METANOL ZEHİRLENMESİ VE UZUN DÖNEM KLİNİK SONUÇLARI

353

Yazar: Uzm. Dr. Giray Altınok, Mersin Şehir Hastanesi, Acil Tıp Kliniği, Mersin

Moderatör: Prof. Dr. Seyran Bozkurt, Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp Anabilim Dalı

Metanol intoksikasyonları akut yüksek doz alım ve kronik düşük doz alım şeklinde kendini gösterebilmektedir. Kronik yüksek doz alımlara dair literatür bilgisi oldukça azdır. Çoğunlukla iş yerlerinde ve inhalasyon/dermal maruziyete bağlı görülmekte ve dermatit, göz irritasyonu, başağrısı, görme bulanıklığı şeklinde bulgular ortaya çıktığı bildirilmiştir [1,2].

Akut Yüksek Doz Alım

Metanol görece düşük toksisiteye sahip bir alkol türüdür. Akut metanol intoksikasyonlarında temel patogenezden sorumlu olan madde metanol metaboliti olan formik asittir. Metanol oral alımdan sonra hızlıca emilerek karaciğerde alkol dehidrojenaz aracılığıyla formaldehite, formaldehit ise aldehitdehidrojenaz aracalığıyla formik asite dönüşür. Ortaya çıkan formik asit, sitokorom-c inhibisyonu yaparak hücresel düzeyde hipoksemiye neden olur. Metanolün toksik metabolitlerine dönüşümü genellikle saatler sürer bu nedenle klinik bulgular latent periyot sonrasında ortaya çıkar (Tablo 1) [3].

Alınan metanol miktarı, asidoz düzeyi ve nörolojik semptomlar prognozu belirleyen temel parametrelerdir [4]. Tedavide temel hedefler metabolitlerin oluşmasını engellemek (etanol/fomepizol), asidozu engellemek ve metabolitleri uzaklaştırmak ( alkalinizasyon ve dializ) üzerine kuruludur.

Tablo-1:  Akut metanol intoksikasyonunda klinik bulgular [3].

Klinik	Yorum
Akut SSS depresyonu	Metanolün kendi etkisi, etanole göre daha az belirgin olup ilk saatlerde ortaya çıkar. GİS irritasyonu eşlik eder
Asemptomatik latent periyot	Alımdan sonraki 12-24 saat, nadiren 48 saat sürer. Hasta belirgin semptom veya bulgu tariflemez
Metabolik Asidoz	Bulantı, kusma ve baş ağrısı asidozla beraber görülebilir
Okuler Toksisite	Hafif fotofobi ve “kar alanı” görüşünden belirgin derecede azalmış görme keskinliğine ve körlüğe kadar değişen görme bozuklukları, alımdan 12-48 saat sonra gelişebilir. Görme bozukluğu genellikle merkezi skotom veya optik atrofiye sekonder tam körlük şeklinde olur.
Major SSS toksisitesi	Semptomlar maruziyetten 12-24 saat sonra ortaya çıkar ve metabolik asidozun bir sonucu olarak gelişebilecek nöbetleri, komayı veya beyin ödemini içerir. Tremor, demans, rijidite ve bradikinezide gözlemlenmiştir.

METANOL İNTOKSİKASYONUNUN UZUN DÖNEM ETKİLERİ

Akut metanol intoksikasyonunun uzun dönem etkilerine dair yapılan çalışmalar hasta takibinin zor olması sebebiyle oldukça kısıtlıdır [5,6]. Çalışmalarda uzun dönem etkiler daha çok göz ve nörolojik sekeller üzerine odaklanmaktadır. Hastalarda gelişen böbrek yetmezliği sekeli açısından Wang ve arkadaşlarının yaptığı metanaliz çalışması; çalışma standartlarının uygun olmadığı, tüm toksik alkol türlerinin uzun vadeli sonuçlarına ilişkin raporların yetersizliğini vurgulamaktadır [7].

Metanol intoksikasyonun uzun dönem etkileri; optik nöropatiye bağlı görme bozuklukları, parkinsonizm, ensefalopati ve periferik nöropatidir [8].

