Tüm meslektaşlarımızın 14 Mart Tıp Bayramı kutlu olsun.
Prof. Dr. Arzu Denizbaşı
TATD TOKSİKOLOJİ Çalışma Grubu Başkanı
@2024 – All Right Reserved. Designed and Developed by Themis
8 MART DÜNYA EMEKÇİ KADINLAR GÜNÜ,
SAYGIDEĞER TÜRK VE DÜNYA KADINLARINA,
SAĞLIK VE MUTLULUK GETİRSİN.
DÜNYA EMEKÇİ KADINLAR GÜNÜ KUTLU OLSUN.
Prof. Dr. ARZU DENİZBAŞI
TATD TOKSİKOLOJİ Çalışma Grubu Başkanı
‘Vitamin ve Gıda Takviye Toksisitesi’
WEBINARI
Vitamin ve Gıda Takviyelerinin sebep olduğu Toksisitelerin tüm detaylarının konuşulduğu WEBINARımız
19 Şubat 2021, Saat 19:00’da
TATD Zoom hesabı üzerinden canlı yayınlanmıştır
Moderatör:
Prof. Dr. Mehtap Bulut
Konuşmacılar:
Prof. Dr. Cuma Yıldırım
Doç. Dr. Ramazan Köylü
‘Toksik Alkol Zehirlenmeleri’
WEBINAR’ı
Toksik Alkoller Zehirlenmelerinin tüm detaylarının konuşulduğu WEBINARımız
22 Ocak 2021, Saat 19:00’da
TATD Zoom hesabı üzerinden canlı yayınlanmıştır
Moderatörler:
Prof. Dr. Arzu Denizbaşı
Doç. Dr. Erkman Sanrı
Konuşmacılar:
Prof. Dr. Özlem Güneysel
Uzm. Dr. Eren Gökdağ
Acil Tıp hekiminin D vitamini ile imtihanı uzun zamandır hepimiz tarafından bilinmektedir. “Hocam D vitaminime de bakar mısınız?” “Hocam aslında benim D vitaminim düşük ondan hep bunlar” ya da “Hocam D vitamini yazdırmak için gelmiştim” cümlelerine hepimiz aşinayız. Bu sorunun yanı sıra günümüzde pandemi nedeniyle kullanımı bir hayli artmış olan D vitamini ile ilgili daha değişik sorularla karşılaşma ihtimalimiz artmış durumda. Metabolizmamız için hayati önem taşıyan D vitamininin COVID-19 ile ilişkisinden, hastalığın seyrine olan etkisinden ve pandemiyle birlikte artan öneminden bahsedeceğim bu yazı ile herkese merhaba demek istiyorum.
D-VİTAMİNİ
D vitamini eksikliği küresel bir halk sağlığı sorunudur. Dünya çapında yaklaşık 1 milyar insan D vitamini eksikliği tanısı almaktadır. D vitamini eksikliği olan hastaların prevalansı yaşlılarda, obez hastalarda, huzurevi sakinlerinde ve hastanede yatan hastalarda oldukça yüksektir. D vitamini eksikliği prevalansı, coğrafya ve yaştan bağımsız olarak obez bireylerde %35 daha yüksektir. D vitamini eksikliği olan hastaların çoğu asemptomatiktir. Bununla birlikte, hafif kronik D vitamini eksikliği bile, özellikle yaşlı popülasyonda osteoporoz, düşme ve kırık riski olan kronik hipokalsemi ve hiperparatiroidizme yol açabilir. Uzun süreli ve şiddetli D vitamini eksikliği olan hastalar, kemik ağrısı, artralji, miyalji, yorgunluk, kas seğirmesi (fasikülasyonlar) ve halsizlik gibi sekonder hiperparatiroidizm ile ilişkili semptomlar yaşayabilir. Patolojik kırıklar, osteoporoza yol açan kronik D vitamini eksikliğinden kaynaklanabilir. Çocuklarda sinirlilik, uyuşukluk, gelişimsel gecikme, kemik değişiklikleri veya kırıklar D vitamini eksikliğinin belirtileri olabilir (1).
D vitamini, Ultraviyole B ışınlarının cilt üzerindeki etkisi ile endojen olarak sentezlenebilen veya ekzojen olarak diyetten ve takviye ürünlerden alınan steroid yapıda bir hormondur (2). D vitamininin iki ana formu vardır: Güneş ışığına maruz kaldıktan sonra deride oluşan D3 vitamini (Kolekalsiferol) ve bitkilerin ultraviyole ışınlara maruz kalması sonucu oluşan D2 vitamini (Ergokalsiferol). D3 vitamini yaz aylarında deride sentezlenir veya besin kaynaklarından, özellikle ringa balığı ve uskumru gibi yağlı balıklardan elde edilir (3).
D3 vitamini (Kolekalsiferol) karaciğerde 25-hidroksivitamin D3’e (25 (OH) D3) ve daha sonra böbrekte 1,25-dihidroksivitamin D3’e (1,25 (OH)2 D) hidroksillenir. 1,25-dihidroksivitamin D3 bağırsaktan kalsiyum emilimini uyaran aktif metabolittir. 1,25 (OH)2 D vitamini kanda yeteri konsantrasyona ulaştığında, böbrekte 24,25 dihidroksivitamin D (24,25(OH)2D) oluşur. 1,25 (OH)2 D vitamininin hedef organları kemik, bağırsak ve böbrektir. Kemiklerde resorbsiyonu artırır. Bağırsaklardan kalsiyum emilimini artırırırken böbreklerden kalsiyum ve fosfat atılımını azaltmaktadır(3).
Şekil 1. D vitamini sentezi
D-VİTAMİNİ VE COVİD-19 İLİŞKİSİ
International Journal of Medical Biochemistry dergisinde yayınlanan Vitamin D Deficiency Status in Turkey: A Meta-analysis başlıklı yazıda ülkemizde cinsiyet, yaş, mevsim koşulları, yaşanılan coğrafya, güneş ışığına maruz kalma, giyim, sosyoekonomik durum ve dini inançların vücuttaki D vitamini düzeyinde önemli rol oynadığından bahsedilmektedir. Yine aynı yazıda yenidoğanların, kadınların ve özellikle yaşlıların D vitamin eksikliği riskinin daha yüksek olduğu vurgulanmıştır (4). Bu analizden yola çıkarak “Ülkemiz, hem D vitamini eksikliğinde rol oynayan faktörler açısından hem de riskli grubun nüfustaki oranı açısından D vitamini eksikliği konusunda risk altındadır.” demek çok abartılı bir tespit olmayacaktır. Yazının devamında COVID-19 hastalığının seyri sırasındaki hayati fonksiyonlarını da gördüğümüzde D vitamininin bu süreçte önemli bir rol oynadığını söyleyebiliriz (4).
Şiddetli ARDS (acute respiratory distress syndrome)’de koronavirüs 2 (SARS-CoV-2), anjiyotensin dönüştürücü enzim-2 (ACE-2) reseptörünü kullanarak pulmoner epitel hücrelerini enfekte eder. Pulmoner epitel hasarının yanı sıra, SARS-CoV-2 ayrıca makrofajları ACE-2 reseptörleri yoluyla enfekte eder ve bunları aktive eder. Makrofajlar, nötrofiller ve T hücreleri sürekli olarak aktive eder. İnterlökin (IL)-1, IL-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF) dahil olmak üzere sitokinlerin yükselmesi, tip 2 pnömosit apoptozu ile sonuçlanır ve bazı hastalarda akut solunum sıkıntısı sendromuna (ARDS) yol açar. Konakçı tepkileri bazen proinflamatuar sitokinlerin ezici ekspresyonu ile güçlendirilir. Bu sitokin fırtınası’, ARDS gibi COVİD-19’un bazı ciddi sonuçlarından sorumludur (5).
Hücre içinde, D vitamini nükleer D vitamini reseptörlerine (VDR) bağlanır ve D vitamini reseptör elemanını (VDRE) oluşturur. D vitamini tarafından düzenlenen diğer önemli genler, bir virüsün zarını doğrudan parçalayabilen beta defensinleri ve makrofajların, dendritik hücrelerin ve nötrofillerin aktivasyonunda rol oynayan katelisidinleri içerir. Örneğin, aktive edilmiş VDR, katelisidin gen promotörünün VDRE’sine bağlanabilir ve bazı viral enfeksiyonlara karşı konakçı savunmasının başlatılmasına yol açabilir. D vitamini ayrıca lizozomal enzimlerin ekspresyonu ve nitrik oksit salınımı yoluyla doğal bağışıklık sistemini etkiler ve her ikisi de enfeksiyonla mücadeleye katkıda bulunur. D vitamini ayrıca viral enfeksiyonlar sırasında solunum epitel hücrelerin kazanılmış bağışıklık sisteminin bastırılması yoluyla bağışıklık düzenleyici bir rol oynar (5).
Şekil 2. Şekil 2A, COVİD-19’un temel patofizyolojisini ve ARDS gelişimini göstermektedir. Şekil 2B, D vitamininin bağışıklık tepkisi ve inflamasyon üzerindeki ikili etkisini göstermektedir. D vitamini, çeşitli genlerin ekspresyonunu modüle edebilir, bu da doğal bağışıklık tepkisinin artmasına ve edinilmiş bağışıklık tepkisinin azalmasına neden olur. ACE-2, angiotensin converting enzyme; ARDS, acute respiratory distress syndrome; COVID-19, Coronavirüs Hastalığı 2019; IL, İnterlökin; NFkB, nükleer faktör kappa; NO, nitrik oksit; SARS CoV-2, Şiddetli akut solunum yetmezliği sendromu koronavirüs 2; Th1, T helper tip 1; Th2 T helper tip2; Th17, T helper tip 17; TLR, toll like reseptör; TNFα, tumor necrosis factor alpha; TREG, regulatuvar T hücresi; UVB; ultraviyole B; VDR, vitamin D reseptörü; VDRE, vitamin D reseptör elementi.
NE KADAR D VİTAMİNİ…
Ekzojen alımlarda D vitamini toksisitesi vakaları literatürde görülürken, bunlar nadirdir ve sürekli uzun süre kullanılan yüksek dozlarla ilişkilidir. Bununla birlikte, günde 20-50 mikrogram D vitamini takviyesinin sağlık üzerinde olumsuz etkisi olduğuna dair herhangi bir kanıt yoktur. Bazı çalışmalarda, günde 100 mcg’ye kadar olan dozlarda D3 vitamini takviyelerinin güvenli aralıkta olduğu açıkça belirtilmiştir ve genelde günde 250 mcg, tolere edilebilir üst sınır olarak önerilmektedir. Yaz aylarında düzenli olarak güneş ışığına maruz kalma sonucunda günde yaklaşık 70 mikrogram kutanöz sentez olmaktadır ve bu da yaklaşık 250-625 mikrogram oral doz eşdeğeri olan serum D vitamini düzeyine denk gelmektedir. Soluk tenli bir bireyde yaz günü ortasında 10-15 dakika kadar tüm vücut güneşe maruz kalma ile minimum bir kutanöz doz üretilebilir. Buradan yaz aylarında oral dozların kısıtlanabileceği söylenebilir (2).
D vitamini eksikliğinin düzeltilmesi için önerilen normal doz [<20 ng/mL] 6-8 hafta boyunca 50.000 IU/hafta veya 7.000 IU/gün’dür. Bakım için, doz, bireyin yaşına ve klinik durumuna bağlı olarak 400 ila 2.000 IU/ gün arasında değişir (6).
