İlaçların İstenmeyen Etkilerinin Cinsiyete Göre Dağılımı

by ARZU DENİZBAŞI 21 Haziran 2021

written by ARZU DENİZBAŞI

Pekçok ilaçta kişinin yaşı, cinsiyeti, ailesel ve genetik özellikleri, çevresel koşulları gibi etmenler ile ilaca bağlı istenmeyen yan etkiler oluşur. Bunun en bariz örneği cinsiyete bağlı olan yan etkilerdir. Advers ilaç reaksiyonları hakkında yapılmış ve cinsiyete göre farklı olan bildirimler ise Tablo 1’ de mevcuttur. Bu tabloya ait referansların listesi en altta olup faklı makale ve kaynak kitaplardan erişilebilir olacak şekilde listelenmiştir. Burada Tablo 2’ de görüleceği gibi cinsiyete bağlı olarak fizyolojik ve metabolik farklılıklar mevcuttur. Altta yatan bu süreçlerin kadın, erkek veya gebede farklı olduğunu kısaca özetlemek istedim. Referans olarak kullanılacağını ümit ederim.

Tablo 1. Advers ilaç reaksiyonlarında cinsiyet farklılıkarı

İlaç sınıfı	Klinik tabloların kıyaslaması
Analjezikler	Kadınlarda perioperative analjeziklerde daha çok yan etki¹.
Anafilaktik şok	Kadınlarda nöromuskuler bloker ajanlar, hipnotikler, opioidler ve benzodiazepinler daha sık anafilaktik şoka neden olur².
Anestetik ilaçlar	Kadınlarda ADR postoperatif olarak daha sıktır ^2-4
ACE inhibitorleri	Kuru öksürük kadınlarda 2-3 kat daha fazla^5-7. Anjiyoödem / ürtiker eşit ⁸.
Antiaritmikler	Kadında QT uzama riski ve TdP daha fazla^9-10.
Antikoagulanlar	Kadınlarda daha sık ve ciddi kanamalar^11-19
H1-Antihistamin grubu	Kadınlarda sedasyon, uyku hali daha fazla ^20-22
Antiplatelet ajanlar	Kadınlarda daha sık ve ciddi kanamalar²³
Antipsikotikler	Kadınlarda daha fazla ekstrapiramidal ve antikolinerjik etkiler, Qtc uzaması. Erkeklerde ise daha fazla cinsel problemler bildirilmiştir^24-27
Aspirin	Kadınlarda kanama riski daha fazla ²⁸. Erkeklerde ise ülser komplikasyonları daha fazla²⁹
Beta blokerler	Kadında metoprolol kan basıncını ve kalp hızını daha fazla baskılar ³⁰.
Benzodiazepinler	Diazepam kadınlarda daha fazla psikomotor becerileri bozar³¹. Kadında bağımlılık daha sık²⁶
Kalsiyum kanal blokerleri	Kadında ödem riski daha fazla ³². menstruasyon sırasında diazepam alanlarda entoksikasyon daha fazla³³
Digoksin	Kadınlarda kalp yetmezliğinde mortalite fazladır ³⁴. Kadında trepaötik digoksin plasma düzeyleri < 0.8 ng/mL olarak önerilir ³⁵
Diüretikler	Hipo- osmolarite, hipopotasemi ve hiponatremi kadında daha sık olup aritmiye neden olur^15,35-39
Değişik ilaçlar ile TdP	Kadınlarda değişik ilaçlar ile QTc aralığı uzama riski ve TdP oluşma riski daha sıktır ^40-44
GPIIb/ IIIa inhibitorleri	Kadında erkekten daha sıktır^23,45
Heparin	Kadınlarda kanama riski daha yüksektir ^12,46,47
Opioid reseptor agonistleri	Kadında daha fazla bulantı, kusma, solunum depresyonu ^48-52
NSAID	Erkeklerde yan etkilerin toplam prevalansı daha fazla ^29,53-55
Parasetamol	Kadında parasetamol zehirlenmesinde akut karaciğer yetmezliği daha sık ⁵⁶

Kısaltmalar: ACE: anjiotensin-converting enzim, NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug = steroid olmayan antienflamatuar ilaç, QTc: corrected QT interval,TdP: torsades de pointes.

Tablo 2. Cinsiyete bağlı farklılık gösteren fizyoloji ve metabolik parametreler ⁶⁷

Parametreler	Cinsiyet farkı
İlaç Biyoyararlanımı
Emilim	E > K
Gastrik asit sekresyonu	E > K > G.
Gastrik boşalma	E > K > G. Estrojen gastrik boşalmayı inhibe eder.
Gastrointestinal geçiş zamanı	E > K > G. Estrojen gastrik boşalmayı inhibe eder.
Barsak metabolizması	E = K
Vücut yapısı
Vücut yüzey alanı	E > G > K. Vücut yüzeyi arttıkça emilim de artar
Organ (kalp) boyutu	E > K
Organ kan akımı	Erkekte iskelet kası ve karaciğere kan akımı daha fazla. Kadında yağ dokusuna kan akımı fazla. Gebelikte kan akımı artar
Total vücut sıvısı	E > G > K
Plazma hacmi	G > E > K. Menstrual siklus ve gebelikte değişken
Vücut yağ oranı	K> E
Kardiyak atım	E > G > K.
Pulmoner fonksiyon	E > G > K.
Dağılım
Dağılım hacmi (Vd)	K >E. Lipofilik ilaçlar için
Dağılım hacmi (Vd)	E > K. Hidrofilik ilaçlar için
Plazma proteinin bağlanma yeri
Albumin	E = K. Gebelik ve estrojen plazma albumini azaltır. Serbest ilaç artar.
α1-asid glikoprotein	E > K. Estrojen ve gebelikte plazma düzeyi azalır
Globulin	Estrojen, cinsiyet hormonları, kortikosteroid ve tiroksin bağlayıcı globulinleri artırır
Drug/ ilaç taşıyıcılar
Hepatik P-glikoprotein	E > K
OCT2	E > K.
OATP1B1-3	E > K
Metabolizan enzimler ve taşıyıcılar
Faz I metabolik reaksiyonlar (hydroliz, oksidasyon, reduksiyon) cytochrome P450 (CYP) isoformları aracılık eder	CYP1A2: E > K. Gebelikte ve estrojen ile azalır
	CYP2B6: K > E
	CYP2C9: E = K
	CYP2C19: E = K

	CYP3A4: K > E.
	CYP2D6: E > K. Estrojen indükler
	CYP2E1: E > K.
Faz II metabolizma enzimleri
Uridin difosfat glukuronosil-transferaz	E > K. Gebelikte ve Estrojen ile artar
N-Asetiltransferaz	E= K
Katekol-O-metiltransferaz	E > K
Asetil-butiril-kolinesteraz	E > K
Xantin-oxidaz	K > E
Gastrik alkol dehidrojenaz	E > K. Kadında plazmada alkol düzeyleri daha yüksektir
Drug/ ilaç atılım
· Renal kan akımı · Glomerular filtrasyon hızı · Tubular sekresyon/ reabsorbsiyon	E > K. Renal klerens gebelikte artar
	Renal atılımda aktif olarak sekrete olan ilaçlar cinsiyete göre farklı olabilir.

Kısaltmalar: E: Erkek, K: Kadın, G: Gebelik

Kaynaklar

1. Richardson J, Holdcroft A. Results of forty years Yellow Card reporting for commonly used perioperative analgesic drugs. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16:687-694.

2. Ciccone GK, Holdcroft A. Drugs and sex differences: a review of drugs relating anaesthesia. Br J Anesthes 1999;82:255-265.

3. Kando JC, Yonkers KA, Cole JO. Gender as a risk factor for adverse events to medications. Drugs 1995;50:1-6.

4. Buchanan MR, Rischke JA, Butt R, Turpie AG, Hirsh J, Rosenfeld J. The sex-related differences in aspirin pharmacokinetics in rabbits and man and its relationship to antiplatelet effects. Thromb Res 1983;29:125-139.

5. Os I, Bratland B, Dahlof B, Gisholt K, Syvertsen JO, Tretli S. Female sex as an important determinant of lisinopril induced-cough. Lancet 1992;339:372.

6. Strocchi E, Malini PL, Valtancoli G, Ricci C, Bassein L, Ambrosioni E. Cough during treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Analysis of predisposing factors. Drug Invest 1992;4:69-72.

7. Strocchi E, Valtancoli G, Ambrosioni E. The incidence of cough during treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors. J Hypertens 1989:7(Suppl.);S308-309.

8. Pillans PI, Coulter DM, Black P. Angiooedema and urticaria with angiotensin converting enzyme inhibitors. Eur J Clin Pharmacol 1996;51:123-126.

9. Naqvi TZ, Gross SB. Anorexigen-induced cardiac valvulopathy and female gender. Curr Womens Health Rep 2003;3:116-125.

10. Johnson JA, Akers WS, Herring VL, Wolfe MS, Sullivan JM. Gender differences in labetalol kinetics: importance of determining stereoisomer kinetics for racemic drugs. Pharmacotherapy 2000;20:622-628.

11. Alexander JH, Lopes RD, James S, Kilaru R, He Y, Mohan P, Bhatt DL, Goodman S, Verheugt FW, Flather M,Huber K, Liaw D, Husted SE, Lopez-Sendon J, De Caterina R, Jansky P, Darius H, Vinereanu D, Cornel JH,Cools F, Atar D, Leiva-Pons JL, Keltai M, Ogawa H, Pais P, Parkhomenko A, Ruzyllo W, Diaz R, White H, Ruda M, Geraldes M, Lawrence J, Harrington RA, Wallentin L; APPRAISE-2 Investigators. Apixaban with Antiplatelet Therapy after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 1022;365:699-708.

12. Moscucci M, Fox KA, Cannon CP, Klein W, Lopez-Sendon J, Montalescot G, White K, Goldberg RJ. Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J 2003;24:1815-1823.

13. Schwartz JB. The current state of knowledge on age, sex, and their interactions on clinical pharmacology. Clin Pharmacol Ther 2007;82:87-96.

14. Schwartz JB. The influence of sex on pharmacokinetics [published correction appears in Clin Pharmacokinet. 2004;43(11):732]. Clin Pharmacokinet 2003;42:107-121.

15. Rodenburg EM, Stricker BH, Visser LE. Sex-related differences in hospital admissions attributed to adverse drug reactions in the Netherlands. Br J Clin Pharmacol 2010;71:95-104.

16. van der Meer FJ, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP, Briët E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy. An analysis of risk factors. Arch Intern Med 1993;153:1557-1562.

17. Whitley HP, Fermo JD, Chumney EC, Brzezinski WA. Effect of patient-specific factors on weekly warfarin dose. Ther Clin Risk Manag 2007;3:499-504.

18. Kuijer PM, Hutten BA, Prins MH, Büller HR. Prediction of the risk of bleeding during anticoagulant treatment for venous thromboembolism. Arch Intern Med 1999;159:457-460.

19. Walker AM, Jick H. Predictors of bleeding during heparin therapy. JAMA 1980;244:1209-1212.

20. Soldin OP, Mattison. Sex differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 2009;48:143-158.

21. Soldin OP, Chung S, Mattison. Sex differences in drug disposition. J Biomed Biotechnol 2011;2011:187103.

22. Nicolas J-M, Espie P, Molimard M. Gender and interindividual variability in pharmacokinetics. Drug Metabolism Rev 2009;41:408-421.

23. Alexander KP, Chen AY, Newby LK, Schwartz JB, Redberg RF, Hochman JS, Roe MT, Gibler WB, Ohman EM, Peterson ED. Sex differences in major bleeding with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: results from the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines) initiative. Circulation 2006;114:1380-1387.

24. Harris RZ, Benet LZ, Schwartz JB. Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Drugs 1995;50:222-239.

25. Barbui C, Nosè M, Bindman J, Schene A, Becker T, Mazzi MA, Kikkert M, Camara J, Born A, Tansella M. Sex differences in the subjective tolerability of antipsychotic drugs. J Clin Psychopharmacol 2005;25:521-526.

26. Yonkers KA, Kando JC, Cole JO, Blumenthal S. Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of psychotropic medication. Am J Psychiatry 1992;149:587-595.

27. Chouinard G, Annable L. Pimozide in the treatment of newly admitted schizophrenic patients. Psychopharmacology 1982;76:13-19.

28. Ridker PM, Cook NR, Lee I-M, Gordon D, Gaziano JM, Manson JE, Hennekens CH, Buring JE. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Eng J Med 2005;352:1293-1304.

29. Hansen JM, Hallas J, Lauritsen JM, Bytzer P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and ulcer complications: a risk factor analysis for clinical decision-making. Scand J Gastroenterol 1996;31:126-130.

30. Ghali JK, Pina IL, Gottlieb SS, Deedwania PC, Wikstrand JC. Metoprolol CR/XL in female patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol extended-release randomized intervention trial in heart failure (MERIT-HF). Circulation 2002;105:1585-1591.

31. Palva ES. Gender-related differences in diazepam effects on performance. Med Biol 1985;63:92-95.

32. Kloner RA, Sowers JR, DiBona GF, Gaffney M, Wein M, for the Amlodipine Cardiovascular Community Trial Study Group. Sex- and age-related antihypertensive effects of amlodipine. Am J Cardiol 1996;77:713-722.

