Covid- 19 döneminde kullanılan ilaçların toksitesi konusu, spekülatif tartışmalara neden oldu. Farmakovijilans tedbirleri ve bildirimleri kapsamında pandemi sırasında kullandığımız ilaçların ne kadar yan etkilerinin ve toksik etkilerinin bildirildiğini sizler de merak etmişsinizdir. Circulation dergisinde 10 Haziran 2020’ de yayınlanmış henüz taslak halinde olan bir derleme mevcut.
Lee S. Nguyen ve arkadaşları bu yazıyı (Cardiovascular Toxicities Associated with Hydroxychloroquine and Azithromycin: An Analysis of the World Health Organization Pharmacovigilance Database) Covid- 19 döneminde kullanılan ilaçların yıllardır bildirilmiş advers etkilerini Farmakovijilans veritabanlarını tarayarak hazırlamışlar. Yazarların amacı; özellikle Covid-19 pnömonisinde kullanılan Hidroksiklorokin ve Azitromisin ilaçlarının birlikte veya tek başına kullanımlarının ne sıklıkta kardiyotoksik etkilere sebep olduğunu saptamak. Bu retrospektif gözlemsel çalışma için kullanılan VigiBase®; WHO tarafından kullanılan bir veritabanıdır ve 130 ülkeden 21 milyon veriyi kapsamaktadır. Bu iki ilacın tek veya kombine kullanımı için tarama yapmışlar (clinicaltrials.gov identifier NCT04314817). Veriler Kasım 1967 ve 1 Mart 2020 arasındaki zaman dönemini kapsıyor.
Figür 1: VigiBase® akış şeması
Veritabanlarından çektikleri 76,822 istenmeyen advers etkide Hidroksiklorokin monoterapisi, 89,692 advers etkide Azitromisin monoterapisi ve 607 advers etki vakasında ise kombine tedavi kullanıldığını saptamışlar. Taranan total advers etki sayısı ise 21,275,867 VigiBase® bildirisi olarak dikkat çekmekte. Birden çok ilaç kullanılan vakalarda Hidroksiklorokin şüphe edilen madde olarak 21,808/76,822 (%28.4) ve Azitromisin 54,533/ 89,692 (%60.8) vakada bildirilmiş.
Figür 2: Yıllara göre Hidroksiklorokin ve Azitromisin için ilaç yan etki (ADR) bildirimleri (1)
Yazı çok kısa ve tüm verileri eksik hazırlanmış. Vakalarda ne gibi advers etkiler olduğu net değil. Azitromisin alan 480 hastada ve Hidroksiklorokin alan 136 hastada QT uzaması ve/veya Torsades-de-Pointes (TdP/VT) gibi ventriküler taşikardiler tespit edilmiş. Azitromisin alan 223 hastada uzamış QT 223 ve 257 vakada TdP/VT ise 257 hastada tespit edilmiş. Hidroksiklorokin alan 136 hastanın 53’ ünde uzamış QT ve 83’ ünde TdP/VT tespit edilmiş. Hidroksiklorokin alan hastalarda AV blok veya dal blokları (n=75, IC025=1.04) ve kalp yetmezliği de tespit etmişler (n=203, IC025=0.06). Başka bir yan etki ise rapor edilmemiş.
Figür 3: Hidroksiklorokin (A) ve Azitromisin (B) için bildirilmiş kardiyak yan etkiler (ADR) (1)
Her iki ilaç karşılaştırıldığında; Azitromisine bağlı gelişen kardiyak advers etkilerin Hidroksiklorokinden daha sık olduğu tespit edilmiş. Azitromisine bağlı gelişen uzamış QT2li vaka sayısı 736/ 89,085 (%0.8) iken, Hidroksiklorokinde bu sayı 263/ 76,215 (0.3%) (ROR=2.36, %95 CI=2.05-2.71) olarak gözlenmiş. Kombine tedavide oran daha da artmakta. Monoterapide 999/165,300 (%0.6) olan oranın, kombine terapide 9/ 607 (%1.5) düzeyinlerine kadar yükseldiği ortaya çıkmış (ROR=2.48, %95 CI=1.28- 4.79).
Ölüm oranlarına gelirsek; Hidroksiklorokin alanlar içinde TdP/VT vakalarında mortalite %8.4 (7/83) iken, Azitromisin alanlarda mortalite %20.2 olarak not edilmiş (p<0.001). TdP/VT olmadan QT uzaması olan hastaların Hidroksiklorokin alanlarında ölüm oranı %0 (0/53) iken Azitromisin alanlarda %5.4 (12/223) olarak gözlenmiş (p<0.001).
Figür 4: Hidroksiklorokin ve Azitromisin için; tedavi başlangıcından, kardiyovasküler yan etkilerin (ADR) oluşmasına kadar geçen süre (gün) (1)
Bu yazıda ilaçların advers etkilerin tam olarak neler olduğu açıklanmasa da, Covid- 19 döneminde kullanılan ilaçların toksik etkileri için VigiBase® gibi önemli bir veritabanının özetine dikkat çekiliyor. Veritabanlarını etkili kullanmak ve sağlıklı sonuçlar çıkarmak klinikte çalışan hekimlerin hasta tedavilerini kolaylaştıracaktır. Zaman aralığı olarak pandemi dönemi de bu çalışmalara eklenince Toksikoloji alanında daha da sağlıklı veriler toplanır diye umuyorum.
Kaynaklar
- Lee S. Nguyen et al. Cardiovascular Toxicities Associated with Hydroxychloroquine and Azithromycin: An Analysis of the World Health Organization Pharmacovigilance Database. Circulation. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048238