Tablo 1. Yaşa ve Özel Durumlara Göre Önerilen D Vitamini Dozları
Eksojen (iyatrojenik) ve endojen D vitamini toksisitesinin birçok formu vardır. Farmasötik ürünlerin kullanımı nedeniyle kasıtsız aşırı doz, ekzojen D vitamini toksisitesinin en sık nedenidir. Aşırı dozlama ile sonuçlanan D vitamini formülasyonu veya uygulama hatalarından kaynaklanan D vitamini toksisitesinde, zehirlenmenin son derece nadir olduğunu görülmektedir (7). Günde 50.000 IU’dan fazla dozlar, 25-hidroksivitamin D seviyelerini mililitre başına 150 ng’den (litre başına 374 nmol) daha fazla yükseltir ve hiperkalsemi ve hiperfosfatemi ile ilişkilidir. Bununla birlikte, 5 aya kadar günde 10.000 IU D3 vitamini dozları, toksisiteye neden olmaz (8). Hipervitaminoz D, bağırsak kalsiyum alımını, renal tübüler reabsorpsiyonu ve kemik rezorpsiyonunu arttırır ve bunları konusunda gelişen hiperkalsemi; bulantı, kusma, halsizlik, anoreksi, polidipsi gibi ilgili semptomlara yol açar (6).
SONUÇ OLARAK…
Genel popülasyonda, D vitamini ile ilgili faydalar konusunda farkındalık artmaktadır; bununla birlikte, COVID-19 pandemisi devam ederken D vitaminin önemi daha fazla hissedilmektedir. D vitamini içeren takviyelerin artan tüketimi, toplumda D vitamini toksisitesinin insidansının artmasına neden olabilir. Bu nedenle, tıbbi gözetim olmadan, yaş ve vücut ağırlığı için önerilenden yüksek dozlarda D vitamini kullanan kişilerin dikkatli olması önerilir.
REFERANSLAR
1. Sizar O, Khare S, Goyal A, Bansal P, Givler A. Vitamin D deficiency. StatPearls [Internet]. 2020.
2. McCartney DM, Byrne D. Optimisation of vitamin D status for enhanced Immuno-protection against Covid-19. Ir Med J. 2020;113(4):58.
3. Lips P. Vitamin D physiology. Progress in biophysics and molecular biology. 2006;92(1):4-8.
4. Alpdemir M, Alpdemir MF. Meta Analysis Vitamin D deficiency status in Turkey: A meta-analysis. Int J Med Biochem. 2019;2(3):118-31.
5. Mohan M, Cherian JJ, Sharma A. Exploring links between vitamin D deficiency and COVID-19. PLoS pathogens. 2020;16(9):e1008874.
6. Santos RNd, Maeda SS, Jardim JR, Lazaretti-Castro M. Reasons to avoid vitamin D deficiency during COVID-19 pandemic. Archives of Endocrinology and Metabolism. 2020;64(5):498-506.
7. Marcinowska-Suchowierska E, Kupisz-Urbańska M, Łukaszkiewicz J, Płudowski P, Jones G. Vitamin D toxicity–a clinical perspective. Frontiers in endocrinology. 2018;9:550.
8. Holick MF. Vitamin D deficiency. New England Journal of Medicine. 2007;357(3):266-81.
Nalokson, opioidlerin etkisini geri çevirmek için kullanılan farmakolojik antagonist bir opioid türevidir. Opioid doz aşımı vakalarına bağlı ölümler arttığından dolayı bir antidot bulma çalışmaları 1960 yılında sonuç bulmuş ve bugüne kadar nalokson sayesinde bir çok insan yaşama tutunmuştur (İlk antidot olan N-Allylnorcodeine 1915 senesinde bulunmuş). Goldfrank’s toksikololoji kitabının 2019 baskısının kapak sayfasını da kırmızı çiçekleri olan papaver somniferuma ve naloksona ayırması şüphesiz bu ilaca verilen önemin göstergesidir.
Evet nalokson için opioid antagonisti dedik opioid terminolojisinden bahsedelim. Opioid ve opiat kavramlarını hep duyarız. Peki nedir bu kavramlar? Opiat bitkiden elde edilmişken (Papaver somniferum), opioid kimyasal yoldan elde edilmiş olanıdır. Gündelik kullanımda ise artık hepsine opioid denilmektedir. Narkotik terimi adli makamlarca kullanılmakta olup içinde kokaini de barındırdığı için nalokson endikasyonu içinde olmayıp bizim için spesifik bir kavram değildir.
Figür 1. Opioidlerin sınıflaması
Opiat üzerinden elde edilene semisentetik opioid denmekte iken, kimyasal olarak in vitro üretim olana da sentetik opioid denilmektedir.
Not: Kokain ve esrarın opioid olmadığına dikkat edelim.
Tablo 1. Opioid reseptörleri
Opioid reseptörleri mu (µ), kappa (κ) ve delta (δ) olup nalokson bütün opioid reseptörlerin saf antagonisti olmakla beraber mu (µ) reseptör üzerine daha potent etkilidir. Nalokson kullanımı bağımlılık ve tolerans oluşturmamaktadır ayrıca hem eksojen hem de endojen opioidlerin etkinliğini önlemektedir. Opioid ilaçların özellikle akut ve kronik ağrıda kullanımı yaygındır. Bu amaçla farklı kullanım yollarının olduğunu unutmamak gerekir. Fentanil içerikli transdermal flasterler gibi.
Ayrıca iyi bir anamnez, opioid endikasyonlarını bilmekten geçer ki naloksonı kullanmak aklımıza gelsin. Örnek vermek gerekirse; Anti-tussif olarak kodein ve dektrometorfan, Anti-diyaretik; loperamid ve Bulantı, kusma için apomorfin kullnılmaktadır. Tıbbi endikasyonlar dışında birkaç vakadan bahsetmek yerinde olacaktır. Vücudunda madde taşıyan body-packer ve body-stufferlar gibi ya da dermal bantları kazara veya bilinçli olarak yutan vakalar gibi.
Tablo 2. Opioid toksidrom ve geri çekilme sendromu
Adrenalinin her alerji vakasında kullanılmadığı gibi nalokson da opioide bağlı bütün yan etki durumlarında değil asıl olarak santral sinir sistemi ve/veya solunum depresyonu varlığında SSS ve/veya solunum depresyonunu geri çevirmek için kullanılır. Opioid toksidromunda üç önemli bulgu vardır; solunum depresyonu, santral sinir sistemi depresyonu ve myosiz. Opioid zehirlenmesi yaklaşımda birinci adım şüphelenmektir, ikinci adım ise ilacın uygulanacak dozunu ve uyguladıktan sonraki yönetimimizdir. Bunun için hastanın opioid bağımlısı olup olmadığını ve hangi opioid grubunu aldığını ve nalokson vermemizin kontraendike olduğu durumlar gibi özel durumları sorgulamamız gerekir.
Klinik bulgular intoksikasyon tanısını akla getirmeli, idrarda toksikoloji çalışılmalı ve tedavi basamaklarına hızla geçilmelidir.
Kullanım Yolları
Naloksonun çok sayıda kullanım yolu vardır. Acil şartlarda intravenöz (IV) formu uygulanmakta olup diğer kullanım yolları intraosseoz (IO), intramusküler (IM), oto-enjektör, intranazal (IN), subkütan (SK), intratrakeal ve nebulizedir. Doz ve konsantrasyon veriliş yoluna göre değişir. Oral yol kullanımı etkili değildir çünkü karaciğerden ilk geçiş eliminasyonu yüksektir (biyoyararlanımı %2 den az).
Figür 2: Erişkinde nalokson uygulama algoritması
Dozlama
Erişkin:
İdeal bir nalokson dozu bilinmemektedir. Acil servisler için önerilen uygulama yolu IV’dir. Ampirik başlama dozu 0.04 mg dan 0.4 mg a kadar değişmektedir. Bu aralığın geniş olmasının nedeni opioid bağımlısı olan hastada nalokson ilişkili ciddi geri çekilme sendromu riskinden dolayıdır.
Opioid bağımlısı değilse 0.4 mg IV başlanıp sonrasında 2-3 dakikada bir 2 mg a kadar 0.4 mg artırılarak verilir. 2mg sonrasında ise 10 mg a kadar hastada etkinliği görülene kadar 2mg artırılarak verilebilir.
Opioid bağımlısı ise ciddi geri çekilme sendromu riskinden dolayı 0.04 mg dan başlanır ve 0.12 mg a kadar 0.04 mg 2-3 dakika bir toplamda 3 kez yapıldıktan sonra reaksiyon vermiyorsa 0.2-0.4 mg artırılarak 2 mg a tamamlanır. 2 mg sonrası ise 10 mg a kadar hastada etkinliği görülene kadar 2 mg artırılarak verilir. Nalokson ampulleri 0.4 mg olup 9 ml SF ile karışıtırlırsa her 1ml: 0.04 mg olur.
İntranazal uygulama dozu 2mg dır ve gerekirse 3-5 dakikada tekrarlanır.
Daha iyi tolere edeceği düşünülen hastada, 3ml salin ile 2mg nalokson dilüe edililip nebulize nalokson verilebilir.
Çocuk:
Opioid bağımlısı olup olmadığına göre erişkinde uygulanan tedavi gibi değişmektedir. Opioid bağımlısı değilse 0.01 mg/kg dan verilip 2mg a kadar aynı dozda artırılarak 2-3 dakika bir verilir.
Opioid bağımlısı ise erişkinde uygulanan gibi 0.04 mg başlangıç dozudur olup devam dozları erişkinde uygulanan ile aynıdır.
Opioidin çocuklarda da kullanımı yaygınlaşmıştır ve buna bağlı mortalite de artmıştır. 2020 kılavuzları bu yüzden çocukların yönetiminde yeni öneriler sunmuştur. Pediatrik ileri yaşam desteği AHA 2020 de Nalokson, ‘opioid doz aşımına bağlı olarak solunum arrestini tersine çevirebilir, ancak kardiyak arrest geçiren hastalara fayda sağladığına dair bir kanıt yoktur’ şeklinde geçmektedir. Bunun anlamı kardiyak arrest olmadan solunum arresti sırasında tanıyı koyabilmek hayatidir.
Peki İnfüzyon?
Genel olarak naloksonun etki süresi, opioidlerden daha kısa sürelidir. Bu durum, nalokson verildiğinde hasta koma veya stupor durumundan hızla çıkabilir, ancak opioidin etkisi nedeniyle tekrar komaya/stupora girebilir anlamına gelmektedir. Bu nedenle hasta yakından izlenmeli, naloksonun etkisinin geçtiği fark edildiğinde doz tekrarlanmalıdır. Opioidin uzun etkili opioid ya da yavaş salınımlı preperat olduğu biliniyorsa infüzyon açılmalıdır. Nalokson infüzyonu: hastayı uyandıran dozun 2/3’ü saatlik infüzyon şeklinde verilir. Eğer nalokson infüzyon tedavisi başlanılmışsa da hastanın yatarak tedavisinin yapılması sağlanılmalıdır.
Not: Nalokson hem SF hem dekstroz ile birlikte verilebilmektedir.
Dikkat: Naloksonun yarılanma ömrü 60-90 dk olup yüksek miktarda opioid alımında 20 dk ya kadar düşmektedir.