33. Yonkers KA, Brawman-Mintzer O. The pharmacologic treatment of depression: is gender a critical factor? J Clin Psychiatry 2002;63:610-615

34. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003;289:871-878.

35. Regitz-Zagrosek V. Therapeutic implications of the gender-specific aspects of cardiovascular disease. Nat Rev Drug Discov 2006;5:425-438.

36. Werner D, Werner U, Meybaum A, Schmidt B, Umbreen S, Grosch A, Lestin HG, Graf B, Zolk O, Fromm MF. Determinants of steady-state torasemide pharmacokinetics: impact of pharmacogenetic factors, gender and angiotensin II receptor blockers. Clin Pharmacokinet 2008;47:323-332.

37. Werner U, Werner D, Heinbüchner S, Graf B, Ince H, Kische S, Thürmann P, König J, Fromm MF, Zolk O. Gender is an important determinant of the disposition of the loop diuretic torasemide. J Clin Pharmacol 2010;50:160-168.

38. Chapman MD, Hanrahan R, McEwen J, Marley JE. Hyponatraemia and Hypokalaemia Due to Indapamide. Med J Aust 2002;176:219-221.

39. Sharabi Y, Illan R, Kamari Y, Cohen H, Nadler M, Messerli FH, Grossman E. Diuretic induced hyponatraemia in elderly hypertensive women. J Hum Hypertens 2002;16:631-635.

40. Drici MD, Clement N. Is gender a risk factor for adverse drug reactions? The example of drug-induced long QT syndrome. Drug Safe 2001;24:575-585.

41. Fitzgerald PT, Ackerman MJ. Drug-induced torsades de pointes: the evolving role of pharmacogenetics. Heart Rhythm 2005;2(2 Suppl):S30-S37.

42. Makkar RR, Fromm BS, Steinman RT, Meissner MD, Lehmann MH. Female gender as a risk factor for torsades de pointes associated with cardiovascular drugs. JAMA 1993;270:2590-2597.

43. Yap YG and Camm AJ. Drug induced QT prolongation and torsades de pointes. Heart 2003;89:1363-1372.

44. Kannankeril P, Roden DM, Darbar D. Drug-induced long QT syndrome. Pharmacol Rev 2010;62:760-781.

45. Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, White H, Theroux P, Van de WF, de TA, Armstrong PW, Wallentin LC, Wilcox RG, Simes J, Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002;359:189-198.

46. Walker AM, Jick H. Predictors of bleeding during heparin therapy. JAMA 1980;244:1209-1212.

47. Campbell NR, Hull RD, Brant R, Hogan DB, Pineo GF, Raskob GE. Different effects of heparin in males and females. Clin Invest Med 1998;21:71-78

48. Ueno K, Sato H. Sex-Related Differences in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Anti-Hypertensive Drugs. Hypertens Res 2012;35:245-250.

49. Pleym H, Spigset O, Kharasch ED, Dale O. Gender differences in drug effects: implications for anesthesiologists. Acta Anaesthesiol Scand 2003;47:241-259.

50. Cepeda MD, Carr D. Women experience more pain and require more morphine than men to achieve a similar degree of analgesia. Anesthesia and Analgesia 2003;97:1464-1468.

51. Bijur PE, Esses D, Birnbaum A, Chang AK, Schechter C, Gallagher EJ. Responses to morphine in male and female patients: analgesia and adverse events. Clin J Pain 2008;24:192-198.

52. Craft RM. Sex differences in drug and non-drug-induced analgesia. Life Sci 2003;72:2675-2688.

53. Franconi F, Brunelleschi S, Steardo L, Cuomo V. Gender differences in drug responses. Pharmacol Res 2007;55:81-95.

54. Franconi F, Carru C, Malorni W, Vella S, Mercuro G. The Effect of Sex/Gender on Cardiovascular Pharmacology. Curr Pharm Des 2011;17:1095-1107.

55. Neutel CI, Maxwell CJ, Appel WC. Differences between males and females in risk of NSAID-related severe gastrointestinal events. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1999;8:501-507.

56. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, Larson A, Davern TJ, Han SH, McCashland TM, Shakil AO, Hay JE, Hynan L, Crippin JS, Blei AT, Samuel G, Reisch J, Lee WM; U.S. Acute Liver Failure Study Group. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med 2002;137:947-954.

57. Vedove CD, Del Giglio M, Schena D, Girolomoni G. Drug-induced lupus erythematosus. Arch Dermatol Res 2009;301:99-105.

58. Cameron HA, Ramsay LE. The lupus syndrome induced by hydralazine: a common complication with low dose treatment. Br Med J (Clin Res Ed) 1984;289:410-412.

59. Rademaker M. Do women have more adverse drug reactions? Am J Clin Dermatol 2001;2:349-351.

60. Sathasivam S. Statin induced myotoxicity. Eur J Intern Med 2012;23:317-324.

61. Bang CN, Okin PM. Statin treatment, new-onset diabetes, and other adverse effects: a systematic review. Curr Cardiol Rep 2014;16:461.

62. Tamargo J, Segura J, Ruilope LM. Diuretics in the treatment of hypertension. Part 1: thiazide and thiazide-like diuretics. Expert Opin Pharmacother 2014;15:527-547.

63. Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ 2009;180:32-39.

64. Meier C, Kraenzlin ME, Bodmer M, Jick SS, Jick H, Meier CR. Use of thiazolidinediones and fracture risk. Arch Intern Med 2008;168:820-825.

65. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B, American Diabetes Association; European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32:193-203.

66. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Curtis PS, Gomis R, Hanefeld M, Jones NP, Komajda M, McMurray JJ, RECORD Study Team. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009;373:2125-2135.

21 Haziran 2021 0 comment

Kanser İlişkili Otlar ve Besin Takviyeleri

by Ozan Konrot 8 Haziran 2021

written by Ozan Konrot

İnsanlık tarihinde yüzyıllardır şifalı bitki ve otlar çeşitli amaçlar için kullanılıyor. Günümüzde kullandığımız modern ilaçların büyük bir kısmı bitkisel kaynaklı. Her ilaç bir zehir potansiyeli de taşıdığı için şifalı diye adlandırılan, kullanılan bitkilerin toksik etkilerini de incelemek önem taşıyor. Bu yazıda “Cancer Related to Herbs and Dietary Supplements: Online Table of Case Reports. Part 5 of 5” ¹ başlıklı makaleyi inceleyeceğiz. Başlıktan da anlaşılacağı üzere genelde otların kanserle ilişkileri derlenmiş ancak birçoğunun organlar üzerine toksik etkileri de mevcut. İyi Okumalar…

Giriş

Bu derleme aslında bir yazı dizisinin 5. Bölümü. İlk makalede besin takviyelerinin ve otların etkinliği, güvenilirliği incelenmiş arkasından karaciğer, böbrek ve kardiyak toksisite yapan ve kanser ilişkili olan 3 vaka bildirimi incelenmiş ve son olarak bu otlar ve besin takviyeleri bu yazıda tablo haline getirilmiş.

Tamamlayıcı ve alternatif tıbba olan ilgi her geçen gün artıyor ve günümüzde tamamlayıcı tıp da kendini akupunktur, besin takviyesi, ot, masaj, yoga, meditasyon, dua, enerji tıbbı, hipnoz vb araç ve yollarla tamamlıyor. Bu alanların kombinasyonlarına Hindistan’da Ayurvedic tıbbı, Japonya’da Kanpo veya Kampo, Çin’de Geleneksel Çin Tıbbı ismi veriliyor. Botanik bilimi tabi ki bu alanlarda çok önemli bir yere sahip çünkü günümüzde kullandığımız ilaçların %25-30’u bitkisel kaynaklı. Kanser konusunda ise bitkiler üzerinde yoğun araştırmalar mevcut. Amerikan Ulusal Kanser Ajansı ve Birleşik Devletler Ziraat Departmanı 15.000 bitkiden elde edilen 115.000 ekstreyi antikanser ajanı olarak test eden bir proje yürütüyorlar. Antiproliferatif özellik araştıran yüzlerce invitro çalışma halen devam etmekte. Bir çok botanik ürün güvenli olarak değerlendirilse de bir çok “doğal” ürün ise maalesef güvenilir değil.

Yöntem

Çalışma için PubMed’de, Ulusal Toksikoloji Programı (National Toxicology Program) , Dünya Kanser Araştırma Fonu (World Cancer Research Fund) ve Amerikan Kanser Araştırma Enstitüsü (American Institute of Cancer Research) veri tabanlarında “bitki ekstreleri”, “kanser”, “toksisite”, “ot”, “besin takviyesi” daha sonra bunlar “karsinojenik” anahtar kelimesiyle birleştirip seçilen vaka bildirimleri daraltılmaya çalışılmış. Eğer birden fazla bitkisel ürün karışımı varsa bunlar çalışmaya alınmamış. Mantarlar, zehirli olduğu bilinen bitkiler, suisid girişimleri, doz aşımları (vitamin/mineral harici), legal veya illegal madde kullanımları tabloya alınmamış.

Sonuçlar

1 Mayıs 2017 itibariyle PubMed’de; bitki ekstresi (152.425) , bitki ekstresi ve kanser (16.606), bitki esktresi ve kanser ve toksisiste (2.312), özet karşılarına çıkmış. Bu yöntemlerle bulunan otlar; aloevera, aristolochic asid, eğreltiotu, mavi devedikeni, öksürükotu, eşekkulağı, kanarya otu, Hint dutu, Kökboya bitkisi, Yerba Mate (Paraguay Çayı), Tesbih çiçeği, soya, sassafras ağacı. Son 50 yılda sadece 1 ot (guang fang ji- aristolochia kökü) üroepitelyal sarkom için, 2 besin (eğrelti otu ve sıcak mate çayı karsinojenik etkisiyle vaka bildirimleri bulunmuş.

Guang Fang Ji (Aristolochic asid ve içeren bitkiler)

Üriner sistem karsinomlarıyla ilişkili bulunmuş. Aynı zamanda Balkan Endemik Nefropatisine ( Bosna Hersek, Bulgaristan, Hırvatistan ve Sırbistan’daki çiftçilerde sık görülen bir nefropati türü) sebep olduğu; bu bölgedeki üroepitelyal kanserlerin sık görülmesinin tarlalarda aristolochic asid içeren bitkilerle olan temas olduğu düşünülüyormuş.

Balkanlardan ziyade Asya’da ve bir dönem Avrupa’da bu bitkilerin kullanıldığı bir çok bölge mevcut. 90larda Belçika’da bir diyet kliniğinin zayıflatmak için kullandığı otlardan biri buymuş ve bu hastaların %3-5’inde böbrek hasarı gelişmiş. 100’den fazla vaka bu grupta bildirilmiş. Vakaların 3’te 1’inin diyaliz ihtiyacı olmuş, 3’te 1’i böbrek nakline gitmiş kalan kısmı ise kronik böbrek hastası olarak kalmış. 2-6 yıl arasında ise bu vakaların %40-46’sında üroepitelyal karsinom gelişmiş.

Bu vakalardan sonra Geleneksel Çin Tıbbı uygulayıcıları Belçikalıların reçeteyi düzgün hazırlamadıkları için bu sonuç ortaya çıktığını söylese de, Tayvan üst üriner sistem kanserlerinin dünyada en çok görüldüğü ülke olarak biliniyor.

2001 yılından bu yana Aristolochic Asid ve içerikli ürünlerin ABD’ye girişi yasaklanmış ve dünyada bir çok ülke bu konuda Amerika’yı takip ediyor.

Hayvanlarda Kansere Sebep Olan Otlar

Bu makale insandaki kansere sebep olan maddeleri incelese de araştırma sırasında 9 bitkinin laboratuvar hayvanlarında kanserle ilişkili olduğu saptanmış.

Aloe vera
Öksürük otu
Eşekkulağı
Mabet bğacı
Altın Mühür bitkisi
Kanarya otu
Kava bitkisi
Kök boya
Sasafras

Ek olarak 1 besin takviyesinin (Avlimil) farelere implante edilen insan meme kanseri hücrelerini stimüle ettiği bulunmuş. Bu yazı insan vaka bildirimlerini incelese de bu örnekler değerlendirilmeye alınmış çünkü potansiyel karsinojenlerin hepsi hayvan deneyleriyle belirleniyor.

Aloe Vera

İnsanlarda güneş yanığı ve yara iyileşmesinde uzun süredir kullanılan aloe vera yaprakları ve ekstresinin son zamanlarda içecekler ve takviye kapsül formları dahi mevcut. İnsanlarda yapılan çalışma yok ancak ratlarda oral yolla alındığında kolon adenoca ile ilişkili bulunmuş.

Öksürük Otu

Öksürük, bronşit, üst solunum yolu inflamasyonlarında sıklıkla kullanılan ot, ratlarda karaciğer hemanjioendotelyal sarkoma sebep olduğu bulunmuş.