1. Optik Nöropati

Metanol intoksikasyonuna bağlı optik nöropati (MİBON) uzun dönem sekeller arasında en sık görülenidir. Tedavi yaklaşımları gelişmesine rağmen hayatta kalanların %30-40’ında kalıcı görsel hasar ortaya çıkmaktadır. Uzun dönem sonuçlara bakıldığında tam körlük, görme alanı defektleri, renk körlüğü olarak karşımıza çıkabilmektedir [9]. Görme sorunları çoğunlukla başvuruda ortaya çıkmakla beraber Zakharov ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada hastaların takiplerinde de ortaya çıkabileceği bildirilmiştir [10]. Subakut dönemde görme bozukluğunun ortaya çıkmasının altında yatan temel sebep akut dönemde hastanın mevcut bulguları ayırt etmekte zorlanmasıdır. Ayrıca akut dönemde gelişen optik hasarın tespiti için ileri testler (oculer coherence tomography/OCT, VEP /visual evoked potential) çoğu zaman akut dönemde yapılmadığı için bulgular ancak subakut dönemde tanı almaktadır.

 Optik nöropatinin moleküler temelinin altında yatan ana mekanizma, metanolün toksik metaboliti olan formik asidin bu sürecin anahtar enzimi olan sitokrom c oksidaz ile bağlanması yoluyla mitokondriyal oksidatif fosforilasyon sürecinin inhibisyonudur. Göz dokularındaki histopatolojik değişiklikler, esas olarak optik sinirin aksonlarının ve glial hücrelerinin dejenerasyonu ile kendini gösterir ve sıklıkla retinanın tüm katmanlarını tutabilen hasara eşlik eder [9].

MİBON genellikle iki taraflı, simetriktir ve çoğu durumda şiddetli, hızlı ilerleyen bir seyir gösterir. Başvuru sırasında hastalar; göz küresinin arkasında yer alan göz ağrısı, görme keskinliğinde hafif bir azalmadan, tamamen görme kaybına kadar varan görme bozuklukları bildirebilirler. Hastalarda bozulmuş kontrast duyarlılığı, diskromatopsi, bulanık görme, diplopi, periferik görme alanı defekti olan veya olmayan santral veya seosantral skotom ve daha nadir olarak sakkadik göz hareketleri ve görsel halüsinasyonlar gibi diğer semptomlar da mevcut olabilir [11-13].

Fizik muayenede gözde kızarıklık, gözbebeklerinin ışığa tepkisizliği tespit edilebilir. Karakteristik göz muayenesinde pupiller dilatasyon, pupiller refleks kaybı optik disk hiperemisi, disk solukluğu veya optik disk ödemi görülebilir [11-13].

MİBON tanısında fundus muayenesi, okuler tomografi ve okuler ultrasonografi kullanılabilir. Fundus muayenesinde genellikle iki taraflı hiperemi ve optik disk ödemi ortaya çıkar; metanol intoksikasyonundan 6-24 saat sonra ortaya çıkar. Retinal ödem 6-10 gün kadar sürdükten sonra yerini çoğunlukla retinal atrofiye bırakır [14]. Kemal Şener ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada, akut dönemde oküler ultrasonografi de optik sinir kılıfı çapının metanol zehirlenmesi vakalarında arttığını, etanol zehirlenmesi vakalarında artış olmadığını tespit etmişlerdir. Çalışmada optik sinir kılıfı çapının, alkol alımıyla başvuran ve metanol toksisitesinden şüphelenilen hastaların ayırıcı tanısında kullanılabileceği bildirilmiştir [15].  OCT ile tespit edilebilen, peripapiller retinal sinir fiber tabakası (RSFT) ödemi bulunması görme bozukluğunun öncülüdür. Ayrıca VEP ile uyarı iletimi bozukluğu tespit edilmesi uzun dönem hasar bulgularındandır [16].

MİBON tedavisinin en önemli basamağı genel metanol intosikasyon tedavisidir. Genel tedavi dışında glukokortikoidlerin erken (ilk 6 gün) başlanmasının görme aktivitesinde %80 düzelme sağladığı görülmüştür [9]. Uygulama protokolü konusunda net uzlaşı bulunmamaktadır. Geç başlanan glukokortikoidlerin etkilerine dair çalışmalar ise birbirleriyle uyuşmamaktadır.  Tedavide denenmekte olan eritropoetin-EPO, antioksidan vb tedavilere dair kanıt düzeyi yüksek çalışma bulunmamaktadır.

