Siyanür; antik çağlardan beri bilinen, en hızlı öldürücü zehirler arasında yer alan bir mitokondrial toksindir. Hidrojen siyanür (HCN, hidrosiyanik asit, prusik asit) bir gaz ve katalizördür ve siyanat tuzlarından (Na, K) hazırlanır. Siyanür bileşikleri hem doğal olarak bazı meyve ve bitkilerde hem de sanayide kullanılan kimyasallarda bulunur. Badem (%2-14 ile en yüksek konsantrasyonda), kiraz, erik, elma, şeftali, kayısı, armut, erik, güllü bitkiler, cassava ve bambu filizlerinin (%0.01-14 arasında) içerdikleri amigdalin hidrosiyanik asitüretme yeteneğine sahiptir. Sanayide mücevher üretiminde elektro-parlatmada, plastik ve kauçuk imalatında, fotoğrafçılıkta, altın ve gümüşün çıkarılmasında madencilikte, gübre içeriğinde, rodentisidlerde, dezenfektanlarda ve yapay tırnak yapıştırıcısının çıkarıcılarında bulunmaktadır.
Dünyada üretilen siyanürün yaklaşık %18’i 1887 yılından bu yana madencilikte kullanılmaktadır. Siyanürün altın işletmelerinde kullanılmasının oluşturduğu olumsuzlukların bir bölümü taşınması sırasında ya da işletme içindeki kazalardan kaynaklanabilmektedir. İşletme içi kazalar ise siyanür ya da bağlantılı akışkanların işlenmesi ya da bu akışkanların borularla taşınması sırasında meydana gelen sızmalara ve kazalara bağlı olabilir. Bu borulardaki hasar atık barajlarındaki sızma, taşma ya da yıkılma ile çok miktarda ağır metal ve siyanür yüklü çamurun yayılmasına neden olabilir. Yayılan çamur çevredeki içme ve sulama kaynaklarını etkileyebilir. Bir diğer tehlike siyanür yüklü bu çamurun sudaki hidrojenle tepkimeye girerek HCN gazı oluşturması, bunun da havada hızla yayılmasıyla ortama dağılmasıdır. Bu riskler nedeniyle siyanürün ambalajlanması, taşınması ve depolanması ile ilgili ülkemizde ve dünyada çok çeşitli kısıtlamalar ve yasalar getirilmiştir.
Yangınlarda olay yerinde uzun süre kalan kurbanlarda veya kurtarıcılarda karbonmonoksit (CO) zehirlenmesi ile beraber siyanür zehirlenmesi de mutlaka akılda bulundurulmalıdır. Siyanür, hem karbon (C) hem de azot (N) içeren ürünlerin yanması sırasında atmosfere salınır. Bu salınımı gerçekleştirecek ürünler arasında yün, ipek, poliüretan (yalıtım/döşeme), poliakrilonitriller (plastikler), melamin reçineleri (ev eşyaları) ve sentetik kauçuk bulunmaktadır.
Ayrıca bir parenteral antihipertansif olan Sodyum nitroprussidin yüksek doz ve uzun süreli infüzyonu (>10-15 mikrogram/kg/dakika, ≥1 saat infüzyon) siyanür zehirlenmesine neden olabilir. Özellikle kronik böbrek yetmezliği olan hastalar ve çocuk hastalar bu dozlarda kullanıldığında siyanür zehirlenmesi açısından risk altındadır.
Siyanür; solunum yolu, müköz membranlar, gastrointestinal sistem ve ciltten emilir. Akut ölümcül toksisite, 100-200 mg’lık bir oral dozdan sonra 1 saat içinde gerçekleşirken, 100 ppm HCN gazının 30 dakika, 300 ppm gazın 5 dakika solunması ölümcüldür. American Conference of Governmental Industrial Hygienists ACGIH (Amerikan Kamu Sanayi Hijyencileri Konferansı) HCN’ ün ortamda tavan eşik değerini 4,7 ppm olarak belirlemiştir. Ülkemizde bu sınır İşyeri Sağlığı ve Güvenliği tüzüğü ile 10mg/m3 (2.58 ppm)olarak belirlenmiştir. Modern maden işletmeleri, HCN gazının bulunabileceği kapalı mekanlarda söz konusu gazın bulunması halinde alarm veren HCN gaz dedektörleri bulundurmaktadır. Kan siyanür konsantrasyonu 40 mikromol/L olduğunda semptomatik hale gelir. İnsanların çoğu, bu konsantrasyonların altındaki HCN gazının kokusunun (acı badem kokusunu andıran) farkına varabilmektedirler. Siyanür vücutta 1.5 L/kg’lik bir dağılım hacmine sahiptir. Yaklaşık olarak %60’ı proteinlere bağlanır. Dolaşımdaki eser miktardaki methemoglobine (MetHb) bağlanarak yavaş yavaş detoksifiye edilir.
