİP önerilerini paylaşmıştık. Ben de 2021 yılının sonuna doğru, son birkaç yılda metanol zehirlenmeleri tedavisinde klasik ve alternatif destek önerileri paylaşacağım.

Antik Mısır’ da mumyalamak için kullanılan metanol (CH₃OH) modern dünyada toksik alkol zehirlenmelerinde büyük sorun olarak karşımıza çıkıyor. Endüstriyel alanda kullanımı fazla olan metanol aslında çok iyi ve ucuz bir solventtir. Otomotiv sektörü, havacılık, yakıt ve makine yağı üretimi gibi sektörlerde solvent olarak vazgeçilmez bir alkol türevidir. Batı ülkelerinde özellikle endüstriyel alanda kazalarda karşımıza çıkan metanol zehirlenmelerini ülkemizde ise içki üretimini yasal olmayan kaynaklardan yapılması nedeniyle gözlüyoruz. İran ve Mısır’dan yapılan yayınlarda da kaçak içki tüketiminin sonuçları olarak özellikle pandemi döneminde bize benzer şekilde belirgin artışı olduğunu görmekteyiz. Yine uluslararası kaynaklara göre Tunus, Türkiye ve Hindistan’da parfüm ve kolonyaların ağızdan alınması ile zehirlenmeler de var.

Herbal kaynaklı içecekler de son yıllarda yeni metanol zehirlenmesi senaryolarına yol açıyor. Bitkisel kaynaklı içecekler gıda ve beslenme sektöründe hızla artan bir pazar halindeler ve Türkiye’de alternatif tıp ajanı olarak kullanılan, aktar veya marketlerde satılan, hatta bazı diyetisyenler ile reklamı yapılan bitkisel içecekler gerçekten tehlike arz ediyorlar. Her ne kadar alkolsüz diye pazarlansalar da bu içecekleri yapmak için bitkisel kaynakların alkol bazlı özütlenmesi ve distilasyon gerekmektedir. Bu üretim süreci iyi ve uygun şartlarda yapılmaz ise metanol içeren herbal içecek ile zehirlenme riski çok fazla; örneğin, İran’da herbal içeceklerin %50’sinde yüksek metanol saptanmış. Türkiye’de bu çalışmalar hakkında rakamları netleştirmek gerekiyor ve ulaşmak zor. Ülkemizde Ulusal Zehir Danışma Merkezi (UZEM) kayıtlarına göre 2019’da 77 vaka, 2020 yılında ise 57 vaka kayıtlara metanol zehirlenmesi olarak geçmiştir. Kan metanol düzeyine bakılması metanol zehirlenmesi tanısı almak için gerekli olduğu halde pek çok merkezde yapılamamakta ve kayıtlı hasta sayıları da buna bağlı olarak düşük görülmektedir.

Metanol zehirlenmesi tedavisinin gecikmesi ve artan ölümcül sonlanımlarda bazı tanımlanmış ve kanıtlanmış faktörler bulunmaktadır. Birincisi alkol tüketiminin dinsel veya sosyal nedenler ile yasak veya ayıp sayılan yerlerde hastalar hastaneye geç başvurmaktalar. Ayrıca “görme bozukluğu” dışındaki tüm zehirlenme bulguları non-spesifik ve zor anlaşılır. Ayırıcı tanı sırasında pek çok hekim kan gazı testlerine ulaşamıyor veya yorumlayamıyor. Yine bir diğer neden, özellikle pandemi döneminde kaçak içki üretilen yerlerde gittikçe kapasite artışına gidilmesi olduğu söylenebilir. Sonuçta aşağıda Şekil 1‘ de gösterilen kesin hasar mekanizması devreye girmektedir.

Şekil 1. Aşağıdaki tabloda metanol toksisitesinin bileşenleri mevcut. Burada ana ve çekirdek problemin oksijene duyarlı dokularda (mesela optik nöronlarda) hipoksi olduğunu net olarak görüyoruz. Toksik metabolit formik asit doku düzeyinde hasara hipoksi yaratarak neden olmaktadır (1, 2).