Eşekkulağı

Almanlar eşekkulağı bitkisini yara-sıyrıklarda eksternal kullanımını onaylamış ancak Physician Desk Reference for Herbal Medicines (bir altenatif tıp kitabı) ratlarda karaciğer toksisitesi ve karaciğer kanserine sebep olabildiği için dikkatli olunması gerektiğini söylüyor. İnternetten satın alınabilen bir ot ancak FDA önermiyor; içeriğindeki pirolizidin alkaloidinin hayvanlarda hepatotoksik olduğu biliniyor.

Mabet Ağacı (Ginkgo Biloba)

Hafıza kaybı ve demans için kullanılan bu bitkinin yaprak ekstreleri yüzlerce yıldır Geleneksel Çin Tıbbında kullanılmasına rağmen insan çalışmaları henüz yeterli değil ve hayvanlarda ise karaciğer kanseri riskini artırdığı bulunmuş.

Altın Mühür Bitkisi (Goldenseal)

Amerikan yerliler gastrointestinal sistem enfeksiyonları, ishal ve cilt enfeksiyonları için kullanıyorlar. Rat çalışmaları karaciğer kanseri riskini artırdığını belirtmiş.

Kanarya otu

Kuzeybatı Amerika ve Meksika’da kolik ağrı ve epilepsi için kullanılıyor, hepatotoksik olduğu biliniyor.

Kava Bitkisi

Fare çalışmaları karaciğer kanseri riskini artırdığını belirlemiş

Kök boya (Rubia tinctorum L)

Kırmızı kök boya bitkisi renk verici olarak kullanılıyor, ratlarda hem böbrek hem de karaciğer kanseriyle ilişkilendirilmiş.

Sassafras

Kuzey Amerika ve Asya’da bulunan ağaçlarından elde edilen Safrole; bira ve çayda aroma verici olarak kullanılıyor. 60’larda laboratuvar hayvanlarında karaciğer kanseri ile ilişkilendirilmiş, aynı zamanda plasentayı geçtiği ve sütle de yenidoğana geçebildiği hayvanlar üzerinde tespit edilmiş. PubMed literatüründe çayının tüketilmesinden sonra insanlarda aşırı terleme vakası bildirilmiş. FDA’in, ABD’de kullanılmasını yasakladığı bir ürün daha.

İnsanlarda Kanserle İlişkili Besinler

Araştırmacılar ABD’deki kansere bağlı ölümlerin 3’te 1’inin diyet düzenlemesi yaparak önlenebileceğini öngörüyorlar. Bazı diyet parametreleri, besinler bazı kanserlerin oranını azaltıyor veya artırıyor (Tablo 5).

Ulusal Kanser Araştırma Ajansı (IARC) 45 yılı aşkın süredir bu konu üzeirnde çalışmalar yapıyor ve 1000’den fazla neden tanımlanmış durumda. Bunların arasında gün ışığı, tütün, ilaç, hormonlar, alkol, parazitler, mantarlar, bakteriler, virüsler, talaş, tuzlanmış balık, bazı otlar vb.

Amerikan Kanser Araştırma Enstitüsü (AIRC) ve Dünya Kanser Araştırma Fonu (WCRF) ise obezite, sedanter yaşam şekli, kırmızı ve işlenmiş etin fazla tüketimi, azalmış meyve sebze tüketimi, yetersiz anne sütü alımını kanser ilişkili olarak tanımlamış.

Eğreltiotu

Dünyada bir çok ülkede yetişiyor ve bir çok kişi kullanıyor.Mesane ve intestinal kanserlerle ilişkili kendisine FDA veri tabanında zehirli bitki olarak yer edinmiş.

Sıcak Maté

Çaya benzeyen Güney Amerikada yaygın olarak tüketilen kafein bazlı içecek.Brezilya ve Uruguay bölgesinde oral-özefagial kanserlerle ilişkilendirilmiş.

Soya Besinleri ve Genistein

Yapılan 2 farklı metaanalizde soya alımının meme kanseri rekürrensiyle ilişkili olmayıp, bazı vakalarda riski azalttığı belirlenmiş ve tamoksifen ve anastrozole tedavisinde çalışmalar sürmekteymiş (Chi et al., 2013; Magee & Rowland,

2012). Genistein ise bir antioksidan olarak bilinmekte ancak yapılan çalışmalardan hala anlamlı veri elde edilememiş.

İlaç Etkileşimleri

Doktorlar ve hastalar besin takviyelerinin tedavilerle çakışabileceğinin farkında olmalılar. Her zaman olduğu gibi; daha fazla bilgi sahibi olana kadar; karaciğer, böbrek, kalp, kanser hastaları, organ nakli olanlar, gebeler, emzirenler, başka ilaç kullananlar takviye besin veya bitkileri doktorları önermedikçe kullanmamalıdırlar.

Kısıtlılıklar

Çalışma ağırlıklı olarak PubMed ile sınırlı kalmış ve tüm literatürü göstermemekte. Dolayısıyla bitkilerin daha sık kullanıldığı Çin, Hindistan, Japon kaynaklarından bilgi yok sayılıyor. Bitki isimleri bölgeden bölgeye farklılıklar gösterebiliyor. Dolayısıyla burada olanlar ABD’de tanımlananlarla sınırlı. Bir diğer kısıtlama ise küflerin çalışmaya alınmamış olması. Çünkü küfler de besinler üzerinde bulunabiliyor ve potansiyel olarak karsinojenik olabilirler.

Kaynak

Amy C. Brown (2018) Cancer Related to Herbs and Dietary Supplements: Online Table of Case Reports. Part 5 of 5, Journal of Dietary Supplements, 15:4, 556-581, DOI: 10.1080/19390211.2017.1355865

8 Haziran 2021 0 comment

Slider TATDakademik TFT

Çevresel Kirleticilerin Spermatogenez Üzerindeki Etkisi

by Erdem Kurt 8 Haziran 2021

written by Erdem Kurt

18-19 yüzyıllarda özellikle endüstriyel gelişmelerle beraber insanoğlunun kimyasal ürünler üzerine ilgisi bir hayli artmış ve toplumsal yaşamı içerisinde direkt ya da dolaylı yoldan bu maddeler ile karşılaşmak durumunda kalmaya başlamıştır. Bu süreçlerin bir diğer yönü ise kimyasal maddelerin biyolojik süreçler üzerinde de etkin olmaya başlamasıdır. Fizyolojimize yabancı olan bu maddelere maruz kalan çoğu canlı organizmada ciddi sağlık sorunları meydana gelmektedir. Bu sağlık sorunları arasında özellikle insan üreme sağlığı ile ilgili bozuklukların artmakta olduğu dikkat çekmektedir. Bu süreci ‘’Seminars in Cell & Developmental Biology‘’ dergisinde yayınlanan Pranitha J.ve arkadaşlarının konuyla ilgili derlemesini üzerinden sizlerle tartışmak istiyorum.

Üreme sağlığı, yaşamın tüm aşamalarında üreme sistemini, süreci ve işlevini kapsamaktadır. Çevreye salınan bazı kimyasallara maruz kalma, üreme süreçlerinde kusurlara yol açarak organizmaları kısır hale getirmekte ve belirli koşullarda bir sonraki nesile geçerek canlıların üreme kabiliyetini üzerinde kısıtalamalar oluşturmaktadır.

İnsan erkek sperm kalitesine ilişkin son bulgular, erkek üreme işlevinde gözlenen kusurların ana nedeninin genetik kusurlardan ziyade çevresel etkilerden kaynaklandığını göstermektedir. Kirletici maddelere maruziyet ise bu çevresel etmenler içerisinde ilk sırada yer alır. Toksik maddelerinin üreme fizyolojisi üzerine etki mekanizmasını anlamak, toksisitelerine karşı koymak ve yeni stratejiler tasarlamak için çok önemlidir.Aynı zamanda üremenin moleküler mekanizmasını anlamak için bir model görevi de görebilir.

Kısaca sperm oluşum aşamalarına değinmenin bu noktada iyi olacağını düşünüyorum. Spermatogenez, iyi kontrol edilen mitotik, miyotik bölünme serilerinin spermiyogenez ile birleşerek spermatogonial kök hücrelerden olgun sperm oluşma aşamasıdır. Seminifer tübüllerde bulunan peritübüler miyeloid hücreler ve Sertoli hücreleri, sitokinler, büyüme faktörleri ve kan damarları ile birlikte spermatogonial kök hücreleri destekleyen bazal membranı oluşturur.Sertoli hücreleri, germ hücrelerinin gelişmesi için yapısal, immünolojik ve beslenme desteği sağlar. Sertoli hücrelerinin sitoplazması, nihayetinde olgun spermler olarak lümene salınana kadar, SSC’lerden uzatılmış spermatidlere kadar gelişen germ hücrelerini çevreleyerek kalır. Foliküler uyarıcı hormon [FSH], testosteron, östradiolün hormonal etkisi ve bunların Leydig ve Sertoli hücreleri tarafından sıkı regülasyonu, spermatogenezin kaderini belirlemede çok önemlidir. FSH ve testosteron, etkilerini Sertoli hücreleri üzerinde uyguladığı ve germ hücresi gelişiminin desteklenmesine katkıda bulunduğu bilinen hormonlardır. FSH, mayoza giren spermatogonial hücrelerin sayısını artırmak için çok önemlidir ve testosteron ile birlikte, mayotik ve post-mayotik olayların ilerlemesi için gerekli genlerin ifadesi üzerinde doğrudan kontrol uygular. Ayrıca testosteron, kan testis bariyerini [KTB], mayozu, Sertoli-germ hücre adezyonunu ve sperm salınımını sürdürmek için de gereklidir.

Çevresel kirleticiler genel olarak, östrojen analogları, dioksinler, ftalatlar, poliklorlu bifeniller (PCB’ler), perflorlu bileşikler, polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH’lar), bromlu alev geciktiriciler ve ağır metaller gibi fonksiyonel sınıflara ayrılır. Genel olarak, bu toksik maddeler doğrudan hava, kara ve su kütlelerine salınır ve daha sonra solunum, cilt maruziyeti, kontamine gıda ürünleri ve içme suyuyla insanlara ulaşır. Bu zehirli maddelerin çevrede birikmesi, avdan yırtıcı hayvana aktarılıp besin zincirine girdiklerinde de ciddi bir tehdit haline gelirler. Bu nedenle, bu kimyasalların kimyasal doğasını, metabolizmalarını ve memeli testisleri üzerindeki etkilerini anlamak, yeni sentezlenen kimyasal kısımların toksisitesini değerlendirmede kullanılabilecek kapsamlı bir toksisite profili oluşturmak için önem kazanmaktadır.

Östrojen Analogları;

Bisfenol A [BPA] ve ftalatlar, plastik kirleticilerin ana bileşenlerini oluşturur ve doğada her yerde bulunurlar. BPA, diş sızdırmazlık malzemeleri, yiyecek ve içecek kutularının astar malzemesi, biberonlar, termal kağıtlar, kompakt diskler, DVD’ler ve diğer elektronik devrelerde ana bileşendir. Ftalatlar kozmetiklerin, ilaçların, oyuncakların, boyaların ve inşaat malzemelerinin bileşenlerini oluşturur.Yapılan incelemelerde kanda, yetişkinlerin ve çocukların idrar örneklerinde önemli miktarda BPA saptanmaktadır ayrıca amniyon sıvısında ve anne sütünde de bulunmuştur ve oldukça şok edici bir şekilde, çocukların BPA’nın toksik etkilerine daha duyarlı oldukları gözlemlenmiştir.

Birkaç çalışma, BPA’nın küçük çocukları etkileyen epigenetik etkilere neden olabileceğini ve onların transgenerasyon yolu ile nesilden nesile aktarılan üreme yeteneklerindeki kusurların nedeni olabileceğini bildirmiştir. Yapısal olarak, BPA östrojen analoğudur ki bu onlara endokrin bozucular olarak işlev görme potansiyeli kazandıran benzersiz bir yetenektir. ABD çevre koruma ajansı, BPA’nın referans dozunu, insan sağlığı üzerinde olumsuz etkilere yol açan en düşük doz olan 50 µg / kg / gün olarak belirtmektedir. Şaşırtıcı bir şekilde, gebe kadınlarda yaklaşık 0.3-18 ng / ml’lik düşük bir BPA dozunun toksik etkilere neden olma potansiyeli olduğu bulunmuştur. Yetişkin farelerde yaklaşık 25 ng / kg’lık düşük dozun, sperm sayısında azalmaya neden olduğu ve spermatogenezi engellediği gözlenmiştir.

Çalışmalar, BPA’ya maruz kalmanın ana yolunun hava, deri, yiyecek ve içme suyu olduğunu bulmuştur. Sıçanlarda yapılan çalışmalar, artan BPA konsantrasyonlarının sperm sayısı, sperm hareketliliği, morfolojisi ve DNA hasarı üzerinde doğrudan olumsuz etkiye sahip olduğunu bulunmuştur. Bu etkiler, BPA’yı diğerleri arasında en güçlü reprotoksik madde olarak yerleştirmiştir.