Yan etki profili
Tablo 2’de görüldüğü gibi; Hastada nalokson uygulaması sonrası opioid geri çekilmesine bağlı bulgular görülmektedir. Bu bulguları yakın takip etmeli ve özellikle opioid intoksikasyonu tedavi öncesi ve sonrasında oluşacabilecek kusmalar sonrası olası aspirasyon riskine karşı uyanık olunmalıdır.
Nalokson birçok kaynakta güvenli bir ilaç olarak geçmektedir ancak bazı noktaları belirtmekte fayda var. Naloksonun katekalomin deşarjı yaparak sempatik sistem aktivitesinin olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Verilen yüksek dozlarında bunun sonucu olarak overshoot fenomeni bilinen disritmi, taşikardi, hiperventilasyon, hipertansiyon (özellikle koroner arter hastalığı olanlarda) ve pulmoner ödem (masif katekolamine bağlı sol ventrikül disfonskiyonu sonucu) olabilir ve özellikle kardiyovasküler hastalığı olanlarda nalokson uygularken daha dikkatli olunması gerektiği unutulmamalıdır.
Nalokson insan vücudunda opioid olduğunda çalışır ve onu atmaya çalışır. Bu sebeple opioid doz aşımı olmayan hastaya nalokson verilirse, opioid yoksa yan etki göstermez (başka ilaç doz aşımı birlikteliği yoksa).
Kontraendikasyon Durumları
Opioid antagonisti kullanımının kontrendike olduğu özel durumlar var, bu durumlardan bahsedelim.
1. Annesi opioid bağımlı yenidoğanlarda nalokson verilmesi hayatı tehdit eden nöbetler yaptığı için önerilmez. Yapılması zorunlu ise IV yolla 0.01 mg/kg doz başlangıç dozudur.
2. Kokain bağımlıları, özellikle kokain zehirlenmesi olan hastalarda naloksonun hızlı etkisi nedeniyle dengesiz bir kokain etkisi ortaya çıkar ve istenmeyen fatal kardiyak aritmiler gözlenebilir.
3. Bilinmeyen stimulan madde zehirlenmeleri
Not: Naloksonun gebelik kategorisi C dir. Ancak annedeki opioid geri çekilme fetüste de aynı durumu oluşturabilmektedir. Dikkat !
Tekrar hatırlatmakta fayda var. Opioid intoksikasyonundan şüphelenmek, tanı için olmazsa olmazdır ancak nalokson verildikten sonra oluşacak durumları yönetmek ayrı bir ustalık gerektirir. Bundan dolayı naloksonun dozajına ve oluşturabileceği yan etkilerine hakim olmalıyız.
Son olarak üzerinde duracağımız konu gözlem saati. Bazı klinisyenler 4-6 saat gözlem yapılması gerektiği kanaatindeyken bazı klinisyenler ise 2000 yılında geliştirilen St. Paul’s Early Discharge Rules’u kullanarak hastaları 1 saat içerisinde taburcu etmeyi tercih etmektedir. Opioidin uzun etkili olup olmadığını ve opioidle beraber farklı bir madde alınmadığından emin olunamayacağı için gözlem süresini uzun tutmakta fayda vardır.
Kıssalar
Bundan sonraki kısımda opioid toksisitesi ve nalokson ile ilgili kıssalar var.
- Birçok laboratuvar testiyle opioidler kanda, idrar, saç ve tükrükte belirlenebilir. Kanda 3-12 saat, idrarda 1-3 gün, saçta 7-90 gün, tükürükte 3-24 saat saptanabilmektedir. Hasta 2-3 gün önce rifampin, kinin ve kinolon gibi ilaçlar kullanı ise idrar testinde yanlış pozitiftik görülebilmektedir. Bu durumlar akut toksisite için yanıltıcı olabilir.
- Opioid zehirlenmesinde hipoglisemi görülebilmektedir. Bu hastalarda rutin kan glukoz görülmelidir.
- Opioid ile başka bir madde alımı olabilir. Örneğin kokain alımı var ise klinisyen nalokson sonrası nalokson ilişkili opioid geri çekilme sendromu ile kokain toksisitesini birbirinden ayırt etmelidir.
- Fentanil ilişkili göğüs rijiditesi naloksonla genellikle geri çevrilebilir.
- Yapılan çalışmalar göstermektedir ki opioid ilişkili nöbetlerde de nalokson kullanılmakta ancak etkinliği belirsiz. Meperidin (normeperidin) ve tramadol ilişkili nöbetlerde kullanılmamaktadır.
- Metadona dikkat edelim çünkü bu ilaç opioid reseptör üzerinden etkinlik göstermeyip mast hücrelerden histamin salınımı ile etkinlik gösterir. Bu bakımdan nalokson verirken hangi opioid olduğunu da bilmek önem arz eder.
- Non-opioid ilaç doz aşımlarında da kullanımı mevcuttur. Literatürde; etanol, klonidin, valproik asit, benzodiazepin ve kaptopril için sınırlı da olsa veri bulunmakta.
- Naloksonın (sempatik sistem aktive edici etkisi üzerinden), kaptoprile sekonder hipotansiyon ve bradikardi tedavisinde kullanılabileceğini gösteren vaka sunumları mevcut.
- Opioid reseptörler ve santral a2 adrenerjik reseptörleri lokus sereleusta analog etki gösterir. Klonidin santral a2 adrenerjik reseptörlere bağlanarak etki gösterdiği için kross tolerans ile nalokson etkinlik göstermektedir.
- Kombine Nalokson ve Buprenorfin preparatları (oral, dil altı ve IV), opiod bağımlılarının kronik tedavisinde kullanılmaktadır.
- Trafik kazalarında açıklanamayan bilinç bulanıkığını durumunda opioid zehirlenmesi kliniği akılda tutulmasında fayda var.
- DSM-V tanı kriteri arasında oldugunu bilmekte fayda var.
- Myosiz ayırıcı tanısında kolinerjik, fensiklidin, fenotiazin ve organofosfat grup ilaçlar düşünülmeli, ayrıca pontin kanama olabileceği hatırda tutulmalıdır. Bununla birlikte opioid grubunda olan pentazosin, propoksifen ve meperidin toksisistesinde midriyasiz görülebilmektedir.
- Meperidin, tramadol ve dektormetorfon MAO inhibitörleri, SSRI veya linezolid ile alınırsa seratonin sendromu yapabilir ve opioid ilişkili seratonin sendromunda nalokson etkisizdir.
- Opioid toksikasyonu düşünülen her hastada eş zamanlı asetaminofen düzeyi istenmelidir çünkü bu iki ilacın kombinasyonu çok sık kullanılmaktadır.
Referanslar
- Rosen’s Emergency Medicine 9th Ed. Chapter 13- Depressed Consciousness and Coma
- Rosen’s Emergency Medicine 9th Ed. Chapter 139- Approach to Poisoned Patient
- Rosen’s Emergency Medicine 9th Ed. Chapter 156- Opioids
- Goldfrank’s Toxicology Emergencies 11th Ed. Chapter 4-principles of managing the acutely poisened or overdosed patient
- Goldfrank’s Toxicology Emergencies 11th Ed. Chapter 36- Opioids Part C – Antidot in Depth – Opioid antagonist
- Tintinalli’ Emergency Medicine 9th Ed. Chapter 176- General Management of Poisoned Patients
- Tintinalli’ Emergency Medicine 9th Ed. Chapter 186 – Opioids
- Tintinalli’ Emergency Medicine 9th Ed. Chapter 292- Substance Use Disorder
- Pediatric Basic and Advanced Life Support: American Heart Association’s Guidelines for CPR and ECC
2019 Birleşmiş Milletler Dünya İlaç Raporu’na göre tüm dünyada 188 milyon kullanıcı ile en yaygın kullanılan ilaç marihuanadır. 15-64 yaş arası popülasyonun yaklaşık %3.8’i son 1 yıl içerisinde en az 1 kez marihuana kullanmış. Medikal kullanımı arttıkça ve dünyanın farklı ülkelerinde yasallaşmaya başladıkça kullanımının giderek artacağı tahmin ediliyor.
Son 50 yılda yapılan birçok klinik çalışma, inceleme ve derlemelerde marihuana kullanımı ile taşikardi ve disritmilerin ilişkisi vurgulanmış durumda. İlk kez 1970’lerde yapılan bir çalışmada marihuana kullanımından hemen sonra nabızda ciddi artış saptanmış. Nabız üzerine oluşan bu etki marihuana kullanımı öncesinde alınan beta-bloker ilaçlar ile önlenebildiği için sempatik sistem ile ilişkili olduğu düşünülmüştür. 1970’lerden beri endokanabinoidler ve otonom sinir sistemi, kardiyak ileti sistemi ve dolaşım sistemi üzerine etkileri üzerine birçok çalışma yapıldı.
Marihuana; kullanımından hemen sonra sempatik sistem stimülasyonu ve parasempatik sistem inhibisyonu yaparak nabız ve kan basıncını artırır. Bu etkilerin kardiyak disritmileri tetikleyebileceği bilinmektedir. İncelediğimiz çalışma marihuana ve kardiyak disritmiler arasında varsayılan ilişki ile ilgili çalışmaları sistematik şekilde incelemek amacıyla yapılmış ve Clinical Toxicology dergisinde 8 Nisan 2020’de yayınlanmıştır.
Tethrahidrokannabinol benzeri kannabinoid agonistleri; CB1 ve CB2 gibi G-protein bağlı membran reseptörleri üzerinden endokannabinoid sistem ile etkileşirler.
CB1 ve CB2 reseptörleri tüm vücutta yaygın olarak bulunurlar. Bu reseptörler santral sinir siteminde bulunurlar, allostasisi düzenlerler ve otonom sinir sisteminde görev alırlar.
CB reseptör alt tipleri aynı zamanda miyokard ve vasküler endotelde de bulunurlar. Marihuana kullanımı en sık olarak taşikardi ve hipertansiyona neden olur. Disritmilerin ortaya çıkmasına neden olmasında da aynı mekanizmanın rol aldığı düşünülmektedir.
PubMed, Google Scholar ve Opengrey kaynakları taranmış ve klinik çalışmalar gözlemsel ve retrospektif çalışmalar ve vaka serileri incelenmiş. Konu ile ilgili toplam 233 çalışma saptanmış. Bu 233 çalışma üzerinde incelenmiş ve birçok çalışmanın elenmesi sonrasında 67 çalışmanın meta-analize dahil edilmesine karar verilmiş. Bu meta-analizde incelemeye dahil edilen çalışmalar seviye 1-2-3-4-5 olarak sınıflandırılmış. Seviye 1; sağlam metodolojik altyapıya sahip olan randomize kontrollü çalışmalar, sistematik derlemeler ve metaanalizler. Seviye 2; randomize edilmemiş, iyi tasarlanmış kontrollü çalışmalar, kohort çalışmaları. Seviye 3; vaka kontrol çalışmaları, retrospektif kohort çalışmaları. Seviye 4; vaka çalışmaları ve seviye 5, uzman görüşleri olarak belirlenmiş.
İlgili çalışmalardan birinci seviye olanlar; bir sistematik derleme ve 6 insan çalışmasından oluşan bir metaanaliz. Seviye ikide 16 çalışma ve 9 adet seviye 3 çalışma saptanmış.
Marihuana ilişkili taşikardi 28 çalışmanın 17sinde (%61), genel disritmi ise 8 çalışmada (%29) tespit edilmiş. Tespit edilen spesifik disritmiler ise; atrial fibrilasyon, atrial flutter, atrioventriküler blok, prematür ventriküler kontraksiyonlar ve prematür atrial kontraksiyonlar, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon olarak sıralanabilir. Rapor edilen ekg değişiklikleri ise; ST segment elevasyonu, P ve T dalga değişiklikleri şeklinde listelenmiş.