Prognozda kalıcı görme hasarını gösterebilecek bulgular; derin metabolik asidoz (pH<7.2), pupil reaktivitesinde azalma, ileri yaş, RSFT’de kalınlaşma, VEP’te ileti bozukluğu, santral sinir sistemi manyetik rezonans görüntülemede bulgu olmasıdır [10,16-19].

• Uzun Dönem Nörolojik Etkiler

Metil alkol zehirlenmesinde toksik beyin hasarının patogenezi karmaşıktır ve hala tam olarak anlaşılamamıştır. Metanolün diğer molekül ağırlığı yüksek olan alkollere göre santral sinir sisteminde (SSS) daha az toksiktir. SSS toksitesinde sorumlu olan metaboliti formik asittir. Formik asit mitokondrial enzim inhibasyonu ve doğrudan sitotoksik etkisi ile nöronal hasar yapmaktadır. Nöronal hasarın patofizyolojisine dair öne sürülen diğer teori ise inflamasyondur ancak Zakharov ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada bunu net olarak ispat edebilecek veri bulunmamaktadır [20].

Akut dönemde nöro-klinik semptomlar daha çok metanolün SSS depresan etkisine bağlı olarak konfüzyon, koma, nöbet şeklinde ortaya çıkmaktadır latent periyot sonrasında subakut ve kronik dönemde ise parkinsonizm, psödobulbar palsi, kognitif bozukluklar, ensefalopati, serebellar disfonksiyon, polinöropati şeklinde ortaya çıkabilmektedir. Kronik dönemde görülen bu bulguların temelinde görüntüleme serilerinde ve postmortem patoloji vaka serilerinde gösterilen bazal ganglion nekrozu (hemorajik, non hemorajik), subkortikal  beyaz cevher lezyonları, serebellar nekroz ve beyin ödemi bulguları görülebilmektedir [21-23].

1. Bazal Ganglia Etkilenmesi Ve Parkinsonizm

 SSS’de en sık görülen bulgu her ne kadar patognomik olmasa da oldukça spesifik olan bilateral putamen nekrozudur [24]. Bazal ganlionların sık etkilenmesinin altında yatan temel sebebe dair net kanıt bulunmamaktadır. Hipotetik olarak ATP tüketiminin fazla olmasıyla ilişkilendirilmektedir. Putamen nekrozu aynı zamanda kötü prognozla ilişkilidir ve çoğunlukla kalıcı olarak parkinsonizm bulgularıyla seyretmektedir [25].   

• Kognitif Disfonksiyon

Ciddi methanol zehirlenmesine bağlı ensefalopati ve kognitif disfonksiyon görülebilmektedir; yapılan bir çalışmada akut dönemde kognitif bozukluğu olan hastaların 2 yıllık takiplerinin sonunda kognitif disfonksiyonların devam ettiği görülmüştür [26]. Bu çalışmaya gore özellikle beyin görüntülemelerinde birden fazla bölgede bulgusu olan hastalarda ilk değerlendirme ve iki yıl sonraki değerlendirmede kognitif disfonksiyon ve hafıza problemleri görülmüştür [26].

• Polinöropati

Metanol intoksikasyonu ile polinöropati gelişme riski arasındaki ilişki kesin olarak ispatlanamamıştır. Çoğu methanol intoksiasyon hastasının kronik alkolizm öyküsü bulunmasından dolayı sebep-sonuç ilişkisi net değildir. Nitekim Katerina Kotikova ve arkadaşları tarafından yapılan, hastaların 6 yıl boyunca takip edildiği çalışmada polinöropati oranının alkolizm olan hastalarda daha sık görülmesi, methanol intoksikasyonun derecesi ile polinöropati arasında bağımsız ilişki olması, polinöropati gelişen hastaların alkolü braktıktan sonra polinöropati bugularının gerilemesi bu düşünceyi desteklemektedir [27].

Nörolojik sekel gelişmesini önlemeye yönelik yapılan literatur taramasında akut metanol zehirlenmesinin standart tedavisidir. Steroid ve EPO tedavileri denenmiş olsa da kanıt düzeyi düşüktür [20-24].