Ftalatlar da iyi karakterize edilmiş endokrin bozuculardır.Ftalatlar düz karbon kişisel bakım ürünlerinde, plastikleştiricilerde ,çözücülerde,ayrıca oyuncaklarda ve tüketim ürünlerinde kullanılır.Ftalatlar plastik matrislerle bağlantılı olmadıkları için çevreye kolaylıkla sızabilirler. Ağızdan alım, inhalasyon ve transdermal yollar, bu kimyasallara insanların maruz kalmasının en belirgin biçimleridir. Paketlenmiş gıdaların alımı, kirli sular, yağmurluklardan dermal maruz kalma, sabun, şampuan, oje, parfümeri ve kozmetik ürünler için koku bazları, fotallerle kontamine olmuş tozların solunması, ipler, çıngıraklar, ilaçlar gibi bebek oyuncakları ve doğrudan PVC’den yapılan tıbbi poşet ve tüp ürünlerden enjeksiyon, insan sistemine girişlerinin ana yolları olarak tanımlanmaktadır. Ftalatlara maruziyet, % 40-69 erkek infertilite problemlerinin nedeni olarak kabul edilmiştir. BPA gibi, hormonal işlevlere müdahale ederler, KTB’yi bozarlar, Sertoli hücrelerinin işlevlerini etkiler, germ hücresinin çökmesine neden olurlar ve germ hücre apoptozunu tetiklerler. Semen örneklerinin analizi, daha yüksek ftalat konsantrasyonu ile azalan sperm sayısı ve sperm hareketliliği arasında pozitif korelasyon olduğunu ortaya koymaktadır. Fatallerin reprotoksik etkileri ayrıca spermatogenez, kolesterol biyosentezi, testosteron üretimi ve oksidatif stresle ilgili genlerin epigenetik modifikasyonlarını içerir.

Dioksinler

Dioksinler, furan veya dioksan fonksiyonel grupları içeren halojenlenmiş siklik bileşiklerden oluşan bir lipofilik kimyasallar sınıfıdır. Poliklorlu dibenzodioksinler (PCDD’ler), poliklorlu dibenzofuranlar ve Poliklorlu Bifeniller [PCB’ler] türlerini içerirler. Biyolojik bozunmaya karşı son derece dirençlidirler ve çevrede birikmek için yüksek frekans sergilerler ve bu da onları oldukça toksik maddeler haline getirir.Bunlar temelde pestisitlerin üretiminde kullanılan kağıt hamurunun klorlu ağartılmasının yan ürünleridir ve esas olarak tıbbi atıkların ve plastiğin yakılmasıyla oluşurlar. Dioksinler, lipofilik yapıları nedeniyle oldukça kararlı kimyasal moleküllerdir ve çevre sağlığını tehdit eden yaklaşık 50-100 yıllık yarı ömürleri vardır.Birkaç klorlu halkanın varlığı, en uzun süreli çevresel toksik madde olarak 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksin (TCDD) ile biyo-bozunmayı zorlaştırır. Toprakta, yeraltı sularında ve denizde devasa dioksin çökeltileri bulunmuştur, hayvanlarda maruz kalmalarının ana yolu hayvan yemi iken, insanlarda ise kontamine gıda, su, süt ürünleri ve anne sütü tüketimi başlıca maruziyet kaynağıdır. Çalışmalar, dioksinlerin insanlarda 5.8-14.1 yıl kaldığını, farelerde ise sadece 10-15 gün kaldığını ve bunun da onları insanlar için aşırı derecede toksik hale getirdiğini bilmektedir.. Toksik etkilerine, aril Hidrokarbon reseptörü [AHr] ile bağlanma yeteneklerinin aracılık ettiği bulunmuştur ve insanlarda maruz kalması klorakne, immün baskılama, tiroid disfonksiyonu ve üreme / gelişimsel anormalliklere neden olur. Erkek insan üreme yetenekleri üzerindeki etkileri bağlamında, çalışmalar, gebelik gününde (GD) 0,064 µg TCDD / kg maruziyetle sperm sayısının, özellikle epididimal sperm sayısının önemli ölçüde azalttığı bulmuştur. İnsanlarda alımlarını takiben AHr ile bağlanırlar, daha sonra CYP450 sistemi ve mono-oksijenaz enzimleri tarafından metabolize edilerek dioksinin araşidonat metabolitlerinin yanı sıra glukuronik metabolitlerin oluşmasına yol açar, bu da sonuç olarak Fas genlerinin ekspresyonunu arttırır ve pro -Hücrelerdeki oksidasyon durumu artar.İnsan sisteminde birikme potansiyeli, bunların plasenta, anne sütü yoluyla fetüse aktarılmasına izin verir ve böylece gelişimsel bozukluklara neden olur.

Poliklorlu Bifeniller [PCB’ler]

Poliklorlu Bifeniller, plastiklerin, reçinelerin, klorlu kauçukların, alev geciktiricilerin ve mikroelektronik devrelerin imalatında kullanılan kimyasal maddelerdir. Çift düzlemli maddeler oluşturan bisiklik düzenlemelerde klorlanmış benzen halkalarına sahiptirler ve artan klorlama derecesi ile biyoakümülasyon ve yüksek toksisite sağlarlar. Endokrin sisteö bozucuları olarak hareket ederler, östrojen reseptörleri ile bağlanma etkinliği sergilerler ve birkaç genin anormal aşırı ekspresyonunu indüklerler. PCB Aroclor 1254’ün antiandrojen etki gösterdiği ve Leydig hücrelerinde testosteron üretimini azalttığı gösterilmiştir. Aroclor 254 ayrıca Sertoli hücrelerinin metabolik fonksiyonlarını bozarak canlılığını etkiler ve sperm sayısını azaltır. Ayrıca nörolojik bozukluklara, diyabete ve kansere neden olabilirler.

Ağır Metaller

Ağır metaller, endüstrideki uygulamalarından,gıda, besin takviyeleri, su, hava, alkollü içecekler, tütün ve sigaradaki varlıklarına kadar doğada her yerde bulunabilirler. Ağır metallerin yüksek dozda ve / veya kısa süreli maruz kalması insan sağlığı üzerinde olumsuz etkilere neden olur. Balık ve alkol başta olmak üzere başta olmak üzere gıda, su, hava, deniz ürünleri, sigara, tüketimi insanların en yaygın maruz kalma kaynaklarıdır. Çevrede bulunan çeşitli metaller arasında kurşun, cıva, kadmiyum arsenik ve krom en toksik metaller olarak kabul edilir.Kurşun sadece pillerde, X-ışını kalkanlarında bulunur ve mesleki maruziyet kurşun madenciliği, rafine etme, eritme, araba tamirini içerir ve ayrıca yiyeceklerde, içeceklerde ve şarapta bulunur.

Kadmiyum boyalar, seramikler, plastikler, gübreler, sigaralar, tahıllar,yeşil yapraklı sebzelerde gözlenirken, cıva ise esas olarak tatlı su ve deniz balıklarında,kozmetikler, pigmentler, kostik sodalarda ve elektronik bileşenlerde gözlenmektedir. Öte yandan arsenik, en toksik olarak kabul edilir ve herbisitlerde, anti-mikrobiyal katkı maddelerinde, balıklarda ve diğer deniz ürünlerinde bulunur.Erkeklerde ağır metallerin üremeyi önleyici etkileri, ağırlıklı olarak spermatogenezin farklı evrelerini etkilerken, testiste hormonal dengeyi de etkiler. Gözlemlenen başlıca etkiler sperm sayısında azalma, sperm sayısında anormal artış, sperm DNA hasarı ve bozulmuş sperm hareketliliğidir. Ağır metallerin ayrıca oksidatif strese yol açan reaktif oksijen türlerini artırdığı, DNA hasarını indüklediği ve BTB’yi bozma ve spermatogenez olaylarını etkileme yeteneği ile spermatozoa apoptozuna neden olduğu bulunmuştur. Genel olarak 20-40 yıllık yarı ömrü olan kadmiyum, çeşitli dokularda büyük bir birikim sergiler ve özellikle Sertoli hücrelerini etkilediği gösterilmiştir. Kadmiyum, Sertoli hücrelerinin morfolojisini değiştirmede doza bağımlı etkiler sergiler, Sertoli-germ hücrelerinin adhezyon kaybına neden olur, sıkı bağlantıları bozar ve bu da onu bir Sertoli hücre toksikantı olarak tanımlar. Kadmiyum ayrıca testislerde dejenerasyonu indükler, farelerde / sıçanlarda testis ağırlığını azaltır, mayozda G2 / M fazı durmasını teşvik eder, spermleşmeyi inhibe eder ve spermatojenik hücrelerde apoptozu indükler.Cıva ise erkeklerde özellikle saç ve kanda yüksek konsantrasyonlarda bulunurken, Leydig hücrelerinde ise civa taneleri bulunabilmektedir. Cıvanın toksik formu olan civa klonunun, hayvan çalışmalarında sperm sayısını ve sperm hareketliliğini bozduğu gösterilmiştir. İnsan semen kurşun konsantrasyonunun analizi, kandaki kurşun konsantrasyonu ile doğrudan korelasyon gösterir ve spermler anormal kuyruk morfolojisi gösterir ve ayrıca Sertoli hücre morfolojisini etkiler. Alüminyum, testislerde adenozin trifosfatazlar, alkalin fosfataz ve gama glutamil transferaz gibi çeşitli plazma membran enzimlerinin düzeyini düşürerek spermatogenez üzerinde dolaylı etkiler yaratmıştır. Krom ayrıca, BTB’yi spesifik olarak etkilediği gözlemlenen spermatogenez üzerinde de benzer etkiler gösterir.

Tarım İlaçları

Pestisitler genel olarak gıda üretimini geliştirmek ve üretimin işlenmesine yardımcı olmak için insanlarda ,yabani otlarda, mantarlarda veya hayvanlarda hastalık vektörleri dahil olmak üzere istenmeyen böcekleri önlemek veya yok etmek için kullanılan maddelerdir. Pestisitler genellikle böcekleri (böcek ilaçları), mantarları (mantar ilaçları), yabani otları (herbisitler) ve gübreleri (büyüme verimini artırmak için) yok etmek için üretilir. Mesleki, diyetsel ve çevresel maruziyet, pestisitlerin insanlara girmesinin üç ana yoludur. Araştırmalar, pestisitlerin endokrin bozucu olarak davrandığını ve hormonal veya genotoksik yolla spermatogenezi etkileyebileceğini ve genlerin ekspresyonunu etkilediğini göstermektedir. Pestisitler hormonal denge, epigenetik değişiklikler, bozulmuş Sertoli hücre fonksiyonları üzerinde etki gösterir, bu da değişen sperm morfolojileri ile sonuçlanır ve sperm sayısını azaltır. Ayrıca serbest radikaller ürettikleri ve hücrelerde oksidatif stresi artırdıkları ve SSC’lerde apoptozise yol açtıkları gösterilmiştir. İyi bilinen pestisitlerden organofosfat içerenler, maruz kalındığında sperm sayısı, sperm hareketliliği, testosteron seviyeleri ve testis ağırlığının azalmasına neden olurlar.

Spermatogenezde Çevresel Kirleticilerin Genetik ve Moleküler İşlem Mekanizması

Çevresel kirletici maddelere maruz kalma, detoksifikasyon enzimleri tarafından metabolize edilerek insan sistemine girmelerine neden olur. Genel olarak insan sistemi, yabancı maddelerin metabolizmasına ve detoksifikasyonuna adanmış çeşitli enzimlere sahiptir. Bunlar arasında sitokrom −P450 enzim sistemi üyeleri, glutatyon S-transferazlar, metal lothionlar gibi metaloenzimler ve dizink alkalin fosfatazlar, süperoksit dismutazlar ve arilesterazlar bulunur.

Ancak bu enzimler, çevreye salınan kirleticileri tamamen metabolize etmek için dizayn edilmemiştir. Bu nedenle, bu enzimlerin endüstriyel kirleticiler üzerindeki spesifik olmayan metabolik eylemleri, başlangıç kimyasalları ile birlikte insan hücreleri için ciddi şekilde toksik hale gelen çeşitli son ürünler verir. Dahası, bu kimyasalların farklı yarılanma ömürleri vardır ve bazılarının insanlarda 10 yıldan fazla bir süre kalıcı olarak birikebileceği bulunmuştur. Metabolize edildikten sonra, bu kimyasallar dolaşım sistemi yoluyla farklı hedef dokulara ulaşırlar.Membrana bağlı reseptörler ana hedefleri olmakla beraber farklı dokularda yayılırlar. Testislerde Sertoli ve Leydig hücreleri, çeşitli sinyal kaskadlarını uyaran FSH ve LH gibi spesifik hormonlara özel bağlanma bölgeleri oluşturan somatik hücreleri oluşturur. Aktive edilmiş sinyalleme kaskadları, farklı moleküler fonksiyonları etkilemekten sorumlu olan genleri tetikler. Öte yandan, bu çevresel kimyasalların bu hücrelerin normal hücresel işleyişine karışması, ilgili genlerin ekspresyonu üzerinde zararlı etkilere neden olur. Bu genler üzerindeki çevre kimyasallarının moleküler mekanizmasının incelenmesi, genellikle epigenetiği anlamak için ana mod olarak işlev görür. Histon modifikasyonları, DNA metilasyonu ve miRNA gibi küçük moleküllü RNA’ların ekspresyonu, genlerin ekspresyonunu düzenlemek için epigenetik modifikasyonların ortaya çıktığı ana mekanizma olarak kabul edilir. Bu çevresel toksik maddeler, hücresel hedeflerle karşılaşmalarının bir sonucu olarak da benzer etkiler sergiler. Son yıllarda, çevresel epigenetik düzenlemelerin altında yatan mekanizmaları açıklamak için birkaç inceleme yapılmıştır.

