Pestisit Maruziyeti, Güvenlik Meseleleri ve Risk Değerlendirme Göstergeleri

by Sefer ÖZGÜR 3 Ocak 2021

written by Sefer ÖZGÜR

Tarım üretiminde haşerelerden doğacak hasarı, hastalıkları, yabani otları ve diğer bitki merkezli patojenleri önlemek ya da kontrol altına almak, verim kaybını önlemek ve yüksek kalitede ürün elde edebilmek için haşere ilacı kullanımı yaygındır. Haşere ilaçlarının insan sağlığına ve çevreye etkisini minimuma indirmek için katı düzenlemeler yapılmasına rağmen bu ilaçlara mesleki maruziyet, mahsül ve içme suyuna karışmasıyla ilgili ciddi şüpheler oluşmuş durumda. Bu yazımda; Damalas ve ark. ‘International Journal of Environmental Research and Public Health’ dergisinde yayınlanmış ‘Pestisit maruziyeti, güvenlik meseleleri ve risk değerlendirme göstergeleri’ isimli derlemesi üzerinden konunun önemli noktalarının altını çizmeyi hedeflemekteyim.

Haşere ilaçlarına mesleki maruziyet sıklıkla tarla, sera, endüstriyel üretim ve evlerde yapılan haşere ilaçlama şirketlerinde çalışan emekçilerde sıklıkla görülmektedir. Genel popülasyonun haşere ilacına maruziyeti sıklıkla bu ilacın kalıntı yaptığı besinle ve içme suyuyla olmakla beraber evlerde de maruziyet olmaktadır. Çevre üzerinde yan etkilerini (sızıntı, sürüklenme ve akış yoluyla su, toprak ve hava kirliliği ve doğal yaşam, balıklar, bitkiler ve hedef dışı organizmalara verilen zarar) etkileyen faktörler ilacın toksisitesi, uygulama esnasında alınan önlemler, uygulanan dozaj, toprak kolloidlerinin tarafından emilim, uygulama sonrası oluşan hava şartları ve ilacın doğada ne kadar kalıcı olduğudur. Haşere ilaçlarının insan sağlığı ve çevreye olan risk değenlendirmesini yapmanın kolay ve tutarlı bir iş olmamasının sebebi maruziyet periyot ve seviyelerinin değişkenliği, kullanılan ilaç türleri (toksisite ve kalıcılık) ve uygulama yapılan bölgenin çevresel karakteristikleridir.

Ayrıca kullanılan kriterlerin sayısı ve insan sağlığını riske atacak yan etkileri değerlendirme amaçlı yapılan uygulamalar şu anda onaylı ve kullanılmakta olan ilaçların ve onay bekleyen yeni ilaçların tanımlamalarını etkileyebilir. Bu nedenle haşere ilacının potansiyel tehlikelerini öngörmek ve insan sağlığı ve çevre üzerindeki etkilerini azaltmak için güvenirliliği yüksek araç ve tekniklere ihtiyaç duyulmaktadır. Diğer yandan haşere ilaçlarına ihtiyaç duymayan alternatif hasat yöntemlerinin uygulanması, farklı sistemlerle ve yüksek güvenlikle yeni tip haşere ilaçlarının üretimi ve halihazırda kullanılmakta olan haşere ilaçlarının daha güvenli hale getirilmesi (mikrokapsül süspansiyon vb.) tarım anlamında olumsuz etkilerini ve özellikle toksik etkilerini azaltabilir. Ek olarak uygulamanın bütün aşamalarında uygun ekipman kullanılması ve bütün tedbirlerin alınması çalışanın haşere ilacına maruziyetini ve çevre üzerindeki olumsuz etkilerini minimuma indirebilir.

Haşere İlaçları

Tarım odaklı üretim yapan bir çok sektörde haşerelerden doğan kayıpları önlemek, verim ve kaliteyi artırmak, müşterilere görüntü anlamında güzel ürünler çıkarmak amacıyla haşere ilaçlarının kullanımı yaygındır. Haşere ilaçları bir yiyeceğin besin değerini arttırabilir ve bazen daha güvenli hale getirebilir. Haşere ilaçlarının birçok artısının olmasına karşın bu özellikler halk tarafından bilinmemektedir. Bu açıdan haşere ilaçları ekonomik, emekten tasarruf ettiren ve tarım ürünleri sektöründe verimli bir araç olarak görülebilir. Popülaritesi ve yaygın kullanımına rağmen uygulama öncesi ilacın hazırlığını yapan, uygulayan, uygulama yapılmış tarlada çalışan emekçilerin maruziyeti ve yaşam alanlarındaki yiyecek ve içme suyuna temasından dolayı endişeler artmış durumdadır. Bu uygulamalar birkaç tesadüfi zehirlenmeye, hatta düzenli ilaçlama yapan emekçilere kısa veya uzun vadede ciddi sağlık sorunları yaratmış, ayrıca çevreye negatif etkiler de bırakmıştır.

Henüz gelişmekte olan ülkelerde tarla emekçileri, gelişmiş ülkelerde yasaklanmış ya da kısıtlanmış toksik kimyasal kullanımından, yanlış uygulama teknikleri, bakımsız ya da yanlış ekipman kullanımı, yetersiz depolama alanı ve eski ilaç saklama varillerinin yemek ve su depolanması amaçlı kullanımı gibi sebeplerden yüksek risklerde maruziyet yaşamaktadır. Elbette bu ilaçlara maruz kalmak özellikle tarımsal çalışma alanlarında sürekli bir sağlık riski. Doğası gereği birçok haşere ilacı öldürme amaçlı tasarlanmasından kaynaklı yüksek derecede toksisite gösterirler, bu yüzden de risk oluşturmaktadır. Bu sebepleri göz önüne aldığımızda haşere ilaçlarının kullanımı yalnızca insan sağlığı üzerindeki potansiyel etkileri haricinde doğal yaşam ve ekosisteme olan etkileri hakkında da endişeler oluşturmaktadır. Sıklıkla böceklerin yaşamasına yardımcı olan canlıların da ölümüne sebep olarak haşere ilaçlarına daha dirençli haşerelerin oluşumuna sebep olur. Bunun sebebi de kullanıcıların haşere ilacının risklerinden, doğru uygulama tekniklerinden ve gerekli önlemler hakkında yetersiz bilgiye sahip olmasından kaynaklıdır. Haşere ilacının zararlı etkileri hakkında yeterli bilgiye sahip olan çiftçiler dahi uygulama konusunda yetersiz kalabiliyorlar.

Haşere ilaçlarının belli bir kesinlikte ve minimal riskte çalışması için üretilmiş olmasına rağmen yapılan çalışmaların sonuçları bu özellikleri desteklememekte. Haşere ilaçları için oluşturulan toksisite referans seviyeleri kesin olmamakla beraber belli bir standarda ulaşmak amacıyla yapılmış olmasına karşın ne bütün koşullar altında kullanımının tamamen güvenli olduğunu, ne de varsayımsal durumlarda kesin olarak performasını öngörebileceğimizi bilemeyiz. Bilimsel araştırmalar, mevcut olan araçlar ve tekniklerle kısıtlı ve yeni gelişmeler sürekli kabiliyetlerimizi yeniden tanımlamaktadır. Haşere ilaçlarının toksisitesi hakkında birçok çalışma olmasına karşın, bu çalışmalardaki araştırma eksikleri uzun vadede sağlığa ve çevreye etkisi hakkında belirsizlik oluşturmakta. Bu çelişkili sonuçlara dayanarak, bilim adamları ve halkın gerçek, öngörülen ve algılanan insan sağlığı(çalışan maruziyeti ve besinlerin üzerindeki kalıntılardan etkilenen tüketici) ve çevre(hava ve su kirliliği, hedef dışı organizmaların tahribatı) üzerine riskleri hakkında yapılan tartışmaların tamamı haklı.

Bu makalenin amacı: (1) haşere ilaçlarının tescilindeki temel güvenlik problemleri, (2) haşere ilaçlarına maruziyeti etkileyen yaygın faktörler, (3) haşere ilaçlarının insan sağlığı ve çevreye etkilerini ayrıca güvenilirlikleri ve doğrulukları hakkında risk değerlendirmeleri için kullanılan yaygın göstergeler. Bu makalenin haşere ilaçlarının doğadaki akıbetine ya da belirli hedef dışı organizmalara olan etkilerine odaklanmadığından bahsetmek önemli.

Haşere İlaçlarının Tescili ve Güvenlik

Haşere ilaçlarının tescili; bu ilaçların insan sağlığı ve çevreye olan potansiyel etkilerinin değerlendirilmesi adına oluşuturulan bilim temelli, legal ve idari bir süreçtir. Haşere ilaçların tescili, hangi ilaçların hangi amaçla kullanımına izin verileceği, kalite kontrol, kullanım oranları, haklar, etiketleme, paketleme ve reklam gibi konularda otoritelerin primer olarak tespit etme ve denetleme yetkisine sahip olması hem en iyi ürünün üretimi konusunda hem de çevre korunumu sağlamak açısından çok önemli bir adım. Ek olarak, tescil süreci haşere ilaçlarının kullanım alanları dışında kullanılmadığını varsaymakta ve bu alanda kullanımında çevre ve insan sağlığı üzerinde beklenmedik bir etki yaratmayacağını öngörmektedir. Bu nedenle, herhangi bir haşere ilacı ticari kullanıma başlamadan önce, bu ilacın insan ve doğal yaşam üzerindeki yan etkilerini, buna nesli tükenmekte olan canlılar ve diğer hedef dışı organizmalar da dahil, ya da sızıntı, sürüklenme ve akış yoluyla yüzey ve yeraltı sularında oluşan potansiyel kirliliği tespit etmek amacıyla birçok test uygulanmaktadır. Bu ilaçların hedef dışı herhangi bir canlıya yaratacağı olumsuz etki ekosistemin ve besin ağının dengesini bozabilir ve ileri safhalarda insan sağlığını ve besin olarak kullanılan canlıları etkileyebilir.

Haşere ilaçlarının tescili zaman, kaynak, belirli tescil otoritelerin uzmanlıkları, ilaç üretim endüstrisi ve çeşitli ilgili gruplar gibi etkenlere ihtiyaç duyan kompleks bir süreçtir. Halkın endişelerine cevap olma amacında kesin kalıntı tespiti ve toksikolojik değerlendirmeler yapabilmek için yüksek teknolojide çeşitli testler yapılmaktadır. Ek olarak, tescil sürecinde tehlikeleri öngörme, tehlikeyi azaltma adına yeni yaklaşımlar ve endüstrinin bilgilerini ve hükümetin politik kararlarından oluşan geniş bilgi yelpazesini birleştirmek adına gelişmiş metodlar kullanılmaktadır.

Tescilin en temel aşamaları: (1) Tescil sürecine girmek isteyen üreticinin yaptığı araştırmalar, (2) üreticinin tescil otoritelerine topladığı verinin teslimi, (3) tescil otoriteleri tarafından verinin incelemesi, (4) tescil otoritelerine teslim edilen veriler ışığında onay veya ret kararı. Tescil otoritelerinin kararı elde edilen veriden çıkarılan fayda-zarar analizine bağlıdır. Bu nedenle, tescil sürecinin bütün aşamalarının sesli ve yazılı kriter ve rehber dökümanlarının ve bütün bilginin başvuruda bulunan ile şeffaf bir şekilde paylaşılması gerekmektedir. Ayrıca, tescil otoriteleri her kayda geçen haşere ilacının insan sağlığına ve çevreye olan etkileri konusunda seneler geçtikçe potansiyel etkilerin tespitindeki kabiliyetin artışından dolayı kriterlerin daha da katılaşmasını sağlar.