• Diğer Sistemelerde Etkiler

Metanol intoksikasyonun diğer sistemler üzerindeki uzun dönem etkilerine dair literatürde istatistiksel anlamlı kesin sonuçlar bulunmamaktadır.

1. Kardiyovasküler

Akut metanol intoksikasyonunda kardiyovasküler etkiler daha çok gelişen metabolik asidoza bağlıdır ve çoğunlukla asidoz düzelince etkilerde düzelmektedir. Zardasht Jaff ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada; akut metanol intoksikasyonu ile başvuran hastalarda en sık görülen EKG bulgularının sinüs taşikardisi ve non-spesifik T dalga değişikleri olduğu, bütün olguların EKG bulgularının hastane takiplerinde düzeldiği bildirlmiştir [28].  

• Renal

Toksik alkol zehirlenmelerinin böbrek etkilerine dair yapılan bir meta-analize göre vaka raporları ve vaka serileri şeklinde zengin bir literatür bulunmasına rağmen, kanıt düzeyi yüksek çalışma bulunmamaktadır [29].  Bu metaanalize göre methanol ve etilen glikol zehirlenmesi olan hastalara dair yapılan bütün çalışmalar incelendiğinde vakaların %2-3.6’sı dializ bağımlı hale gelmiştir.

KAYNAKÇA

1. International Programme on Chemical Safety (IPCS). Methanol. Environmental Health Criteria 196, 1997. World Health Organization: Geneva.
2. International Programme on Chemical Safety (IPCS). Methanol. International Chemical Safety Card (ICSC): 0057, 2004. World Health Organization: Geneva.
3. https://assets.publishing.service.gov.uk/media/5a7f16d6e5274a2e8ab4a0be/Methanol_TO_PHE_260815.pdf
4. https://emedicine.medscape.com/article/1174890-overview
5. Paasma R, Hovda KE, Jacobsen D. Methanol poisoning and long term sequelae – a six years follow-up after a large methanol outbreak. BMC Clin Pharmacol. 2009 Mar 27;9:5. doi: 10.1186/1472-6904-9-5. PMID: 19327138; PMCID: PMC2667428.
6. Barták, M., Rogalewicz, V., Doubek, J., Šejvl, J., Petruželka, B., Zakharov, S., & Miovský, M. (2021). Estimation of long-term costs of postacute care in survivors of the methanol poisoning outbreak. BMJ open, 11(5), e043037. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-043037
7. Wang, C., Hiremath, S., Sikora, L., Kanji, S., Bugeja, A., Samaha, D., Sood, M. M., Kong, J. W. Y., & Clark, E. G. (2023). Kidney outcomes after methanol and ethylene glycol poisoning: a systematic review and meta-analysis. Clinical toxicology (Philadelphia, Pa.), 61(5), 326–335. https://doi.org/10.1080/15563650.2023.2200547
8. https://www.cdc.gov/niosh/ershdb/EmergencyResponseCard_29750029.html
9. Liberski S, Kaluzny BJ, Kocięcki J. Methanol-induced optic neuropathy: a still-present problem. Arch Toxicol. 2022 Feb;96(2):431-451. doi: 10.1007/s00204-021-03202-0. Epub 2022 Jan 6. PMID: 34988610; PMCID: PMC8731680.
10. Zakharov, S., Pelclova, D., Diblik, P., Urban, P., Kuthan, P., Nurieva, O., … Hovda, K. E. (2015). Long-term visual damage after acute methanol poisonings: Longitudinal cross-sectional study in 50 patients. Clinical Toxicology, 53(9), 884–892. doi:10.3109/15563650.2015.1086488 
11. Sharma R, Marasini S, Sharma AK, Shrestha JK, Nepal BP. Methanol poisoning: ocular and neurological manifestations. Optom vis Sci. 2012;89:178–182. 
12. Kraut JA. Approach to the treatment of methanol intoxication. Am J Kidney Dis. 2016;68:161–167. 
13. Seme MT, Summerfelt P, Neitz J, Eells JT, Henry MM. Differential recovery of retinal function after mitochondrial inhibition by methanol intoxication. Investig Ophthalmol vis Sci. 2001;42:834–841.