Tedavi modaliteleri

Metanol zehirlenmeleri tedavisinde hem klasik hem de yeni uygulamalara bakarsak ülkemizde en büyük sorun Fomepizol antidotuna ulaşamamak oldu. Bu eksiklik yüzünden ülkemiz tedavi kılavuzlarını uygulamada geri kalıyor. Genel olarak listelersek bu tedavilerin hepsinin maliyeti yüksek ve hastalarda tedavi sonrasında sekel kalması olasılığı da mevcut.

Etanol tedavisi

Etanol klasik bilgi olarak alkol dehidrojenaz enzimi üzerinden metanol ile yarışmalı bir inhibisyon yapar, nihai olarak toksik alkol metaboliti olan formik asit miktarı oluşumunu azaltır. Etanol 1 ml/kg (5 kez dilue edilmiş alkol % 96 solüsyonundan) yükleme dozu olarak verilir, daha sonra 0.16 ml/kg/saat idame dozu olarak ağızdan veya nazogastrik yardımıyla enteral olarak verilir. İntravenöz yoldan tedavide ise etanolün %10’luk solüsyonu 10 ml/kg yükleme dozu olarak verilir ve idamede serum etanol düzeyi 150 mg/dL olana dek 1 ml/kg/saat olarak uygulanır. Geleneksel olarak alkol dehidrojenaz enziminin inhibisyonu ile uygulanan bu enteral ve parenteral tedaviler ucuz ve kolay ulaşılabilir olduğu için tercih edilebilir.

Ancak etanol tedavisinin kendisinin sebep olduğu büyük riskleri de mevcuttur. Dirençli hipotansiyon ve venodilatasyon en sık karşılaşılan kötü sonlanımlardır. Diğer yan etkiler ise solunum depresyonu, flushing, hipoglisemi, pankreatit, gastrit ve şuur bulanıklığıdır.

Etanol tedavisi mutlaka yoğun bakımda verilmelidir. Acil servislerde bu tedavi uygulanması ancak hasta yoğun bakıma gidecek ise bu bekleme döneminde başlanırsa faydalı olacaktır. Etkili ve kesin tedavi için hastalara yakın takip edilebilecek yer lazımdır. Aşağıdaki tabloda 49 hastayı içeren bir seride etanol infüzyonu sonucunda gözlenen yan etkiler verilmiştir.

Tablo 1. Etanol infüzyonu sonrası karşılaşılan yan etki oranları. Tabloda görüldüğü üzere hastaların %92’sinde en az bir yan etki görülmektedir (1, 2),

Eğer hastada yoğun bakım şartları sağlanamaz ise enteral yol tercih edilmelidir. Çalışmanın diğer sonuçlarına bakıldığında yine hastaların %92’sinin hemodiyalize gittiğini Tablo 2’ de görmekteyiz. Etanol tedavisi, hasta hemodiyalize erişene dek zaman kazanmak için uygulanması genel kabul gören bir yaklaşım olup hastanın mümkün mertebe en hızlı şekilde diyaliz merkezlerine nakledilmesi gerekmektedir.

Tablo 2. Hastaların (n=49) klinik sonlanımları. Hastaların %92’ sinin hemodiyalize gittiğini görmekteyiz (1,2)

Fomepizol tedavisi

Fomepizol (4-methylpyrazole) 15 mg/kg yükleme dozu olarak verilir, sonrasında her 12 saatte bir 10 mg/kg dozunda idame olarak dört kere tekrarlanır. Daha sonrasında ise serum metanol düzeyi < 25 mg/dL olana kadar her 12 saatte bir 15 mg/kg dozunda verilmeye devam edilir. Etanol tedavisine göre üstünlüğü çok fazla olan bir tedavidir, alkol dehidrojenaz enziminin kompetetif antagonistidir. Her 12 saatte bir intravenöz boluslar halinde tedavi yapıldığı için etanol tedavisi gibi yakın takip gerekmez. Esas sorun pahalı bir tedavi olmasıdır. Farmakokinetik etkisi oral veya intravenöz yoldan aynıdır.

Abacavir tedavisi

Abacavir antiretroviral ilaçtır. Ama substrat olarak alkol dehidrojenaz enzimine bağlanarak metanol toksisitesini yavaşlatır. Fomepizol alternatifi olarak önerilse de bu ilaç da şu anda pahalı bir tedavidir (3, 4).