Bu bilgiden yola çıkarak, eskiden onaylanmış olan haşere ilaçları da yeni kriterlere uygunluğu tespit edilmek üzere tekrar incelemeye alınmaktadır. Adı yeniden tescil olarak geçen bu süreç haşere ilaçlarının insan sağlığı ve ekolojik açıdan endişe duyulan risklerini düşürmek adına uygulanmaktadır.

Avrupa Birliği’nin 1993’te yayınladığı ve 2008 Aralık ayına kadar efektif şekilde çalışan mevzuatla legal satışı gerçekleşen haşere ilaçları listesinde çok sert değişimler görüldü. Bu periyotta, 26%’sı böcek ilacı, 23%’ü herbisit ve 17%’si mantar ilacı olmak üzere yaklaşık olarak 704 madde yasaklandı. Ayrıca ABD’nin EPA kurumu besin güvenliği, insan sağlığı ve çevre korumasını arttıran birçok yeniden tescil ve tolerans değerlendirmeleri (incelemelerin sonuçları Yeniden Tescil Uygunluk Kararları dökümanında özetlenmiştir) oldu. Tescil sürecinde üreticinin bilimsel araştırmalar yürütmeli, analiz etmeli ve ödeme yapması gerekmektedir. Bu testler, ürünün kimyasını, insan hayatına ve hayvanlara, haşere ilaçlarının çevresel akıbetine ve hedef dışı organizmalara etkisini tanımlamaktadır.

Tescil başvurusu için gereken veri, ürünün bütün ilgili yönlerini kullanım ömrünün tamamı kapsayacak şekilde olmalıdır. Bu veriler; ürünün fiziksel ve kimsayal karakterini, kimyasal formülü ve etken maddeleri, analitik metotları, insan ve çevre toksisitesini, sunulan etiket ve kullanımları, güvenlik verileri, kullanım etkileri ve kalıntı bilgileri, depolaması ve atık ürünün imhası gibi başlıkları kapsamalıdır. Bu verilerin toplanması uzun yıllar alabilir ve büyük masraflar çıkarabilir. Ayrıca, toksikolojik testler sıkı yönergeler, onaylanmış metodolojiler ve sıklıkla rapor verme gereksinimi altında uygulanmaktadır. Standartların netleştirilmesi güvenlik değerlendirmelerin istikrarı ve kimyasallar arasındaki kıyaslamalar için gereklidir. Ekolojik risk değerlendirmeleri, bir ilacın hangi risklere sahip olduğu ve insan sağlığını, doğal yaşamı ve çevreyi korumak adına hangi gerekli değişikliklerin yapılması gerektiğini tespit etmek adına yapılmaktadır. Haşere ilaçlarının çevresel risklerini ölçmek için, tescil otoritelerindeki bilim insanları toplanılan veriyi bütünüyle incelemelidir. Eğer risk değerlendirmeleri doğal yaşam üzerinde bir tehlike veya hedef dışı bitkilere fitotoksisite gösteriyorsa tescil otoriteleri ekstra veri ve test isteyebilir ya da haşere ilaçlarının yalnızca sertifikalı personel tarafından kullanımına izin verebilir (örn. kısıtlı kullanım). Alternatif olarak tescil otoriteleri ürüne kullanım onayı vermeyebilir.

Haşere İlacına İnsan Maruziyeti ve Maruziyeri Etkileyen Faktörler

Böcek ilaçlarına mesleki maruziyet tarlalarda ve seralarda çalışan çiftçilerde ve evde ilaçlama çalışanlarında görülebilir. Ancak haşere ilacını kullanılmasa dahi belirli kimyasalların bulunduğu çalışma alanlarında da mesleki maruziyet görülebilir. Bu kimyasalların karıştırılmasında, yüklemesinde, taşınmasında ve uygulamasında bulunan emekçiler yaptıkları işten kaynaklı yüksek maruziyet görürler ve akut intoksikasyonlar için en yüksek risk grubu olarak görülürler. Bazı durumlarda bu ilaçlara maruziyet kimyasalların kazara dökülmesi, sızıntılar ve yanlış ekipman kullanımından dolayı olabilmektedir. Emekçilerin maruziyeti haşere ilaçlarının kullanımı için verilen yönergelere uymama, güvenlik protokollerini dikkate almama ve el yıkama gibi sıradan hijyen kurallarına uymama gibi durumlarda artmaktadır.

Haşere ilacının kullanımında birçok faktör maruziyeti etkileyebilir. Haşere ilacının formülasyonun tipi maruziyetin kapsamını etkileyebilir. Sıvıların sıçramaya ve dökülmeye eğilimli olması, direkt deri teması ve kıyafetler üzerinden dolaylı bulaşmaya yol açar. Katı ilaçların yükleme esnasında oluşturduğu toz yüze, gözlere ve solunum yollarına bulaşmaya yol açar. Paketleme yöntemi de potansiyel maruziyetleri etkileyebilir. Örneğin ilacın aktif madde ile kullanılan paketleme tipi arasında gerçekleşen bir reaksiyon sonrasında paketin açılması maruziyeti tetikleyebilir. Ayrıca, teneke, şişe ve konteynırların ebatları potansiyel sıçrama ve dökülme maruziyetlerine yol açabilir. Ticari haşere ilaçlarının verimini arttırmak ve doğru oluşumları hedef almak adına kullanılan kimyasallar kendi aralarında toksisite göstererek bu ilaçların maruziyet seviyelerini etkileyebilir.

Hava sıcaklığı ve nem gibi hava faktörleri ürünün uçuculuğunu, kullanıcının terlemesini ev ekipman kullanımını etkileyebilir. Rüzgar hızı arttıkça bölgede kullanılan haşere ilacı miktarı kaybı ve haşere ilaçlarının gittiği mesafe artacaktır. Ek olarak, düşük nem ve yüksek sıcaklık, yüksek nem ve düşük sıcaklığa nazaran sprey ekipmanıyla hedef arasında daha çok buharlaşmaya sebep olacaktır. İşçilerin uygulama esnasındaki genel hijyenlerinin de maruziyete önemli etkisi vardır. Örneğin rüzgarlı havalarda karıştırma ve spreyleme işlemlerini uygulamayan emekçilerin maruziyeti daha düşük olacaktır. Kimyasal maruziyeti düşürmenin önemli yollarından biri de ekipmanlarının doğru bakımı ve kullanımıdır. Uygulamanın sıklığı ve süresi hem dönemsel hem uzun vadede maruziyeti etkilemektedir. Senede bir uygulama yapan bir çiftçinin maruziyet riski, art arda günlerce hatta haftalarca ilaçlama işi yapan bir çalışandan daha düşük olacaktır.

Genel popülasyonun maruziyeti, yemek yiyerek ya da maruziyet görmüş su içerek olsa da, bir önemli sebebi haşere ilacı kullanılan bölgede yaşamayla ve emekçinin eve maruz görmüş kıyafet ve ekipmanını getirmesiyle de görülür. Haşere ilaçlarına mesleki olmayan maruziyet yemek, hava ve su ile olup düşük dozda ve kroniktir. Ancak belirli haşere ilaçları ve belirli sağlık etkileri arasında net bir bağ bulunsa da bu çalışmalarda kullanılan dozlar legal haşere ilaçlarının dozlarından çok daha fazladır. Bu nedenle bu çalışmalardan çıkan insan sağlığına riskleri ihmal edilebilir. Ancak belirli besinlerdeki kalıntı miktarı ve bu besinin tek oturuşta ortalama üstü kullanımından kaynaklı asıl akut maruziyet beklenenden çok daha yüksek olabilir. Haşere ilacının evde ya da çevresinde kullanımına sonuç olarak, bireyler bu ilacın hazırlığı ve uygulaması sırasında ve hatta uygulama sonrasında maruz kalabilirler. Buna karşılık ertelenmiş maruziyet, havadaki kalıntıların solunumu ya da yüzeyde, kıyafetlerde, yataklarda, yemekte, tozda, atılan ilaç konteynırlarında ve uygulama ekipmanlarında oluşan kalıntılardan oluşabilir. Ayrıca, ev ve bahçe çevresinde haşere ilacı kullanımdan kazara maruziyet oluşabilir. Bu maruziyet çoğunlukla ilaç dökülmesi, yanlış kullanım ya da etiketlerin okunmaması ya da dikkate alınmamasından kaynaklı yanlış depolamadan kaynaklanır. Haşere ilaçlarını taşınması gereken konteynırlardan çıkarıp evde kullanılan herhangi bir depolama ekipmanına aktarmak veya etiketler üzerindeki talimatlara uymamak da bu maruziyetin sebeplerindendir.

3 Ocak 2021 0 comments

Bisfenol A ‘nın Nörotoksik ve Üreme İlişkili Etkileri – 2. Bölüm

by Begüm ÖKTEM 3 Ocak 2021

written by Begüm ÖKTEM

Çevresel toksinler günümüzde öne çıkan ve sağlık üzerindeki etkileri sıklıkla konuşulan konulardan biri. Günlük hayatta kullandığımız pek çok gereçte bulunabilen bisfenol A (BPA) da bunların içerisinde yer alır. Bu yazıda size 2019 yılında Current Neuropharmacology dergisinde yayınlanan, uzun ve kapsamlı bir derleme olan “Neuro-toxic and Reproductive Effects of BPA” başlıklı yazının 2. bülümünden bahsedeceğim. Yazının 1. bölümüne ulaşmak için lütfen tıklayınız.

BPA’nın Hipotalamus-hipofiz-gonad aksı üzerindeki etkileri ve fertilite üzerindeki sonuçları

Hipotalamus her iki cinsiyette de üreme fonksiyonları Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH) salınımı yoluyla kontrol eder. GnRH adenohipofize ulaşır ve pituiter gonadtropinlerin (LH ve FSH gibi) dolaşıma salınımı kontrol eder. Yolağın bir sonraki basamağında gonadlardan seks steroidleri, testosteron ve östradiol salınır. Bu sinyal yolağı ek olarak seks steroidlerinin uzun, kısa ve ultra-kısa feedback mekanizmaları ile modüle edilir. Üreme fonksiyonunun başarılı olması büyük oranda hipotalamus ve seks steroidlerine bağlıdır. Sonuç olarak BPA’nın HPG üzerindeki etkilerini araştırırken esas sonlanım noktaları çoğunlukla üreme başarısı ve yavrunun sağlıklı olmasıdır. BPA, bu yolağın her aşamasını etkileyebilir.

BPA’nın Hipotalamik Aktivitesi

BPA’ya erken dönemde maruziyetin ana sonucu, GnRH salınımı üzerindeki etkilerine bağlı olarak puberte başlangıcının erken veya geç olmasıdır. Erişkinlerde ise üreme hormonlarının üretiminde azalma ve üreme sistemi dokuları üzerinde direkt etki görülür. Bu nedenle dolaşımdaki pitüiter gonadotropin ve seks steroidlerinin düzeylerinde değişimler, gamet kalitesinde ve fetirlitede azalma görülebilir. Ortaya çıkan etkiler, BPA maruziyetinin yüksek veya düşük doz olmasına göre de değişir.

Üremenin hipotalamik kontrolü kiss1 geninde kodlanan Kisspeptinler ile ilişkilidir, ve kisspeptin reseptörü GnRH üreten nöronlarda bulunur. kiss nöronları GnRH salınımını uyarır ve seks steroidleri tarafından düzenlenen hipotalamik feedback mekanizmalarının ana hedeflerini temsil etmektedir. Neonatal dönemde hem hipotalamik östrojen reseptörleri hem de kiss1 ekspresyonu BPA’ya duyarlıdır, bu nedenle bu dönemdeki maruziyetin hipotalamus üzerinde etkileri ve erişkin dönemde üremeyle ilgili problemlerin altında yatan sebebi olabilir.

