Toksikoloji Farkındalık Takımı’mızın (#TFT) bu ayki yazısında Internal and Emergency Medicine dergisinin Ağustos 2022 sayısında yayınlanan “Progress in the management of acute colchicine poisoning in adults” başlıklı yazısını tartışacağız. Bu derlemede kolşisinin farmakokinetik özellikleri, toksisite mekanizmaları, klinik evreleri ve yönetim stratejileri ayrıntılı olarak ele alınmıştır.
Giriş
Kolşisin, Colchicum autumnale ve Gloriosa superba bitkilerinden elde edilen, uzun süredir gut ve çeşitli immünolojik hastalıkların tedavisinde kullanılan doğal bir alkaloiddir. Antiinflamatuar özellikleri nedeniyle Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF), Behçet hastalığı, osteoartrit ve bazı spondiloartropatiler gibi otoinflamatuar hastalıkların yönetiminde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bununla birlikte, kolşisinin terapötik aralığının dar olması ve eliminasyon yarı ömrünün uzun olması, doz aşımı durumlarında ciddi toksisiteye ve mortaliteye yol açabilmektedir. Kolşisin zehirlenmesi sık görülmese de yüksek mortalitesi nedeniyle önemlidir.
Son yıllarda yapılan çalışmalar, kolşisinin COVID-19 hastalarında mortaliteyi ve hastane yatış süresini azaltabileceğini öne sürse de güvenli doz aralığında kalınmadığında zehirlenmelere neden olabilmektedir. Kolşisin zehirlenmesi genellikle istem dışı aşırı doz alımı, yanlış reçetelendirme veya intihar girişimleri sonucunda ortaya çıkar. Akut zehirlenme vakaları; gastrointestinal semptomlar, şok, çoklu organ yetmezliği ve miyelosupresyon gibi ağır klinik tablolarla seyredebilir.
Mevcut literatür incelendiğinde, kolşisin zehirlenmesi için spesifik bir antidot bulunmadığı gibi, standart bir tedavi protokolü de belirlenmiş değildir. Hastaların prognozu, erken tanı ve etkin destekleyici tedavinin sağlanmasına bağlıdır. Bu derlemede, akut kolşisin zehirlenmesi vakalarının klinik yönetimiyle ilgili güncel bilgileri sistematik bir şekilde sunulması amaçlamaktadır.
Farmakolojik Özellikler
Kolşisin, küçük molekül yapısına sahip bir alkaloid olup moleküler ağırlığı 399 Da’dır. En önemli farmakolojik etkisi, nötrofillerin aktivitesini baskılayarak antiinflamatuar etki göstermesidir. Bunun yanı sıra, hücre içi mikrotübül yapılarının işlevini bozarak mitozu engeller ve bu mekanizma hücresel homeostazın korunmasını sekteye uğratarak hücre hasarına yol açabilir.
Kolşisin, oral alımdan kısa bir süre sonra hızla emilir ve geniş bir doku dağılımı gösterir. Özellikle kemik iliği, böbrek, kalp, karaciğer, bağırsak mukozası ve beyin dokusunda yüksek oranda birikir. Metabolizması esas olarak karaciğer hücrelerinde (hepatositlerde) gerçekleşir ve CYP3A4 izoenzimi tarafından 2- ve 3-demetilkolşisine dönüştürülerek metabolize edilir. Daha sonra kolşisin ve metabolitleri safra yoluyla atılır.
Kolşisin, önemli ölçüde enterohepatik dolaşıma girer, bu da vücutta kalma süresini uzatarak toksisite riskini artırabilir. Terapötik dozda dağılım hacmi (Vd) 7-10 L/kg iken, doz aşımı vakalarında 21 L/kg’a kadar ulaşabilir. Bu durum, ilacın neredeyse tüm dokulara yayılabileceğini göstermektedir. Kolşisin, terapötik dozda albumine %10-50 oranında bağlanır. Eliminasyonu ağırlıklı olarak karaciğer üzerinden olup, böbrekler yalnızca toplam kolşisin klerensinin %10-20’sinden sorumludur.
Kolşisinin eliminasyon yarı ömrü sağlıklı bireylerde 9,3 ila 30 saat arasında değişmektedir. Günlük düzenli kolşisin kullanımı sonrasında, plazma seviyeleri birkaç gün içinde denge durumuna (steady-state) ulaşır. Bu durum, uzun eliminasyon yarı ömrü ile uyumludur ve toksisite riskinin birikici olabileceğini gösterir.
