151

Hipertansiyonun global prevalansı oldukça yüksek olup, Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) gebe olmayan yetişkinlerin en sık poliklinik başvurularının ve kronik reçetelerinin sebebi olan bir hastalıktır. Çok büyük bir kısmı birincil hipertansiyon olan hastaların yaş, obezite, aile öyküsü, çevresel faktörler gibi birçok risk faktörü olup sebeplerinin anlaşılması için birçok araştırma yapılmakta. Bu inceleme, “Arsenic, cadmium, and mercury-induced hypertension: mechanisms and epidemiological findings”¹ isimli derleme üzerinden bir inceleme yazısı olarak devam edecektir.

Giriş

Hipertansiyon, dünyada yaklaşık 1 milyar insanı etkileyen ve yılda 9,4 milyon ölüme sebep olan bir hastalıktır. Dolayısıyla bu kadar yaygın ve sağlığı olumsuz etkileyen hastalıkla ilgili araştırmalar daima popülerliğini korumaktadır. Risk faktörleri tanımlamak, hastalığı önlemek açısından oldukça önemlidir. Yazımızda tartışacağımız gibi arsenik (As), kadmiyum (Cd) ve cıva (Hg) gibi toksik elementlerin kan basıncının artmasına sebep olduğu düşünülmektedir. Bu yönde araştırmalar sayısını artırırken altta yatan mekanizmalara ilişkin veriler hala yetersiz kalmaktadır. As, Cd ve Hg’ya maruz kalmanın iki ana yolu olduğu düşünülmektedir:

• Akut oral alım ya da endüstriyel bir kazada açığa çıkan havadaki partiküllere/gazlı bileşiklere akut olarak yüksek seviyelerde maruz kalınabilmektedir.
• Sigara içmek veya gıda alımı yoluyla olduğu gibi, kronik olarak düşük seviyelerde de maruz kalınabilmektedir.

Toksikokinetik ve sağlığa olumsuz etkileri

Cıva farklı kimyasal formlarda meydana gelen tehlikeli bir kirletici olup: temel Hg (Hg°), inorganik Hg bileşikleri (Hg⁺²) ve metil cıva (MeHg) gibi organik Hg bileşikleri olabilir. İnhalasyon yolu göz önüne alındığında, Hg°’nin akciğerde emilimi yaklaşık %80’dir. Hg° kanda çözünür ve etkin olarak akciğerlerden, Hg⁺² ise ağırlıklı olarak idrar ile atılır. İnorganik cıva maruz kalımının tespitinde idrarda cıva düzeyi bakmak bu sebeple güvenilir bir yöntemdir. Kan dolaşımından, MeHg tüm dokulara dağıtılır ve metal eliminasyonu, GS-HgCH3 kompleksleri oluşturan doğrudan bir kimyasal etkileşimle MeHg’ye bağlanan indirgenmiş glutatyon (GSH) ve küçük moleküler ağırlıklı tiyol gruplarına bağlı bir süreç olan safra ile atılır.

Yan etkilerinin yanı sıra, cıvaya akut maruz kalım; dispne, öksürük, göğüs ağrısı, pulmoner infiltrasyon, bulantı ve kusma ile giden ciddi semptomlara sebep olur. Kronik maruz kalımda  ise pek çok sistem tutulur ve maruz kalınan madde ve süreye göre etkilenimler değişkenlik gösterir. Hg⁰ ve inorganik Hg renal disfonksiyona sebep olur. MeHg’ya bağlı olarak ciddi santral sinir sistemi (SSS) etkilenimi görülebilir. Bu etkilenim sonrası konuşma, yürüme, işitme, görme bozuklukları, periferik nöropati, parestezi ve ataksi görülebilir.

Birçok çalışma Cıva ilişkili kardiyovasküler sistem etkilenmesi ve hipertansiyon ilişkisini önerme olarak sunmuştur ancak mekanizması konusunda bir fikir birliği henüz sağlanmamıştır.