Figür 1: BPA’nın Hipotalamus-Hipofiz-Gonad Aksı Üzerindeki Etkileri (kaynak için tıklayınız)

BPA ‘nın enerji alımına olumsuz etkileri

BPA’nın obezojenik etkileri olduğu düşünülmektedir. Adipohenezis, enerji dengesi, karaciğerdeki lipid oranı ve insulin-duyarlı organlardaki insulin sinyalleri üzerindeki etkileriyle obeziteye ve kilo almaya yatkınlığı artırır.

Üreme fonksiyonun metabolik ve çevresel etkenler düzenler. Yani, üreme sadece metabolik ve çevresel etkenler elverişliyse devam eder. Enerji dengesi ve üreme arasındaki bağlantı hem hayvan modellerinde hem de insanlarda gösterilmiştir. BPA iştah üzerindeki etkisini arkuat çekirdekte üretilen metabolik sensörlerin aktivitesini doğrudan düzenleyerek gösterir. Arkuat çekirdekteki nöronlar tarafından üretilen iştahı arttıran ve azaltan peptitler üretilir ve bu peptitlerin hepsi üremenin santral kontrolünü etkilemektedir. Bu nedenle BPA, üremenin metabolik kontrolünde yer alan nöronal ağlar ve GnRH arasındaki bağlantı üzerinde etki gösterebilir.

Ek olarak, bazı in vitro çalışmalarda BPA’nın sirkadyen saat genlerinin ekspresyonunu etkilediği de gösterilmiştir.

Overler üzerindeki etkisi

BPA’nın oositler üzerindeki etkileri çeşitli hayvanlar üzerinde çalışılmıştır. BPA maruziyeti sonrası LH ve FSH beta alt-ünitelerinde artış görülmüş ancak gonadotropinlerin etkilenmediği, dolayısıyla hipotalamik etkilenim olmadığı sonucuna varılmıştır. Ovarian farklılaşmayı etkilediği, ek olarak FSH beta ekspresyonunu azaltarak ovarian gelişmeyi baskıladığı ve bunun ovarian hipotrofiyle sonuclandığı gözlenmiştir. Erken dönemde BPA maruziyeti ile ovarian büyümenin ve folikulogenezin kesintiye uğradığı görülmüştür. Erişkin dönemde BPA maruziyeti epigenetik değişikliklerle sonuçlanmış ve folikül atrezisi, oosit olgunlaşmasında rol olarak bazı genlerin down-regülasyonu görülmüş.

Gebe farelerin oral BPA maruziyeti sonrası primordial folikül oluşumu inhibe olmuş, kromozomal defektlere ve anöploidiye yatkınlık oluşmuş, mayotik profaz ve folikül oluşumu inhibisyonunda değişiklikler görülmüş. Postnatal dönemde de BPA maruziyeti ile benzer sonuçlar görülmüş, primordiyal folikül havuzunda oosit oluşumu azalması ve inhibisyonu gözlenmiştir.

BPA maruziyeti ile polikistik over sendromu (PCOS) arasında ilişki olabileceği düşünülmüştür. İnsanlarda yapılan bazı çalışmalarda serum androjen düzeyleriyle birlikte serum BPA düzeyleri de yüksek bulunmuştur. Hayvanlarda yapılan bir çalışmada neonatal dönemde BPA maruziyeti sonrası erişkinlikte PCOS- benzeri sendrom ortaya çıkmıştır. Bu çalışmaya göre BPA ovarian steroidogenezi etkileyebilir, yaşamın erken döenminde kritik bir evrede maruz kalınırsa geri dönüşsüz değişiklikler yaratabilir.

Uterus üzerindeki etkileri

BPA’nın endometriyal kanseri tetikleyici rolü olduğundan şüphelenilmiştir ve yakın zamanda yapılan bir meta-analiz bu hipotezi destekler yöndedir.

Uterustaki BPA miktarını inceleyen çalışmalar vardır. Bir çalışmada, malign ve benign endomatrial doku örneklerindeki BPA miktarına bakıldığında malign dokuda daha az miktarda saptanmıştır. Diğer bir çalışmada ise endometrial kanseri olan ve olmayan bireyler incelendiğinde, kanser olan grupta serum BPA miktarı yüksek ancak endometrial BPA düşük bulunmuştur. Bu bulgular, BPA’nın indirekt yollarla, hormonal düzeyde etki göstererek endometrial neoplaziyi tetiklediğini düşündürmektedir.

Plasenta üzerindeki etkileri

BPA, memelilerde plasental epigenomi hedef alır. İnsanlarda gebelik döneminde BPA’ya maruz kalmak düşük riskini arttırabilir, erken veya geç doğuma yol açabilir ve bebeğin doğum ağırlığını etkileyebilir. Fetusun cinsiyetine göre BPA’ya plasental yanıtın değişken olabileceğini düşündüren bulgular da vardır.

Hayvan deneylerinde BPA ile overler ve mezonefrik kanalın gelişimi arasında bağlantı gösterilmiştir. Gestasyonel dönemde BPA maruziyeti sonucu üreme sistemi gelişiminde atipik hiperplazi, stromal polip ve serviksin invaziv stromal sarkomunda artış gibi lezyonlar saptanmıştır. Perinatal dönemde BPA maruziyeti sonucu dişi üreme sisteminde erken puberte, LH düzeylerinde değişiklik, ovaryan morfolojide değişiklik gibi sonuçlar görülmüştür.

BPA’nın fetus üzerindeki etkileri

BPA düşük doğum ağırlığı ve gestasyonel yaşa göre küçük doğuma neden olabilir. Plazma, amniyotik sıvı ve maternal idrardaki BPA düzeylerinin incelendiği bazı çalışmalarda yüksek BPA düzeylerinin gebelik süresini kısaltabileceği veya erken membran rüptürü riski oluşturabileceği gösterilmekle birlikte, gebelik süresiyle maternal BPA düzeyi arasında ilişki bulunmayan çalışmalar da mevcuttur.

BPA ile fetal malformasyon arasındaki ilişkiye bakıldığında ise, direkt bir ilişkiye dair kanıt yoktur. Ancak BPA’nın endokrin etkilerine bağlı olarak bazı malformasyonlar oluşabilir. Ancak, BPA’nın erkek genital marformasyonları üzerinde etkisi olduğu hem hayvanlar hem de insanlar üzerinde gösterilmiştir. Erkek fetuslar BPA’nın genitaller üzerindeki etkisine daha duyarlıdır. farklı çalışmalarda plasental BPA konsantrasyonunun yüksek olmasına bağlı erkek genital malformasyonları riskinde artış, parental yüksek BPA maruziyeti sonucu erkekte anogenital mesafede kısalma gibi sonuçlar elde edi lmiştir. Ancak kriptoorşidizm ve hipospadias gibi sık görülen malformasyonlara baktığımızda, bunlarla ilişkilendirilen pek çok dış etken vardır ve BPA maruziyeti ile aralarındaki ilişki zayıftır.

3 Ocak 2021 0 comments

TATDakademik TFT

Bisfenol A ‘nın Nörotoksik ve Üreme İlişkili Etkileri – 1. Bölüm

by Begüm ÖKTEM 3 Ocak 2021

written by Begüm ÖKTEM

Çevresel toksinler günümüzde öne çıkan ve sağlık üzerindeki etkileri sıklıkla konuşulan konulardan biri. Günlük hayatta kullandığımız pek çok gereçte bulunabilen bisfenol A (BPA) da bunların içerisinde yer alır. Bu yazıda size 2019 yılında Current Neuropharmacology dergisinde yayınlanan “Neuro-toxic and Reproductive Effects of BPA” başlıklı derlemeden bahsedeceğim. Uzun ve kapsamlı bir derleme olduğu için 2 bölüm halinde yazdığım bu yazının ilk bölümünde BPA hakkında genel bilgiler ve BPA’nın nörotoksik etkilerini konu alacağım.

Endüstriyelleşmenin en önemli sorunlarından biri, endokrin fonksiyonlarımızla fizyolojik olarak etkileşebilecek maddelerin salınımıdır. Bunlara genel olarak endokrin bozucu kimyasallar (EBK) diyoruz. Bu maddeler arasında pestisidler, dioksinler, farmasötikler, metaller, fitoöstrojenler, fitalatlar, plastisizerler, poliklorinize bifeniller ve daha pek çok madde sayılabilir. EBKler sağlık ve çevre için tehdit oluşturmaktadır. EBKler içerisinden bisfenol A (BPA) steroid sinyallerini etkiler ve pek çok farklı organ sistemi üzerinde etki gösterir. Hem insanlar, hem de hayvanlar ve bitkiler üzerinde bu etkileri vardır.

BPA kullanım alanı çok geniş olan bir monomerdir. İçecek ve yiyeceklerin saklama kapları, medikal cihazlar, sofrada kullandığımız gereçler, lensler, DVDler, elektronikler, spor ekipmanları, termal kağıtlar, diş dolguları gibi pek çok üründe kullanılır. Cilt teması, kontamine yiyecekler ve içeceklerin oral yolla alımı ve inhalasyon başlıca maruziyet yollarıdır. Vücuda girdikten sonra dokularda birikerek uzun dönem etkiler ortaya çıkarabilir. İdrar, anne sütü gibi biyolojik sıvılarda görülebilir, plasental bariyeri geçerek fetusu etkileyebilir. Sonuç olarak doz, maruziyet yolu, maruziyet süresi ve maruz kalınan yaşam evresine göre pek çok fizyolojik fonksiyonu etkileyebilir.

Çevresel maruziyet çoğunlukla Avrupa Gıda Güvenlik Otoritesi (EFSA) tarafınca 4 mikrogr/kg/gün olarak belirlenen tolere edilebilir dozun altındadır, ancak bu eşik tamamen güvenli değildir. BPA’nın yerine kullanılması amacıyla geliştirilen bazı analogların da (bisfenol B, bisfenol F, bisfenol S, bisfenol AF gibi) güvenliği konusunda kesin bilgiler yoktur.

Figür 1: BPA, BPB, BPF, BPS ve BPAF ‘ın Kimyasal Yapısı (kaynak için tıklayınız)

BPA’nın akut ve kronik etkileri beyin üzerinde görülebilir, beyin gelişimini ve fizyolojisini etkileyebilir, hipotalamus-hipofiz-gonad aksı üzerinde etki gösterebilir. Steroid reseptörlerine bağlanabildiği için hem östrojenik hem de anti-androjenik etkileri vardır.

Bisfenoller endokrin sistem üzerindeki olumsuz etkilerini genomik, non-genomik ve epigenetik yollarla gösterir. Özellikle dış etkilere hassas olan gelişimsel dönemlerde bu etkileri daha önem kazanır. Yakın dönemde epigenetik etkileri daha ön plana çıkmıştır.

Bisfenoller beyin fizyolojisi üzerinde güçlü etkileri olan non-coding RNA’ları hedef alarak etkilerini ortaya çıkartılar. Bisfenoller içerisinde BPA’nın DNA metilasyonunu değiştirerek de etki gösterdiği bilinmektedir. Embriyodaki genomik imprinting büyük oranda DNA metilasyonuna bağlıdır. BPA maruziyeti özellikle beyin gelişimiyle ilişkili genlerin imprintingini etkiler, bazı genetik lokuslarda genomik imprinting kaybı ile sonuçlanabilir ve bu kuşaklar boyu aktarılır. Fetal ve erişkin beyin dokusunun yanısıra karaciğer, prostat, erkek germ hücreleri gibi periferal dokularda da bu etkisi görülür.