Kolşisinin metabolizmasında CYP3A4 enzimi ve P-glikoprotein (P-gp) adlı bir hücresel pompa sistemi kritik rol oynar. P-glikoprotein, enterositlerden ilaçları dışarı atarak gastrointestinal emilimi engeller. Hem CYP3A4 hem de P-glikoprotein, kolşisinin vücuttaki seviyesini belirleyen en önemli faktörlerdir. Dolayısıyla, bu sistemleri inhibe eden veya indükleyen ilaçlar kolşisinin etkinliğini veya toksisitesini etkileyebilir.
Aşağıdaki ilaçlar, CYP3A4 ve P-glikoprotein yoluyla kolşisin toksisitesini etkileyebilecek ajanlar Tablo 1’de gösterilmiştir.
Kolşisin ile birlikte bu ilaçların kullanılması gerektiğinde, doz ayarlaması yapılmalı ve toksisite belirtileri yakından izlenmelidir.
Kolşisin Toksisitesi
Kolşisin, dar terapötik aralığı ve uzun eliminasyon yarı ömrü nedeniyle aşırı doz alımında ciddi toksisiteye yol açabilir. Terapötik doz aralığı 1,2–2,4 mg/gün arasında olup, 2,4 mg/gün’ü aşan alımlar genellikle aşırı doz olarak kabul edilir. Literatürde, 0,5–0,8 mg/kg gibi yüksek dozların ölümcül olabileceği bildirilmiştir. Bununla birlikte, insanlar için kesin bir toksik ve letal doz sınırı net olarak belirlenememiştir.
Kolşisin, hücre içi mikrotübül yapılarında tübülin polimerizasyonunu inhibe ederek mitotik süreci ve hücresel taşıma sistemlerini bozar. Bu etki, özellikle aktif hücre bölünmesi gösteren organlarda belirgin toksisiteye neden olur. Gastrointestinal sistem, kemik iliği ve saç folikülleri gibi hızlı hücre yenilenmesine sahip dokular en çok etkilenen yapılardır.
Aşırı kolşisin alımı, çoklu organ yetmezliği ve hücre bölünmesini engelleyerek doku hasarına neden olabilir. Literatürde, akut kolşisin zehirlenmesine bağlı mortalite oranının %14,3 ile %25,6 arasında değiştiği bildirilmektedir. Özellikle, metabolik asidoz ve çoklu organ yetmezliği gelişen hastalarda mortalite oranı %100’e yakındır.
Klinik Bulgular
Literatürde tanımlandığı üzere, akut kolşisin zehirlenmesi sıklıkla ardışık ve birbirin içine geçmiş üç evrede gelişir:
Evre I (İlk 24 saat): Gastrointestinal mukozal hasar belirgindir ve aşağıdaki semptomlarla kendini gösterir:
- Şiddetli karın ağrısı
- Bulantı ve kusma
- İshal
- Gastrointestinal kanama
Evre II (1-7 gün): Metabolik asidoz, şok, miyelosupresyon ve çoklu organ yetmezliği gelişebilir. Bu dönemde en sık gözlenen komplikasyonlar şunlardır:
- Oligürik böbrek yetmezliği
- Karaciğer yetmezliği
- Solunum yetmezliği
Evre III (7-21 gün): Kemik iliği baskılanmasının düzelmesiyle birlikte organ disfonksiyonlarının geri dönebileceği dönemdir. Ancak hastaların büyük bir kısmı bu evreye ulaşamadan hayatını kaybetmektedir.
Ayrıca derlemede 2001 Ocak ayı ile 2021 Aralık ayı arasında PubMed ve Web of Science’ı içerecek şekilde vaka raporlarını incelemiştir. İncelemede 20 adet kolşisin zehirlenmesi vakasına erişilmiştir.
Buvakaların incelenmesi sonucunda, kolşisin zehirlenmesi geçiren hastaların;
%70’inde gastrointestinal semptomlar ,
%70’inde metabolik,
%75’inde akut böbrek hasarı,
%80’inde akut solunum yetmezliği,
%60’ında hepatotoksisite,
%80’inde akut miyokardiyal hasar,
%50’sinde miyelosupresyon (anemi, lökopeni, trombositopeni) gözlenmiştir.
Akut kolşisin zehirlenmesine bağlı mortalite oranı %50 olarak bildirilmiştir. Vakalarla ilgili ayrıntılı bilgiler için makaleye göz atabilirsiniz.