Histamin 2 blokerleri

Histamin 2 blokerleri gastrik ve hepatik alkol dehidrojenaz enzimi inhibitörleridir. İlaçlar pH’yı düzeltir, format metabolitini azaltır ve retinal histopatolojiye olumlu etkiye sahiptirler. Bu grubu hastalara destek tedavi verirken düşünmek faydalı olabilir (5).

Hemodiyaliz tedavisi

EXTRIP önerilerinde Klas 1D tedavi olarak metanol zehirlenmelerinin kesin tedavisinde önerilmektedir. Fomepizol tedavisinden daha ucuz olduğuna dair yayınlar mevcuttur. Bu tedavinin üstünlüğü metanol ve metabolitlerinin vücuttan elimine edilmesi yanında asit baz bozukları tedavisini de gerçekleştirmesidir. Hastada metabolik asidoz tedavisi ve end-organ hasarı mevcut ise hemodiyaliz uygulanmalıdır. Ph < 7.25 ve anyon açığı > 30 mEq/L olan metanol zehirlenmelerinde hemodiyaliz gerekmektedir. Hemodiyaliz tedavilerinde standart protokol bellidir ve kanıta dayalıdır. Alternatif ve destek tedavileri olarak literatürde alkol dehidrojenaz inhibitörlerine ek olarak hemodiyaliz alan veya almayan hastalarda önerilen tedaviler de mevcuttur.

Folat tedavisi

Alternatif ve destek tedavileri olarak literatürde ADH inhibitörlerine ek olarak hemodiyaliz olan veya olmayan hastalarda önerilen tedavilerdendir. Folat tedavisi için folik asit 1 mg/kg her 4 saatte bir 50 mg doza ulaşana dek veya folinik asit intravenöz olarak %5 dextroz solusyonu içinde 30–60 dakika süreyle uygulanır. Hayvan deneylerinde format ve formik asit klerensini arttırdığı gösterilmiştir. İnsanda folik asit tedavisiyle format atılımını artırdığını gösteren bir vaka da mevcuttur. Format, formik aside kıyasla daha az toksik bir ajandır. Formik asit mitokondriyal sitokrom oksidaz enzim sistemlerine daha yüksek afinite ile bağlanır ve toksik metaboliti artırır. Hastaya bir ay boyunca folik asit 10 mg/gün, vitamin B12 100 mg/gün ve vitamin B6 100 mg/gün önerilir (6, 7).

Alkalinizasyon

Kontrollü olmayan vaka serilerinde bikarbonat tedavisi alanlarda metanol toksitesinde daha iyi sonuçlar vardır. Ama alkol dehidrojenaz inhibitörü ve hemodiyaliz ile tedavi edilenlerde anlamlı bir faydası yoktur.

Kortikosteroid tedavisi

Kortikosteroid tedavisi metilprednizolon 2 x 500 mg intravenöz beş gün ve daha sonra iki haftaya tamamlamak üzere prednizolon 1 mg/kg tedavi protokolü olarak uygulanır ve retinal hasar tedavisi amaçlı mevcuttur. Başka bir protokolde metilprednizolon 4 x 250 mg intravenöz ve daha sonra on güne tamamlamak üzere prednizolon 1 mg/kg tedavisi mevcuttur. Bu iki protokol de vaka bazında faydalı olarak tanımlanmışlardır. 2009 yılında Hindistan’da 63 erkek hastada metanol zehirlenmesi sonucu gelişen optik nörit tedavisinde retrobulber uygulanan triamsinolon etkili olarak bulunmuştur.