Annenin BPA’ya maruz kalması plasental geçiş yoluyla fetusun gelişimini ve epigenomunu da etkiler. Anne sütünde birikim sonucu emzirme yoluyla yenidoğana geçer. Babanın BPA maruziyetinin de fetus üzerinde etkisi vardır, bunun sebebi hem epigenetik yük hem de spermatozoanın içerdiği non-coding RNA’lar olabilir.

BPA metabolize edilirken karaciğerde konjuge edilerek BPA-GA formuna dönüştürülür ve safra ile atılır. Ancak BPA-GA’nın bir kısmı fetusa geçebilir. BPA-GA plasentada fetuse zararlı olan BPA’ya dekonjuge edilebilir ve fetusa BPA olarak geçebilir. BPA yine plasenta yoluyla anneye geri verilebilir. Bu konuda yapılan çalışmalar hayvanlar üzerindedir ve insan fetusunun BPA’ya daha duyarlı olabileceği ve in utero BPA maruziyeti açısından daha yüksek riskli olabileceği belirtilmiştir. Diğer bir bisfenol olan BPS de plasental bariyeri geçebilir.

Bir başka çalışmada BPA’nın oral alımı sonrası 20.dakikada maternal kan, karaciğer, böbrek ve fetuste maksimum konsantrasyonda bulunduğu görülmüştür. Bu sonuç, BPA’nın hızla emilerek maternal dokularda dağıldığı ve plasental bariyerin BPA için koruyucu olmadığını düşündürmektedir. 40 dakika sonra bakılığında ise fetal unkonjuge BPA konsantrasyonunun maternal kan, böbrek ve karaciğerdekinden yüksek olduğu görülmüş, fetal kanda tutulum süresinin maternal kandan daha uzun olduğu sonucuna varılmıştır.

BPA ve Analoglarının Nörotoksisitesi

1- BPA’nın nörogenez ve sinaptik plastisite üzerindeki etkisi

BPA nörogenezi etkileyerek nörolojik hastalıklar ve bilişsel gerileme için bir risk faktörü oluşturur. BPA’nın tetiklediği nörotoksisite sinaptik plastisitenin azalması, nörogenezin inhibisyonu, oksidatif stres, otofaji ve apoptozisin induksiyonu yollarıyla gerçekleşir. Bu etkileri gösteren çalışmalar intrauterin ve postnatal dönemdeki fareler ve genç fareler üzerinde yapılmıştır. BPA, santral sinir sistemi gelişimindeki kilit proteinlerden biri olan UKL1’i de etkileyerek sinaps oluşumunu inhibe edebilir, serebral korteks ve hipokampuste nöronal kayıp ve nörodejenerasyonu tetikleyebilir. Nörogenezis üzerindeki etkisi kuşaklar arasında aktarılıyor olabilir.

Mitokondriyal fonksiyonlar da BPA’nın etkilediği hedeflerden biridir. Kronik maruziyette oksidatif stres, ve otofaji yerine apoptozis yolağı aktivasyonu artar.

Figür 2: BPA ‘nın Rodent Beynindeki Etkileri (kaynak için tıklayınız)

Gen ekspresyon profilini değiştirerek hem çocuklukta hem de erişkinlikte bilişsel disfonksiyon ve hafıza disfonksiyonuna neden olabilir. Uzamsal öğrenmeyi ve hafıza kapasitesini azaltabilir. Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada, yaşamın erken döneminde EFSA ve FDA tarafından güvenli olarak belirtilen dozlarda BPA maruziyetinde dahi nöronal gelişim, öğrenme ve hafıza üzerinde rolü olan bir genin ekspresyonunu etkilediği görülmüştür. Aynı çalışmada, farelere verilen azaltılmış dozun karşılığı olan oranda maternal BPA maruziyetinde 7 yaşındaki kız çocuklarında da bu genin aynı şekilde etkilendiği görülmüş ve BPA’nın insanlarda da benzer etkiler ortaya çıkarabileceği düşünülmüştür. Gelişimsel dönemde, epigenetik modifikasyonu tetikleyen BPA maruziyeti doz aralığı ve süresi ile ilgili daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

BPA östrojen reseptörü sinyal yolağını östrojene benzer şekilde aktive edebilmesine rağmen, merkezi sinir sisteminde bu reseptörler üzerinde antagonist etki gösterir. Erişkin farelerde ve primatlarda yapılan çalışmaların sonuçları, güvenli kabul edilen günlük doz limiti içerisinde olsa dahi BPA’ya kronik maruziyetin sinaptik kaybı arttırarak nörodejenerasyonu tetikleyebildiğini düşündürmektedir.

2- BPA’nın glia ve mikroglia üzerine etkileri

Nöroglia, nöronal fonksiyonlar için kilit öneme sahiptir. Çalışmalar gestasyonel dönemde maternal enfeksiyon ve çevresel kirlilik etmenlerinin nörogliayı aktive ettiğini ve hafıza ve öğrenme kapasitesi üzerinde uzun dönem etkileri olabileceğini göstermiştir. Mikroglia aktivasyonu proinflamatuar faktörlerin ekspresyonunda artış ile ilişkili bulunmuştur. Mikroglia hücrelerinin BPA’ya toksik sayılmayan düzeylerde maruziyetinde dahi hücre proliferasyonu azalır ve mikroglia aktivasyonu sonucu morfolojik değişiklikler tetiklenir.

Yine hayvan denekler üzerindeki bir çalışma nöronal gelişim evresinde BPA maruziyetinin sosyal ve emosyonel davranış değişikliğine yol açtığını göstermiştir.

Mikroglia aynı zamanda hormon duyarlıdır ve BPA maruziyeti sonucu cinsiyet-spesifik etkiler ortaya çıkabilir. Bu konudaki çalışmaların sonuçları şunları düşündürmektedir: BPA’ya hangi nörogelişim evresinde maruz kalındığına bağlı olarak cinsiyet-spesifik nörotoksik etkileri değişkenlik gösterir; ve BPA mikroglia aktivasyonu ve oligodendrosit hasarlarına yol açarak nörodejenerasyon ve nöroinflamasyona katkıda bulunur.

Özetle, doz ve maruziyet süresinin yanı sıra yaş ve cinsiyet de toksisite düzeyi ve oluşan etkilerle ilişkili faktörlerdir. İnsanlar için güvenli maruziyet düzeyi değerlendirilirken bu faktörlerin de göz önüne alınması gerekir. Nörodejeneratif hastalıklar üzerindeki olası etkisini anlamak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

3- BPA’nın bilişsel fonksiyonlar ve davranış üzerindeki etkisi

BPA lipofilik bir maddedir, kan-beyin bariyerini geçebilir ve nöronal fonksiyonları etkileyebilir. Bilişsel fonksiyonlar üzerindeki etkilerini araştırmak hayvan modelleri ile farklı çalışmalar yapılmış ve pek çoğunda günlük limite yakın, düşük doz BPA verilmiştir. BPA’nın perinatal, postnatal, prepubertal ve pubertal dönemlerde maruziyetinin öğrenme ve hafızayı olumsuz yönde etkileyebileceği görülmüştür. Bunun yanı sıra farklı çalışmalarda hiperaktivite, apoptotik hücre ölümü, dopaminerjik nöronlarda dejenerasyon, anksiyete benzeri davranışlar gibi etkiler de ortaya çıkmıştır. Çocuklarda hiperaktivite, anksiyete, depresyon, saldırgan davranışlar, duygusal reaktivite, sosyal iletişimde azalma gibi etkiler görülmüştür. BPA maruziyetinin olumsuz sosyal davranışları tetikleyebiliyor olması, BPA’nın otizm spektrumu bozukluklarına yatkınlıkta veya bu bozuklukların etyolojisinde rol oynuyor olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca otizm spektrumu bozuklukları genlerinin BPA tarafından hedef alındığı düşündüren bulgular vardır. Davranış üzerindeki etkileri cinsiyete ve maruz kalınan döneme göre de değişkenlik gösterir.

Hayvan deneylerindeki bulgular BPA maruziyeti ve nörolojik etkiler üzerinde kuvvetli bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. Ancak, bahsedilen çalışmalara sosyodemografik faktörler ve çevresel etmenler dâhil edilmemiştir, şu anki verilerle BPA maruziyetinin insanlarda bilişsel fonksiyonlar ve davranış üzerindeki kesin sonuçlarını söylemek mümkün değildir.

4- BPA analoglarının nörotoksik etkileri

BPA analogları günlük kullanımımızdaki pek çok üründe bulunur (su şişeleri, gıda ve kâğıt ürünleri, termal fişler, depolama kapları gibi). Bu yaygın kullanım nedeniyle onların da BPA gibi nörolojik ve davranışsal bozukluklara ve nörotoksik etkilere yol açıp açmadığı araştırılmaktadır. Yakın dönemdeki bazı çalışmalarda BPA analoglarının östrojenik aktivitesinin BPA’dan daha potent olduğunu göstermiştir (örn: BPAF). BPS, BPA’dan daha zayıf östrojenik aktivite göstermekle birlikte yıkılmaya daha dirençlidir. Bu bulgular, BPA analoglarının kronik düşük doz alımlarının ve vücutta birikimlerinin de sağlık açısından risk oluşturma potansiyeli olduğunu gösterir. BPS ile yapılan çalışmalarda artmış anksiyete, sosyal etkileşimde azalma; BPF maruziyetinde anksiyete ve depresif durum; BPAF maruziyeti ile oksidatif stresin indüklenmesi ile apoptotik hücre ölümü görülmüştür. BPA analogları da etkilerinin çoğunu benzer şekilde, merkezi sinir sistemi ve hormon reseptörleri üzerinden göstermektedir.

3 Ocak 2021 1 comment

TATDakademik TFT

Valproik Asit Toksisitesinde Karbapenemler

by Emre KUDU 7 Aralık 2020

written by Emre KUDU

İlaç etkileşimleri her hekimin korkulu rüyası. “Hasta hangi ilaçları kullanıyor? Kullandığı ilaçlar bu yazdığım ilaç ile etkileşime girer mi? Bunun sonucunda hasta düşük ya da yüksek doza maruz kalır mı?” gibi sorularla kafamızı yorup duruyoruz. Bu istemediğimiz etkileşimler ise bazen de işimize yarıyor. İntoksikasyon durumlarında toksik maddeye maruziyeti azaltmak ya da eliminasyonu arttırmak için farklı ilaçlar kullanılıyor. Bu yazımızda Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics dergisinde 2018 yılı içerisinde yayınlanan ve karbapenem grubu antibiyotiklerin valproik asitle (VPA) etkileşiminden faydalanılan bir VPA toksikasyonundan bahsedeceğiz [1].

Valproik Asit

Valproik asit toksikasyonları sık görülen toksikoloji acillerindendir. ABD’de ortalama olarak yılda 3000 vaka bildirilmektedir [2]. VPA toksikasyonları sıklıkla ölümcül olmamakla birlikte; ensefalopati, solunum depresyonu, hepatotoksisite ve hiperamonyemiye sebep olabilir. Yüksek dozda alımlarda kardiyopulmoner arrest görülebilir. Hava yolunun korunması ve destekleyici tedavi bu tür toksik vakalarda tedavinin temel kısmını oluşturmaktadır. Eğer ilaç alımından sonra ilk bir saat içinde hastaneye başvuruldu ise gastrik dekontaminasyon ve/veya aktif kömür tedavisi denenmektedir. VPA metabolizması sırasında karnitin depoları hızlıca tükendiği için intoksikasyon tablosunda gelişen hiperamonyemiyi düzeltmek amaçlı levokarnitin kullanılabilmekte ise de, hala bu konuda kesin öneri bulunmamaktadır [3]. Ağır VPA intoksikasyon vakalarında ise hemodiyaliz düşünülmelidir.