Tedavi ve Yönetim Stratejileri
Akut kolşisin zehirlenmesi yüksek mortalite oranına sahip olduğu için erken tanı ve hızlı müdahale hayati önem taşır. Kolşisin için spesifik bir antidot bulunmamakta olup, tedavi temel olarak toksin emiliminin önlenmesi, kan temizleme yöntemleri ve destekleyici tedavilere odaklanmaktadır.
1. Kolşisin Emiliminin Önlenmesi
Kolşisin oral alımdan sonra hızlıca emildiğinden, zehirlenme vakalarında mide dekontaminasyonu mümkün olan en kısa sürede yapılmalıdır.
Gastrik lavaj: Kolşisin alımından sonraki ilk 1-2 saat içinde uygulanması önerilmektedir. Özellikle yüksek doz alımlarda etkinliği daha fazladır.
Aktif kömür: Kolşisinin mide-bağırsak sisteminde tutulmasını sağlamak amacıyla uygulanabilir. 5 gram aktif kömür, yaklaşık 10 mg kolşisini bağlayabilir ve toksisiteyi azaltabilir.
Kolşisin, enterohepatik dolaşıma girdiği için tekrarlayan aktif kömür dozları önerilebilir. Bu uygulama, kolşisinin gastrointestinal kanaldan tekrar emilimini önleyerek eliminasyonunu hızlandırabilir.
2. Sıvı Tedavisi
Kolşisin zehirlenmesi, özellikle gastrointestinal kayıplara bağlı dehidratasyon ve elektrolit dengesizliklerine yol açtığı için erken ve agresif sıvı replasmanı gerektirir. Sıvı replasmanı renal fonksiyonları iyileştirerek kolşisisin böbrekten atılımını da arttırmak için önemlidir.
İntravenöz sıvı tedavisi: Hipovolemiye bağlı böbrek yetmezliğini önlemek ve hemodinamik stabiliteyi sağlamak için önemlidir. Dengeli solüsyonlar (Ringerli laktat, Plasma-Lyte) veya salin sık kullanılan sıvılardır. Dengeli solüsyonların kritik hastalarda sıvı elektrolit dengesinde daha faydalı olacağını öngördüren çalışmalar mevcuttur.
Genellikle 2-3 L kristaloidler kritik hastalarda hızlıca replase edilmelidir. Hızlı sıvı yüklemesi pulmoner ödem riskini artırabileceğinden, hastalar yakından izlenmelidir.
3. İntravenöz Lipid Emülsiyon (IVLE) Kullanımı
Kolşisin, lipofilik bir bileşik olduğu için teorik olarak intravenöz lipid emülsiyon tedavisiyle dolaşımdan uzaklaştırılabilir. IVLE’nin temel prensibi, lipofilik toksinleri bağlayarak plazma konsantrasyonunu azaltması ve toksik etkilerini hafifletmesidir. Hayvan çalışmalarında, IVLE’nin kolşisin eliminasyonunu artırabileceği gösterilse de insan ile ilgili çalışma yoktur. Bu konuda efikasite üzerine ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
4. Diürez
Kolşisin eliminasyonu esas olarak karaciğerden gerçekleşse de, böbrekler toplam atılımın yaklaşık %20’sinden sorumludur. Bir retrospektif çalışmalarda diürezin uygulanabileceği belirtilse de yeterli veri bulunmamaktadır. İleri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
5. Kandan eliminasyon yöntemleri
Kolşisin jejunum ve ileumdan hızlıca emilerek 0,5 ile 1,5 saat arasında plazma pik seviyesine ulaşır. Geniş dağılım hacmi ve orta derecede plazma protein bağlanması nedeniyle klasik hemodiyaliz ile etkin şekilde temizlenemez. Ancak bazı kan temizleme teknikleri potansiyel faydalar sağlayabilir:
a) Plazma Değişimi (Plasma Exchange, PE)
Plazma değişimi, toksik metabolitleri uzaklaştırmak ve koagülopatiyi düzeltmek için uygulanabilir. Erken dönemde başlandığında, çoklu organ yetmezliği gelişen hastalarda faydalı olabileceği düşünülmektedir. Ancak, plazmadan uzaklaştırılan kolşisinin dokulardan tekrar kana geçmesi nedeniyle etkinliği sınırlıdır.
b) Sürekli Venovenöz Hemodiyafiltrasyon (CVVHDF)
CVVHDF, elektrolit ve asit-baz dengesi bozulmuş hastalarda destekleyici bir tedavi olarak önerilmektedir.
Böbrek yetmezliği gelişen ve sıvı yükü olan hastalarda faydalı olabilir.