Germ hücresi oluşumu sırasında, konakçı genom, baba / maternal özgüllüklere dayalı olarak genlerin susturulmasından veya aktivasyonundan sorumlu olan genomik baskı adı verilen süreç tarafından epigenetik yeniden programlamaya tabi tutulur. Germ hücresi oluşumu sırasında bireyin çeşitli çevresel toksik maddelere maruz kalmasının, birkaç nesilden nesile aktarılan sperm / ova genomunda spesifik epigenetik modifikasyonlar sağladığı gösterilmiştir. Çevresel kirleticilerin indüklediği epijenetik transgenerasyonlar da birkaç nesil boyunca ciddi doğurganlık bozukluklarına neden olduğu da gösterilmiştir. Çevresel toksik maddelere maruz kalma düzeyi ve süresi ve bunların genlerin ekspresyonunu düzenlemedeki etkileri, nesilleri aşan etkilerle sonuçlanan, toksisite profillerini anlamak için de çok önemlidir.

Ayrıca, çevresel toksik maddeler, hedef hücrelerin içindeki çeşitli proteinlerle doğrudan bağlanma kabiliyetine de sahiptir ve bunun sonucu, toksik etkileri ile doğrudan ilişkilidirler.

Herhangi bir ekosistemin temel gelişimi, döl oluşumuna ve sağlam üreme sağlığına bağlıdır. Geçtiğimiz yüzyılda sanayileşme ve modernleşmedeki artış, insanlığın ve diğer canlı organizmaların üreme sağlığı için uzun süreli bir tehdit oluşturduğu ortaya çıkan çok sayıda sentetik bileşiğin çevreye sokulmasında kalıcı bir etki oluşturmuştur. Yukarıda bildirilen çalışmalardan elde edildiği gibi, bu çevresel kirletici maddelerin erkeklerde üreme kapasitesinin azalmasına ve spermatogenez sürecinde çeşitli kusurlara yol açtığı açıktır. Mevcut durumun en endişe verici kısmı, bu toksik maddelerin kısırlık ve ilgili kusurlara yol açabilmlerinin yanı sıra , sonraki nesilleri de etkileyebilmeleridir. Dünya Sağlık Örgütü hala dünyanın belirli yerlerinde aşırı nüfus sorunu ve bunu önlemek için erkek doğum kontrol yönteminin kullanılmasıyla mücadele etse de, gelişmiş ve yerleşik ülkelerde erkeklerde üreme bozuklukları ve kısırlık oranı konusunda artan bir endişe var. Spermatogenez üzerindeki çevresel kirletici maddelerin incelenmesi, madalyonun her iki tarafına da hizmet eder; spermatogenezi etkileyen çeşitli genetik ve moleküler faktörleri anlamak ve bu olayları daha iyi kontrol etmek ve etkili ve güvenli kontraseptiflerin geliştirilmesinde kullanmak için bilgimizi genişletmek için bir çalışma modeli olarak kullanılabilir. Öte yandan, bu tür çalışmalar, bu kirletici maddelerin üreme sağlığı üzerindeki etkileri konusunda farkındalık yaratarak, çok toksik maddelere maruz kalmanın getirdiği hastalıklara ve kısırlık sorunlarına karşı koymamıza yardımcı olacaktır. Son olarak, tüm canlı organizmalar için güvenli ve sağlam bir gelecek sağlayacak yeni sentezlenmiş bileşiklerin yanı sıra mevcut kirletici maddelerin kullanımında katı düzenlemeler oluşturmak için bilinçli ve güvenli bir karar vermemiz gerekiyor.

Kaynak

Jenardhanan Pranitha, Panneerselvam Manivel, Mathur Premendu P.EFFECT OF ENVIRONMENTAL CONTAMINANTS ON SPERMATOGENESIS. Seminars in Cell and Developmental Biology http://dx.doi.org/10.1016/j.semcdb.2016.03.024

8 Haziran 2021 0 comment

Slider TATDakademik TFT

Gıda Takviyelerinin ve Bitkisel Ürünlerin Kardiyak Toksisite ile İlişkisi

by Emre ÇIRAN 8 Haziran 2021

written by Emre ÇIRAN

Bu yazımda sizlerle Amy C. Brown’nın PubMed’de 1966 -2016 yılları arasında yayınlanan, kardiyak toksisiteye yol açan bitkisel ürün ve gıda takviyesi (GT) vakalarını araştırdığı incelemeyinin dikkat çeken taraflarını paylaşmak istiyorum. Bu incelemenin amacı, GT’ler ile ilgili kardiyak toksisite vaka raporlarının ‘’online’’ olarak özet tabloların oluşturulmasıdır.

Tanım

İnceleme, PubMed’de belirlenen vaka raporlarının kardiyak toksisite riskini artıran hayatı tehdit edici GT’lere odaklanmıştır. Bitkisel ürün birleşimleri, Çin bitkisel ürün karışımları, bitkisel ürün içerikli karışımların çayları, mantarlar, zehirli bitkiler, kendisine zararlı olan, aşırı doz (vitamin ve mineraller hariç) yasal ya da yasadışı ilaçlar, ilaç-bitkisel ürün etkileşimleri ve ilaçların ya da hastalıkların kafa karışıklığı oluşturması gibi kısımlar incelemeye dahil edilmemiştir. Vaka raporları sadece neden ya da ilişiklik ile değil yinelemelerin artışı ile de ilgilenmiştir. Bu incelemede, Tablo 1’de belirtilen kardiyak toksisite seçimleri, literatür araştırma metodları tanımlanmış ve seçilen GT’lerin tartışılması ile beraber sonuçlar tablo özeti şeklinde sunulmuştur.

Sonuç

İnceleme, Tablo 2 ve 3’te belirtilen yedi tane bitkisel ürün, Tablo 4’te belirtilen beş tane GT ve Tablo 5’te belirtilen bir tane yiyeceğin kardiyak toksisiteye neden olması ile ilgilidir. Bitkisel ürünler, geleneksel Çin tıbbı bitkisel ürünleri olan Çin melekotu (Don quai) (Angelica sinensis), Jin bu huan (Lycopodium serratum), Thunder God sarmaşığı ya da lei gong teng (Tripterygium wilfordii Hook F) ve Ting kung teng (Erycibe henryi prain); Ayruvedik bitkisel ürünü olan Morsalkım (Aswagandha) (Withania somnifera); ve Kuzey Amerika bitkisel ürünleri olan Mavi kohoş (Caulophyllum thalictroides) ve Yohimbeyi (Pausinystalia johimbe) içerir. Ölüm riskini artırdığı için kardiyak toksisiteye neden olan bitkisel ürünlere dahil edilmeyen Kurtboğan (aconitum) ve Efedra türleri bitkisel ürünleri artık ABD’de satılmamaktadır. GT; turunç, kafein, belirli enerji içecekleri, nitrik oksit ürünleri ve sakinleştirici ürünlerini içerir. Tablo 4’te ayrıca altı tane GT daha belirtilmiştir. Kardiyak nedenler ile ilgili tek yiyecek meyandır.

Geleneksel Çin Tıbbı

Çin, altı tane bitkisel ürünün kökenlerine sahiptir. Aconitum yani kurtboğan ve efedra türleri artık ABD’de satılmamaktadır. Shaw 2010’da, Çin tıbbının kötüye ya da yanlış kullanımı sonucunda birçok kötü yan etki raporları olduğunu bildirmiştir ve kurtboğanın dar terapötik aralığa sahip olduğunu belirtmiştir. Shaw ayrıca, Çin tıbbının görece güvenli olduğunu, tüm ilaç raporları ile kıyaslandığında birkaç kötü yan etki raporunun göründüğünden bahsetmiştir. Kurtboğan ve efedranın batı ülkelerinde doza, kullanıma, işlenmesine ve doktorun eksik bilgisine bağlı olarak sorunlar oluşturduğunu görmüştür. Bununla beraber belirli Asya GT’leri kardiyak toksisite riskini artırabilmekte ve ileri araştırmaya ihtiyaç duyulabilmektedir.

Akonit (Kurtboğan)

‘’Aconitum’’ adı altında FDA, Zehirli Bitkiler Veri Tabanından 326 alıntı listelemiştir. Kurtboğan içeren bitkisel ürünler, ‘’GT Toksik Tablosu’’nda en çok sayıda vaka raporu yayımlarına sahiptir. Raporların çoğunluğu Çin, Tayvan, Hong Kong ve diğer Asya ülkeleri kaynaklıdır.

Pişmemiş Aconitum türü kökleri aconitine ve kardiyotoksik olarak bilinen diğer aconitum alkaloidlerini içerir. Aconitum türü köklerinden kaynatılan bitkisel ürünlerin tüketimi ya da yanlışlıkla yabani bitkilerin tüketimi sonrasında ciddi aconite zehirlenmesi oluşabilir. Bu bitkilerin kökü sağlığa faydaları için yemek ve çorba hazırlamak için kullanılmıştır. Geleneksel Çin tıbbında, toksik alkaloid içeriğinin azaltılması için işlemden geçirildikten sonra aconite kökleri analjezi, anti-inflamatuvar ve kardiyotonik olarak kullanılmıştır. Kaynatma veya işlemden geçirilmiş bu bitkisel kökler daha az toksik ve toksik olmayan aconite alkaloidlerine hidrolize olur. Fakat yüksek miktarlarda kullanımı (3-30 gram yerine 50-500 gram) ve yetersiz hazırlanma süreci (pişmemiş) zehirlenme riskini arttırır. Eğer tavsiye edilenden daha fazla çiğ kökler tüketilirse kaynamanın uzaması dahi yeterli koruyuculukta olmayabilir.

Çin’de bitkisel içecekler içilmesi sonucunda bitkisel ürünlerle ilişkili aconite zehirlenmesi oluşmaktadır. Hong Kong’da beş hastanede 17 tane kazayla alınmış bitkisel ürünlerle ilgili aconite zehirlenmesi vakası ortaya çıkmıştır. 2’si ölmüş ve çoğunda taşiaritmi gelişmiştir. Bu durum, özellikle Uzak Doğu’da mümkün olabilecek aconite toksikasyonuna önemi öngörmektedir. Hindistan’da bir vakada 8 damla homeopatik tentür, 40 yaşındaki erkekte bradikardiye neden olduğu bulundu. 0,2 mg kadar küçük miktarlarda aconite saniyelerden iki saat içerisinde ciddi belirtiler oluşturabilir. Eğer ölüm gerçekleşirse, bu genellikle kardiyovasküler kollaps, aritmiye sekonder ya da respiratuvar yetmezliğe bağlıdır. Araştırmacılar, aconite köklerinin yiyecek ya da geleneksel tıpta kullanımının ciddi zehirlenme riskleri ile ilgili olduğu ve halkın uyarılması gerektiğini öngörmektedirler.

Efedra

Batı’da kilo kaybı ve enerji destek formüllerinin içeriği olarak kullanılmadan önce Çin hekimleri respiratuvar belirtiler için 2500 yıldır ma huang olarak da bilinen efedrayı yaygın olarak kullanırlardı. Efedra, ABD’de 1990’lar ve 2000’lerin başında yaygın olarak görülmeye başlandı ve efedra içeren ürünleri yaklaşık olarak 2 milyondan fazla yetişkin tüketmiştir. Kontrollü klinik çalışmalar bir ay kullanılan efedranın fiziksel aktivitelerde plaseboya göre yaklaşık bir kilogram kilo kaybı oluşturduğunu göstermiştir. Fakat mide bulantısı, kusma, anksiyete, duygu durum değişikliği, hiperaktivite, çarpıntı gibi yan etkiler oluşturmuştur. Efedra tüketen milyonlarca insanda hipertansiyon, pulmoner arter hipertansiyonu, kardiyak disritmiler, miyokard enfarktüsü, nöbet, inme ve ani ölüm gibi durumların geliştiği belirtilmiştir. Efedra, kardiyovasküler olaylarla ilgili vakaların %60’tan fazlasına yol açmaktadır ve toksisitesi efedrin ve psödoefedrin alkaloidleri sonucu oluşur. FDA 2004’te efedrayı yasaklamıştır. Yasaklanılmasından sonra efedra ile ilgili zehirlenmeler %98’den fazla azalmıştır.