Eritropoetin tedavisi

İn vitro çalışmalar ve hayvan deneylerinde eritopoetinin (EPO) nöroprotektif etkisi eski yayınlarda mevcuttur. EPO, etki mekanizması olarak direkt nöroproteksiyon, anti- apoptotik etki, antienflamatuar ve antioksidan etki göstermektedir. Metanol zehirlenmesi sonrasında erken EPO başlanmasının görme keskinliği üzerinde çok olumlu etkili olduğu tartışılmaktadır. Metanol toksisitesinde histopatolojik bulgular optik sinirin retrobulber bölgesinde demyelinizasyonu gösterir. Formik asit serebral ve optik sinir dolaşımında watershed alanlarda oksidatif metabolizmayı bozar. Formik asidin demire afinitesi (Fe ⁺⁺⁺) mitokondride sitokrom C oksidaz aktivitesini inhibe eder ve oksidatif metabolizmayı engeller. ATP inhibisyonu sonucunda aksoplazmik akım, intraaksonal ödem ve optik disk ödemine neden olur. Na- K adenosin trifosfataz inhibisyonu sinir iletiminin bozulmasına neden olur. EPO hem optik sinirde hem de retinada olumlu etkilere sahiptir. EPO nörorejeneratif etkileri ve “growth-associated protein-43” ekspresyonu ile retinal ganglion hücreleri artırır ve akson sağ kalımını artırır. Retinal iskemiden hemen sonra sistemik uygulandığında histopatolojik zararı azaltır ve fonksiyonel düzelmeye destek olur. Oksidatif hasarı ve enflamatuar sitokinlerin oluşumunu EPO engeller. Gutatyon peroksidaz ve superoksit dismutaz gibi intrasellüler antioksidan enzimlerin aktivitesini artırarak lipid peroksidasyonunu engeller. Proinflamatuar sitokinler, TNF ve IL-6 oluşumunu engeller.

Son yıllarda özellikle Mısır ve İran gibi ülkelerden yapılan yayınlarda metanol ile olan zehirlenmelerde optik sinir hasarı ve görme kaybına EPO tedavisinin faydalı olduğunu göstermektedir. Bu ülkelerde de Fomepizol tedavisine ulaşmak zor ve kaçak alkollü içecek üretimi oldukça önemli bir sorundur. Farklı vaka serilerinde intravenöz veya subkutan EPO ile birlikte IV metilprednizolon tedavisi başlanması ve daha sonra oral prednizolon 1 mg/kg dozunda iki haftaya tamamlanmasının toksik optik nöropati üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir (8- 11).

Randomize olmayan prospektif vaka serilerinde optik nörit oluşan hastalara kombine uygulanan tedavi şeması:

İntravenöz EPO (2x 10000 IU / gün, üç gün)
İntravenöz metilprednizolon (2x 500 mg/gün, beş gün)
Oral prednizolon 1mg/kg (5. günden sonra başlayıp 14. güne dek)
Oral vitamin B12, B6 ve folik asit (birinci günden itibaren toplam 14 gün) olmak üzere protokol uygulanmış.

Sonuç olarak EPO hariç yukarıdaki tedaviyi aynen alan hastalara kıyasla EPO ile birlikte yukarıdaki tedaviyi alan hastalarda anlamlı bir şekilde “Best Corrected Visual Acuity” düzelmesi olmuş. Bu çalışma dışında subkütan veya intravitrael uygulamaların vaka sunumları da mevcuttur (8- 11).

Sonuç olarak Türkiye’de başarılı hemodiyaliz uygulanan merkezler yaygın ve metanol zehirlenmesi tanı ve tedavisi konusunda çok tecrübe sahibi hekim grubumuz mevcuttur. Ancak bu zehirlenmelerin hem bireysel etkilerini hem de sağlık sistemi üzerindeki yüklerini göz önüne alıp koruyucu ve engelleyici önlemler alınmalıdır.

Kaynaklar

https://www.cambridge.org/core/terms
https://doi.org/10.2310/8000.2012.120526
H. Sanaei-Zadeh, N. Zamani, F. Shahmohammadi. Can Fomepizole be Substituted by Abacavir in the Treatment of Methanol Poisoning? J. Med. Toxicol. (2011) 7:179–180 DOI 10.1007/s13181-011-0154-6
M. Ghannoum, H.K. Haddad, V. Lavergne, et al., Lack of toxic effects of methanol in a patient with HIV, Am. J. Kidney Dis. 55 (2010) 957–961.
A.A. El-Bakary, S.A. El-Dakrory, S.M. Attalla, et al., Ranitidine as an alcohol dehydrogenase inhibitor in acute methanol toxicity in rats, Hum. Exp. Toxicol. 29 (2010) 93–101.