Kadmiyum; inhalasyon, ağız veya cilt yoluyla sırasıyla yaklaşık %25, %1-10 ve <%1 oranlarında emilir. En yaygın olarak sigara içme ve kontamine olmuş yiyecek ve içeceklerin tüketilmesiyle alınır. Emilim sonrasında vücutta dağılır, en yüksek konsantrasyonlar karaciğer ve böbrekte tespit edilmiştir. Kadmiyum emildikten sonra idrar ve gayta yoluyla çok yavaş itrah edilir. Önemli biyobirikim potansiyeli ve Cd’un uzun biyolojik yarı ömrü nedeniyle, maruz kalımdan yıllar sonra olumsuz etkiler ortaya çıkabilir. Kronik Cd maruz kalımı sonucu, böbrek ve karaciğer fonksiyon bozuklukları, osteoporoz ve bazı kanser tipleri ortaya çıkabilir. Kadmiyumun hipertansiyon ile ilgili mekanizmaları hala aydınlatılamamıştır.

Arsenik çevrede hem inorganik hem de organik formlarda bulunur ve her form farklı değerlik durumları gösterebilir. Form ve değerlik durumu, bu metaloidin toksisitesinden doğrudan sorumludur. İnorganik formlar organik olanlardan daha zehirlidir: As⁺³, As⁺⁵‘ten daha zehirlidir, bunu monometilarsonik asit (MMA) ve dimetilarsinik asit (DMA) takip eder. Arsenobetain ve arsenokolin gibi bazı organik As formları deniz ürünlerinde bulunurlar ve toksik olmadıkları düşünülmektedir. Solunan havadaki As tozlarının ve dumanlarının %30-34’ü civarı akciğerlerde emilerek inorganik arseniğe maruz kalınabilir. Ayrıca oral alımı takiben yaklaşık %95 oranında inorganik arsenik emilimi olduğu görülmüştür. Benzer şekilde organik As formları (MMA, DMA) da %75-85 oranında gastrointestinal yoldan emilir. Emildikten sonra As tüm vücuda dağılır özellikle tırnaklı ve saçlı deride çokça bulunur. Arsenik maruziyetine bağlı cilt, kardiyovasküler ve solunumsal semptomlar görülebilir. Bulantı, kusma, ishal oral maruziyetler sonrası sık görülür. Zehirlenme sonrasında ensefalopati, nörodavranışsal değişiklikler, aşırı düşük doğum ağırlığı, ölü doğum ve erken doğum olguları da bildirilmiştir.

Cıva ve kadmiyuma göre arsenik ilişkili hipertansiyon literatürde daha yeni bir konudur. Altta yatan mekanizmalar henüz yeterli olarak aydınlatılamamıştır.

Hipertansiyon ilişkili mekanizmalar

Oksidatif Stres

Reaktif oksijen radikalleri sürekli üretilmektedir fakat organizmanın normal regülatüer aktiviteleri sonucu intra ve ekstraselüler mekanizmalar ile efektif bir şekilde eliminasyonu sağlanır. Oksidatif stres ise, reaktif oksijen ürünleri üretimi ve antioksidan savunma arasındaki dengesizlik nedeniyle oluşur. Bu kararsız moleküller, lipidler, proteinler ve DNA gibi biyolojik makromoleküllerle etkileşerek yapısal değişikliklerin yanı sıra fonksiyonel anormalliklere yol açar. Oksidatif stresin Hg-, Cd- ve As aracılı kardiyovasküler toksisite ile ilişkili kritik bir mekanizma olması ve ayrıca hipertansiyon gelişimine katkıda bulunması dikkat çekicidir. Hg’nın oksidatif stresi aşağıdaki mekanizmalar ile indüklediği varsayılmaktadır:

• Hg, hidrojen peroksit (H₂O₂), süperoksit anyonu (O₂⁻), hidroksil radikali (OH) gibi reaktif oksijen ürünleri üretimini arttırmaktadır.
• Hg, tiol içeren moleküllere (sistein ve indirgenmiş glutatyon) yüksek afiniteyle bağlanır. Bu bileşikler reaktif oksijen radikallerinin esas temizleyicilerindendir. Cıva ve GSH’ın sulfidril grupları arasındaki etkileşimler antioksidan miktarında azalmaya sebep olur.
• Selenyum (Se), daha az toksik olan Hg-selenid adlı çözünmeyen bir kompleks üreterek Hg’nın bazı olumsuz etkilerini antagonize eder. Fakat bu kompleks oluşumu sırasında, selenyum tüketildiği için glutatyon peroksidaz enzimi için kofaktör olan, kullanılabilir Se miktarında azalmaya neden olur. Dolayısıyla hidrojen peroksit ve lipit peroksit için önemli bir temizleyici kofaktör olan glutatyon peroksitin işlevselliğinin azalmasına ve reaktif oksijen radikallerinin artmasına neden olur.