Siyanür; mitokondrideki elektron taşıma zincirini bloke ederek ADP’ nin ATP’ ye oksidatif fosforilasyonunu inhibe eder. Aerobik solunum durur, anaerobik solunum (laktik asidoz/metabolik asidoz) başlar. Mevcut hipoksik durum özellikle kardiyovasküler sistem ve santral sisteminde toksiste bulgularına neden olur. Siyanür ayrıca apoptotik hücre ölümüne yol açan N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerini uyarır. GABA (inhibe edici nörotransmitter) sentezini inhibe eder. GABA seviyeleri düştükçe, siyanür konvülziyon riskini artırır.
Akut siyanür toksisitesi başlangıçta baş ağrısı, mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, halsizlik ve baş dönmesi şeklinde bulgu verir. İnhalasyonla maruziyet sonrasında kişiden acıbadem kokusu benzer koku alınabilir. Karotis arterdeki kemoreseptörler uyarılır; refleks hiperpne, refleks taşikardi, takipne ve pulmoner ödem görülür. Hasta kötüleştiğinde; hipoksik konvülsiyonlar, midriyazis, hipotansiyon, bradikardi, koma ve ölüm gelişir.
Kan gazında yüksek anyon açıklı metabolik asidoz ve hiperlaktatemi görülür. Aktive olan anerobik solunum nedeniyle oksijen kullanılamadığından; venöz bakılan kan gazında artmış venöz O2 düzeyi tespit edilebilir. Ciltteki kızarma, retinada parlak kırmızı venüller ve kandaki kiraz kırmızısı renk bu venöz hiperoksiye bağlıdır. Hasta yüksek oksijen varlığına rağmen hipoksiktir. Kan karboksihemoglobin (COHb) ve MetHb düzeyleri de ölçülmelidir. Kan siyanür düzeyi; 2.5-3 mg/L (58-69 mikromol/L) iken koma ve >3 mg/L (>69 mikromol/L) üstünde ise ölüm görülür. Siyanür testine ulaşmak çoğu zaman mümkün olmadığı ve testin sonuçlanması çoğu zaman uzun süreler gerektirdiğinden siyanür testi tanıyı doğrulamak için kullanılmalıdır. Bu hastalarda tedavi kararı öykü, klinik şüphe ve kan gazı bulgularına dayandırılmalıdır.
Siyanür zehirlenmesinde; maruziyet solunum yoluyla veya dermal yolla gerçekleşmişse olay yeri yönetimi daha da önem arz eder. Kurtarıcıların uygun ekipman (koruyucu giysiler, maskeler, eldiven, botlar ve kapalı devre oksijen sistemleri) ile kendilerini koruması çok önemlidir. Olay yerinden kurbanları kurtaracak ekibin giyeceği ekipmanlar A tipi KBRN (Kimyasal Biyolojik Radyasyon ve Nükleer Tehditler) koruyucu elbisesi olmalıdır. Bu kıyafetler mevcut yapılarından kaynaklı vücutta su kaybı, terleme, vücut ısısındaki değişim nedeniyle 15–20 dakikalık süre ile kullanılabilir. Bu nedenle kurbanlar olay yerinden (yangın yeri, maden, suicidal girişim ise olay yeri vs) hızla uzaklaştırılmalıdır. Kurbanların tüm giysileri çıkartılarak, kıyafetlerin uygun şekilde toplanıp, imha edilmesi sağlanmalıdır. Hastaların ciltleri su ve sabunla dekontamine edilmelidir. Bu arındırma işlemi sırasında da en az B tipi KBRN koruyucu elbise giyilmesi önerilmektedir. Standart KBRN koruyucu maskelerin Hidrojen siyanürün havada 1,2 ± 0,1 gr.dk/m3 konsantrasyonda olduğu durumda filtrenin koruma süresi 90 dakikadır, sonrasında değiştirilmesi gerekir. Hastaların bakımını sürdürecek tıbbi personelin dekontaminasyondan sonra; en az C tipi KBRN koruyucu elbise giyerek hastaya müdahalesi önerilir. Hastalar güvenli bir alana alındıklarında derhal monitorize edilmeli, havayolu, solunum ve dolaşımı stabilize edilmelidir. Oral yolla maruziyet gerçekleşmişse alımdan sonraki ilk 60 dakikada mide lavajı ve aktif kömür uygulanmalıdır. Gastrik lavaj %5 sodyum tiyosülfat ile de yapılabilir. Mide lavajı öncesi havayolu güvenliğinin sağlanmış olması çok önemlidir. Konvülsiyonların kontrolü için benzodiazepinler ilk tercih edilecek ajanlardır. Hipotansiyon sıvı ve vazopressör desteği ile kontrol altına alınmaya çalışılır. Eşlik eden karbonmonoksit zehirlenmesi, travmalar ve diğer komorbit durumlar da mutlaka dikkatle değerlendirilmelidir.