VPA için spesifik antidot bulunmamaktadır. Fakat karbapenem grubu antibiyotikler ile VPA arasındaki etkileşim epileptik nöbet öyküsü olmayan ağır VPA zehirlenmelerinde kullanılabilmektedir. VPA ile karbapenem grubu antibiyotikler arasındaki etkileşimin mekanizması net olarak bilinmemekle birlikte, VPA’nın emilimi, dağılımı ve metabolizmasıyla ilgili olduğu düşünülmektedir [4]. Karbapenemlerin sebep olduğu beta glukuronidaz inhibisyonu ile VPA’nın aktif formuna geçişinin önlendiği, VPA’nın eritrositlerin içine dağılımını arttırarak serum konsantrasyonunu düşürdüğü ve hepatik glukuronidasyonu da arttırarak VPA-glucuronide formasyonunda eliminasyonunu da arttırdığı düşünülmektedir [5]. Bu ilaç etkileşimi sonucu VPA seviyesinin hızlıca düşmesiyle birlikte epilepsisi olan hastalarda epileptik nöbetin tetiklenebildiği gösterilmiştir. Bu yüzden epilepsisi olan hastalarda bu etkileşimden yararlanılması uygun görülmemektedir.

Bir Vaka…

Bilinen bipolar bozukluk tanılı 45 yaşındaki bir erkek hasta tahmini olarak 10 gram uzun salınımlı VPA alımı sonucu evde yanıtsız olarak bulunmuş, ilacın ne zaman alındığı belirsizmiş. Acil sağlık ekibi tarafından intramuskuler naloksan denenmiş ve yanıt alınamaması üzerine hasta entübe edilerek hastaneye nakledilmiş. Hastanede bakılan VPA düzeyi 396,2 mcg/mL (normal 50-100 mcg/mL) saptanmış. Beş buçuk saat sonra kontrol edilen düzey ise 415 mcg/mL saptanmış. Serum amonyak seviyesi 24 mcgmol/L (normal 18-72 mcgmol/L saptanmış. Hastaya nazogastrik tüp aracılığı ile aktif kömür verilerek tek doz intravenöz (iv) levocarnitin verilmiş. Hastada olası aspirasyon pnömonisi açısından da sefepim ve metronidazol tedavisi başlanmış. Daha sonrasında hem VPA toksisitesi için hem de aspirasyon pnömonisi için ortak bir tedavi olması amacıyla kısa süreli meropenem tedavisi verilmesi kararlaştırılmış. Bu süreç içerisinde ilk doz meropenem sonrası 14. saatte VPA düzeyi 36,5 mcg/mL’ye düşerken, amonyak seviyesi ise 115 mcgmol/L’ye çıkmış. Amonyak seviyesinin artmasına rağmen hastanın bilinci düzelmiş ve emirleri takip edebilir hale gelmiş. Hasta 26 saat sonrasında ekstübe edilmiş. Hasta toplamda 8 doz olmak üzere meropenem tedavisi almış. (her 6 saatte bir 500 mg). Hasta yatışının 5. gününde psikiyatri servisine devredilmiş.

Bu hastanın tıbbi kayıtları incelendiğinde daha önce de VPA toksikasyonu yaşadığı gözlenmiş. O zamanki toksikasyon sırasında karbapenem grubu antibiyotik kullanılmadığı için VPA’nın atılımı açısından karşılaştırma yapma şansları olmuş. Hastanın ilk zehirlenmesine bakıldığında alınan VPA dozu bilinmemekteymiş. Başlangıçta bakılan VPA düzeyi 377,1 mcg/mL saptanmış. Serum amonyak düzeyi değerlendirilmemiş. Hastanın bilinci bulanıkmış ama basit komutları yerine getirebilmekteymiş. Hasta sadece iv sıvılarla tedavi edilmiş. Hastanın 40 saat sonunda VPA seviyesi 17,7 mcg/mL’ye düşmüş. VPA seviyesi terapotik aralığa düşmesine rağmen hastanın bilinci 24 saat daha bozuk seyretmiş. Hasta yatışının 3. gününde psikiyatri kontrolü ile taburcu edilmiş. Bu iki başvuruya bakacak olursak; meropenem verilen ve verilmeyen durumda, VPA’nın ortalama yarı ömürleri sırasıyla 4 ve 9.06 saat olarak saptanmış. Bu meropenem kullanımının VPA yarı ömründe %56’lık bir düşüş saptandığını düşündürtmektedir. Ayrıca meropenem tedavisinden sonra hastanın nörolojik durumu hızlıca toparlamıştır.

Ağır VPA toksikasyon vakaları için karbapenem grubu antibiyotiklerin kullanımının rutin VPA toksikasyon tedavisine ek olarak hem ucuz hem de etkili bir tedavi olabileceğinden bahsedilmiş. Örneğin hemodiyalizin hem invaziv girişim gerektiren hem de deneyimli personel ve ekipmana gereksinim duyulan, aynı zamanda pahalı bir modalite olduğundan bahsedilmiş, bundan önce karbapenem grubu antibiyotiklerin kullanılabileceği önerilmiştir. İlacın hızlı etki etmesinin ve VPA seviyesini kısa sürede düşürmesinin ise antibiyotiğin düşük dozlarda kullanılabilmesine olanak sağladığı, böylece ilaca dirençli mikroorganizmaların artması konusunda belirgin etkilerinin olmayacağı ön görülmüş.

VPA’nın beklenen yarı ömrü 9-16 saattir, fakat toksikasyon zeminine bakıldığında atılım mekanizmalarının doyması sonucu normalde VPA’nın eliminasyonunda beklenen birinci dereceden kinetiğin, sıfırıncı dereceden kinetiğe dönüşmesi ile bu yarı ömür 30 saate kadar uzayabilmektedir [6]. Buna bağlı olarak da VPA’ya bağlı semptom ve bulguların süresi de uzamaktadır. Bu tür hasta grubunda karbapenem grubunun faydası daha fazla öne çıkmakta ve olası ilaca karşı direnç mekanizmasına fayda/zarar yönünden daha ağır basacağı vurgulanmıştır.

Çalışmanın kısıtlılığı olarak ilk toksikasyon durumundaki verilerin eksik olması ve hastanın özellikle bilinç durumu olmak üzere genel durumunun VPA kan düzeyi ile korele olmamasından bahsedilmiş. Ayrıca VPA düzeylerinin sık kontrol edilmesine rağmen VPA düzeyinin maksimum değere ne zaman ulaştığının bilinememesinden bahsedilmiştir.

Sonuç Olarak…

VPA’nın toksik alımlarında hastanın bilinen epilepsi öyküsü yok ise karbapenemin birkaç doz uygulanmasının etkili olabileceği vurgulanmıştır. VPA’nın yarı ömrünün azalması ve nörolojik durumda hızlı düzelme ile hastanede kalış süresinin kısalabileceği ön görülmektedir. İlacın bu endikasyonla kullanımının güvenliği ve efikasitesinin belirlenebilmesi için iyi dizayn edilmiş, geniş ölçekli çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Kaynaklar

1. Khobrani, M., et al., Intentional use of carbapenem antibiotics for valproic acid toxicity: A case report. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2018.

2. Mowry, J.B., et al., 2014 annual report of the american association of poison control centers’ national poison data system (NPDS): 32nd annual report. Clinical toxicology, 2015. 53(10): p. 962-1147.

3. Mock, C.M. and K.H. Schwetschenau, Levocarnitine for valproic-acid-induced hyperammonemic encephalopathy. American Journal of Health-System Pharmacy, 2012. 69(1): p. 35-39.

4. Mori, H., K. Takahashi, and T. Mizutani, Interaction between valproic acid and carbapenem antibiotics. Drug metabolism reviews, 2007. 39(4): p. 647-657.

5. Omoda, K., et al., Increased erythrocyte distribution of valproic acid in pharmacokinetic interaction with carbapenem antibiotics in rat and human. Journal of pharmaceutical sciences, 2005. 94(8): p. 1685-1693.

6. Wilimowska, J., E. Florek, and W. Piekoszewski, Disposition of valproic acid in self‐poisoned adults. Basic & clinical pharmacology & toxicology, 2006. 99(1): p. 22-26.

7 Aralık 2020 0 comments

Kutlama ve Anma

İZMİR DEPREMİ VEFAT ve BAŞSAĞLIĞI MESAJI

by Erkman Sanrı 30 Ekim 2020

written by Erkman Sanrı

Merkez üssü İzmir Seferhisar olan ve çevre illerden de hissedilen 6,8 şiddetindeki depremden etkilenen tüm vatandaşlarımıza geçmiş olsun. Hayatını kaydedenlere Allah'tan rahmet, yaralılara acil şifalar dileriz.

Prof. Dr. Arzu Denizbaşı

TATD TOKSİKOLOJİ Çalışma Grubu Başkanı

30 Ekim 2020 0 comments

TATDakademik TFT

Sigara ve Elektronik Sigaranın Fetüse Etkileri

by Emre ÇIRAN 29 Eylül 2020

written by Emre ÇIRAN

Son yıllarda E-sigara kullanımının artması, geleneksel sigaranın yerine tercih edilmesi, kullananların E-sigaranın geleneksel sigara içiminden zararsız olduğu görüşleri beni biraz bu konuya yönlendirmiş oldu. Bu yazımda, sigaranın ve E-sigaranın fetüs üzerindeki etkilerini oldukça detaylı bir derleme üzerinden tartışmayı hedefliyorum. 2018 yılında yayınlanmış olan bu derlemede, Australya’lı araştımacılar E-sigara ve geleneksel sigara içiminin fetüs gelişimine etkilerini incelemişler.

E-sigara Nedir? Zararlı mıdır?