Mavi kohoş (Caulophyllum thalictroides)

Amerikan yerlileri, doğum ağrılarını, menstrual krampları dindirmek için çay olarak ‘’papoose kökü’’ ya da ‘’squaw kökü’’nü kullanmışlardır. Mavi kohoş, 1882 -1905 yılları arasında doğum eylemi indükleyicisi olarak ABD Farmakope Konvasiyonu’nda (USP) listelenmiştir. 1999 yılındaki bir ankette ABD’deki ebelerin %64’ünün kullandığı, ayrıca yan etkilerinden biri olan geçici fetal taşikardi oluşturduğu rapor edilmiştir. PubMed’de üç ciddi vaka raporu bulunmuştur. Birinci vaka, mavi kohoş alan annenin bebeğinde akut miyokard enfarktüs, konjestif kalp yetmezliği ve şok oluşmasıdır (Konjenital kalp hastalığı, anormal koroner arterler ve perinatal asfiksi dışlanmıştır, fakat miyokardit (Coxsackie) ya da trombüs kafa karışıklığına yol açabilir.). İkinci hasta 40 haftalık, 24 yaşında mavi kohoş almış gebenin bebeğinin sağ kolunda oluşan istemsiz hareketler ve sonradan BT görüntüsünde enfarkt geliştiğinin gösterilmesidir. Diğer vaka mavi kohoşla ilgili olabilecek ya da olmayacak, bebeğin doğum esnasında nefessiz kalması sonucunda ciddi çoklu organın hipoksik olması ve kalıcı santral sinir sistemi hasarı oluşmasıdır. Klinisyenler mavi kohoşun potansiyel toksisitesini tanımalı, gebelik ve laktasyon esnasında güvenilir çalışmaların ya da yeterli etkilerin eksikliği nedeniyle herhangi bitkisel ürünlerinin kullanımını tavsiye etmemeliler. New York Şehri Zehir Kontrol Merkezi düşük yapma teşebbüsünde bulunan mavi kohoş kullanan 21 yaşındaki kadında gelişen taşikardiyi vaka raporu olarak bildirmiştir.

Yohimbe (Pausinystalia johimbe)

Yohimbine, yohimbe bitkisinin kabuğunda bulunan en yaygın alkaloittir. Viagra’dan önce erektil disfonksiyon (ED) için reçete edilirken (günde 5 – 10 mg), Viagra’nın başarısından dolayı artık kullanılmamaktadır. Yohimbine içeren ilaçların kullanımı (ya yohimbine hidroklorit ya da yohimbe kabuğu ürünü) artmış kan basıncı ve kalp hızı, anksiyete, sersemlik hali, tremor, baş ağrısı, mide bulantısı ve uyku bozuklukları gibi yan etkiler ile sonuçlanabilmektedir. Yohimbine takviyeleri Avustralya, Kanada, Avrupa’da yasaklanmıştır (ABD’de değil). Bu yasaklara rağmen, PubMed’de birkaç vaka raporu vardır ve çoğunluğu ED için yüksek doz kullanımından kaynaklıdır. İlk vaka 250 mg kadar yohimbine alan 16 yaşında kız, 20 dk sonrasında anksiyete, baş ağrısı, mide bulantısı, çarpıntı, göğüs ağrısı, HT, taşikardi, taşipne, diyaforez, solgunluk, tremor ve eritematöz döküntü gelişmeye başlamış. Serum epinefrin ve norepinefrin düzeyleri yükselmiş bulunmuştur. İkincisi, 350 mg yohimbine alan diyabet hastası 38 yaşında erkek, 2 saat sonra göğüs ağrısı, AF ve 150 atım/dk gelişmiş. Son olarak, 9 gündür yohimbine alan 62 yaş erkek diyabet hastası, sonrasında 100 tablet (her biri 2 mg, toplamda 200 mg) daha almış ve aynı zamanda 120 -140 gram votka içmiş sonrasında 90 -120 dk içinde anksiyete ve taşikardi gelişmeye başlamıştır. Yohimbinenin yan etkileri doza bağlıdır bu nedenle miktarının belirtilmesi gerekmektedir.

Gıda Takviyeleri

PubMed’deki vaka raporlarında yaklaşık olarak 5 GT kardiyak toksisitesi ile ilgilidir, bunlar özellikle turunç, kafein, belirli enerji içecekleri, nitrik asit ürünleri ve Sedacalm’dır (Tablo 4). Dexatrim, DNP, herbal ekstazi, Jack3D, Metabolife 356, Xendrine EFX ve RFA artık satılmamaktadır. Formüller ve şirketler sık sık değiştiğinden dolayı, GT’lerin orijinal formları hatta marka isimleri aynı olsa da marketlerde artık bu ürünler bulunmamaktadır. Örneğin efedra içeren GT, FDA tarafından 2004 yılında yasaklandı ve herbal ekstazi, Metabolife 356 ve Xenadrine içindeki içerikler de artık listelenmemektedir.

Turunç

Kilo kaybı GT. FDA 2004’te kardiyak toksisitesi nedeniyle efedra içeren GT yasakladı spor performansı ve kilo kaybı için üreticilere ‘’efedra içermeyen’’ formülleri yapmasına izin vermiştir. Geleneksel Çin tıbbında turunç ürünleri sıklıkla Citrus aurantium meyvesi olan belirli Citrus bitkilerinin kurutulmuş kabuklarından elde edilir. Ürünler turunçgiller, klementin, Nova mandalinaları ve greyfurttan da türetilebilinir. Bu ürünler günümüzde turunç, turunç ürünü ya da daha özel saf kimyasal ürün, bir alkaloid olan sinefrin olarak tanımlanmıştır. Sinefrin bazı bitkilerde doğal olarak bulunan bir alkaloit, kilo kaybı ürünlerinde en popüler uyarıcılardan biridir. Sinefrinin beta adrenerjik özellikleri ile alfa adrenerjik agonisti olan efedrin yapısına benzediğinden dolayı efedra yedeği olarak yapılmıştır. Sinefrinin fizyolojik özellikleri iki onaylanmış ilaca öncülük etmiştir:

p-Sinefrin, sinefrin (bir iz amin) ya da Sympatol olarak söylenir, hipotansiyonu tedavi etmek için intravenöz olarak satılan oksedrin adı altında 1927’den beri göz damlası olarak satılmaktadır.
m-Sinefrin, Neo-sinefrin ya da fenilefrin olarak bilinen, en çok kullanılan dekonjestandır.

Terminoloji karışıklığı. Sinefrin 6 izomere (para, meta, orto ve her biri d ve l formuna sahip) sahiptir, fakat özel izomerler nadiren çalışmalarda ya p-sinefrin ya m-sinefrin ya da her ikisi olarak belirtilir. Sinefrin izomerlerinin ayrımı (p ve m) önemlidir çünkü yararlılık ve güvenlik profillerinin farklı olduğu iddia edilmiştir. Sidney Stohs, p-sinefrinin kardiyovasküler olaylarla ilgili olmadığını bildirmiştir. m-sinefrinin (fenilefrin) bilinen esas yan etkisi HT’dir. Ayrıca göz damlalarındaki %10 konsantrasyonu kan basıncını artırır. Araştırmacılar, Sevilla portakal suyundan (m-sinefrin ya da fenilefrin içeren) ciddi HT, taşiaritmiler, dar-açılı glokomlu insanların ve bunlara reçetelenmiş monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri olan izokarboksazid (Marplan), fenelzin (Nardil), selegilin (Emsam), tranilsiprominden (Parnate) kaçınılmasını tavsiye etmektedirler.

Ciddi kötü yan etkiler. Bent ve ark Citrus aurantium tüketiminin kan basıncını ve kötü yan etkili kardiyovasküler olayların riskini artırdığını öngörmüşlerdir. Health Kanada tarafınca on altı ciddi kardiyovasküler kötü yan etkili rapor (3,2/yıl) turunç ya da sinefrin ile ilişkilendirilmiştir (Ocak 1998’den Şubat 2004’e kadar). Yan etkiler taşikardi, VF, geçici kollaps, kardiyak arrest ve baygınlık içermektedir. Gange ve ark. tarafınca bir varyant anjina vaka raporu rapor edilmiş ve bir miyokardiyal enfarktüs vaka raporu, 55 yaşında kadının bir yıldır 300 mg turunç içeren GT tükettiği rapor edilmiştir. Randominize, çift kör, plasebo kontrollü çapraz tasarımlı 15 genç erkek hasta, %6 sinefrin ile standartize edilmiş tek doz 900 mg turunç alımı sonucunda beş saatten fazladır artmış kalp hızı ve kan basıncı olduğunu göstermiştir. Seifert ve iş ark. incelemesi, altı yayında kan basıncı artışı olurken diğer altısında etki olmadığını bildirmişlerdir. Alım ve ölçüm arasındaki zamanın çok önemli olduğunu çünkü ilk iki saat içinde kan basıncı ve kalp hızının arttığını tespit etmişlerdir.

Doz. Intertek Cantox raporu (toksikoloji test şirketi) sinefrinin tek başına 60 mg altında ya da 320 mg kafein ile birlikte 40 mg alındığında kötü yan etkilerin oluşmayacağını ve kan basıncında belirgin etki yapmayacağını öngörmektedir. Yiyeceklerde doğal olarak bulunan portakal suyu içindeki p-sinefrin ortalama bir bardakta 25 -40 mg arasında bulunur. 500 mg Citrus aurantium alan (30 mg sinefrin; izomer belirtilmemiş) 52 yaş kadında, 24 saat içinde taşikardi gelişmiştir. Tedavi edilmiş ve hastaneden taburcu edilmiş olup 1 ay sonra aynı maddeyi tekrar tükettiğinde ikinci kez taşikardi atağı oluşmuştur.Tezgah ürünlerine karşı belirli sinefrin izomerleri konsantrasyonu potansiyel toksisiteyi sınırlar. Endal, fenilefrin (m-sinefrin) içeren nazal bir dekonjestan olup tablet başına 20 mg içerir (tavsiye edilen doz günde iki kez iki tablet, toplamda 80 mg/gün). Oksedrin (p-sinefrin) dozu yaklaşık olarak 300 mg/gündür. İnsanlarda m-sinefrinin minimum letal dozu 1000 mg/gündür. Sıçanlarda Citrus aurantium ürünü tüketimi kardiyak toksisteye sekonder, doza bağımlı mortalite (%10 -50) ile sonuçlanmıştır.

Enerji içecekleri / Kafein

Kafein içeren enerji içecekleri ilk kez 1997’de ABD’de Red Bull’la görülmüştür, Rockstar, Full Throttle, Monster, Amp, Vault ve diğer (Wolk, Ganetsky & Babu) markalar Red Bull’u takip etmiştir. Bazı enerji içecekleri GT (5-Hour Energy, Monster Energy, Rockstar) olarak, diğerleri geleneksel yiyecek (Red Bull) olarak pazarlanmıştır. Bu içecekler şekerden başka yaygın malzemeler guarana, ginseng, glukuronolakton, yerba mate, turunç, taurin ve niasin içermektedir (Tablo 10). 2012’de FDA ‘’enerji içecekleri’’ olarak pazarlanan ürünlerin belirgin sakatlık ya da ölüm ile ilgili çok sayıda kötü yan etki raporlarını listelemiştir (Ocak 2004 ile Ekim 2012 arasında). Belirtiler ciddi olmayan halsizlik, mide bulantısı, kusma, anksiyete ve döküntülerden ciddi olan böbrek yetmezliği, nöbetler, aritmiler, göğüs ağrısı, miyokard enfarktüsü, kardiyak arrest, bilinç kaybı ve ölüme kadar değişmektedir. Enerji içeceklerinin koagülasyon riskini artırabilen artmış platelet aktivitesi ve sonrasında kardiyak problem riskini artırdığı ile ilgili olduğu rapor edilmiştir. Kafein bağımlılığı aşırı tüketim riskine yol açar ve klinisyenler enerji içecekleri gibi aşırı kafein içeren ürünleri, özellikle adölesanlar ve genç yetişkinlerde koroner vazospasmların olası nedeni düşündürebileceğini öngörmektedirler. Amerikan Pediatri Akademisi ve Amerikan Tıp Derneği her ikisi de özellikle genç insanların enerji içeceği tüketimlerinin önlenmesini tavsiye etmiştir. Tablo 11 klinisyenlerin adölesanlarda enerji içeceği tüketimi ile ilgili tavsiyelerini listelemiştir.

Kafein

İnsanlar, kurutulmuş Camellia sinensis bitkisinin yapraklarını kafein ve kimyasalları açığa çıkarmak için sıcak suyla doldururlar.

Kafein konsantrasyonları. Kafein düşük dozlarda tüketildiğinde epeydir güvenli kullanım tarihine sahip olan orta derecede santral sinir sistemi uyarıcısıdır:

Çay (1 fincan / 8 ons) yaklaşık olarak 47 mg kafein içerir.
Kahve (1 fincan / 8 ons) yaklaşık olarak 95 mg kafein içerir
Kolada GRAS (the Generally Recognized as Safe) listesine göre %0.02 izin verilir.