Siyanür zehirlenmesinde; antidotal tedavi 3 olası stratejiyi içerir: Siyanidin bağlanması, Methemoglobinemi indüksiyonu ve Sülfür donörlerinin kullanımı.
B12 Vitaminin öncüsü olan Hidroksikobalamin; içerdiği Kobalt sayesinde hücre içindeki siyanüre sitokram oksidazdan daha yüksek afinite ile bağlanır ve idrarla atılabilen siyanokobalamin bileşiğini oluşturur. Doku hipoksisini bozmadığı ve diğer ajanlara göre daha güvenilir yan etki profiline sahip olduğu için siyanür zehirlenmesi tedavisinde ilk sıra ajan olarak tercih edilmesi gerektiği bildirilmiştir (Cyanokit®– 5 gr Hidroksikobalamin). Erişkin dozu 70 mg/kg (5 gr) , çocuklarda ise 70mg/kg (maks. 5gr) , 0.9% serum fizyolojik ile dilüe edilip intravenöz 15 dakikada infüzyon şeklinde verilir. Zehirlenmenin şiddetine ve tedaviye klinik yanıta bağlı olarak ikinci doz uygulanabilir. Hidroksikobalamin önerilen dozda verildiğinde mukozalar, cilt, plazma ve idrarda geçici kırmızı renk değişikliği gelişir (Resim 1-2). Bu durum anaflaktoid reaksiyonda görülen tüm vücuttaki hiperemi ile karışabilir. Bu renk değişikliğinin bilinmesi ve idrarda da benzer kırmızı rengin görülmesi; tedavide hidroksikobalamini ilk defa kullanan klinisyeni acaba anaflaktoid bir reaksiyon mu gelişti yanılgısından kurtaracaktır.
Methemoglobineminin indüklenmesi ile gerçekleşecek tedavi stratejisinde kullanılacak antidot kiti Amil nitrit inhalan, 0,3 ml (12 aspirol, 2-3 dk 2 aspirol verilir); Sodyum nitrit, 300 mg 10 ml (2 ampul, 3-5 dk verilir) ve Sodyum tiyosülfat, 50 ml’de 12.5 g (%25 solüsyon, 2 ampul) olmak üzere 3 preperattan oluşur. Amil nitrit aspirollerinin inhalasyonu (burundan veya endotrakeal tüp aracılığı ile) %5’lik, sodyum nitritin intravenöz uygulanması %15-20’lik bir methemoglobinemi oluşturur. Methemoglobin oluşumu; hemoglobin içindeki Ferröz (Fe+2) formdaki demirin Ferrik (Fe+3) forma dönüşmesine yol açar. Oluşan methemoglobin; siyanürün bağlandığı sitokram oksidaz enzim bölgesi ile yarışmaya girer. Methemoglobin; siyanüre bağlanarak Siyanomethemoglobin bileşiğini oluşturup oksidatif yolakların tekrar aktive olmasını sağlar. Oluşan Siyanomethemoglobin ise tiyosülfat ile tepkimeye girerek sülfür transferaz (Rodenaz) enzimi yardımıyladaha az zararlı ve idrarla atılabilen Tiyosiyanat bileşiğini oluşturur. Methemoglobineminin indüksiyonu ile yapılan tedavide methemoglobin tedavi hedefi %30 olup, kan hemoglobin düzeyine göre doz ayarlaması yapılmalıdır.CO zehirlenmesinin de eşlik ettiği durumlarda (yangın kurbanlarında) bu kitin kullanımı (methemoglobinemi oluşumunu indükledikleri için) kontrendikedir. Aşırı methemoglobin, oksijen taşınması için gerekli olan oksihemoglobinin (indirgenmiş form) kullanılabilirliğini azaltır. Bu hastalarda ilk tercih hidroksikobalamin olmalı ancak yoksa tek başına sodyum tiyosülfat verilmelidir. Ayrıca gebeler, yaşlı hastalar, anemisi olan hastalar ve çocuklarda da hidroksikobalaminle tedavi tercih edilmelidir. Methemoglobineminin yan etkilerini tersine çevirmek için kullanılan Metilen mavisi; serbest siyanür miktarını arttırabileceği için siyanür zehirlenmelerinde kullanılmamalıdır.