MeHg’nın düşük dozları bile, malondialdehit seviyelerini arttırdığı, glutatyonu tükettiği ve katalaz aktivitesini azalttığı ve bunlara bağlı hipertansiyon eşlik ettiği gösterilmiştir. MeHg’nın, sıçanlarda ve düşük selenyum ve E vitamini takviyesi uygulanan kemirgenlerde idrar F2-izoprostan düzeylerini önemli ölçüde arttırdığı ve bu hayvanlarda ateroskleroz riskini arttırdığı bulunmuştur. Ayrıca, MeHg, tüm diyet gruplarında paroksonaz-1 aktivitesini (önemli bir antiaterosklerotik faktör) azaltır ve serum oksitlenmiş LDL seviyelerini arttırır. Bu nedenle kanıtlar, MeHg maruz kalımı ile artmış kardiyovasküler hastalık oluşum riski arasındaki ilişki için mekanik bir açıklama olarak gösterilmektedir.

Oksidatif stres ayrıca Cd’un neden olduğu hipertansiyon ile ilgili bir mekanizmadır. Cd, serbest oksijen ürünleri oluşumunu şu şekilde indükleyebilir:

• O2^– üretimini arttırmak,
• Antioksidan savunma sistemlerinin azaltılması (SH gruplarıyla etkileşime girerek ve dolayısıyla GSH düzeylerini azaltarak veya antioksidan enzim aktiviteleri için gerekli olan bazı temel metallere müdahale ederek),
• Membran bütünlüğü ve yağ asidi kompozisyon değişiklikleri nedeniyle hücrelerin oksidatif saldırıya duyarlılığının arttırılması.

 

Pro-oksidanlardaki dengesizlik, sitokinlerin ve adezyon moleküllerinin salgılanmasını arttırır, böylece monositlerin endotel yüzeyine alınmasını ve yapışmasını kolaylaştırır. Gerçekten de, lökositlerin intimal tabakaya yapışması ve göçü, aterojenezin başlamasını tetikleyen bir mekanizmadır.

Oksidatif stres, cıva ve kadmiyum da olduğu gibi As’e bağlı hipertansiyonun da mekanizmalarından biridir. Yang ve arkadaşları,² içme suyunda 50 mg/L sodyum arsenit veya arsenat ile tedavi edilen erkek sıçanlarla bir çalışma yürütmüş ve arsenit veya arsenat alan sıçanlarda kan basıncında bir yükselmenin yanı sıra karaciğer oksidatif stres biyobelirteçlerinde önemli değişiklikler bulmuştur. Süperoksit dismutazın (SOD) aktivitesi, kontrol veya arsenat alan hayvanlara kıyasla arsenit ile muamele edilenlerde daha düşük saptanmış. Öte yandan, kontrollere kıyasla arsenat veya arsenite maruz kalan sıçanlarda glutatyon peroksidaz ve katalaz aktivitelerinde artış ve malondialdehit seviyelerinde artış görülmüştür.

Endotelyal disfonksiyon

Nitrik oksit

Nitrik oksit (NO) endotel tarafından üretilen, gaz formunda, küçük, lipofilik bir vasküler medyatördür. NO güçlü bir vazodilatör olup, vasküler bazal tonusun sağlanmasında, platelet agregasyonunda, lökosit adezyonunda ve düz kas proliferasyonunda rol oynar. Normal kan basıncının sağlanmasında endojen NO önemli rol oynamaktadır.

Toksik element maruz kalımı sonrası oksidatif stres ile ortaya çıkan serbest radikaller NO miktarını ve NO sentetazı baskılar ve endotel vazodilatasyon cevabını baskılayarak vazokonstrüksiyona neden olur. Grotto ve arkadaşları³, MeHg’nın NO seviyeleri üzerindeki olumsuz etkilerini tanımlamıştır. MeHg’ya maruz kalan grupta NO düzeylerinin kontrol grubuna göre anlamlı derecede düştüğünü görmüşlerdir. Ek olarak, sistolik kan basıncı ile NO seviyeleri arasında negatif bir korelasyon gözlemlenmiş olup, sistolik kan basıncı ve lipid peroksidasyonu arasında pozitif korelasyon bulunmuştur.