Sadece bir üçüncü seviye çalışmada, kalp yetmezliği hastalarında marihuana kullanımının atrial fibrilasyon riskini azalttığı tespit edilmiş. Seviye 4 çalışmalarda tespit edilen en sık disritmi %21 ile ventriküler fibrilasyon, ve %19 ile atrial fibrilasyon. Ventriküler taşikardi %12, 3. derece AV blok %12 ve asistoli %12. 4 adet vakada asemtomatik bradikardi gözlenmiş. %29 hastada ST segment elevasyonu ve %14 hastada V1 ve V2 derivasyonlarında brugada patterni, %12 hastada sağ dal bloğu gözlenmiş. 8 vakada ise kardiyak arrest gözlenmiş
SONUÇ
- Marihuana kullanımı, artmış kardiyak disritmi ile ilişkilidir. Bu disritmiler nadir olarak görülseler de hayatı tehdit edici olabilirler.
- Taşikardi, bradikardi, disritmi, göğüs ağrısı veya açıklanamayan senkop durumlarında hastaların akut veya kronik marihuana kullanımı sorgulanmalıdır.
- Marihuana kullanan hastalar bahsedilen kardiyak disritmiler ile ilgili biligilendirilmeli, özellikle allta yatan kardiyak hastalık öyküsü olanlar.
Kaynak
John R. Richards, Eike Blohm, Kara A. Toles, Angela F. Jarman, Dylan F. Ely & Joshua W. Elder (2020) The association of cannabis use and cardiac dysrhythmias: a systematic review, Clinical Toxicology, 58:9, 861-869, DOI: 10.1080/15563650.2020.1743847
Akut toksisite; bir maddeyle ya tek bir karşılaşmadan ya da kısa bir süre içinde bir maddeye birden fazla maruz kalmaktan (genellikle 24 saatten az) kaynaklanan advers etkiler ile tanımlanır. 1981 ve 1983 yılları arasında ABD’de Ulusal İş Güvenliği ve Sağlığı Enstitüsü, 377 meslek kategorisinde yaklaşık 1.800.000 işçi çalıştıran 522 endüstri türünde 4490 kuruluşa yerinde yapılan ziyaretlere dayanarak Ulusal Mesleki Maruz Kalma Anketi‘ni gerçekleştirdi. Saha ziyaretleri sırasında yaklaşık 13.000 farklı potansiyel maruziyet ajanı ve 100.000’den fazla benzersiz markalı ticari ürün gözlemlendi. Kaynak kısıtlamaları nedeniyle, veri tabanı 1990’dan beri güncellenememiştir, ancak son 25 yılda binlerce işçinin akut toksik inhalasyon maruziyeti nedeniyle mağdur olduğu düşünülmektedir. İnhale edilen toksik maddeler “purple book” olarak adlandırılan kitap içerisinde standart bir şekilde sınıflandırılmıştır. Globally Harmonized System (GHS), kimyasalların sınıflandırmasını ve etiketlemesini küresel olarak standartlaştırmak ve uyumlu hale getirmek için Birleşmiş Milletler tarafından geliştirilen ve düzenli olarak güncellenen bir sistemdir. GHS özet olarak kimyasalların fiziksel, çevresel ve sağlık açısından tehlikelerini tanımlar; sınıflandırma kriterlerini standartlaştırır ve kimyasal etiketlerin ve Güvenlik Bilgi Formları’nın standart bir içeriği ve formatı olması için hükümler içerir. Bununla birlikte, klinik çerçevede toksik gazlara akut olarak maruz kalan birçok vakada, yanıcı malzemelerin parçalanma ürünlerinin solunması ve patlamalar dahil olmak üzere çeşitli konsantrasyonlarda birden çok bileşiğe aynı anda maruz kalma durumu söz konusudur.
Nazal pasajların, orofarinksin, trakea, proksimal ve distal hava yollarının kişinin yakın çevresiyle doğrudan temas halinde olması, o kişinin temas ettiği herhangi bir respiratuar irritant ve sensitize edici akut solunan toksik maddelere karşı solunum sisteminin daha savunmasız kabul edilmesine neden olabilir. Semptomlar bileşiklerin fiziksel özellikleri, bireyin maruz kaldığı çevredeki maddenin konsantrasyonu ve mağdurun önceden var olan durumuna bağlı olarak inhale edilen bir toksine maruz kaldıktan sonraki birkaç saniye içinden birkaç güne kadar ortaya çıkabilir. Patojenik sonuçlar, büyük ölçüde havayolunun mukozal tutulumu ve hücresel düzeyde respiratuar distress veya ölümle sonuçlanabilen, haftalarca veya aylarca görülen sistemik hastalık veya kronik akciğer hastalığının gelişmesiyle ortaya çıkabilir.
Bir akut toksik inhalasyon; toksik bir maddeye izole olarak maruz kalan bir kişi veya her biri toksik maddeye farklı miktarlarda ve sürelerde maruz kalan birden fazla mağdurun olduğu toplu bir kaza durumu şeklinde prezente olabilir. Yaralanma ayrıca deri ve konjonktiva ile kontaminasyonu, toksik bir maddenin kazara inhalasyonunu veya yutulmasını kapsayabilir. Duman(sigara), gazlar ve buharlar solunan toksik maddelerin en yaygın biçimleridir, ancak sıvılar ve katılar da toz, aerosol veya sis olarak solunabilir. Çoğunlukla ilgili madde kesin olarak bilinmemektedir veya yalnızca fiziksel özellikleri veya deneyimlenen semptomların temel niteliği açısından tanımlanabilir.
“Akut inhalasyon hasarı” terimi tipik olarak yanma reaksiyonu sonrası yapısı bozulmuş ürünlerle kontamine havanın solunması sonrasında oluşan sekelleri tanımlamak için kullanılır. Bu formdaki respiratuar yaralanma, akut toksik inhalasyonun en yaygın şeklidir ve akut duman inhalasyonu ile yangına maruz kalan hastaların % 10-20’sinde yanıkları komplike hale getirerek morbidite ve mortaliteyi önemli ölçüde artırır. Yangınla ilişkili inhalasyonlardan kaynaklanan hava yolu yaralanması, supraglottik yapılarda termal yaralanmayı, respiratuar yapıların kimyasal irritasyonunu, karbon monoksit (CO) ve siyanür bileşiklerinden (CN) kaynaklanan sistemik toksisiteyi veya bu yaralanmaların kombinasyonunu içerebilir. Genel bir gözlem olarak, termal yaralanmalar tipik olarak supraglottik yapılarda görülür ve kimyasal yaralanmalar alt solunum yollarında izlenir. Sıcak buhara maruz kalmayı içeren hava yolu yaralanmaları, üst veya alt hava yollarını etkileyebilir. Duman inhalasyonundan kaynaklanan toksisitenin etkilerinin, asfiksinin doğrudan bir sonucu, sistemik toksisitenin veya respiratuar mukozanın doğrudan yaralanması nedeniyle olduğu düşünülmektedir.
TANI ARACI OLARAK GAZLARIN FİZİKSEL ÖZELLİKLERİ
Solunan bir toksik maddenin kesin kimliği bilinmese bile bir gazın fiziksel özellikleri, toksik inhalasyonun patolojik etkilerinin temel niteliğini belirlemeye yardımcı olabilir. İnhale edilen partiküllerin boyutu ve inhale edilen maddenin sudaki çözünürlüğü göz önünde bulundurulması gereken değişkenler arasındadır. 10 µm’den daha büyük parçacıklar nazofarenksi ve üst hava yolunu etkileme eğilimindedir; mukosiliyer bariyer, partikülleri bağlar ve stabilize eder. Bununla birlikte, bu koruyucu mekanizma yoğun bir maruziyete tabi olunduğunda veya istenmeyen inhalasyonun kaynağı tahliye edilemediğinde genellikle karşı konulamaz bir şekilde etkilenir. 5-10 µm’den daha küçük partiküller genellikle distal hava yollarına kadar solunur; alveolar makrofajlar ve hücresel düzeydeki diğer mekanizmalar tarafından ele alınır. Bir bileşiğin suda çözünürlüğü, potansiyel kimliği ile ilgili ipuçları sağlar. Suda çözünürlüğü daha fazla olan bir bileşik (örneğin, amonyak); konjonktiva, nazofaringeal ve orofaringeal mukoza gibi üst solunum yolunun nemli yüzeylerini hızla etkileme eğilimindedir. Azot oksitleri veya fosgen gibi suda daha az çözünür bileşikler; üst solunum yollarını hemen etkilemez ve çoğu zaman daha fazla pulmoner parankimal hasarla ilişkili daha derin inhalasyonla sonuçlanan gecikmiş etkilere sahiptir.
Akut toksik inhalasyonlarda göz önünde bulundurulacak diğer faktörler arasında solunan maddenin ortam havasındaki konsantrasyonu, toplam maruz kalma süresi, maddenin yoğunluğu (yani daha ağır gazlar yere doğru çökme eğiliminde olacaktır), gazın rengi (örneğin, elementel klor, ortam havasına maruz kaldığında sarı-yeşil görünme eğiliminde olacaktır), gazın kokusu (örneğin kükürt bazlı bileşiklerin çürük yumurta kokusu veya klor gazının rahatsız edici keskin kokusu), havalandırmanın varlığı veya yokluğu, mağdurun bilincini kaybedip kaybetmediği, hastanın solunum cihazı gibi herhangi bir kişisel solunum aracı kullanıp kullanmadığı ve yaş, sigara içme durumu, komorbid hastalıklar (örneğin eşzamanlı kalp hastalığı veya önceden var olan akciğer rahatsızlıkları) ve genetik duyarlılık gibi çeşitli konak faktörleri yer almaktadır. Akut toksik inhalasyonu olan bir hastayı değerlendirirken dikkate alınacak değişkenler; gazların ve bireye ait değişkenlerin fiziksel özelliklerinin özeti Tablo 1’de özetlenmiştir
AKUT TOKSİK İNHALASYON YARALANMALARININ PATOFİZYOLOJİSİ
Akut toksik inhalasyon hasarı sırasında ve sonrasında tanımlanan çeşitli önemli patofizyolojik değişiklikler belirlenmiştir. Isı ve buhar, trakeobronşiyal ağaca doğrudan zarar verebilmesine rağmen; bilinen diğer respiratuar irritanlar yanma reaksiyonu sonucu ortaya çıkan ürünlerdir. Bunlar akrolein ve formaldehit gibi doymamış aldehitleri, halojen asitleri gibi bileşikleri içerir. Bu maddelerin varlığı konağın enflamatuar yanıtını tetikler, genellikle trakeobronşiyal mukozanın soyulmasına neden olur ve sıklıkla hücresel düzeyde hava yoluna doğrudan toksik etkiler bu duruma eşlik eder. Havayolu hasarı, duyusal ve vazomotor sinir uçlarından substance P ve kalsitonin ilişkili peptit gibi nöropeptitlerin üretilmesine yol açar. Ayrıca bu nöropeptitler; bronkokonstrüksiyonun indüklenmesi ve nitrik oksit sentetazı stimüle ederek hücrelerde toksik etkilere neden olan reaktif oksijen radikallerinin üretilmesiyle ilişkilendirilmiştir. Nöropeptitlerin, taşikininler gibi işlev gördükleri tanımlanmıştır; vasküler permabilitede artış oluşturması, lenfatik akış ve vasküler geçirgenlik nedeniyle süreç pulmoner ödemle sonuçlanır. Sürfaktan düzeylerinin, interlökinler ve TNF-α gibi immünmodülatörlerin azalması hasarın önemini belirtir. Bu kaskad ortaya çıktığında, hücresel pulmoner vazokonstrüksiyon kaybı ile ekstra lokal hücresel hasar meydana gelir. Bu da inhalasyon hasarından sadece 20 dk içinde bronşiyal kan akışının dramatik bir şekilde artmasına neden olur. Reaktif oksijen radikalleri, mitokondriyal disfonksiyona ve hücresel apoptoza neden olur; hayvan modellerinde hasar görmüş solunum epiteli ve alveoler makrofajların ekstrensek koagülasyon kaskadını tetiklediği, bunun daha sonra indükleyici plazminojen aktivatör-I seviyesinde homeostatik koagülasyon balansını bozduğu ve dolayısıyla hiperkoagülabilite durumu oluşturduğu gösterilmiştir. Ekstra bronşiyal kan akışı, intersitisyumda polimorfonükleer lenfositleri ve sitokinleri biriktirerek inflamatuar yanıtı güçlendiriyor gibi görünmektedir. Plazma proteinlerinin, kast ve eksüda oluşumu ile hava yollarına kayması, alveolar kollapsa veya distal hava yollarının tamamen tıkanmasına neden olur. Bronşiyal kan akışını kasıtlı olarak azaltmak için hayvan deneyleri yapıldığında, hava yolu tıkanıklığının azaldığı, intraparankimal sıvının sınırlandığı ve sonuç olarak oksijenasyonun iyileştiği görülmüştür. Yapılan ilave çalışmalarda bir koyun modelinde; kalsitonin ile ilişkili peptit ve P maddesine karşı antagonistlerin, sıvı shiftini ve inflamasyonu yavaşlattığını gösterilmiştir. Akut toksik inhalasyonlar sırasında reaktif oksijen türleri ve peroksinitrit (ONOO ̄) üretimi ile hava yoluna nötrofilik hareket olması anti-inflamatuar tedavilerin hedefi olarak belirlenmiştir. Peroksinitrit ayrışma katalizörlerinin, duman inhalasyon hasarını inceleyen hayvan modellerinde sitoprotektif olduğu gösterilmiştir.