P.E. Noker, J.T. Eells, T.R. Tephly, Methanol toxicity: treatment with folic acid and 5-formyl tetrahydrofolic acid, Alcohol Clin. Exp. Res. 4 (1980) 378–383.
P.E. Noker, T.R. Tephly, The role of folates in methanol toxicity, Adv. Exp. Med. Biol. 132 (1980) 305–315.
Y. Konishi, D.H. Chui, H. Hirose, et al., Trophic effect of erythropoietin and other hematopoietic factors on central cholinergic neurons in vitro and in vivo, Brain Res. 609 (1993) 29–35.
P. Katavetin, K. Tungsanga, S. Eiam-Ong, et al., Antioxidative effects of erythropoietin, Kidney Int. 72 (2007) S10–S15.
F. Pakdel, M.S. Sanjari, A. Naderi, et al., Erythropoietin in treatment of methanol optic neuropathy, J. Neuro Ophthalmol. 38 (2) (2018) 167–171.
A. S. Gouda, A. M. Khattab, B. Mégarbane. Lessons from a methanol poisoning outbreak in Egypt: Six case reports. World J Crit Care Med 2020 August 7; 9(3): 54-62

[:]

28 Aralık 2021 0 comment

Slider TATDakademik

[:tr]Akut Metanol Zehirlenmesinde Ekstrakorporal Tedavilerin Rolü İçin Öneriler (EXTRIP Kriterleri): Sistematik Bir İnceleme ve Fikir Bildirimi[:]

by Ataman KÖSE 22 Aralık 2021

written by Ataman KÖSE

[:tr]Metanol zehirlenmesinde, müdahaleler yetersiz kalır veya gecikirse, %40’ı aşan mortalitenin yanı sıra görme bozukluğu ve motor ve bilişsel bozukluklar ortaya çıkabilir. Metanol, önce karaciğer alkol dehidrojenazı (ADH) ile formaldehite, ardından ana toksik bileşik olarak kabul edilen formik aside metabolize edilir (Şekil 1). ADH inhibitörleri olan etanol ve fomepizol dahil antidotlar, bu toksik biyotransformasyon ve klinik toksisitenin ilerlemesini önler.

Metanolün toksik dozu (yetişkin) 30 mL veya gram alımıdır ancak bireylerarası duyarlılık farklı olabilir. 60 mL metanol alımı ölümcül olabilir. Toksik kan konsantrasyonları ≥ 200 mg/L (9.4 mmol/L) genellikle tıbbi tedavinin bir göstergesi olarak belirtilse de, bunu destekleyen veriler sınırlıdır ve daha yüksek konsantrasyon tıbbi tedavi için kabul edilebilir. Metanol, alımın 1 saati içinde maksimum konsantrasyonda hızla emilir. Akut zehirlenmede, maksimum konsantrasyonun alım sonrası 8-10 saate kadar uzayabileceği gözlemlenmiştir. Metanolün eliminasyon yarılanma ömrü, antidot tedavisinin yokluğunda 2.3-13.7 saattir. Fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerine dayanarak, metanol ve formatın ekstrakorporeal tedavilerle (ECTR) kolayca uzaklaştırılması beklenmektedir. Bu prosedürler, direkt toksin çıkarma, asidemi düzeltme veya her ikisi ile klinik sonucun iyileşmesine katkıda bulunabilir. Bununla birlikte, metanol zehirlenmesinin tedavisinde köklü bir role sahip olmakla birlikte, ECTR kullanımına ilişkin spesifik endikasyonlar konusunda fikir birliği bulunmamaktadır. Özellikle bir salgın durumunda ECTR kısıtlı bir kaynak olduğundan, hangi hastaların öncelikli olarak tedavi almasının belirlenmesi önemlidir. Dahası, ADH inhibisyonu, metanolün eliminasyon yarı ömrünü ortalama 54 saate kadar uzattığından, ECTR ile metanolün uzaklaştırılması, YBÜ’ye kabul süresini kısaltmakta ve böylece sağlık kaynağı kullanımı üzerinde ekonomik ve pratik faydalar sağlamaktadır.