Endotelyal NOS (eNOS) ekspresyonu, ACh ile indüklenen gevşemedeki bozulmanın da eNOS’un aracılık edip etmediğini doğrulamak için incelenmiş ve Cd’a maruz kalan sıçanlarda eNOS protein ekspresyonunun azaldığı bulunmuş ve kontrol grubuna göre daha düşük NO seviyeleri tespit edilmiştir.

Bu mekanizmalara ek olarak; aortta bulunan cGMP seviyelerinin As ile ciddi anlamda azaldığı görülmüştür. Ayrıca As⁺³, sıçanlarda bazal kan basıncı üzerinde belirgin bir etki göstermediği izlenmiştir. Tersine, farelere As⁺³ tedavisinden 2 saat sonra ACh infüze edildiğinde, ACh’e karşı hipotansif tepkiler bozulduğu bulunmuştur.

Katekolaminler ve İyon Kanalları

Katekolaminler; noradrenalin ve adrenalin nörotransmitter ve hormon olarak vasokonstrüksiyonu sağlayıp hipertansiyon patofizyolojisinde kritik role sahiptirler. Ayrıca adrenerjik reseptörlere bağlanarak damar ve kalp hücrelerindeki hücre içi kalsiyum artışında rol oynarlar.

As ve Cd’un sıçanlarda kalp, böbrek, aort, karaciğer ve akciğerdeki katekolaminlerin metabolizmasını in vitro ve in vivo olarak değiştirdiğini gösterilmiştir. Ayrıca monoamin oksidaz (MAO) ve katekol-o-metiltransferaz (COMT) enzimlerinin inhibisyonuna neden olarak bunun da vasküler düz kas dokusunda katekolaminlerin yarı ömrünü arttırıp, yüksek vazokonstrüksiyona katkı sağladığı ifade edilmiştir.

Renin Anjiyotensin Sistemi (RAS)

Renin anjiyotensin sistemi kan basıncı düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır. Toksik elementlerin ACE aktivitesini arttırarak arteryel kan basıncını arttırabileceği düşünülmektedir. Öyle ki; Hg, ACE enzimi üzerindeki sülfidril grubuyla etkileşime geçerek enzim aktivitesini arttırıp kan basıncını artırır. Cıva ile RAS sistemindeki bozukluk vasküler etkilenimin yanından direkt olarak böbrek etkilenimine de sebep olur. Carmignani ve ark.⁴ 180 gün boyunca HgCl₂’e maruz kalan sıçanlarda sistolik ve diyastolik kan basıncında artma ile birlikte renal toksisite de sergilediğini bildirmişlerdir.

Cıvaya benzer şekilde akut Cd’a maruz kalım durumunda da endotel disfonksiyonu gelişerek periferik direnç artırmakta ve hipertansiyonla sonuçlanmaktadır. Bu duruma renin anjiyotensin sisteminin aktifleşmesi de eşlik etmesi olasıdır. Ancak 1997 yılında Nath ve Vivek’in⁵ yaptığı çalışmada erkek sıçanlarda kadmiyum asetat maruz kalımının plazma renin seviyesinde artışa sebep olmadan hipertansiyona sebep olduğu gösterilmiştir. Arsenik ile ilgili çalışmaların bazılarında renin anjiyotensin sistemine etki ettiği, bazılarında ise herhangi bir etkisinin olmadığını öne sürmüşler, net bir konsensus sağlanamamış.

Epidemiyolojik Çalışmalar

Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi’nde (1999–2000) doğurganlık çağındaki toplam 1240 kadın, toplam kan Hg ve kan basıncı düzeyleri açısından incelenmiştir. Bu çalışmanın verileri, ortalama Hg seviyelerinin sistolik ve diyastolik kan basıncı değerlerindeki değişikliklerle ilişkili olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, yaş, ırk, gelir, vücut kütle indeksine göre sodyum, potasyum, toplam enerji ve balık tüketimi hesabı için çok değişkenli modeller kullanılmıştır. Balık tüketmeyen kişilerde cıvadaki her 1.3 mikrogram/Litre artış için sistolik kan basıncında 1,83 mmHg’lık (%95 GA: 0,36-3,3) artış saptanmıştır. Balık tüketen kişiler arasında kan Hg düzeylerinin anlamlı bir etkisi bulunmamıştır. Bu bulgular, balık alımının, Hg’nın kan basıncı üzerindeki olumsuz etkilerini geri çevirdiğini düşündürtmektedir.⁶