6. Ekstrakorporeal Yaşam Desteği (ECLS/ECMO)
Şok, kardiyojenik disfonksiyon veya refrakter hipoksemi gelişen hastalarda ECMO önerilebilir. ECMO, çoklu organ yetmezliği gelişen hastalarda oksijenizasyonu artırarak hayatta kalma oranlarını yükseltebilir.
7. Hematopoetik Destek ve Transfüzyon
Kolşisin kaynaklı miyelosupresyon, ciddi sepsise ve kanama komplikasyonlarına yol açabilir.
Lökopeni gelişen hastalara granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) verilebilir.
Trombosit sayısı <20 × 10⁹/L olan hastalara trombosit transfüzyonu önerilir.
Hb <6 g/dL ise eritrosit süspansiyonu transfüzyonu yapılmalıdır.
Plazma fibrinojen konsantrasyonu 1,5 g/L’nin altına düşmesi halide replase edilmelidir.
Koagülopati ve dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) gelişen hastalarda, taze donmuş plazma ve fibrinojen replasmanı uygulanabilir.
8. Antimikrobiyal Tedavi
Kolşisin zehirlenmesi sonrasında lökopeni geliştiği için sekonder enfeksiyon riski artar.
Profilaktik antibiyotik kullanımı önerilmese de sepsis şüphesi veya pozitif kültür varlığında ampirik antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. Kültür sonuçlarının çıkması günler aldığı için klinik ve laboratuvar (C-reaktif protein ve prokalsitonin seviyeleri) de değerlendirmenin bir parçası olmalıdır.
Mantar enfeksiyonu gelişme riski bulunan hastalarda antifungal tedavi düşünülebilir.
9. N-Asetilsistein (NAC) ve Oksidatif Hasarın Önlenmesi
Kolşisin, oksidatif stres yoluyla hücre hasarına neden olur. N-Asetilsistein (NAC), hücresel hasarı önleyici etkileri nedeniyle kullanılabilir.
10. Potansiyel Antidotlar
Günümüzde kolşisin zehirlenmesi için onaylanmış bir antidot bulunmamaktadır, ancak bazı deneysel yaklaşımlar umut vadetmektedir:
Kolşisin-spesifik antikor fragmanları (Fab): Kolşisine yüksek afinite ile bağlanarak eliminasyonunu artırabilir.
Engineered lipocalin (Lcn2): Kolşisini bağlayarak toksisitesini azaltabilecek yeni bir yaklaşım olarak öne sürülmektedir.
Bu ajanların etkinliği henüz klinik çalışmalarda yeterince kanıtlanmamıştır.
Sonuç ve Özet
Özetle, yüksek mortalite oranına sahip olan kolşisin zehirlenmesi nadir görülen ancak hayatı tehdit eden bir durumdur. Kolşisin doz aşımı olan hastalar, öncelikle gastrointestinal bozukluklarla başvurabilir ve bunu çoklu organ yetmezliği, miyelosupresyon, şok ve asit-baz dengesi bozuklukları takip edebilir.
Erken dönemde gastrik lavaj ve çoklu doz aktif kömür uygulaması, kolşisinin gastrointestinal sistemden uzaklaştırılması için tekrar edilebilir ve kullanılabilir. Sıvı desteği, böbrekler aracılığıyla kolşisinin eliminasyonunu teşvik edebilir. Erken dönemde plazma değişimi (PE) ile sürekli venovenöz hemodiyafiltrasyonun (CVVHDF) kombinasyonu, prognozu iyileştirebilir.
Ekstrakorporeal yaşam desteği (ECMO) ölümcül kolşisin zehirlenmesi vakalarında önemli bir destekleyici tedavi olarak önerilebilir.
G-CSF, nötropeni ve trombositopeninin şiddetini azaltabilir ve süresini kısaltabilir. N-asetilsistein (NAC), kolşisin kaynaklı oksidatif stresin neden olduğu hücresel hasarı iyileştirebilir.
Kolşisin-spesifik antikor fragmanları (Fab) ve engineered lipcalin (Lcn2), kolşisinin toksik etkilerini tersine çevirebilecek potansiyel antidotlar olabilir.
Burada belirtilen yöntemlerin etkinliğini doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Kaynaklar
- Wu J, Liu Z. Progress in the management of acute colchicine poisoning in adults. Intern Emerg Med. 2022 Oct;17(7):2069-2081. doi: 10.1007/s11739-022-03079-6. Epub 2022 Aug 26. PMID: 36028733; PMCID: PMC9417090.