AKUT TOKSİK AKCİĞER HASARININ ŞİDDETİ, TANI VE DERECELENDİRME
İnhalasyon hasarının varlığını doğrulamak ve ciddiyetini belirlemek için çok sayıda test kullanılmıştır. Duman inhalasyonunun ilk klinik belirtileri genellikle büyük hava yolu epitel hasarından kaynaklanır. Mukozal hiperemi, ödem ve ülserasyon, kast oluşumu ve bronşiyal obstrüksiyon meydana gelir. Flexible bronkoskopi inhalasyon hasarının ciddiyetini değerlendirmek için standart teknik olarak kabul edilmesine rağmen, toraksın bilgisayarlı tomografik (BT) görüntülemesi, karboksihemoglobin ölçümleri ve solunum fonksiyon testleri gibi diğer yöntemlerin tümü, toksik inhalasyonun ciddiyetine ve doğasına bağlı olarak yardımcı araçlar olarak kullanılmaya devam edilecektir. Bronkoskopi, bronkoskopik görselleştirilmiş bulgular ile gerçek ölüm oranları arasındaki tutarsızlığı muhtemelen açıklayacağı düşünülen distal hava yollarındaki değişiklikleri tespit edemez veya hasar şiddetini belirleyemez. Resüsitasyondan sonra PaO2 / FiO2 hesaplamasından ve toraks BT görüntülemesinden yararlanılarak gerekli olacak resüsitasyon düzeyini ölçmek için mortaliteyi tahmin etme çabaları mevcuttur. Yaklaşık olarak inhalasyon hasarı olan hastaların üçte biri, dumana maruz kaldıktan sonraki ilk 3 gün içinde akut akciğer hasarı (ALI) geliştirir. Duman inhalasyonuna verilen bu pulmoner yanıt, inflamatuar bir süreç ile karakterizedir ve klinik olarak düşük PaO2 / FiO2, azalmış respiratuar kompliyans ve mekanik ventilasyon ihtiyacı ile kendini gösterir. ALI’nin bu klinik belirtileri, bu tür akut toksik maruziyetler için ilk duman maruziyetinden sonra tipik olarak 72 saate kadar ortaya çıktığından; son zamanlarda bir koyun modelinde, PET ile ölçülen [¹⁸F] -florodeoksiglukoz alımı, daha önce duman inhalasyonunun neden olduğu ALI’yi saptamak için kullanılmıştır. Böyle bir teşhisin mümkün olup olmadığı, akciğer parankimindeki inflamatuar değişiklikler başladığında bu tür değişikliklerin invaziv olmayan bir şekilde ölçülüp ölçülemeyeceğine bağlıdır.
Akut toksik inhalasyonların ciddiyetini derecelendirmek için mevcut mekanizmalar yetersizdir. Woodson bu hasta grubu için, standartlaştırılmış ve doğrulanmış bir şiddet puanlama ölçeği oluşturmak amacıyla büyük çok merkezli bir randomize çalışmanın yürütülmesini önermiştir. Çok merkezli çalışmalar halen sürmektedir, çalışmaya kayıtlar tamamlanmış ancak veriler henüz yayınlanmamıştır.
AKUT TOKSİK İNHALASYON İLE İLGİLİ SPESİFİK GAZLAR
Yanıcı maddelerden duman inhalasyonunun en yaygın akut toksik inhalasyon şekli olmasına ve çeşitli solunum irritanlarının inhalasyonunu içermesine rağmen; pratikte endüstriyel sızıntı ve saçılmalardan, tarımsal kullanımlardan veya ev kaynaklarından oluşan çeşitli spesifik toksik gaz inhalasyonları ile karşılaşılır. Akut toksik inhalasyonlara neden olan en yaygın gazların bazıları ve bunların temel özellikleri Tablo 2’de özetlenmiştir.
TEDAVİ STRATEJİLERİ
Yeterli hava yolu açıklığı, yeterli torasik hareket, tidal hacimler ve uygun kardiyak tepkiyi sağlamak için yangın yerinde veya diğer gazlı inhalasyon kaynaklarında primer bakı yapılır. Resüsitasyon sıvıları, intravenöz yol sağlandıktan sonra uygulanır. Önemli bir akut inhalasyon hasarından sonra 48 saatten fazla bir süre, hava yolu ödemi gelişmeyebileceğinden erken entübasyonun -tercihen flexible bronkoskop kullanılarak- düşünülmesi önemlidir. Bronşiyal hijyen, izotonik salin inhalasyonu gibi yardımcı tedaviler kullanılarak sağlanır; ardışık terapötik bronkoskopiler soyulmuş mukozal doku, kastlar veya diğer yabancı cisimleri çıkarmak için kullanılır. Belirli vakalarda terapötik öksürük, göğüs fizyoterapisi, yüksek frekanslı perküsif ventilasyon, mukus temizleme cihazlarının kullanımı, derin nefes egzersizleri ve erken ambulasyon da uygulanmaktadır. Daha ciddi vakalarda, mekanik olarak ventile edilirken ekstrakorporeal membran oksijenasyonu ve prone pozisyonu kullanıldığı bildirilmiştir. Beta-2 agonistleri, muskarinik reseptör antagonistleri, rasemik epinefrin gibi farmakolojik ajanlar, N-asetil sistein gibi mukolitik ajanlar ve aerosolize heparin, hava yolu açıklığını korumak ve akciğerlerin oksijenlenmesini iyileştirmek için kullanılır. Oral veya inhale kortikosteroidler, akut toksik inhalasyonları olan hastalar için nadiren reçete edilmese de bu popülasyonda düzenli kullanımı destekleyecek herhangi bir veri bulunmamaktadır.
TARTIŞMA
Akut toksik inhalasyonların değerlendirilmesi ve tedavisi, özellikle solunan bileşik bilinmediğinde veya patlamalar, sızıntılar veya yangının bir sonucu olarak aynı anda solunan birden fazla madde olduğunda zordur. Solunan belirli bir toksik gazın fiziksel özelliklerinin yanı sıra daha yaygın olarak toksisitesi görülen gazların bazı temel özelliklerini tanımak klinik uygulamada tedavi hedeflerini belirlemede yardımcı olabilir. Akut toksik inhalasyonların şiddeti için derecelendirme ölçeklerinin geliştirilmesi devam etmektedir ve muhtemelen bu durum çeşitli tedavi stratejilerinin standartlaştırılmasına yardımcı olacaktır. Hava yolunun sağlanması ve desteklenmesi, tedavinin kritik bir bileşenidir; hava yolunu sağlamak için entübasyon eşiğinin düşük tutulması önemlidir. Destekleyici bakım için düşünülebilecek çeşitli yardımcı yöntemler vardır. Son zamanlarda, immünomodülasyon ve antiinflamatuar farmakoterapötikleri kullanan stratejiler, hayvan modellerinde umut vadetmiştir ve önümüzdeki yıllarda klinik uygulamada faydalı olabilir.
REFERANSLAR VE TAVSİYE EDİLEN OKUMALAR
1. The MSDS HyperGlossary: acute toxicity. Safety Emporium. 2016; Retrieved 12 December 2018.
2. Acute toxicity. International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). http://goldbook.iupac.org/html/A/AT06800.html. 2018. [Accessed 10 December 2018].
3. National Occupational Exposure Survey. National Institute for Occupational Safety and Health. Centers for Disease Control and Prevention. https:// web.archive.org/web/20110716084755/http://www.cdc.gov/noes/. 1990. [Accessed on 15 December 2018].
4. & United Nations. United Nations globally harmonized system of classification and labelling of chemicals (GHS). 7th rev. ed. New York and Geneva: United Nations; 2017 ; http://www.unece.org/trans/danger/publi/ghs/ghs_rev00/ 00files_e.html. [Accessed 9 December 2018] This compendium is revised periodically and contains a large international on-line listing of various chemicals and their classifications that may be useful in the process of ascertaining the nature of acute toxic exposures.
5. Jing J, Schwartz DA. Acute and chronic responses to toxic inhalations. In: Grippi MA, Elias JA, Fishman JA, et al., editors. Fishman’s pulmonary diseases and disorders, 5th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2015.
6. Metin G, Metin A. Acute inhalation injury. Eurasian J Med 2010; 42:28–35.
7. Dries DJ, Endorf FW. Inhalation injury: epidemiology, pathology, treatment strategies. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2013; 21:31.
8. Edelman DA, White MT, Tyburski JG, Wilson RF. Factors affecting prognosis of inhalation injury. J Burn Care Res 2006; 27:848–853.
9. & Walker PF, Buehner MF, Wood LA, et al. Diagnosis and management of inhalation injury: an updated review. Crit Care 2015; 19:351. Although published in 2015, this is a very good comprehensive recent review article with outstanding explanations of the new research ongoing to understand acute toxic inhalation injury of smoke at the cellular level.
10. MoritzAR, Henriques FC,McLeanR. The effects of inhaled heat onthe air passages and lungs: an experimental investigation. Am J Path 1945; 21:311–331.
11. Gann RG, Averill JD, Butler KM, et al. International study of the subepithelial effects of fire smoke on survivability and health (SEFS): phase I final report. NIST Technical Note 2001; 1439. http://fire.nist.gov/bfrlpubs/fire01/PDF/ f01080.pdf. [Accessed 10 December 2018]
12. Albright JM, Davis CS, Bird MD, et al. The acute pulmonary inflammatory response to the graded severity of smoke inhalation. Crit Care Med 2012; 40:1113–1121.