Sigara içerisinde 4000 üzerinde kimyasal madde vardır, bunların 93 tanesinin FDA (Food and Drug Administration) tarafınca zararlı olduğu bildirilmiştir. Sigara nikotin içerdiğinden bağımlılığa yol açar bu nedenle kronik kullanıcılarda sigarayı bırakmak geri-çekilme belirtilerinin oluşmasına neden olur. Elektronik sigara (E-sigara), ilk olarak az kimyasal içeriğe sahip olması nedeniyle sigarayı bırakmak için tasarlanmıştır. E-sigara bataryalı püskürtücü kullanır, tankın içindeki e-sıvıları ısıtır ve nikotini ve tatlandırıcıları dağıtarak aerosol üretir. E-sıvılar, nikotin, propilen glikol, gliserol ve tatlandırıcılar içerir. Tatlandırıcı bileşenleri yiyeceklerdeki katkı maddesi kadar güvenilir olduğu FDA tarafınca belirtilmiştir, fakat ısıtıldığında toksik ve karsinojenik ürünlere dönüşmektedir. Tatlandırıcı bileşenlerinin çoğu aromatik aldehit içerir. Yüksek sıcaklıklarda e-sıvıların ısınması formaldehit gibi birçok toksin üretir. E-sigara, krom, kadmiyum, kurşun, nikel, kalay ve bakır gibi ağır metaller içermektedir. Bu metallerin bazılarının konsantrasyonu geleneksel sigaraya oranla daha yüksek miktarlarda bulunmuştur. Tütün yapraklarını sigaraya göre düşük sıcaklıkta ısıtır ve diğer kimyasallar ile beraber nikotin açığa çıkarır. Aslında E-sigara ile geleneksel sigaranın etkileri birbirlerine benzerdir. Bu arada E-sigara 2004’te ortaya çıktığından beri piyasalara hızla sızmaktadır. 2012’de 3.5 milyon aygıt satıldığı tahmin edilmektedir. Patofizyolojik etkilerinin yeterli bilimsel verileri olmamasına rağmen geleneksel sigaradan ucuz ve güvenli olması nedenli sigara içenler arasında E-sigaranın popülaritesi yükselmektedir. E-sigara, geleneksel sigara içimini bıraktırmak için tasarlanmış olsa da, eğlence amaçlı kullanımı nedeniyle yayılmıştır. Üretim tasarımı, reklamcılığı gençleri hedef almaktadır. E-sigara içimi, sigarayı bırakmada etkili ve kullanımının güvenli olduğu anlaşılması üzere gebe kadınlar arasındaki kullanımı artmaktadır. Ayrıca, üreme çağındaki kadınlar arasında planlanmamış gebeliklerin sayısındaki artışın gebeleri kaygılandırması sonucunda E-sigara kullanımını arttırmıştır. 2016 yılında cochrane derlemesinde nikotin içeren E-sigaraların nikotin içermeyenlerden daha etkili olduğu, fakat uzun süreli sigara içmeyi bırakmada ise nikotin bandı ile benzer etkileri olduğu bulunmuştur. E-sigaranın sigarayı bıraktırmada kullanılan bupropion, vareniklin, NRT (nikotin reseptör türevi) gibi farmakoterapik ajanlara karşı yapılmış herhangi bir çalışma yoktur. Ayrıca E-sigaranın NRT türevlerinden daha fazla toksin ürettiği ve daha zararlı olduğu belirtilmiştir. E-sigara maruziyeti hayvanlarda solunumsal inflamasyonu ve oksidatif stresi arttırdığı gösterilmiştir. E-sigara geleneksel sigaradan düşük düzeylerde ROT (reaktif oksijen türleri)(1.2-8.9 nmol H₂O₂eq./puff.) içermektedir. İnsanlarda yapılan tek kör çalışmada akut E-sigara kullanımının kanda oksidatif stres biyomarkerlarını arttırdığı bulunmuştur. Farelerin bronkoalveolar lavajında IL-6, IL1α ve IL13 düzeylerinin arttığı, glutatyon düzeyinin ise azaldığı gösterilmiştir. Bir başka çalışmada kısa dönem E-sigara maruziyeti farelerin BAL sıvısında granülositleri arttırdığı gösterilmiştir. E-sigara kullanımının uzun dönem etkileri ise yeni olduğu için halen bilinmemektedir.

Anneye ve Fetüse Etkileri

Gebelik esnasında sigara içimi gestasyonel komplikasyonlar ve fetüste beyin ve solunumsal inflamasyon, böbrek hastalığı, obezite, hiperlipidemi, insülin rezistansı, tip 2 diyabet gibi organ bozuklukları geliştirir. Hayvan çalışmalarında nikotinin fetüsün beyin ve akciğerindeki nikotinik asetilkolin reseptör (nAChRs) aktivasyonunu arttırdığı ve böylece organ gelişimini bozduğu gösterilmiştir. Gebelik esnasında sigara içimi yaklaşık olarak % 20 oranında düşük doğum ağırlığı, böbrek, karaciğer gibi organlarda gelişim geriliği oluşturmakta ve doza bağımlı olarak preterm doğumlara yol açmaktadır. Düşük doğum ağırlığı 2 mekanizma ile açıklanmaktadır. Birincisi, karbonmonoksit hipoksiye yol açabilir, böylece fetal dokulara az oksijen ulaşmış olur. İkincisi, nikotin uteroplasental damarlarda vazokontriksiyon oluşturabilir ve bunun sonucunda fetüse besin ve oksijen ulaşımı azalır. Sonuç olarak beslenmede beyin, kalp gibi hayati organlara öncelik verilir. Daha az hayati organlar olan karaciğer, böbrekler, adrenal bezler ve pankreasta gelişim geriliği ve fonksiyonel bozukluklar oluşur. Fakat sigara maruziyetine kalan farenin yavrusunun doğumundaki beyin ağırlığı kontrol grubundakilere göre küçük bulunmuştur. Aslında üçüncü bir mekanizma da vardır, artmış oksidatif stres. Gebelikte sigara içimi birçok organda artmış oksidatif stres oluşturabilir ve etkileri çocuk yetişkin dönemine kadar sürebilir. İlginç şekilde, önceki çalışmalar yalnızca hava kirliliğinin düşük doğum ağırlığına yol açabileceğini öngörürlerdi. Her ne kadar literatürde iyi yapılmış çalışma olmasa da hava kirliliğindeki belirli bileşenlerin (tanecikli madde çapı ≤ 2.5 µm) plasentada okidatif strese neden olduğu gösterilmiştir. Hayvan çalışmalarının aksine gebelerde NRT düşük doğum ağırlığıyla bağdaştırılmamıştır. Gebelik esnasında NRT kullananlar ile sigara içmeyen gebelerin çocuklarının doğum ağırlığı arasında fark bulunmamıştır. İntrauterin dönemde sigaraya maruz kalan yenidoğanlarda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda akciğer fonksiyonlarının azalmış olduğu bulunmuş ve etkilerinin çocuk yetişkin döneme kadar sürebileceği belirtilmiştir. Gebelikte sigara içmiş annelerin çocuklarında wheezing, astım, bronşit ve solunum yolu enfeksiyonlar nedenli hastane başvurularının artmış olduğu bulunmuştur. Hayvan çalışmalarında sigara içen annelerin çocuklarında kronik oksidatif stres ve inflamasyonun gösterilmesi akciğer gelişiminde zararlı etkiler oluşturmuştur. Aynı yan etkiler akciğer fonksiyonlarında da bulunmuştur. Gebe annelerde direkt sigara maruziyeti RAGE (receptors for advanced glycation end products) reseptörünü aktifleştirir. RAGE çoğunlukla akciğerde bulunan multipl ligand reseptörüdür ve oksidatif stres esnasında ya da pro-inflamatuvar yanıt olan ROT ürünlerine karşılık verir. RAGE sigara ile ilişkili akciğer hastalıklarında anahtar rol oynamaktadır. Primatlarda prenatal nikotin maruziyeti sonucu akciğer volümü ve ağırlığı azalmış, akciğer parankiminde tip 1 ve 3 kollajen sentezi artmış, elastin azalmış, alveolar volüm artmış ve havayolları sahası artmış bulunmaktadır. Bu etki epigenetik mekanizmanın rol oynadığı düşünülerek ikinci jenerasyon çocuklara kadar ulaşmakta olduğu bulunmuştur. Gestasyon ve laktasyon dönemindeki annelerin sigara maruziyeti sonucunda yağ dokusu ve iskelet kası gibi glukoz depolayan organlarda sistemik insülin rezistans için risk faktörü olan trigliserid miktarı dolaşımda artmış bulunmaktadır. Hayvan araştırmalarında anneye nikotin maruziyeti pankreasın endokrin bez sayısında azalmaya yol açmakta ve böylece direkt olarak pankreas gelişiminde kötü etki oluşturmaktadır. İnsan çalışmaları, anne sigara kullanımının fetüs beyninin fonksiyonel ve yapısal gelişiminde ve kognitif bozukluklara öncülük etmede uzun dönem yan etkileri olduğunu göstermektedir. 13 – 16 yaşlarındaki çocuklarda verbal ve görsel hafızada belirgin farklılıklar göstermiştir. Gebelik esnasında yoğun sigara içenlerde (> 20 paket/yıl) 1.5 – 3 yaş aralığındaki çocuklarda anksiyete, korku, ani durum değişiklikleri gibi davranışsal bozuklukların görülmesi artmaktadır. Ek olarak, doza bağımlı olarak dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu oluşmaktadır ve depresyon, agresif kişilik gibi psikolojik değişiklikler ile bağlantılı bulunmuştur. Sigara içenlerde oluşan ROT myeloid ve lenfoid hücrelerinde inflamasyonun aktifleşmesine öncülük eder. ROT makrofajın aktifleşmesini sağlar. Sigaraya maruz kalan annelerin yetişkin erkek çocuklarında beyin inflamasyonu (IL-6, IL-1α reseptörü ve Toll-like reseptör (TLR)4 ekspresyonu artmıştır. TLR aktivasyonu monositteki IL-1β ve IL-6 üretimini uyarır ve TLR ekspresyonu pozitif-feedback ile artmaya devam etmektedir. Nöroinflamasyon nörodejenerasyon oluşumunda kritik öneme sahiptir. TLR4 ve IL-1 her ikisinin de artışı ile Alzheimer hastalığına yol açan β-amiloid birikimi oluşturabilmektedir. Beyindeki IL-6 artışı anksiyete, otizm ve nörodejeneratif hastalıkların artışı ile ilişkilidir. Şizofren ve otizm, sigara içen annelerin çocuklarının dolaşımlarındaki inflamatuvar sitokin artışı ile ilişkili bulunmuştur. Eski çalışmalar sigaraya maruz kalan makak maymunu annesinin fetüsünde hipoksiye neden olduğu gösterilmiştir. Günde 10 adet veya daha fazla sigara maruziyeti gebelerde hipoksik-iskemik ensefalopati nedeniyle oluşan serebral palsi riskinin arttığı gösterilmiştir. Hayvan modellerinde nikotin, beynin nAChR’de bulunduğu gösterilmiştir. Gebeliğin ilk trimesterindeki nikotin maruziyetinin 2 mg/kg/gün olması sıçanların hipokampüs ve somatosensöriyel korteksinde yapısal değişikliklere yol açtığı gösterilmiştir. Fakat istenmeyen etkiler 3.7 – 67.1 mg/gün aralığında öngörülmektedir. Nikotin dozu 1.5 mg/kg/gün’e azaltıldığında çocuğun beyninde değişiklik gözlenmez, yalnız doğumda beynin büyüklüğü küçülmüş bulunmuştur. NRT ya da e-sigara kullanımının beyin büyüklüğünde değişikliğe yol açmadığı ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğundaki riski değiştirmediği bulunmuştur. Gebeliğin ilk trimesterinde sigara içimi kronik böbrek hastalığı gelişme riskini arttırmaktadır. Son yapılan insan çalışmalarında 3 yaşındaki çocuklarda, gebelikte sigara içimi ile albüminüri arasında ilişki bulunmuştur ve hayatın sonraki kısımlarında kronik böbrek hastalığı riski öngörülmüştür. Bu durum farelerde yapılan çalışmalar ile benzerlik göstermektedir. Fetüs ve yenidoğan böbrek hacmi, glomerülus sayısı doğum ağırlığı ile ilişkilidir. Düşük doğum ağırlığına sahip yenidoğanlarda % 30 daha az nefrona sahiptirler ve glomerülus boyutu artmış ve fonksiyonunu korumaktadır. Eğer glomerülus aşırı derecede genişlemişse, glomerüler hipertansiyon ve hiperfiltrasyon oluşacaktır, böylece nefron kaybının hızlanmasına yol açacaktır. Bu durum glomerüloskleroza ilerleyecek ve sonuç olarak kronik böbrek hastalığı ve hipertansiyona neden olacaktır.

Sonuç Olarak

Anne sigara içiminin etkileri sonucunda solunumsal, metabolik ve nörolojik komplikasyonlar oluşturduğu belgelenmiştir. Nikotin, vücutta oksidatif stres ve inflamasyonu arttırmasından dolayı sorumlu tutulmuştur. E-sigara kullanımı yaygınlaşmakta olup henüz perinatal üzerine etkileri tam anlamıyla araştırılamamıştır. Bu nedenle gebelikte E-sigara kullanımı teşvik edilmemelidir. Ayrıca gebelikte E-sigara kullanımı ile ilgili ek çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

29 Eylül 2020 0 comments

TATDakademik TFT

Rabdomiyoliz ve Akut Zehirlenmeler

by Halit Aytar 22 Eylül 2020

written by Halit Aytar

Akut zehirlenme vakaların sıklığı ve bazılarının ölümle sonlanması; acil servise başvuran hastaların değerlendirilmesi sırasında sonlanımlarını tahmin etmek için kullanılabilecek belirteçler ve bunları saptamak için yapılan çalışmalar önemli bir yere sahiptir.