EXTRIP çalışma grubu, metanol zehirlenmesinin yönetiminde ECTR endikasyonları için kanıta dayalı fikir birliği önerileri geliştirmiştir. Literatürü sistematik bir şekilde gözden geçirmek ve fikir birliği beyanlarını geliştirmek için bu alanla uğraşan uzmanlarla, önceden belirlenmiş titiz bir metodoloji uygulamışlar. İki yüz yetmiş iki ilgili yayın tespit edilmiş, yayın ve seçim yanlılıkları da kaydedilmiştir. ECTR için önerilerin her biri, önerinin ve kanıt seviyesinin gücüyle sağlamlaştırılmıştır (Tablo 1).

Tablo 1. Klinik sonuçlarda öneri ve kanıt düzeyi skalası

Tavsiye düzeyi (Konsensusa dayalı)	Kanıt Düzeyi (Tavsiyelerin Geliştirme ve Değerlendirme Sistemi Derecelendirmesine Göre)
Seviye 1= güçlü öneri (neredeyse tüm uzmanlar bu eylemi önermiştir)	A düzey= yüksek kanıt seviyesi (gerçek etki tahmini etkimize yakın)
Seviye 2= zayıf tavsiye (çoğu uzman bu eylem biçimini önerir)	B düzey= orta dereceli kanıt seviyesi (gerçek etki, tahmini etkiye yakın olabilir, ancak önemli ölçüde farklı olma ihtimali var)
Seviye 3= tarafsız konum (bazı uzmanlar bu eylem planını önerirler)	C düzey= düşük kanıt seviyesi (gerçek etki, tahmini etkimizden büyük ölçüde farklı olabilir).
Tavsiye yok (uzman grup tarafından anlaşmaya varılmadı)	D düzey= çok düşük kanıt seviyesi (bizim tahminimiz sadece bir tahmin ve gerçek etkinin tahminden esasen farklı olması çok olası).

Ekstrakorporeal tedavi için önerilen endikasyonlar:

1- Aşağıdakilerden herhangi birinin metanol ile ilişkili olduğu ciddi metanol zehirlenmesi (Sınıf 1D):

a) Koma (Sınıf 1D)

b) Nöbetler (Sınıf 1D)

c) Yeni görme bozukluğu (Sınıf 1D)

d) Metanol zehirlenmesinde metabolik asidoz (Sınıf 1D)

Kan pH değeri ≤ 7.15 (kanıt 1D)
Yeterli destekleyici önlemlere ve antidotlara rağmen dirençli metabolik asidoz (Sınıf 1D)

e) Serum anyon gap > 24 mmol/L (Sınıf 1D) olması

2- Serum metanol konsantrasyonu

a) Fomepizol tedavisi durumunda >700 mg/L (21.8 mmol / L) (Sınıf 1D)

b) Etanol tedavisi durumunda >600 mg/L (18.7 mmol / L) (Sınıf 1D)

c) Alkol dehidrojenaz blokeri yokluğunda >500 mg/L (15.6 mmol/L) (Sınıf 1D)

d) Metanol konsantrasyonu ölçülemediğinde, ozmolal /osmolar gap bilgilendirici olabilir (Sınıf 1D)

3) Böbrek fonksiyon bozukluğu durumunda (Sınıf 1D)

Koma, nöbetler ve yeni görme bozukluğu metanol zehirlenmesindeki ciddiyetin bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. 2010 Tintinalli Acil Tıp Kitabına göre görme bozukluğu hemen geçmeyebilir, dolayısı ile hemodiyaliz başlanmış olsa bile, diğer endikasyonların yokluğunda görme bozukluğu devam ediyorsa, hemodiyalizin devam ettirilmesi gerekli olmayacağı ifade edilmektedir. Erken tedavi, oküler toksisiteyi veya ilerlemeyi durdurabilir.