Zararlı kafein konsantrasyonları uzun zamandan beri bilinmektedir. Kafeinin farmakolojik dozu eskiden santral sinir sistemini uyaran insanlarda yaklaşık olarak 3 mg/kg’dır. Bu düzeyin üstüne çıkılması ya da ağızdan alınan kafein miktarının 4 mg/kg olması, oruç tutan bireylerde artmış kan basıncı bulunmuştur. Belirtiler kusma, karın ağrısı, ajitasyon, bilinç değişikliği, rijidite, nöbetler, VT ve VF’ye bağlı ölümdür. 5 -50 gr arası yüksek kafein konsantrasyonları fatal sonuç ile ilişkilendirilmiştir. Kafeinin akut fatal dozu 170 mg/kg’dan daha yüksek dozlardır ve insandaki kan konsantrasyonun 100 µ/ml üzeri ölümcüldür. Tezgah üzerindeki katkı gıdaları, genelde tablet başına 100 -200 mg kafein içerir ve halsizliği yenmek için kullanılmıştır. Bir çay kaşığı kafein tozu 25 fincan kahveye denktir. 39 yaşında erkek aşırı alım (10 -12 gr) sonucunda fatal bir vaka rapor edilmiştir. PubMed Medline’da 1959 -2010 arasında yaklaşık olarak 45 kafein ile ilgili ölümler rapor edilmiş olup, bunların 20 tanesi 1993 -2009 yılları arasındadır. FDA’nin desteklediği 2006 yılında, 1 yıl süren prospektif çalışmada, San Francisco zehir danışma merkezini arayanların çoğunluğu GT içeren minör problemlerdi ve bunların çoğunluğu da kafein içerenlerdir (yaklaşık olarak %47, kafein miktarı etikette belirtilmemiş). Hemen yanında yohimbe ürünleri geliyor ve uyarıcı belirtilerin %18’ini oluşturmaktadır. Sadece bir ölüm, yorucu fiziksel aktivite esnasında oluşan inmenin kafein alımına bağlı olabileceği rapor edilmiştir. Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) GT etiketli veri tabanının (http://www.dsld.nlm.nih.gov/dsld/) 50.000 üzerinde GT ürünleri listelenmiş araştırmasında, içerik olarak 117 ürün kafein ve 26’sı yohimbe içermektedir. FDA’nın Gıda Güvenliği ve Beslenme Merkezi (Toksikoloji bölümü) dakikada artmış kalp atımları için insan kardiyomiyosit hücrelerinin in vitro olarak test edilmesini teklif etmiştir. Toksik düzey olan 250 µM’de kafeinin dakikada kalp atımını artırdığını ve feniletilamin (PEA), higenamin, efedranın da aynı etkiye sahip olduklarını bulmuştur. Amerikan Pediatri Akademisi çocuklarda kafein kullanımını potansiyel zararlı yan etkiler (taşikardi, kan basıncı değişiklikleri) ve gelişimine zararlı etkileri (nöroloji ve kardiyovasküler) nedeniyle tavsiye etmemektedir.

Meyan (Glycyrrhiza glabra)

Glycyrrhiza, eski Yunanca’da şeker anlamındaki ‘’glykos’’ ve kök anlamındaki ‘’rhiza’’ kelimelerinden türetilmiştir. Meyan glycyrrhizic asit içeriği nedeniyle yüksek mineralokortikoide (hipertansiyonun bilinmeyen formu) neden olur. Bu asit, kortizolün etkisiyle sodyum retansiyonu, potasyum kaybı, ödem, artmış kan basıncı ve renin anjiyotensin aldosteron sistemi baskılanması ile sonuçlanan 11-β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 enzimini inhibe etmektedir. Tablo 12 olası meyan ile ilişkili kalp problemlerini listelemiştir. Hipokalemi, serum potasyum düzeylerinin 3,5 mEq/L (3,5 mmol/L) altında olmasıdır ve hayatı tehdit edici kardiyak aritmilere neden olabilmektedir. Diğer bitkiler de hipokalemiye yol açabilen aloe, yalancı iğde kabuğu, barut ağacı kabuğu, ravent kökü ve senna yaprağını içermektedir.

Tavsiye edilen alım. Glycyrrhizic asit duyarlılığı her bireyde değişken aralığa sahiptir. En çok duyarlı kişiler, yaklaşık olarak 100 mg glycyrrhizic asit (yaklaşık 50 gm meyan şekeri, %0,2 glycyrrhizic asit konsantrasyonu) tepkimesine maruz kalanlardır. Sağlıklı bireyler 2 hafta boyunca 150 gm tükettikten sonra sağlıklı bireylerde artmış kan basıncı (sistolik/diastolik yaklaşık 7/4 mmHg) gelişmektedir. Her gün 400 mg ya da daha fazla glycyrrhizic asit tüketiminden sonra birçok insanda kötü yan etkiler gelişecektir. Avrupa Gıda Bilimsel Komitesi 2003 yılında, aşırı alımdan bireyleri korumak için üst limiti 100 mg/gün olarak belirlemiştir.

Duyarlı hastalar. Kardiyovasküler hastalar, açıklanamayan hipokalemi ve kas güçsüzlüğüne neden olabilecek aşırı meyan tüketiminden kaçınılması uyarılmaktadır. ABD’de glycyrrhizin genellikle belli yiyeceklerin içinde genellikle güvenli olarak tanımlanmaktadır (Tablo 13). Vaka raporlarında şeker en çok meyan kaynağı olarak alıntı yapılır; meşrubatlar, laksatifler ve çiğnenen tütün tarafından takip edilmektedir. Glycyrrhizinin fazlasıyla tüketildiği diğer bir yer Orta Doğu’da raporlanmıştır, özellikle Ramazan ayında Mısır’dır. Susamış bir kişi 1 galon (3,78 L) suda çözülmüş 2 ons meyan köküyle yapılan ‘’erk soos‘’ olarak adlandırılan meşrubatı aşırı miktarda tüketmesi sonucu olmuştur.

Kısıtlılıklar

İncelemedeki ‘’GT Toksik Tablolar’’, PubMed’deki bilimsel makalalere dayalıdır ve bu nedenle literatürün tamamını içermemektedir. Geleneksel tedavinin bir parçası olan Hindistan (Ayruvedik), Çin (geleneksel Çin tıbbı), Japonya (Kanpo), Polinezya, Afrika ve Güney Amerika gibi GT kullanımının yaygın olduğu büyük tarihsel geçmişe sahip ülkelerin literatürlerini tam kapsamayabilir. Bitkilerin isimleri ve bitkisel ürünlerin kullanımları bölgeden bölgeye farklılık gösterebilir ve böylece PubMed’de raporlanmış ya da ABD’dedeki bilinirlikleri belirtilmemiştir. Ek olarak bu inceleme, birbirine denk olan diğer incelemeleri içermemektedir, fakat çoğunlukla uluslararası toksisite listeleri, MedWatch, NapAlert, Zehir Kontrol Merkezleri, MedWatch, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ve diğer ticari birimlerde belki de bulunabilmektedir. Tıp Enstitüsü, doğru olmayan kodlama, ortak ilaç tedavileri, yetersiz ürün bilgisi, laboratuvar testi eksikliği ve yetersiz takip gibi kısıtlı sayıda güvenilir veriye sahip, kötü yan etki vaka raporu kaynağı için FDA’nın ulusal zehir kontrol merkezleriyle çalışmasını tavsiye etmektedir. Düzenleyici yetkililerin raporları altında ve birbirine denk incelenmiş dergilerdeki yayınlar, özellikle gelişen ülkelerde, vaka raporları konusunun tekrarlanmasını oluşturmaktadır.

KAYNAK

Amy C. Brown (2018) Heart Toxicity Related to Herbs and Dietary Supplements: Online Table of Case Reports. Part 4 of 5., Journal of Dietary Supplements, 15:4, 516-555, DOI: 10.1080/19390211.2017.1356418

8 Haziran 2021 0 comment

Slider TATDakademik TFT

Kadmiyum Kaynakları ve Toksisite

by Suphi Bahadırlı 8 Haziran 2021

written by Suphi Bahadırlı

Toxics dergisinin Mayıs 2019 sayısında yayınlanan; Soisungwan Satarug’un, bir kapsamlı inceleme [1], üç epidemiyolojik araştırma [2-4] ve beş laboratuvar tabanlı araştırmayı [5-9] ele aldığı yazısı üzerinden, kadmiyum (Cd) kaynakları ve toksisitesini sizlerle tartışmak isteğindeyim.

Satarug’un 2018 yılında yaptığı incelemede Cd’ye çevresel maruziyet ve bunun kronik böbrek hastalığı ile ilişkisi öne çıkarken; Cd’nin pirinç, patates, buğday, yeşil yapraklı sebzeler ve diğer tahıllar gibi hemen tüm gıda maddelerinde bulunduğunu gösteren diyet çalışmalarının verileri paylaşılmış [1]. Karaciğer ve böbrekte biriken Cd miktarının belirlenmesinde oral alım, üriner eşik ve atılımın birlikte değerlendirilmesi gerekliliği vurgulanmıştır.

Böbrek fonksiyonlarına etkisi hakkında, tübüler disfonksiyon gösteren β2 mikroglubulinin (β2MG) atılımı artmış olan hastalarda düşük eGFR (<60 mL/dak/1.73 m2) izlenmiş ve bu durum artmış kronik böbrek hastalığı riski ile ilişkilendirilmiştir [2]. Bulgular tubuler patolojinin nefron atrofisine ve GFR düşüşüne sebep olduğunu düşündürmektedir [10]. Yine proteinüri ve glikozüri gibi Cd ile ilişkili böbrek patolojilerinin belirtileri olan kadınlarda kanser nedenli ölümlerde 1.49-kat artış gözlenmiş. Spesifik olarak uterus, böbrek, üretral kanserler sık görülmüştür [3].

Düşük, orta veya yüksek seviyelerde çevresel Cd maruziyetinde menapoza girme yaşı açısından fark görülmezken;13 yaşından önce menarş ihtimali, orta maruziyet için 1.3 ve yüksek maruziyet için ise 3.7-kat artmıştır [4]. Bu bulgu, Cd verilen sıçanlarda erken puberte görülmesiyle paralellik göstermekte [11] olup Cd’nin östrojenik aktiviteye sahip olduğunu düşündürmektedir.

Cd inhalasyonunun gelişmekte olan böbreklere etkisi incelenmiş [5]; bu amaçla gestasyonun 8. ve 20. günleri arasındaki gebe sıçanlara günde 2 saat CdCl₂ aerosol (17.43 mg/m³) inhale ettirilmiş. Gestasyonun 21. gününde fetusların böbreklerinde DNA bağlayıcı aktivite ve hipoksiyle-indüklenebilir-faktör-1 (HIF-1) incelenmiştir. HIF-1 oksijen kullanımının regülasyonunda; hücrenin büyüme, gelişme ve yaşamını sürdürmesinde kritik bir role sahiptir. Toksik Cd maruziyeti olan annelerin fetüslerinin böbreklerinde DNA-bağlayıcı aktivitede hasarlanmayla birlikte HIF-1 ile regüle edilen genlerden vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) transkript seviyesinde düşüş gözlemlenmiştir. Bu bulgular inhale Cd’nin gelişmekte olan böbreklerdeki potansiyel yıkıcı etkilerini ortaya koymaktadır.

Cd’nin matür böbreklerdeki etkisini araştırmak için erkek Sprague-Dawley sıçanlarına 12 hafta boyunca, haftada 5 gün subkutan CdCl₂ (0.6 mg/kg) uygulanmış; sonrasında böbrek hasarını gösteren üriner protein, KIM-1 ve β2MG seviyeleri indüklenmiş ve sırasıyla 2.2, 21.7 ve 6.1 kat arttığı tespit edilmiştir. Ek olarak, böbrek korteksinde microRNA ekspresyonunun seviyesinde de değişiklik saptanmıştır (44 miRNA seviyesi artmış, 54 miRNA seviyesi azalmış). Yani Cd sebepli böbrek hasarı, sıçanın böbrek korteksine disregüle miRNA ekspresyonuyla eş zamanlı gelişmiştir. Bu bulgularla miRNA’nın Cd-ilişkili böbrek hasarı için bir gösterge olduğu düşünülebilir.

Cd’nin periodontal kemik üzerindeki etkilerini araştırmak için yine erkek Sprague-Dawley sıçanlarına 12 hafta boyunca haftada 5 gün subkutan CdCl₂ (0.6 mg/kg) enjeksiyonları yapılmış [7]; semento-enamel bileşke ile alveolar kemik krest arasındaki mesafenin arttığı görülmüştür. Bu durum, Cd’nin periodontal hastalığa muhtemel katkısı olarak değerlendirilmiş ve yüksek Cd seviyelerinin Amerikan toplumunda görülen periodontal hastalık gelişme riskindeki artış ile ilişkili olabileceğini düşündürmüştür.

Hücresel seviyede, mitokondri üzerindeki etkileri INS-1 insan pankreas hücre hattında incelenmiştir [8]. Hücre ölümüne sebep olan Cd konsantrasyonunun 10 kat azaltılmış hali, enerji yükü ve adenozin tri-fosfat (ATP) senteziyle değerlendirilen mitokondrial fonksiyon üzerinde hiç etki göstermemiştir. Ancak fizyonun bir göstergesi olarak, mitokondrinin düşük seviye Cd’ye karşı uyum cevabı olarak değerlendirilen, mitokondriyal yuvarlaklaşmaya sebep olmuştur. Hücresel Cd alımı artarsa, organel hasarlanması ile birlikte hücresel disfonksiyon ve hücre ölümü görülür.

Cd’nin hiperinsulinemi, insülin rezistansı, adiposit disfonksiyonu ve hepatik insülin duyarlılığının azalmasına sebep olduğu; ayrıca farklı dokularda progresif trigliserid depolanmasına yol açtığı görülmüştür. Anti-diyabetik bir ilaç olan metforminin bu etkilere karşı terapotik özelliği yine sıçanlarda incelenmiş ve Cd tarafından indüklenen glikoz toleransı ve lipid birikimi üzerinde oldukça sınırlı bir etkinlik göstermiştir [9].