Bu alanda yapılan çalışmalardan bazıları serum kreatin fosfokinaz (CPK) seviyesinin, zehirlenme şiddeti ve sonlanımının tahmininde yol gösterici olabileceği konusunda vurguda bulunmuştur. Bugün sizlerle paylaşmak istediğim çalışma, bu konu ile ilgili kısa bir rapor olarak Pajoumand ve arkadaşları tarafından yayınlanmış Rhabdomyolysis and Acute Poisoning; a Brief Report (1) makalesini özetlemek istiyorum.

Yapılan çalışmalarda, zehirlenme ile başvuran hastalarda serum CPK düzeyinin 10000 IU/L üzerinde saptanması daha fazla komplikasyon ile ilişkili olabileceği gösterilmiş (2, 3). Serum CPK düzeyinin artışı akut kas nekrozu ve rabdomiyoliz olgularında görülür. Zehirlenme ile başvuran hastalarda serum CPK düzeyinin artışı için bazı olası mekanizmalar vardır.

Rabdomiyoliz, kas nekrozu ve hücre içi kas bileşenlerinin dolaşıma salınması ile karakterize bir sendromdur. Kreatin kinaz (CK) seviyeleri tipik olarak belirgin şekilde yükselir ve kas ağrısı ve miyoglobinüri olabilir. Hastalığın şiddeti, serum kas enzimlerinde asemptomatik yükselmelerden – aşırı enzim yükselmeleri, elektrolit dengesizlikleri ve akut böbrek hasarı (AKI) ile ilişkili hayatı tehdit eden tablolara kadar değişiklik gösterebilir.

Rabdomiyolizin birçok potansiyel nedeni vardır; bunlar genel olarak üç kategoriye ayrılabilir:

Travmatik veya kas sıkışması (örn. Ezilme (Crush) sendromu veya uzun süreli hareketsizlik)
Travmatik olmayan – efor ilişkili(örn. Eğitimsiz bireylerde belirgin efor, hipertermi veya metabolik miyopatiler)
Travmatik olmayan – efor ilişkisiz (örn. İlaçlar veya toksinler, enfeksiyonlar veya elektrolit bozuklukları)

İlaçlar:

Hem reçeteli ilaçlar hem de istismar amaçlı kullanılan ilaçlar/maddeler rabdomiyolizde rol oynamaktadır. Alkole ek olarak, rabdomiyolize neden olan maddeler arasında eroin, kokain, amfetaminler, metadon ve D-lizerjik asit dietilamid (LSD) bulunur.
Reçeteli ilaçlar arasında rabdomiyolize neden olan ilaçlar arasında en yaygın sebep statinler olarak bildirilmiştir. Statinler ve kolşisin dahil olmak üzere bazı ilaçlar doğrudan miyotoksindir.
Kilo kaybı veya tipik olarak birden fazla bileşen içeren gelişmiş fiziksel performans için kullanılan diyet takviyeleri, muhtemelen metabolik stresin bir sonucu olarak rabdomiyolize yol açabilir.

Toksinler:

Rabdomiyoliz, ilaçlar dışındaki toksinlere maruz kalmaktan kaynaklanabilir.
Karbon monoksit gibi metabolik zehirler,
Yılan zehirleri, yaban arısı ve arı sokmaları dahil böcek zehirleri,
Mantar zehirlenmesinde görülebilir.

Zehirlenme ile başvuran hastalarda serum CPK yüsekliğinin olası nedenleri; herhangi bir ilacın toksik serum seviyesi, madde aşırı doz alımını takiben kas nekrozu, nöbet, serotonerjik ve nöroleptik sendromlar olabilir.

Bu çalışmada, ilk 24 saatteki serum CPK düzeyi ile zehirlenme ile başvuran hastaların sonlanımı arasındaki ilişki değerlendirilmiş.

Method ve Çalışma Protokolü:

Retrospektif Kesitsel Çalışma olarak dizayn edilmiş
Acil servise başvuran, 13 yaş ve üzeri, çalışma için gerekli verileri bulunan (örneğin: ilk 24 saatte serum CPK düzeyi), akut zehirlenme vakaları sayım örneklemesi kullanılarak dahil edilmiş
Son travma, miyokard enfarktüsü (MI), serebrovasküler olay (svo), kardiyopulmoner resüsitasyon (KPR) veya son 6 ay içinde cerrahi geçiren hastalar, hamilelik veya emzirme, böbrek veya karaciğer hastalıkları ve madde veya fitness ilaç kullanım öyküsü olan vakalar hariç tutulmuş
Kreatinin: 1.8 mg / dl akut böbrek hasarı (AKI) olarak kabul edilmiş
Veri toplama:
- Veriler, deneyimli bir toksikoloji uzmanı tarafından hasta dosyalarından toplanmış
- Değerlendirilen veriler,
  - Demografik değişkenler
  - Glasgow koma skalasına (GKS) dayalı bilinç düzeyi,
  - Hematüri ve nöbet öyküsü,
  - İdrar çıkışı,
  - Serum CPK düzeyi,
  - Kan üre azotu (BUN),
  - Başvurunun ilk 24 saatindeki kreatinin düzeyi
- Sonlanım noktası:
  - Hastanın acil servisteki sonlanımı (taburculuk, servis yatışı, ybü yatış, ölüm),
  - Diyaliz ihtiyacı,
  - Akut böbrek hasarı (AKI),
  - Entübasyon ihtiyacı ve YBÜ’ne kabul ihtiyacı.

Sonuçlar:

Çalışmaya toplam 318 hasta dahil edilmiş, bunların 243’ü (% 77.1) erkek,
Yaş ortalaması 34.9±14.5 (13-85) yıl,
Çalışmaya alınan hastalarda, en sık zehirlenme nedeni sırasıyla benzodiazepinler (%24.6) ve asetaminofen (%22.1) (Tablo 1).

Tablo 1: Çalışmaya dahil edilen hastaların zehirlenme nedenleri

Çalışmaya dahil edilen hastaların serum CPK düzeyi ort. 4693.1 ± 10303.8 (35-89480) IU/L
Serum CPK düzeyi ile zehirlenmenin nedeni arasında anlamlı bir ilişki yok (r = 0.16; p = 0.51),
Serum CPK düzeyi ile yaş arasında anlamlı bir ilişki bulunmamış (r = -0.021; p = 0.651),
Serum CPK düzeyi ile cinsiyet arasında anlamlı bir ilişki bulunmamış (r = 0.131; p = 0.281),
Serum CPK düzeyi ile nöbet geçirme arasında anlamlı bir ilişki bulunmamış (r = -0.022; p = 0.193),
Serum CPK düzeyi ile bilinç düzeyi arasında anlamlı bir ilişki bulunmamış (r = -0.138; p = 0.167)
Serum CPK düzeyi ile hastanedeki kalış süresi arasında anlamlı bir ilişki bulunmamış (r = 0.242, p = 0.437).
Sonlanım:
- 37 (% 11.6) olgu yoğun bakım ünitesine (YBÜ) kabul edilmiş
- 83’ü (% 26.1) ölmüş
- 198’i (% 62.3) hastaneden taburcu edilmiş
- AKI, 79 (% 26.5) olguda gelişmiş, bunların 14’ünde (% 17.7) diyaliz ihtiyacı olmuş
Serum CPK düzeyi ortalaması YBÜ’ne yatan hastalarda anlamlı olarak daha yüksek saptanmış (p<0.0001),
Serum CPK düzeyi ortalaması AKI saptanan hastalarda anlamlı olarak daha yüksek saptanmış (p<0.0001),
Serum CPK düzeyi ortalaması hiperkalemi saptanan hastalarda anlamlı olarak daha yüksek saptanmış (p<0.0001),
Serum CPK düzeyi ortalaması hipofosfatemi saptanan hastalarda anlamlı olarak daha yüksek saptanmış (p=0.045),
Serum CPK düzeyi ortalaması hipokalsemi hastalarda anlamlı olarak daha yüksek saptanmış (p=0.008),
Şekil 1, birinci gün serum CPK seviyesinin AKI tahmininde ROC eğrisi altındaki alanı göstermektedir (AUC = 0.752,% 95 CI: 0.688-0.815; p <0.0001). Bu çalışmaya göre, ROC eğrisi analizine dayanarak, serum CPK seviyesinin en iyi kesme noktasının 10000 IU / L olduğu tahmin edilmiş (duyarlılık =% 83.8 ve özgüllük =% 68.8).

Tartışma:

Bu çalışmanın bulgularından çıkarılabilecek sonuç, serum seviyesi 10000 IU / L ve daha yüksek olan zehirlenme vakalarında, hastaların önemli bir nefrotoksisite ve AKI riski taşıması.

Eizadi ve diğ. (2012) çalışması, daha yüksek serum CPK seviyelerinin daha yüksek komplikasyon gelişme riski, artmış diyaliz ihtiyacı ve mortalite ile ilişkili olduğunu göstermiş (4).

Bu çalışmada CPK düzeyi ile diyaliz ihtiyacı arasında anlamlı bir ilişki bulunmamasına rağmen, Dadpour ve diğ. (2017) serum CPK düzeyi> 10000 IU / L olan hastaların yaklaşık % 80’inin diyalize ihtiyaç duyduğunu göstermiş (5).

Sonuç olarak:

Bu çalışmanın sonuçlarına dayanarak, zehirlenme ile başvuran hastaların serum CPK düzeyi ile YBÜ’ne kabul ihtiyacı ve AKI gelişimi arasında anlamlı bir korelasyon bulunmuş.
AKI tahmininde en iyi CPK cut-off değeri 10000 IU / L saptanmış (duyarlılık =% 83.8 ve özgüllük =% 68.8).
Serum CPK düzeyi ile yaş, cinsiyet, bilinç düzeyi, nöbet geçirme, entübasyon ihtiyacı, hastanede kalış süresi ve mortalite arasında anlamlı bir ilişki saptanmamış.

Kaynaklar

1. Pajoumand A, Fahim F, Akhlaghdoust M, Zamani N, Amirfirooz Z, Dehdehasti M. Rhabdomyolysis and Acute Poisoning; a Brief Report. Archives of Academic Emergency Medicine, [S.l.], v. 6, n. 1, p. e56, aug. 2018. ISSN 2645-4904.

Available at: <http://journals.sbmu.ac.ir/aaem/index.php/AAEM/article/view/100/103>. Date accessed: 03 june 2020.

2. Babak K, Mohammad A, Mazaher G, Samaneh A, Fatemeh T. Clinical and laboratory findings of rhabdomyolysis in opioid overdose patients in the intensive care unit of a poisoning center in 2014 in Iran. Epidemiology and health. 2017;39.

3. Bhattacharyya K, Phaujdar S, Sarkar R,Mullick OS. Serum creatine phosphokinase: A probable marker of severity in organophosphorus poisoning. Toxicology international. 2011;18(2):117.

4. Eizadi-Mood N, Sabzghabaee AM, Gheshlaghi F, Mehrzad F, Fallah Z. Admission creatine phosphokinase in acute poisoning: is it a predictive factor for the treatment outcome. J Pakistan Med Assoc. 2012;62(3 Suppl 2):S67-70.

5. Dadpour B, Tajoddini S, Shaarbaf Eidgahi E, Shokouhizadeh M, Shafahi A. Role of Serum Creatinine Phosphokinase inOutcome Prediction of Intoxicated Patients; a Brief Report. Emergency. 2017;5(1):e63.