13. Fontan JJ, Cortright DN, Krause JE, et al. Substance P and neurokinin-1 receptor expression by intrinsic airway neurons in the rat. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000; 278:L344–L355.
14. Lange M, Enkhbaatar P, Traber DL, et al. Role of calcitonin gene-related peptide (CGRP) in ovine burn and smoke inhalation injury. J Appl Physiol 2009; 107:176–184.
15. Kraneveld AD, Nijkamp FL. Tachykinins and neuro-immune interactions in asthma. Int Immunopharmacol 2001; 1:1629–1650.
16. & Gupta K, Mehrotra M, Kumar P. Smoke inhalation injury: etiopathogenesis, diagnosis, and management. Indian J Crit Care Med 2018; 22:180–188. A recent review article that pulls together some of the major issues involved in acute toxic exposure and outlines treatment strategies.
17. Murakami K, Traber DL. Pathophysiologic basis of smoke inhalation injury. News Physiol Sci 2003; 18:125–129.
18. Morita N, Enkhbaatar P, Maybauer MO, et al. Impact of bronchial circulation on bronchial exudates following combined burn and smoke inhalation injury in sheep. Burns 2011; 37:465–473.
19. & Enkhbaatar P, Pruitt BA, Suman O, et al. Challenges in research on the pathophysiology of smoke inhalation injury and its clinical management. Lancet 2016; 388:1437–1446.
20. Lange M, Szabo C, Enkhbaatar P, et al. Beneficial pulmonary effects of a metalloporphyrinic peroxynitrite decomposition catalysts in burn and smoke inhalation injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2011; 300:L167–L175.
21. Hamahata A, Enkhbaatar P, Lange M, et al. Administration of a peroxynitrite decomposition catalyst into the bronchial artery attenuates pulmonary dysfunction after smoke inhalation and burn injury in sheep. Shock 2012; 38:543–548.
22. Hassan Z, Wong JK, Bush J, et al. Assessing the severity of inhalation injuries in adults. Burns 2010; 36:212–216.
23. Ryan CM, Fagan SP, Goverman J, Sheridan RL. Grading inhalation injury by admission bronchoscopy. Crit Care Med 2012; 40:1345–1346.
24. Cancio LC, Galvez E Jr, Turner CE, et al. Base deficit and alveolararterial gradient during resuscitation contribute independently but modestly to the prediction of mortality after burn injury. J Burn Care Res 2006; 27:289–296.
25. Park MS, Cancio LC, Batchinsky AI, et al. Assessment of severity of ovine smoke inhalation injury by analysis of computed tomographic scans. J Trauma 2003; 55:417–427.
26. Mosier MJ, Pham TN, Park DR, et al. Predictive value of bronchoscopy in assessing the severity of inhalation injury. J Burn Care Res 2012; 33:65–73.
27. Musch G, Winkler T, Harris RS, et al. Lung [18F]fluorodeoxyglucose uptake and ventilation–perfusion mismatch in the early stage of experimental acute smoke inhalation. Critical Care Med 2014; 120:683–693.
28. Woodson LC. Diagnosis and grading of inhalation injury. J Burn Care Res 2009; 30:143–145.
29. Foster KN. ‘Burn multicenter proposal: development of an inhalation injury scoring system to predict severity of inhalation injury.’ (Clinical Trials.gov identifier NCT 01194024). Completion date December 2018.
30. Venus B, Matsuda T, Cplozo JB, Mathru M. Prophylactic intubation and continuous positive airway pressure in the management of inhalation injury in burn victims. Crit Care Med 1981; 9:519–523.
31. Micak RP, Suman OE, Herndon DN. Respiratory management of inhalation injury. Burns 2007; 33:2–13.
32. Hale DF, Cannon JW, Batchinsky AI, et al. Prone positioning improves oxygenation in adult burn patients with severe acute respiratory distress syndrome. J Trauma Acute Care Surg 2012; 72:1634–1639.
33. Lange M, Hamahata A, Traber DL, et al. Preclinical evaluation of epinephrine nebulization to reduce airway hyperemia and improve oxygenation after smoke inhalation injury. Crit Care Med 2011; 39:718–724.
34. Palmieri TL, Enkhbaatar P, Bayliss R, et al. Continuous nebulized albuterol attenuates acute lung injury in an ovine model of combined burn and smoke inhalation. Crit Care Med 2006; 34:1719–1724.
Tarım üretiminde haşerelerden doğacak hasarı, hastalıkları, yabani otları ve diğer bitki merkezli patojenleri önlemek ya da kontrol altına almak, verim kaybını önlemek ve yüksek kalitede ürün elde edebilmek için haşere ilacı kullanımı yaygındır. Haşere ilaçlarının insan sağlığına ve çevreye etkisini minimuma indirmek için katı düzenlemeler yapılmasına rağmen bu ilaçlara mesleki maruziyet, mahsül ve içme suyuna karışmasıyla ilgili ciddi şüpheler oluşmuş durumda. Bu yazımda; Damalas ve ark. ‘International Journal of Environmental Research and Public Health’ dergisinde yayınlanmış ‘Pestisit maruziyeti, güvenlik meseleleri ve risk değerlendirme göstergeleri’ isimli derlemesi üzerinden konunun önemli noktalarının altını çizmeyi hedeflemekteyim.
Haşere ilaçlarına mesleki maruziyet sıklıkla tarla, sera, endüstriyel üretim ve evlerde yapılan haşere ilaçlama şirketlerinde çalışan emekçilerde sıklıkla görülmektedir. Genel popülasyonun haşere ilacına maruziyeti sıklıkla bu ilacın kalıntı yaptığı besinle ve içme suyuyla olmakla beraber evlerde de maruziyet olmaktadır. Çevre üzerinde yan etkilerini (sızıntı, sürüklenme ve akış yoluyla su, toprak ve hava kirliliği ve doğal yaşam, balıklar, bitkiler ve hedef dışı organizmalara verilen zarar) etkileyen faktörler ilacın toksisitesi, uygulama esnasında alınan önlemler, uygulanan dozaj, toprak kolloidlerinin tarafından emilim, uygulama sonrası oluşan hava şartları ve ilacın doğada ne kadar kalıcı olduğudur. Haşere ilaçlarının insan sağlığı ve çevreye olan risk değenlendirmesini yapmanın kolay ve tutarlı bir iş olmamasının sebebi maruziyet periyot ve seviyelerinin değişkenliği, kullanılan ilaç türleri (toksisite ve kalıcılık) ve uygulama yapılan bölgenin çevresel karakteristikleridir.
Ayrıca kullanılan kriterlerin sayısı ve insan sağlığını riske atacak yan etkileri değerlendirme amaçlı yapılan uygulamalar şu anda onaylı ve kullanılmakta olan ilaçların ve onay bekleyen yeni ilaçların tanımlamalarını etkileyebilir. Bu nedenle haşere ilacının potansiyel tehlikelerini öngörmek ve insan sağlığı ve çevre üzerindeki etkilerini azaltmak için güvenirliliği yüksek araç ve tekniklere ihtiyaç duyulmaktadır. Diğer yandan haşere ilaçlarına ihtiyaç duymayan alternatif hasat yöntemlerinin uygulanması, farklı sistemlerle ve yüksek güvenlikle yeni tip haşere ilaçlarının üretimi ve halihazırda kullanılmakta olan haşere ilaçlarının daha güvenli hale getirilmesi (mikrokapsül süspansiyon vb.) tarım anlamında olumsuz etkilerini ve özellikle toksik etkilerini azaltabilir. Ek olarak uygulamanın bütün aşamalarında uygun ekipman kullanılması ve bütün tedbirlerin alınması çalışanın haşere ilacına maruziyetini ve çevre üzerindeki olumsuz etkilerini minimuma indirebilir.
Haşere İlaçları
Tarım odaklı üretim yapan bir çok sektörde haşerelerden doğan kayıpları önlemek, verim ve kaliteyi artırmak, müşterilere görüntü anlamında güzel ürünler çıkarmak amacıyla haşere ilaçlarının kullanımı yaygındır. Haşere ilaçları bir yiyeceğin besin değerini arttırabilir ve bazen daha güvenli hale getirebilir. Haşere ilaçlarının birçok artısının olmasına karşın bu özellikler halk tarafından bilinmemektedir. Bu açıdan haşere ilaçları ekonomik, emekten tasarruf ettiren ve tarım ürünleri sektöründe verimli bir araç olarak görülebilir. Popülaritesi ve yaygın kullanımına rağmen uygulama öncesi ilacın hazırlığını yapan, uygulayan, uygulama yapılmış tarlada çalışan emekçilerin maruziyeti ve yaşam alanlarındaki yiyecek ve içme suyuna temasından dolayı endişeler artmış durumdadır. Bu uygulamalar birkaç tesadüfi zehirlenmeye, hatta düzenli ilaçlama yapan emekçilere kısa veya uzun vadede ciddi sağlık sorunları yaratmış, ayrıca çevreye negatif etkiler de bırakmıştır.
Henüz gelişmekte olan ülkelerde tarla emekçileri, gelişmiş ülkelerde yasaklanmış ya da kısıtlanmış toksik kimyasal kullanımından, yanlış uygulama teknikleri, bakımsız ya da yanlış ekipman kullanımı, yetersiz depolama alanı ve eski ilaç saklama varillerinin yemek ve su depolanması amaçlı kullanımı gibi sebeplerden yüksek risklerde maruziyet yaşamaktadır. Elbette bu ilaçlara maruz kalmak özellikle tarımsal çalışma alanlarında sürekli bir sağlık riski. Doğası gereği birçok haşere ilacı öldürme amaçlı tasarlanmasından kaynaklı yüksek derecede toksisite gösterirler, bu yüzden de risk oluşturmaktadır. Bu sebepleri göz önüne aldığımızda haşere ilaçlarının kullanımı yalnızca insan sağlığı üzerindeki potansiyel etkileri haricinde doğal yaşam ve ekosisteme olan etkileri hakkında da endişeler oluşturmaktadır. Sıklıkla böceklerin yaşamasına yardımcı olan canlıların da ölümüne sebep olarak haşere ilaçlarına daha dirençli haşerelerin oluşumuna sebep olur. Bunun sebebi de kullanıcıların haşere ilacının risklerinden, doğru uygulama tekniklerinden ve gerekli önlemler hakkında yetersiz bilgiye sahip olmasından kaynaklıdır. Haşere ilacının zararlı etkileri hakkında yeterli bilgiye sahip olan çiftçiler dahi uygulama konusunda yetersiz kalabiliyorlar.
Haşere ilaçlarının belli bir kesinlikte ve minimal riskte çalışması için üretilmiş olmasına rağmen yapılan çalışmaların sonuçları bu özellikleri desteklememekte. Haşere ilaçları için oluşturulan toksisite referans seviyeleri kesin olmamakla beraber belli bir standarda ulaşmak amacıyla yapılmış olmasına karşın ne bütün koşullar altında kullanımının tamamen güvenli olduğunu, ne de varsayımsal durumlarda kesin olarak performasını öngörebileceğimizi bilemeyiz. Bilimsel araştırmalar, mevcut olan araçlar ve tekniklerle kısıtlı ve yeni gelişmeler sürekli kabiliyetlerimizi yeniden tanımlamaktadır. Haşere ilaçlarının toksisitesi hakkında birçok çalışma olmasına karşın, bu çalışmalardaki araştırma eksikleri uzun vadede sağlığa ve çevreye etkisi hakkında belirsizlik oluşturmakta. Bu çelişkili sonuçlara dayanarak, bilim adamları ve halkın gerçek, öngörülen ve algılanan insan sağlığı(çalışan maruziyeti ve besinlerin üzerindeki kalıntılardan etkilenen tüketici) ve çevre(hava ve su kirliliği, hedef dışı organizmaların tahribatı) üzerine riskleri hakkında yapılan tartışmaların tamamı haklı.