Metanol zehirlenmesi ile başvuran hastalarda başvurudaki kan pH ile ciddi sonuçlar ve serum format konsantrasyonu arasında bir korelasyon vardır. Arteriyel pH değerleri 7.0’ın altında olan bir seride ölümü öngörürken, 7.22’den yüksek bir pH olan başka bir çalışmada sağ kalımı tahmin etmiştir. Bu hastaların çoğunluğu ECTR ile tedavi edilmiştir. Belirli koşullarda daha yüksek eşik pH’nın kabul edilebileceğini ve böylece kan pH’sı 7.15-7.20’de ECTR başlanabileceği önerilmektedir.

Baz açığı, metabolik asidoz şiddetinin daha iyi bir yansıması olabilir ve metanol zehirlenmesinde 15 mmol/L’den fazla baz açığında ECTR önerilmektedir. Ancak EXTRIP grup, baz açığının rolü konusunda oy kullanmamış ve bu yüzden bu bir EXTRIP önerisi olarak kabul edilmemiştir.

Anyon gap (AG) serum format konsantrasyonu ile koreledir. Burada, 20 mmol/L’lik bir AG, yaklaşık olarak minimum toksik konsantrasyon olduğu öne sürülen, 5 mmol/L’lik (200 mg/L) bir serum format konsantrasyonuna eşittir. Formatın normal endojen konsantrasyonunun 0.3 mmol/L’den (<12 mg/L) az olduğu belirtilmelidir.

Bozulmuş böbrek fonksiyonunun EXTRIP tanımı

Metanolün (muhtemelen formatın) eliminasyonu, böbrek fonksiyonlarının bozulması durumunda uzar. Bu durumda ECTR, metanol eliminasyonunu hızlandırmak ve formatın temizlenmesi için önerilir.

EXTRIP’in, bozulmuş böbrek fonksiyonu tanımı şunları içermektedir:

– İleri evre 3, 4 veya 5 kronik böbrek hastalığı (yani, eGFR <45 mL/dak / 1.73 m2) veya

– KDIGO Evre 2 (7 gün içinde kreatinin düzeyinin ikiye katlanması) veya evre 3 akut böbrek hasarı veya

– Bazal serum kreatinin yokluğunda yetişkinlerde 2 mg/dL (176 μmol/L), veya yaşlı hastalarda veya düşük kas kitlesi olan hastalarda 1.5 mg/dL (132 μmol/L) veya

– Bazal kreatini olmayan çocuklarda yaş ve cinsiyet için normal üst sınırın iki katından daha büyük bir serum kreatinin veya

– Oligo/anüri varlığı, serum kreatinin konsantrasyonuna bakılmaksızın, böbrek fonksiyonlarında bozulma olduğunun farkına varılmalıdır.

Hemodiyaliz seçimi

Metanol zehirlenmesinde aralıklı hemodiyaliz tercih edilen yöntemdir ve aralıklı hemodiyaliz yapılamıyorsa sürekli yöntemler kabul edilebilir alternatiflerdir (Sınıf 1D). Zehirlenme antidotları ve folik/folinik asitte ekstrakorporeal tedavi sırasında devam ettirilmelidir (Sınıf 1D).

Metanol konsantrasyonu <200 mg/L veya 6.2 mmol/L olduğunda ve klinik iyileşme gözlendiğinde ekstrakorporal tedavi sonlandırılabilir (Sınıf 1D). Daha yakın bir tarihte, formatın eliminasyon yarı ömrü temel alınarak aralıklı hemodiyaliz için 8 saat, sürekli tedaviler için 18 saatlik ampirik bir süre tavsiye edilmiştir. Bazıları ise, ECTR’ nin asidemi, AG’nin düzeltilmesi ve metanol konsantrasyonu 250-300 mg/L’den (7.8-9.4 mmol/L) veya saptanamayıncaya kadar sürdürülmesi gerektiğini belirtmiştir. Bazı durumlarda ECTR, asidemiyi hızla düzeltebilir, ancak bazılarında ise 24 saatten fazla bir süre gerekebilir ve asidoz tekrarlanabilir. Sürekli venovenöz hemodiyaliz tedavisi gören bir hastada, asideminin 5 gün süreyle devam ettiği bildirilmiştir.