14. Ingemansson SO. Clinical observations on ten cases of methanol poisoning with particular reference to ocular manifestations. Acta Ophthalmol (copenh) 1984;62:15–24.
15. Sener, K., Cakır, A., Altug, E., Korkut, S., Güven, R., & Kapci, M. (2023). Is optic nerve sheath diameter diagnostic in methanol intoxication?. Alcohol, 113, 27-31.
16. Desai T, Sudhalkar A, Vyas U, Khamar B. Methanol poisoning: predictors of visual outcomes. JAMA Ophthalmol. 2013;131:358–364
17. Sullivan-Mee M, Solis K. Methanol-induced vision loss. J Am Optom Assoc. 1998;69:57–65
18. Nurieva O, Diblik P, Kuthan P, Sklenka P, Meliska M, Bydzovsky J, Heissigerova J, Urban P, Kotikova K, Navratil T, Komarc M, Seidl Z, Vaneckova M, Pelclova D, Zakharov S. Progressive chronic retinal axonal loss following acute methanol-induced optic neuropathy: four-year prospective cohort study. Am J Ophthalmol. 2018;191:100–115.
19. Nurieva O, Kotikova K, Urban P, Pelclova D, Petrik V, Navratil T, Zakharov S. Prevalence, dynamics, and biochemical predictors of optic nerve remyelination after methanol-induced acute optic neuropathy: a 2-year prospective study in 54 patients. Monatsh Chem.
20. Sergey Zakharov, Jiri Hlusicka, Olga Nurieva, et al. Neuroinflammation markers and methyl alcohol induced toxic brain damage, Toxicology Letters, Volume 298, 2018, Pages 60-69, ISSN 0378-4274, https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2018.05.001.
21. Anderson TJ, Shuaib A, Becker WJ. Methanol Poisoning: Factors Associated with Neurologic Complications. Canadian Journal of Neurological Sciences / Journal Canadien des Sciences Neurologiques. 1989;16(4):432-435. doi:10.1017/S0317167100029528
22. Karayel, F., Turan, A. A., Sav, A., Pakis, I., Akyildiz, E. U., & Ersoy, G. (2010). Methanol Intoxication. The American Journal of Forensic Medicine and Pathology, 31(1), 34–36. doi:10.1097/paf.0b013e3181c160d9 
23. Zakharov S, Kotikova K, Vaneckova M, Seidl Z, Nurieva O, Navratil T, Caganova B, Pelclova D. Acute Methanol Poisoning: Prevalence and Predisposing Factors of Haemorrhagic and Non-Haemorrhagic Brain Lesions. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2016 Aug;119(2):228-38. doi: 10.1111/bcpt.12559. Epub 2016 Feb 10.
24. Blanco M, Casado R, Vázquez F, Pumar JM. CT and MR imaging findings in methanol intoxication. AJNR Am J Neuroradiol. 2006 Feb;27(2):452-4.
25. Hsu HH, Chen CY, Chen FH, et al. Optic atrophy and cerebral infarcts caused by methanol intoxication: MRI. Neuroradiology 1997;39:192–94
26. Methanol poisoning as a new world challenge: A review, Nekoukar Z, Zakariaei Z, Taghizadeh F, Musavi F, Banimostafavi ES, Sharifpour A, Ebrahim Ghuchi N, Fakhar M, Tabaripour R, Safanavaei S. Ann Med Surg (Lond). 2021 Jun 2;66:102445. doi: 10.1016/j.amsu.2021.102445. eCollection 2021 Jun.
27. Katerina Kotikova, Petr Klepis, Petr Ridzon, Jiri Hlusicka, Tomas Navratil, Jan Rulisek, Ivan Zak, Sergey Zakharov, Peripheral polyneuropathy after acute methanol poisoning: Six-year prospective cohort study, NeuroToxicology, Volume 79, 2020, Pages 67-74, ISSN 0161-813X, https://doi.org/10.1016/j.neuro.2020.04.010.
28. Impact of methanol intoxication on the human electrocardiogram Zardasht Jaff et al Cardiology Journal 2014, Vol. 21, No. 2, pp. 170–175 DOI: 10.5603/CJ.a2013.0053
29. Wang C, Hiremath S, Sikora L, et al. Kidney outcomes after methanol and ethylene glycol poisoning: a systematic review and meta-analysis. Clin Toxicol (Phila). 2023;61(5):326-335. doi:10.1080/15563650.2023.2200547