Özet olarak, bu araştırmalar Cd’ye çevresel maruziyetin özellikle kadınlarda kansere bağlı artmış mortalite [3], erken menarş [4] ve kronik böbrek hastalığı [2] ile ilişkilidir. İnhale Cd’nin fetüslerde böbrek gelişimi üzerindeki potansiyel etkileri, hamile sıçanların kullanıldığı bir çalışmada açıkça görülmüştür [5]. Sprague-Dawley sıçanlarıyla yapılan çalışmalar, bir dizi miRNA’daki disregülasyonun renal Cd toksisitesine aracılık ettiğini [6] ve Cd’nin periodontal hastalığa katkıda bulunduğunu [7] göstermektedir. Düşük doz Cd’nin insan pankreas hücrelerindeki mitokondri üzerinde erken etkisi gözlenmiştir [8]. Bununla birlikte, Cd ile indüklenen metabolik düzensizliklerde metforminin terapötik etkinliği gösterilememiştir [9].

Referanslar

1. Satarug, S. Dietary cadmium intake and its effects on kidneys. Toxics 2018, 6, 15.

2. Satarug, S.; Ruangyuttikarn, W.; Nishijo, M.; Ruiz, P. Urinary cadmium threshold to prevent kidney disease development. Toxics 2018, 6, 26.

3. Nishijo, M.; Nakagawa, H.; Suwazono, Y.; Nogawa, K.; Sakurai, M.; Ishizaki, M.; Kido, T. Cancer mortality in residents of the cadmium-polluted Jinzu River Basin in Toyama, Japan. Toxics 2018, 6, 23.

4. Chen, X.; Zhu, G.; Jin, T. Effects of cadmium exposure on age of menarche and menopause. Toxics 2017, 6, 6.

5. Jacobo-Estrada, T.; Cardenas-Gonzalez, M.; Santoyo-Sánchez, M.P.; Thevenod, F.; Barbier, O. Intrauterine exposure to cadmium reduces HIF-1 DNA-binding ability in rat fetal kidneys. Toxics 2018, 6, 53.

6. Fay, M.J.; Alt, L.A.C.; Ryba, D.; Salamah, R.; Peach, R.; Papaeliou, A.; Zawadzka, S.; Weiss, A.; Patel, N.; Rahman, A.; et al. Cadmium nephrotoxicity is associated with altered microRNA expression in the rat renal cortex. Toxics 2018, 6, 16.

7. Browar, A.W.; Koufos, E.B.;Wei, Y.; Leavitt, L.L.; Prozialeck,W.C.; Edwards, J.R. Cadmium exposure disrupts periodontal bone in experimental animals: Implications for periodontal disease in humans. Toxics 2018, 6, 32.

8. Jacquet, A.; Cottet-Rousselle, C.; Arnaud, J.; Julien Saint Amand, K.; Ben Messaoud, R.; Lénon, M.; Demeilliers, C.; Moulis, J.M. Mitochondrial morphology and function of the pancreatic-cells INS-1 model upon chronic exposure to sub-lethal cadmium doses. Toxics 2018, 6, 20.

9. Sarmiento-Ortega, V.E.; Brambila, E.; Flores-Hernández, J.Á.; Díaz, A.; Peña-Rosas, U.; Moroni-González, D.; Aburto-Luna, V.; Treviño, S. The NOAEL Metformin döşe is ineffective against metabolic disruption induced by chronic cadmium exposure in Wistar rats. Toxics 2018, 6, 55.

10. Schnaper, H.W. The tubulointerstitial pathophysiology of progressive kidney disease. Adv. Chron. Kidney Dis. 2017, 24, 107–116.

11. Johnson, M.D.; Kenney, N.; Stoica, A.; Hilakivi-Clarke, L.; Singh, B.; Chepko, G.; Clarke, R.; Sholler, P.F.; Lirio, A.A.; Foss, C.; et al. Cadmium mimics the in vivo e
ects of estrogen in the uterus and mammary gland. Nat. Med. 2003, 9, 1081–1084.

8 Haziran 2021 0 comment

Kutlama ve Anma Slider

19 MAYIS ATATÜRK’Ü ANMA GENÇLİK ve SPOR BAYRAMI

by Mehmet Alp Akın 19 Mayıs 2021

written by Mehmet Alp Akın

GENÇLERİMİZİN VE AZİZ MİLLETİMİZİN

19 MAYIS ATATÜRK’Ü ANMA GENÇLİK VE SPOR BAYRAMI’NI

EN SAMİMİ DUYGULARIMIZLA KUTLARIZ.

BAŞTA BÜYÜK ÖNDERİMİZ GAZİ MUSTAFA KEMAL ATATÜRK OLMAK ÜZERE

TÜM ŞEHİT VE GAZİLERİMİZİ SAYGIYLA ANIYORUZ.

Prof. Dr. ARZU DENİZBAŞI

TATD TOKSİKOLOJİ Çalışma Grubu Başkanı

19 Mayıs 2021 0 comment

Kutlama ve Anma Slider

23 Nisan Ulusal Egemenlik ve Çocuk Bayramı

by Mehmet Alp Akın 23 Nisan 2021

written by Mehmet Alp Akın

Geleceğimizin teminatı olan sevgili çocuklarımızın 23 Nisan Ulusal Egemenlik ve Çocuk Bayramı’nı en içten duygularımla kutlarım.

Prof. Dr. Arzu Denizbaşı

TATD Toksikoloji ÇG Başkanı

23 Nisan 2021 0 comment

Slider TATDakademik TFT

Ciddi TCA Entoksikasyonunda Hızlı Tanı ve Tedavi

by Mehmet Alp Akın 11 Nisan 2021

written by Mehmet Alp Akın

Son zamanlarda serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI)’ın piyasaya sürülmesi ile trisiklik antidepresan (TCA) kullanımı azalmıştır. Bununla birlikte TCA’lar majör depresyon ve kronik ağrı gibi durumlarda kullanılmaya devam etmektedir. Amerika’da TCA yüksek doz alımı sonrası gerçekleşen hastaneye yatış ve mortalite SSRI entoksikasyonlarına göre daha yüksektir (1).

Bu yazımda TCA entoksikasyonu yönetimini ve ciddi TCA entoksikasyonunda hızlı tanı ve tedavinin önemini bir vaka bildirimi üzerinden tartışmak isteğindeyim. Bu bildiride TCA yüksek doz alım hikayesi olan hastanın kliniği ile birlikte elektrokardiyografi (EKG) görünümü şaşırtıcı düzeydedir.

Olgu

56 yaşında kadın hasta kronik ağrıları için kullandığı amitriptilinden 1 şişe suicidal amaçlı içmiş ve hastanın acil servis değerlendirilmesinde glaskow koma skoru 3 idi. Tahmini ilaç içme süresi 45 dakika ve şişedeki tüm ilaçları içtiği düşünüldü. Hastaya nazal midazolam uygulandı ve hızla entübe edildi. İlk başvuru tansiyon arteryel 47/ 36 mmHg ve EKG görünümü bradikardik geniş QRS, uzun PR ve QT mesafesi olarak değerlendirildi (figür 1).

Figür 1: TCA overdoz alımından 45 dakika sonra gelişen sinüs bradikardisi, geniş QRS, prematüre VES, 1.derece blok, uzamış PR ve QT mesafesi görünümü. Ayrıca I ve aVL’de derin S, aVR’de terminal R dalgasına aVR’deki R / S oranının yaklaşık 1.67 olmasına dikkat edin .

Hastaya 2 ampul sodyum bikarbonat ve 1 mg atropin yapılması sonrası EKG değişiklikleri kayıt edildi (Figür 2-3).

Figür 2: Alım sonrası 1. saat QRS, QT ve PR mesafesindeki düzelme

Figür 3: Sodyum bikarbonat infüzyonu başlatıldı ve 105. Dakikadaki EKG görünümü

Tedavi

Hastanın acil servis başvurusu sonrası entübe edildikten sonra 50 gram aktif kömür orogastrik lavaj sonrası verildi. Hipotansiyon için intravenöz serum fizyolojik ve bradikardi için 1 mg atropin uygulandı. Hasta sıvı resüsitasyonuna yanıt verdi ancak hipotansiyon devam etti. Dirençli hipotansiyon ve aritmiler için 100 ml sodyum bikarbonat % 8.4’lük puşe yapıldı. Sonrasında idamesine geçildi. Yoğun bakım sürecinde ayrıca norepinefrin uygulandı. Femoral kateterizasyon yapılarak propofol infüzyonu ve lorazepam sedasyon amaçlı verildi.

Takip ve Sonuç

8 günlük takip ve major depresyon tedavisi sonrası kardiyak ve nörolojik sekelsiz olarak taburcu edildi. 4 hafta içinde birinci basamak hekiminin görmesi planlandı.

Tartışma

Kardiyak aritmiler, nöbetler ve solunum depresyonu TCA doz aşımı nedeniyle yetişkin hastalarda nispeten nadirdir ancak kötü prognozun göstergesidir. Laboratuvar testlerinin sınırlı kullanılabilirliği ucuz, hızlı ve hasta başında çekilebilen EKG’yi acil servis doktorları için tercih edilen bir tanı testi haline getirir. Bu nedenle hangi bulguların şiddetli kardiyotoksisiteye işaret ettiğini bilmek acil hekimi için şarttır. TCA doz aşımında önemli bir başlangıç bulgusu uzamış QRS süresinin varlığıdır. Hastanın oral ilaç alımı sonrası 45. dakika QRS süresi 184 msn idi. QRS süresi 100 ms’den büyük olması mortal bir sonlanım için duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir (sırasıyla 0.81 ve 0.62) (2). Ayrıca önemli olan uzun bir QTc aralığı bulgusu, ölüm olasılığını % 50 artırmaktadır (2); hastamızda ilk QTc aralığı 555 ms idi. Aritmi olasılığı aVR’de> 0.7’lik bir R / S oranı ile ilişkili ve hastamızda 1.67 tespit edildi. EKG’ye ek olarak, kantitatif serum ilaç seviyeleri de kullanılır doz aşımı ile ilgili toksisitenin değerlendirilmesinde kullanılmaktadır. Bailey ve ark. TCA konsantrasyonu tahmin etmede EKG’ye benzer şekilde performans gösterdiğini tespit ettiler (2). TCA aşırı dozunda oluşan komplikasyonlar her iki test de sadece orta derecede duyarlılık ve özgüllük göstermiştir. EKG’deki başvuru anındaki değişiklikler not edilebilir ancak genellikle 2-6 saat aralığında bulgular belirginleşir. Olgumuzda başlangıç hipotansiyonu mevcut sodyum bikarbonat tedavilerine yanıt vermedi ve sonrasında norepinefrin ile hemodinamik stabilizasyon sağlandı. TCA entoksikasyonu için mevcut en iyi kanıt düzeyi bilgilere göre; 1) Hava yolu yönetimi (GKS 8’in altında ise ileri hava yolu), (2) mide dekontaminasyonu (lavaj ve aktif kömür), 3) ilk EKG QRS uzması, QTc uzaması ve / veya aVR derivasyonunda R /S oranı değişikliklerinin tespiti (4) kan pH’ına göre risk sınıflandırması ve uygun alkalileştirme, (5) Hemodinamik tedavi intravenöz sıvılar, (6) benzodiazepinlerle nöbet yönetimi ve (7) semptomlara ve laboratuvar bulgularına dayalı olarak hastaların durumunun değerlendirilmesidir (3).

İnciler

TCA entoksikasyonunda birincil odaklanma; ABC’ nin resüsitasyon (hava yolu, solunum ve dolaşım).
Klinik olarak anlamlı TCA toksisitesinin hızlı teşhisi, prognostik bilgiler ve tedavinin yönetimi EKG ile basit, ucuz ve pratik olarak sağlanabilir.
EKG bulguları arasında QRS uzaması (> 100 ms), gecikmiş sağ ventriküler aktivasyon (D1 ve AVL’ de derin bir S dalgası ve AVR’de belirgin bir R dalgası) ve R / S’de aVR’deki oran> 0.7.
Klinik olarak düşündüren TCA toksisitesi görüldüğünde hızla EKG çekimi yapılarak değerlendirme yapılmalı ve hızla intravenöz bikarbonat tedavisi başlatılmalıdır.
Hemodinamik açıdan stabil olmayan hastada hipotansiyon bikarbonat tedavisine dirençlidir. Sıvı bolusları, vazopresör tedavisi olarak norepinefrin veya epinefrin başlatılmalıdır.

Referanslar

McKenzie MS, McFarland BH. Trends in antidepressant overdoses. Pharmaco Epidemiol Drug Saf 2007;16:513–23.
Bailey B, Buckley NA, Amre DK. A meta-analysis of prognostic indicators to predit seizures, arrhythmias, or death after tricyclic antidepressant overdose. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42:877–88.
Body R, Bartram T, Azam F, et al. Guidelines in Emergency Medicine Network (GEMNet): guideline for the management of tricyclic antidepressant overdose. Emerg Med J 2011;28:347–68

11 Nisan 2021 0 comment