Genel hususlar

Ciddi zehirlenme durumunda antidotlar ve ekstrakorporal tedavi acilen başlatılmalıdır. Ekstrakorporeal tedavi süresi, kullanılan ekstrakorporeal tedavinin türüne ve metanol maruziyetine bağlıdır. Ekstrakorporeal tedavi endikasyonları kötü sonuçlara yol açan risk faktörlerine dayanır. İhtiyaç duyulduğunda bir salgın durumunda ekstrakorporeal tedavi için hastaların önceliklendirilmesinde bireysel endikasyonların önemi bilinmemektedir. Ciddi zehirlenme yokluğunda, ancak metanol konsantrasyonu yüksek ve yeterli alkol dehidrojenaz blokajı varsa, ekstrakorporeal tedaviye hemen gerek yoktur. Ekstrakorporeal tedavi sırasında sistemik antikoagülasyondan kaçınılmalıdır, çünkü intraserebral hemorajinin gelişimini veya şiddetini artırabilir.

Sonuç

Ekstrakorporeal tedavi, metanol zehirlenmesi bulunan hastaların tedavisinde önemli rol oynamaktadır. Klinik olarak yararlı olduğu bildirilen randomize kontrollü çalışmaların eksikliğine rağmen ECTR, biyokimyasal bozuklukları iyileştirmekte ve metanolün temizlenmesini artırmaktadır. Bu temelde, semptomatik metanol zehirlenmesinin tedavisinde ECTR kullanımı EXTRIP grubu tarafından desteklenmektedir. Ekstrakorporeal tedavi için çeşitli klinik endikasyonlar sağlanmalıdır ve tedavi süresi, maruz kalma ve toksisite biyolojik belirteçlerinin dikkatle izlenmesi yoluyla bu seçim belirlenir. Ciddi zehirlenme yokluğunda, ekstrakorporal tedavi kullanım kararı ekstrakorporal tedavinin maliyeti ve komplikasyonları, fomepizol veya etanolünkiyle karşılaştırılarak belirlenir. Fomepizolun ve ekstrakorporeal tedavinin maliyeti ve bulunabilirliği bölgesel farklar göz önüne alındığında, bu kararlar yerel düzeyde yapılmalıdır.

Kaynaklar

Roberts DM, Yates C, Megarbane B, Winchester JF, Maclaren R, Gosselin S, Nolin TD, Lavergne V, Hoffman RS, Ghannoum M; EXTRIP Work Group Recommendations for the role of extracorporeal treatments in the management of acute methanol poisoning: a systematic review and consensus statement. Crit Care Med. 2015 Feb;43(2):461-72.
Liu JJ, Daya MR, Carrasquillo O, et al: Prognostic factors in patients with methanol poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 1998; 36:175–181.
Coulter CV, Farquhar SE, McSherry CM, et al: Methanol and ethylene glycol acute poisonings—Predictors of mortality. Clin Toxicol (Phila) 2011; 49:900–906.
Vares M, Álvarez-Rocha L, López-Rivadulla M, et al: [Sequelae- Free survival in a case of potentially fatal methanol poisoning using CVVHDF as dialysis technique]. Med Intensiva 2012; 36: 379–380.

[:]

22 Aralık 2021 0 comment

Newer Posts

Older Posts

Çevresel Atıklara Maruz Kalma ve Erken Doğum: Sistematik Bir İnceleme

Opioid Toksisitesi ve Tedavisi Webinarı

Odaklanmış Toksikoloji Kursu, Adana

Yeni Önerilen Bir Prediksiyon Aracı: Zehirlenmelerde Mortalite Skorlaması

NSAİİ’lerin Renal ve Kardiyak Etkileri

Opioid Toksisitesi ve Tedavisi

İskemi-Reperfüzyon Hasarında Çinko Desteklerinin Kullanımı

Antikolinerjik yük ve kırık riskine ilişkin gözlemsel çalışmaların meta analizi: Geleneksel ölçeklerinin değerlendirilmesi

[:tr]Methanol zehirlenmeleri tedavisinde yeni uygulamalar var mı?[:]

[:tr]Akut Metanol Zehirlenmesinde Ekstrakorporal Tedavilerin Rolü İçin Öneriler (EXTRIP Kriterleri): Sistematik Bir İnceleme ve Fikir Bildirimi[:]

Hakkımızda

Bize Ulaşın