Bu makalenin amacı: (1) haşere ilaçlarının tescilindeki temel güvenlik problemleri, (2) haşere ilaçlarına maruziyeti etkileyen yaygın faktörler, (3) haşere ilaçlarının insan sağlığı ve çevreye etkilerini ayrıca güvenilirlikleri ve doğrulukları hakkında risk değerlendirmeleri için kullanılan yaygın göstergeler. Bu makalenin haşere ilaçlarının doğadaki akıbetine ya da belirli hedef dışı organizmalara olan etkilerine odaklanmadığından bahsetmek önemli.
Haşere İlaçlarının Tescili ve Güvenlik
Haşere ilaçlarının tescili; bu ilaçların insan sağlığı ve çevreye olan potansiyel etkilerinin değerlendirilmesi adına oluşuturulan bilim temelli, legal ve idari bir süreçtir. Haşere ilaçların tescili, hangi ilaçların hangi amaçla kullanımına izin verileceği, kalite kontrol, kullanım oranları, haklar, etiketleme, paketleme ve reklam gibi konularda otoritelerin primer olarak tespit etme ve denetleme yetkisine sahip olması hem en iyi ürünün üretimi konusunda hem de çevre korunumu sağlamak açısından çok önemli bir adım. Ek olarak, tescil süreci haşere ilaçlarının kullanım alanları dışında kullanılmadığını varsaymakta ve bu alanda kullanımında çevre ve insan sağlığı üzerinde beklenmedik bir etki yaratmayacağını öngörmektedir. Bu nedenle, herhangi bir haşere ilacı ticari kullanıma başlamadan önce, bu ilacın insan ve doğal yaşam üzerindeki yan etkilerini, buna nesli tükenmekte olan canlılar ve diğer hedef dışı organizmalar da dahil, ya da sızıntı, sürüklenme ve akış yoluyla yüzey ve yeraltı sularında oluşan potansiyel kirliliği tespit etmek amacıyla birçok test uygulanmaktadır. Bu ilaçların hedef dışı herhangi bir canlıya yaratacağı olumsuz etki ekosistemin ve besin ağının dengesini bozabilir ve ileri safhalarda insan sağlığını ve besin olarak kullanılan canlıları etkileyebilir.
Haşere ilaçlarının tescili zaman, kaynak, belirli tescil otoritelerin uzmanlıkları, ilaç üretim endüstrisi ve çeşitli ilgili gruplar gibi etkenlere ihtiyaç duyan kompleks bir süreçtir. Halkın endişelerine cevap olma amacında kesin kalıntı tespiti ve toksikolojik değerlendirmeler yapabilmek için yüksek teknolojide çeşitli testler yapılmaktadır. Ek olarak, tescil sürecinde tehlikeleri öngörme, tehlikeyi azaltma adına yeni yaklaşımlar ve endüstrinin bilgilerini ve hükümetin politik kararlarından oluşan geniş bilgi yelpazesini birleştirmek adına gelişmiş metodlar kullanılmaktadır.
Tescilin en temel aşamaları: (1) Tescil sürecine girmek isteyen üreticinin yaptığı araştırmalar, (2) üreticinin tescil otoritelerine topladığı verinin teslimi, (3) tescil otoriteleri tarafından verinin incelemesi, (4) tescil otoritelerine teslim edilen veriler ışığında onay veya ret kararı. Tescil otoritelerinin kararı elde edilen veriden çıkarılan fayda-zarar analizine bağlıdır. Bu nedenle, tescil sürecinin bütün aşamalarının sesli ve yazılı kriter ve rehber dökümanlarının ve bütün bilginin başvuruda bulunan ile şeffaf bir şekilde paylaşılması gerekmektedir. Ayrıca, tescil otoriteleri her kayda geçen haşere ilacının insan sağlığına ve çevreye olan etkileri konusunda seneler geçtikçe potansiyel etkilerin tespitindeki kabiliyetin artışından dolayı kriterlerin daha da katılaşmasını sağlar.
Bu bilgiden yola çıkarak, eskiden onaylanmış olan haşere ilaçları da yeni kriterlere uygunluğu tespit edilmek üzere tekrar incelemeye alınmaktadır. Adı yeniden tescil olarak geçen bu süreç haşere ilaçlarının insan sağlığı ve ekolojik açıdan endişe duyulan risklerini düşürmek adına uygulanmaktadır.
Avrupa Birliği’nin 1993’te yayınladığı ve 2008 Aralık ayına kadar efektif şekilde çalışan mevzuatla legal satışı gerçekleşen haşere ilaçları listesinde çok sert değişimler görüldü. Bu periyotta, 26%’sı böcek ilacı, 23%’ü herbisit ve 17%’si mantar ilacı olmak üzere yaklaşık olarak 704 madde yasaklandı. Ayrıca ABD’nin EPA kurumu besin güvenliği, insan sağlığı ve çevre korumasını arttıran birçok yeniden tescil ve tolerans değerlendirmeleri (incelemelerin sonuçları Yeniden Tescil Uygunluk Kararları dökümanında özetlenmiştir) oldu. Tescil sürecinde üreticinin bilimsel araştırmalar yürütmeli, analiz etmeli ve ödeme yapması gerekmektedir. Bu testler, ürünün kimyasını, insan hayatına ve hayvanlara, haşere ilaçlarının çevresel akıbetine ve hedef dışı organizmalara etkisini tanımlamaktadır.
Tescil başvurusu için gereken veri, ürünün bütün ilgili yönlerini kullanım ömrünün tamamı kapsayacak şekilde olmalıdır. Bu veriler; ürünün fiziksel ve kimsayal karakterini, kimyasal formülü ve etken maddeleri, analitik metotları, insan ve çevre toksisitesini, sunulan etiket ve kullanımları, güvenlik verileri, kullanım etkileri ve kalıntı bilgileri, depolaması ve atık ürünün imhası gibi başlıkları kapsamalıdır. Bu verilerin toplanması uzun yıllar alabilir ve büyük masraflar çıkarabilir. Ayrıca, toksikolojik testler sıkı yönergeler, onaylanmış metodolojiler ve sıklıkla rapor verme gereksinimi altında uygulanmaktadır. Standartların netleştirilmesi güvenlik değerlendirmelerin istikrarı ve kimyasallar arasındaki kıyaslamalar için gereklidir. Ekolojik risk değerlendirmeleri, bir ilacın hangi risklere sahip olduğu ve insan sağlığını, doğal yaşamı ve çevreyi korumak adına hangi gerekli değişikliklerin yapılması gerektiğini tespit etmek adına yapılmaktadır. Haşere ilaçlarının çevresel risklerini ölçmek için, tescil otoritelerindeki bilim insanları toplanılan veriyi bütünüyle incelemelidir. Eğer risk değerlendirmeleri doğal yaşam üzerinde bir tehlike veya hedef dışı bitkilere fitotoksisite gösteriyorsa tescil otoriteleri ekstra veri ve test isteyebilir ya da haşere ilaçlarının yalnızca sertifikalı personel tarafından kullanımına izin verebilir (örn. kısıtlı kullanım). Alternatif olarak tescil otoriteleri ürüne kullanım onayı vermeyebilir.
Haşere İlacına İnsan Maruziyeti ve Maruziyeri Etkileyen Faktörler
Böcek ilaçlarına mesleki maruziyet tarlalarda ve seralarda çalışan çiftçilerde ve evde ilaçlama çalışanlarında görülebilir. Ancak haşere ilacını kullanılmasa dahi belirli kimyasalların bulunduğu çalışma alanlarında da mesleki maruziyet görülebilir. Bu kimyasalların karıştırılmasında, yüklemesinde, taşınmasında ve uygulamasında bulunan emekçiler yaptıkları işten kaynaklı yüksek maruziyet görürler ve akut intoksikasyonlar için en yüksek risk grubu olarak görülürler. Bazı durumlarda bu ilaçlara maruziyet kimyasalların kazara dökülmesi, sızıntılar ve yanlış ekipman kullanımından dolayı olabilmektedir. Emekçilerin maruziyeti haşere ilaçlarının kullanımı için verilen yönergelere uymama, güvenlik protokollerini dikkate almama ve el yıkama gibi sıradan hijyen kurallarına uymama gibi durumlarda artmaktadır.
Haşere ilacının kullanımında birçok faktör maruziyeti etkileyebilir. Haşere ilacının formülasyonun tipi maruziyetin kapsamını etkileyebilir. Sıvıların sıçramaya ve dökülmeye eğilimli olması, direkt deri teması ve kıyafetler üzerinden dolaylı bulaşmaya yol açar. Katı ilaçların yükleme esnasında oluşturduğu toz yüze, gözlere ve solunum yollarına bulaşmaya yol açar. Paketleme yöntemi de potansiyel maruziyetleri etkileyebilir. Örneğin ilacın aktif madde ile kullanılan paketleme tipi arasında gerçekleşen bir reaksiyon sonrasında paketin açılması maruziyeti tetikleyebilir. Ayrıca, teneke, şişe ve konteynırların ebatları potansiyel sıçrama ve dökülme maruziyetlerine yol açabilir. Ticari haşere ilaçlarının verimini arttırmak ve doğru oluşumları hedef almak adına kullanılan kimyasallar kendi aralarında toksisite göstererek bu ilaçların maruziyet seviyelerini etkileyebilir.
Hava sıcaklığı ve nem gibi hava faktörleri ürünün uçuculuğunu, kullanıcının terlemesini ev ekipman kullanımını etkileyebilir. Rüzgar hızı arttıkça bölgede kullanılan haşere ilacı miktarı kaybı ve haşere ilaçlarının gittiği mesafe artacaktır. Ek olarak, düşük nem ve yüksek sıcaklık, yüksek nem ve düşük sıcaklığa nazaran sprey ekipmanıyla hedef arasında daha çok buharlaşmaya sebep olacaktır. İşçilerin uygulama esnasındaki genel hijyenlerinin de maruziyete önemli etkisi vardır. Örneğin rüzgarlı havalarda karıştırma ve spreyleme işlemlerini uygulamayan emekçilerin maruziyeti daha düşük olacaktır. Kimyasal maruziyeti düşürmenin önemli yollarından biri de ekipmanlarının doğru bakımı ve kullanımıdır. Uygulamanın sıklığı ve süresi hem dönemsel hem uzun vadede maruziyeti etkilemektedir. Senede bir uygulama yapan bir çiftçinin maruziyet riski, art arda günlerce hatta haftalarca ilaçlama işi yapan bir çalışandan daha düşük olacaktır.