Kore Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi’nden (KNHANES) 2005 yılında yapılan bir çalışmada, Cd maruziyeti yüksek sistolik, diyastolik ve ortalama kan basınçları ile pozitif olarak ilişkilendirilmiştir. Kan basıncı yüksek olan hastalarda kan Cd seviyeleri yüksek bulunmuştur.⁷

Son Söz

Bu derlemede özetlenen deneysel çalışmalarda, toksik elementler olan As, Cd ve Hg’nın hipertansiyonu indükleyebileceği ana mekanizmaları gösterilmeye çalışılmıştır. Sonuç olarak; Hg, Cd ve As maruz kalımı ve hipertansiyon gelişimi ile ilgili epidemiyolojik çalışmaların bulgularıyla ilgili çelişkili sonuçlar olduğu açıktır. Bunun olası bir açıklaması, seçilen maruz kalma biyobelirteçleriyle ilgili olabilir, bazı çalışmalarda kan veya idrar Hg seviyeleri kullanılırken, diğer araştırmacılar, hipertansiyon ile olası ilişkiyi göstermek amacıyla saç veya ayak tırnaklarında Hg seviyeleri kullanımını önermiştir. Bununla birlikte, saç ve tırnak verilerinin yorumlanmasının çeşitli sınırlamaları olduğu ve hala metal maruz kalımında biyoizlemede uygun matrisler olarak kabul edilecek referans değerlerinden yoksun olduğu iyi bilinmektedir. Epidemiyolojik çalışmalar arasındaki çelişkili verilerin bir başka nedeni ise sigara içme alışkanlıkları, obezite, alkol, sosyoekonomik durum, yaş ve cinsiyet gibi potansiyel karıştırıcı faktörlerin etkisinin dikkate alınmaması olabilir. Kesitsel epidemiyolojik çalışmalar arasındaki diğer yaygın sınırlama, maruz kalım zaman içinde belirli bir noktada ölçüldüğünden, tespit edilemeyen olayların zamansal sırası ile ilgilidir. Ayrıca, insanların çevresel veya mesleki ortamlarda toksik maddelere maruz kalması karmaşıktır ve genellikle birden fazla toksik madde ve birden çok faktör içermektedir.

Kaynaklar

1. A. da Cunha Martins, M.F.H. Carneiro, D. Grotto, J.A. Adeyemi, F. Barbosa, Arsenic, cadmium, and mercury-induced hypertension: mechanisms and epidemiological findings, J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 21 (2018) 61–82. https://doi.org/10.1080/10937404.2018.1432025.
2. H.T. Yang, H.J. Chou, B.C. Han, S.Y. Huang, Lifelong inorganic arsenic compounds consumption affected blood pressure in rats, Food Chem Toxicol. 45 (2007) 2479–2487. https://doi.org/10.1016/J.FCT.2007.05.024.
3. D. Grotto, M.M. de Castro, G.R.M. Barcelos, S.C. Garcia, F. Barbosa, Low level and sub-chronic exposure to methylmercury induces hypertension in rats: nitric oxide depletion and oxidative damage as possible mechanisms, Arch Toxicol. 83 (2009) 653–662. https://doi.org/10.1007/S00204-009-0437-8.
4. M. Carmignani, P. Boscolo, L. Artese, G. del Rosso, G. Porcelli, M. Felaco, A.R. Volpe, G. Giuliano, Renal mechanisms in the cardiovascular effects of chronic exposure to inorganic mercury in rats., British Journal of Industrial Medicine. 49 (1992) 226. https://doi.org/10.1136/OEM.49.4.226.
5. P.V. Nath, T. Vivek, Effect of repeated administration of cadmium, captopril and its combination on plasma renin activity in rats, Pharmacol Res. 36 (1997) 411–414. https://doi.org/10.1006/PHRS.1997.0248.
6. S. Vupputuri, M.P. Longnecker, J.L. Daniels, X. Guo, D.P. Sandler, Blood mercury level and blood pressure among US women: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2000, Environ Res. 97 (2005) 195–200. https://doi.org/10.1016/J.ENVRES.2004.05.001.
7. M.S. Lee, S.K. Park, H. Hu, S. Lee, Cadmium exposure and cardiovascular disease in the 2005 Korea National Health and Nutrition Examination Survey, Environ Res. 111 (2011) 171–176. https://doi.org/10.1016/J.ENVRES.2010.10.006.