Destek tedavi ve antidot tedavisinin yetersiz olduğu durumlarda veya antidot tedaviye ulaşmanın mümkün olmadığı durumlarda tercih edilebilecek ekstrakorporeal tedavi yöntemi siyanürün %60 oranında plazma proteinlerine bağlanma özelliğinden dolayı plazmaferez olabilir. Literatürde başarı ile tedavi edilmiş olgu örnekleri vardır. Bizde kliniğimizde (Adana Şehir EAH Acil Tıp Kliniği) oral siyanür alımı sonrası toksisite gelişen (laktik asidoz, deliryum) ve 2 doz hidroksikobalamine (5gr+5gr) yanıt vermeyen bir hastayı tek seans plazmaferez ile tedavi edip, sekelsiz taburcu ettik (Resim 2).
Siyanür zehirlenmesi, yüksek mortalite ve morbidite oranlarına sahip ciddi bir zehirlenme türüdür. Kurtulan hastalarda hipoksik iskemik ensefalopati ve Parkinson benzeri sendrom gibi uzun vadeli etkiler gözlemlenebilir. Bu nedenle, halk sağlığını korumak adına 29 Kasım 2019 tarihli ve 30963 sayılı Resmi Gazete’de yayımlanan “Kimyasalların Kaydı, Değerlendirilmesi, İzni ve Kısıtlanması Hakkında Yönetmelikte Değişiklik Yapılmasına Dair Yönetmelik” ile siyanürlü bileşiklerin halk satışı yasaklanmıştır. Ancak, sanayi ve maden işletmelerinde yaygın olarak kullanılan siyanür gibi tehlikeli maddelerin kontrolü, sıkı denetimler ve düzenlemeler gerektirir. Bu, hem işçi sağlığı ve güvenliği hem de çevre koruma ve halk sağlığı açısından hayati önem taşır. Ayrıca yangın kurbanlarında inhalasyon yanığı, dermal yanık ve CO zehirlenmeleriyle mücadele ederken siyanür zehirlenmesini de akılda bulundurmak gerekmektedir.
KAYNAKLAR
- Huzar TF, George T, Cross JM. Carbon monoxide and cyanide toxicity: etiology, pathophysiology and treatment in inhalation injury. Expert Rev Respir Med. 2013 Apr;7(2):159-70. doi: 10.1586/ers.13.9. PMID: 23547992.
- Borron SW, Baud FJ. Antidotes for acute cyanide poisoning. Curr Pharm Biotechnol. 2012 Aug;13(10):1940-8. doi: 10.2174/138920112802273182. PMID: 22352728.
- Hamel J. A Review of Acute Cyanide Poisoning With a Treatment Update. Critical Care Nurse. February 2011:72-82.
- Nelson L. Acute Cyanide Toxicity: Mechanisms and Manifestations. Journal of Emergency Nursing. August 2006:S8-S11.
- Namakizadeh Esfahani N, Zoofaghari S, Akhavan Sigari A, Dorooshi G. Plasmapheresis for the management of acute cyanide poisoning: A case report and review of literature. Clin Case Rep. 2021 Jun 24;9(6):e04228.
- Longsdon JM, Hagelstein K, Mudder TI. Cyanide Management in Gold Production. Internatıonal Council on Metals And the Environment, 2001, Ottawa, Ontario, Canada.
- UpToDate. Erişim adresi: https://www.uptodate.com/contents/cyanide-poisoning?search=cyanide&source=search_result&selectedTitle=1~63&usage_type=default&display_rank=1 Erişim Tarihi: Ocak 2024.
- Renklidag T, Karaman AG. Siyanür zehirlenmesi. Sted, 2003; 12(9):350-352
- Erişim adresi: https://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2019/11/20191129-4.htm Erişim Tarihi: 29 Kasım 2019
- Acil Sağlık Hizmetleri; Kimyasal, Biyolojik Radyasyon ve Nükleer (KBRN) Tehlikelerde Acil Yardım. 2011, Ankara, MEB.
Resim 1: Oral siyanür alımı sonrası, deliryum ve laktik asidoz gelişen hastamızın, Hidrosikobalamin sonrası cilt rengindeki kızarıklık
Adana Şehir EAH Acil Tıp Kliniğinden Prof. Dr. Salim Satar, Doç. Dr. Müge Gülen ve Uzm. Dr. Selen Sürer Ada’ nın izniyle
Resim 2: 2 doz (5 gr+5gr) Hidrosikobalamine rağmen kan gazı ve semptomları düzelmeyen hastaya taze donmuş plazma ile tek seans plazmaferez uygulandı. Hastanın plazmaferez sonrası yüksek anyon açıklı metabolik asidozu, hiperlaktatemisi ve deliryumu düzeldi. (Plazma rengi hidroksikobalamine bağlı) Hasta sekelsiz taburcu oldu.
Adana Şehir EAH Acil Tıp Kliniğinden Prof. Dr. Salim Satar, Doç. Dr. Müge Gülen ve Uzm. Dr. Selen Sürer Ada’ nın izniyle