Genel popülasyonun maruziyeti, yemek yiyerek ya da maruziyet görmüş su içerek olsa da, bir önemli sebebi haşere ilacı kullanılan bölgede yaşamayla ve emekçinin eve maruz görmüş kıyafet ve ekipmanını getirmesiyle de görülür. Haşere ilaçlarına mesleki olmayan maruziyet yemek, hava ve su ile olup düşük dozda ve kroniktir. Ancak belirli haşere ilaçları ve belirli sağlık etkileri arasında net bir bağ bulunsa da bu çalışmalarda kullanılan dozlar legal haşere ilaçlarının dozlarından çok daha fazladır. Bu nedenle bu çalışmalardan çıkan insan sağlığına riskleri ihmal edilebilir. Ancak belirli besinlerdeki kalıntı miktarı ve bu besinin tek oturuşta ortalama üstü kullanımından kaynaklı asıl akut maruziyet beklenenden çok daha yüksek olabilir. Haşere ilacının evde ya da çevresinde kullanımına sonuç olarak, bireyler bu ilacın hazırlığı ve uygulaması sırasında ve hatta uygulama sonrasında maruz kalabilirler. Buna karşılık ertelenmiş maruziyet, havadaki kalıntıların solunumu ya da yüzeyde, kıyafetlerde, yataklarda, yemekte, tozda, atılan ilaç konteynırlarında ve uygulama ekipmanlarında oluşan kalıntılardan oluşabilir. Ayrıca, ev ve bahçe çevresinde haşere ilacı kullanımdan kazara maruziyet oluşabilir. Bu maruziyet çoğunlukla ilaç dökülmesi, yanlış kullanım ya da etiketlerin okunmaması ya da dikkate alınmamasından kaynaklı yanlış depolamadan kaynaklanır. Haşere ilaçlarını taşınması gereken konteynırlardan çıkarıp evde kullanılan herhangi bir depolama ekipmanına aktarmak veya etiketler üzerindeki talimatlara uymamak da bu maruziyetin sebeplerindendir.
Çevresel toksinler günümüzde öne çıkan ve sağlık üzerindeki etkileri sıklıkla konuşulan konulardan biri. Günlük hayatta kullandığımız pek çok gereçte bulunabilen bisfenol A (BPA) da bunların içerisinde yer alır. Bu yazıda size 2019 yılında Current Neuropharmacology dergisinde yayınlanan, uzun ve kapsamlı bir derleme olan “Neuro-toxic and Reproductive Effects of BPA” başlıklı yazının 2. bülümünden bahsedeceğim. Yazının 1. bölümüne ulaşmak için lütfen tıklayınız.
BPA’nın Hipotalamus-hipofiz-gonad aksı üzerindeki etkileri ve fertilite üzerindeki sonuçları
Hipotalamus her iki cinsiyette de üreme fonksiyonları Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH) salınımı yoluyla kontrol eder. GnRH adenohipofize ulaşır ve pituiter gonadtropinlerin (LH ve FSH gibi) dolaşıma salınımı kontrol eder. Yolağın bir sonraki basamağında gonadlardan seks steroidleri, testosteron ve östradiol salınır. Bu sinyal yolağı ek olarak seks steroidlerinin uzun, kısa ve ultra-kısa feedback mekanizmaları ile modüle edilir. Üreme fonksiyonunun başarılı olması büyük oranda hipotalamus ve seks steroidlerine bağlıdır. Sonuç olarak BPA’nın HPG üzerindeki etkilerini araştırırken esas sonlanım noktaları çoğunlukla üreme başarısı ve yavrunun sağlıklı olmasıdır. BPA, bu yolağın her aşamasını etkileyebilir.
BPA’nın Hipotalamik Aktivitesi
BPA’ya erken dönemde maruziyetin ana sonucu, GnRH salınımı üzerindeki etkilerine bağlı olarak puberte başlangıcının erken veya geç olmasıdır. Erişkinlerde ise üreme hormonlarının üretiminde azalma ve üreme sistemi dokuları üzerinde direkt etki görülür. Bu nedenle dolaşımdaki pitüiter gonadotropin ve seks steroidlerinin düzeylerinde değişimler, gamet kalitesinde ve fetirlitede azalma görülebilir. Ortaya çıkan etkiler, BPA maruziyetinin yüksek veya düşük doz olmasına göre de değişir.
Üremenin hipotalamik kontrolü kiss1 geninde kodlanan Kisspeptinler ile ilişkilidir, ve kisspeptin reseptörü GnRH üreten nöronlarda bulunur. kiss nöronları GnRH salınımını uyarır ve seks steroidleri tarafından düzenlenen hipotalamik feedback mekanizmalarının ana hedeflerini temsil etmektedir. Neonatal dönemde hem hipotalamik östrojen reseptörleri hem de kiss1 ekspresyonu BPA’ya duyarlıdır, bu nedenle bu dönemdeki maruziyetin hipotalamus üzerinde etkileri ve erişkin dönemde üremeyle ilgili problemlerin altında yatan sebebi olabilir.
Figür 1: BPA’nın Hipotalamus-Hipofiz-Gonad Aksı Üzerindeki Etkileri (kaynak için tıklayınız)
BPA ‘nın enerji alımına olumsuz etkileri
BPA’nın obezojenik etkileri olduğu düşünülmektedir. Adipohenezis, enerji dengesi, karaciğerdeki lipid oranı ve insulin-duyarlı organlardaki insulin sinyalleri üzerindeki etkileriyle obeziteye ve kilo almaya yatkınlığı artırır.
Üreme fonksiyonun metabolik ve çevresel etkenler düzenler. Yani, üreme sadece metabolik ve çevresel etkenler elverişliyse devam eder. Enerji dengesi ve üreme arasındaki bağlantı hem hayvan modellerinde hem de insanlarda gösterilmiştir. BPA iştah üzerindeki etkisini arkuat çekirdekte üretilen metabolik sensörlerin aktivitesini doğrudan düzenleyerek gösterir. Arkuat çekirdekteki nöronlar tarafından üretilen iştahı arttıran ve azaltan peptitler üretilir ve bu peptitlerin hepsi üremenin santral kontrolünü etkilemektedir. Bu nedenle BPA, üremenin metabolik kontrolünde yer alan nöronal ağlar ve GnRH arasındaki bağlantı üzerinde etki gösterebilir.
Ek olarak, bazı in vitro çalışmalarda BPA’nın sirkadyen saat genlerinin ekspresyonunu etkilediği de gösterilmiştir.
Overler üzerindeki etkisi
BPA’nın oositler üzerindeki etkileri çeşitli hayvanlar üzerinde çalışılmıştır. BPA maruziyeti sonrası LH ve FSH beta alt-ünitelerinde artış görülmüş ancak gonadotropinlerin etkilenmediği, dolayısıyla hipotalamik etkilenim olmadığı sonucuna varılmıştır. Ovarian farklılaşmayı etkilediği, ek olarak FSH beta ekspresyonunu azaltarak ovarian gelişmeyi baskıladığı ve bunun ovarian hipotrofiyle sonuclandığı gözlenmiştir. Erken dönemde BPA maruziyeti ile ovarian büyümenin ve folikulogenezin kesintiye uğradığı görülmüştür. Erişkin dönemde BPA maruziyeti epigenetik değişikliklerle sonuçlanmış ve folikül atrezisi, oosit olgunlaşmasında rol olarak bazı genlerin down-regülasyonu görülmüş.
Gebe farelerin oral BPA maruziyeti sonrası primordial folikül oluşumu inhibe olmuş, kromozomal defektlere ve anöploidiye yatkınlık oluşmuş, mayotik profaz ve folikül oluşumu inhibisyonunda değişiklikler görülmüş. Postnatal dönemde de BPA maruziyeti ile benzer sonuçlar görülmüş, primordiyal folikül havuzunda oosit oluşumu azalması ve inhibisyonu gözlenmiştir.
BPA maruziyeti ile polikistik over sendromu (PCOS) arasında ilişki olabileceği düşünülmüştür. İnsanlarda yapılan bazı çalışmalarda serum androjen düzeyleriyle birlikte serum BPA düzeyleri de yüksek bulunmuştur. Hayvanlarda yapılan bir çalışmada neonatal dönemde BPA maruziyeti sonrası erişkinlikte PCOS- benzeri sendrom ortaya çıkmıştır. Bu çalışmaya göre BPA ovarian steroidogenezi etkileyebilir, yaşamın erken döenminde kritik bir evrede maruz kalınırsa geri dönüşsüz değişiklikler yaratabilir.
Uterus üzerindeki etkileri
BPA’nın endometriyal kanseri tetikleyici rolü olduğundan şüphelenilmiştir ve yakın zamanda yapılan bir meta-analiz bu hipotezi destekler yöndedir.
Uterustaki BPA miktarını inceleyen çalışmalar vardır. Bir çalışmada, malign ve benign endomatrial doku örneklerindeki BPA miktarına bakıldığında malign dokuda daha az miktarda saptanmıştır. Diğer bir çalışmada ise endometrial kanseri olan ve olmayan bireyler incelendiğinde, kanser olan grupta serum BPA miktarı yüksek ancak endometrial BPA düşük bulunmuştur. Bu bulgular, BPA’nın indirekt yollarla, hormonal düzeyde etki göstererek endometrial neoplaziyi tetiklediğini düşündürmektedir.
Plasenta üzerindeki etkileri
BPA, memelilerde plasental epigenomi hedef alır. İnsanlarda gebelik döneminde BPA’ya maruz kalmak düşük riskini arttırabilir, erken veya geç doğuma yol açabilir ve bebeğin doğum ağırlığını etkileyebilir. Fetusun cinsiyetine göre BPA’ya plasental yanıtın değişken olabileceğini düşündüren bulgular da vardır.
Hayvan deneylerinde BPA ile overler ve mezonefrik kanalın gelişimi arasında bağlantı gösterilmiştir. Gestasyonel dönemde BPA maruziyeti sonucu üreme sistemi gelişiminde atipik hiperplazi, stromal polip ve serviksin invaziv stromal sarkomunda artış gibi lezyonlar saptanmıştır. Perinatal dönemde BPA maruziyeti sonucu dişi üreme sisteminde erken puberte, LH düzeylerinde değişiklik, ovaryan morfolojide değişiklik gibi sonuçlar görülmüştür.
BPA’nın fetus üzerindeki etkileri
BPA düşük doğum ağırlığı ve gestasyonel yaşa göre küçük doğuma neden olabilir. Plazma, amniyotik sıvı ve maternal idrardaki BPA düzeylerinin incelendiği bazı çalışmalarda yüksek BPA düzeylerinin gebelik süresini kısaltabileceği veya erken membran rüptürü riski oluşturabileceği gösterilmekle birlikte, gebelik süresiyle maternal BPA düzeyi arasında ilişki bulunmayan çalışmalar da mevcuttur.
BPA ile fetal malformasyon arasındaki ilişkiye bakıldığında ise, direkt bir ilişkiye dair kanıt yoktur. Ancak BPA’nın endokrin etkilerine bağlı olarak bazı malformasyonlar oluşabilir. Ancak, BPA’nın erkek genital marformasyonları üzerinde etkisi olduğu hem hayvanlar hem de insanlar üzerinde gösterilmiştir. Erkek fetuslar BPA’nın genitaller üzerindeki etkisine daha duyarlıdır. farklı çalışmalarda plasental BPA konsantrasyonunun yüksek olmasına bağlı erkek genital malformasyonları riskinde artış, parental yüksek BPA maruziyeti sonucu erkekte anogenital mesafede kısalma gibi sonuçlar elde edi lmiştir. Ancak kriptoorşidizm ve hipospadias gibi sık görülen malformasyonlara baktığımızda, bunlarla ilişkilendirilen pek çok dış etken vardır ve BPA maruziyeti ile aralarındaki ilişki zayıftır.