22 Eylül 2020 0 comments

TATDakademik TFT

Sprey Oda Parfümlerinin Niteliksel Analizi

by Melih İmamoğlu 22 Eylül 2020

written by Melih İmamoğlu

Yazar: Dr. Öğr. Üyesi Dr. Melih İmamoğlu

Oda parfümleri hastanelerde, ofislerde, okullarda, otellerde, tuvaletlerde ve hatta evimizde sıkça kullandığımız ürünlerdir. Aerosol sprey, tütsü, kokulu mum, yağ, disk, jel gibi birçok farklı formda olan bu ürünlerde çeşitli kimyasal maddeler bulunmaktadır. Ancak bu kimyasal maddelerin tamamının, ürün içeriğinde yazmadığı bilinmektedir. ALshaer ve arkadaşlarının 2019 yılında ‘Journal of Environmental and Public Health’ dergisinde yayınlanan ‘Qualitative Analysis of Air Freshener Spray’ başlıklı yazısı üzerinden sprey oda parfümlerinin kimyasal içeriklerini sizlerle paylaşmaya çalışacağım.

Oda Parfümlerinin Gerçek Yüzü

Oda parfümlerinin asıl kullanım amacı, kapalı ortamlardaki rahatsız edici kokuları maskelemektir ve bu ürünler birçok alanda gelişigüzel şekilde kullanılmaktadır. İçeriklerindeki maddeler hoş bir ortam sağlayabildiği gibi aşırı kullanımları nedeniyle birtakım dezavantajlara da sebebiyet verebilirler. Bu ürünlerin içerdiği kimyasalların bir kısmı ürün etiketlerinde yazmamaktadır ve bazı kimyasal maddeler allerjen, irritan ve hatta toksik etkilere neden olabilmektedir.

Oda parfümlerinin ürün etiketlerinde bulunmayan asetaldehit, benzaldehit gibi aldehitler, aseton, benzen deriveleri, pinen, limonen ve cresol gibi farklı kimyasallar içerdiği ve bu maddelerin ciddi tıbbi etkilere neden olabileceği bildirilmiştir. Ayrıca oda kokularının içeriklerindeki benzil alkol, toluen, mirsen, ftalatlar, yapay misk, lilial ve linalol gibi volatil organik bileşenler nedeniyle astım atakları, mukozal semptomlar, infant hastalıkları, solunum problemleri ve migren baş ağrısı gibi çeşitli sağlık sorunlarına da neden olabileceği bilinmektedir.

Çalışma Dizaynı ve Sonuçlar

Niteliksel, kesitsel bir çalışma olan bu çalışmada, oda kokularının içeriğindeki toksik maddelerin tespit edilmesi amaçlanmış. Dört farklı markanın sprey formdaki oda kokuları yerel bir mağazadan alınmış, seçilen oda kokularının ikisi orta-yüksek fiyatta iken ikisi ise düşük fiyatlı olarak seçilmiş.

Oda kokularından elde edilen örneklerdeki volatil bileşenlerin ayrım ve analizi için gaz kromatografi/kütle spektrometri (GC/MS) üst katman tekniği kullanılmış. Analiz sonucunda elde edilen kütle spektrum pikleri, Ulusal Standartlar ve Teknoloji Enstitüsü 05 (NIST) kütle spektral kütüphanesi kullanılarak tanımlanmış.

Her bir sprey oda kokusu örneğinin analizi sonucu elde edilen kimyasallar arasında galaxolid, lilial, benzenmetanol, misk ketonu, butillenmiş hidroksitoluen (BHT) ve linalol izlenmiş. Tespit edilen her bir kimyasalın ayrı ayrı kromatogramları ve kütle spektrum pikleri figürler halinde sunulmuş (Figür 1, Figür 2). Ayrı bir tabloda da her bir sprey oda kokusu örneğinden elde edilen kimyasalların ürün etiketlerinde bulunup bulunmadığı gösterilmiş (Tablo 1).

Figür 1: Bir numaralı oda spreyinde bulunan galaxolidin kromatogramı

Figür 2: Bir numaralı oda spreyinde bulunan galaxolidin kütle spektrometrisi

(a) Oda sprey analizi (b) NIST11 kütüphane veri tabanı

Tablo: Sprey oda kokusu ürün etiketleri ve kimyasallar

Yorumlar

Oda kokuları içerisinde bulunan kimyasalların tamamı ürün etiketlerinde yazmamaktadır ve bu ürünlerde bulunan kimyasal maddelerin tam konsantrasyonları bilinmemektedir. Sentetik kimyasal maddeler içeren oda kokularının kontrolsüz ve sık kullanımı uzun dönemde sağlık problemlerine neden olabilir. Bu çalışmadaki asıl amaç oda kokularında bulunan kimyasal bileşenlerin tespit edilmesi olduğu için oda kokularının olası tıbbi etkilerinin değerlendirilmesi amacı ile herhangi bir test veya değerlendirme yapılmamış.

Değerlendirilen dört sprey oda kokusunun ikisinde tespit edilen lilial, duyarlı bireylerde allerjen etki gösterebilmekte ve kontakt dermatite neden olabilmektedir. Değerlendirilen dört oda kokusundan orta-yüksek fiyatta olan iki tanesinin içeriğinde tespit edilen galaxolid, bazı hormonlar ve kimyasal sinyallerle etkileşerek gelişimsel, reprodüktif, metabolik ve davranışsal problemlere neden olabilmektedir. Hem orta-yüksek hem de düşük fiyatlı oda kokularında tespit edilen benzil alkol olarak da bilinen benzometanol, kozmetik ürünlerde kullanıldığında irritan olabilen ve çeşitli problemlere neden olabilen bir kimyasaldır. Düşük fiyatlı oda kokularında tespit edilen BHT ve misk ketonunun östrojenik etkileri olduğu bilinmektedir. Düşük fiyatlı oda kokularında tespit edilen bir diğer kimyasal linalool, oksitlenmiş formda cilt reaksiyonlarına neden olabilen, oksitlenmiş formda değilse güvenilir olduğu kabul edilen bir kimyasaldır.

Son Söz

Bu çalışmada sprey formdaki oda kokularının ürün etiketlerinde yazmayan ancak ürün içeriğinde bulunan farklı kimyasallar olduğu gösterilmiştir. Üreticilerin oda kokularında bulunan bütün bileşenleri yazma zorunluluğu olmadığı için bu maddeler ürün etiketlerinde ‘parfüm’ veya ‘güzel koku’ olarak yazılmaktadır. İnsanlar oda kokularının istenmeyen ve belki de görünmez riskler içerdiğinin farkında olmalıdır; bu nedenle, hoş kokulu bir ortam sağlamak için doğal uygulamaların tercih edilmesi önerilmektedir.

Sanırım bu yazıyı okuduktan sonra hepimiz oda spreyi alırken bir kez daha düşüneceğiz.

Kaynaklar:

1.Ibrahim ALshaer F, Fuad ALBaharna D, Ahmed HO, Ghiyath Anas M, Mohammed ALJassmi J. Qualitative Analysis of Air Freshener Spray. J Environ Public Health. 2019;2019:9316707. Published 2019 Nov 5. doi:10.1155/2019/9316707

22 Eylül 2020 0 comments

TATDakademik

Çevremizdeki Arsenik Maddesinin Sağlığımıza Etkileri

by ARZU DENİZBAŞI 15 Eylül 2020

written by ARZU DENİZBAŞI

Arsenik zehir olarak tanımlanmış en eski maddelerden biridir. Özellikle arsenik kullanımı sonucunda kaza ile veya öldürme amaçlı zehirlenmeler hakkında pek çok tarihi vaka veya anekdot olduğunu görüyoruz. Aslında pek bilinmeyen çevremizde pek çok arsenik içeren tehdit olduğu endüstriyel olarak kullanıldığı ve bazı tıbbi kullanımı da olduğudur. Arsenik bu kayıtlarda bakıldığı zaman hem metal hem de nonmetal özellikleri olarak bir metalloid olarak gösterilmekte. Çevre ve maruziyet olarak bakıldığı zaman hem inorganik hem de organik arsenik formları mevcut. Arsenik trivalan veya pentavalan oksidasyon değerli olarak bulunabiliyor. Bu valans elektronlarının 3 veya 5 olmasına göre tanımlanmış bir oksidasyon durumu demektir. Trivalan yani -3 değerli olan arsenit veya arsenik trioksit ile Pentavalan yani -5 oksidasyon değerli olan arsenat en bilinen arsenik türevleridir. En güçlü toksik etki trivalan değerli olan arsenik bileşikleridir. Bunun nedeni sülfur içeren maddeler ile hızlı reaksiyona girmeleridir. Bunun sonucunda reaktif oksijen türleri (ROS) açığa çıkmaktadır. İnsanlar hem trivalan hem de pentavalan arseniğe maruz kalabilirler. Klinik olarak her iki tip toksisite benzer akut veya kronik seyir yaratabilir.

Aşağıdaki şemada her iki forma ait arsenik bileşikleri listelenmekte.

Arsenik doğal olarak oluşabilen bir element olup, gıda, toprak, hava ve suda bulunabilir. Endüstriyel kullanım alanlarının başında alaşım, cam, pigment, tekstil, kağıt, metal yapışkanı, ahşap koruyucu ve askeri teçhizat üretimi gelir. Arsenik ayrıca deri tabaklama işleminde, pestisidlerde, yem katkı maddelerinde ve ilaçlarda da kullanılır. Arsenik maruziyetinde en önemli kaynak arsenikle kontamine su ve besinlerin kullanılması olmakla birlikte endüstriyel maruziyetlerde oldukça sıktır. Çevrede ve insan vücudunda esansiyel miktarda Arsenik bulunması da bir teori olarak düşünülmüştür.

Şekil: Kaynak için tıklayınız.

Arseniğin İnsan Sağlığına Etkisi

Arsenik inorganik ve organik formlarda bulunur. Organik arsenik bileşikleri sağlığa daha az zararlıyken, inorganik arsenik bileşikleri yüksek oranda toksiktir. Arsenik maruziyeti sonucu oluşan reaktif oksijen türleri özellikle DNA, protein ve yağ asitleri başta olmak üzere hücresel komponentlerde oksidatif hasara neden olur. Arsenik pro/antioksidan dengeyi bozup çeşitli hücresel yolaklarda değişiklikler meydana getirerek karsinojenite, genotoksisite, diabet, kardiyovasküler ve sinir sistemi hastalıklarına neden olur. Bu yaygın sistematik etki her türlü semptom ile oluşabilir. Bu zehirlenmeye yönelik spesifik bir bulgu tariflenmemiş olup ayırıcı tanıda akla gelmelidir. Vücuda alınan inorganik arseniğin nonenzimatik olarak pentavalan formdan trivalan forma indirgenmesinde glutatyonun elektron vericisi olarak kullanılması, inorganik arseniği direkt olarak glutatyona bağlanması veya glutatyonun arseniğin oluşturduğu reaktif oksijen türleri ile okside olması gibi nedenlerden dolayı inorganik arsenik hücresel glutatyon seviyesini değiştirir.

Şekil: Deniz ürünleri; insanlarda Arsenik maruziyetinin önemli sebepleri arasındadır. Bunların başında kabuklu deniz hayvanları, balıklar ve deniz yosunu gelmektedir.

Çalışmalarda arsenik entoksikasyonunun serum bilirubin, üre, ürik asit ve kreatinin düzeylerini arttırdığını ayrıca süperoksit dismutaz, katalaz, glutatyon peroksidaz ve glutatyon-S-transferaz gibi antioksidan enzimlerin aktivitelerini düşürdüğünü bulmuşlardır. Bu testler dolaylı olarak arsenik zehirlenmesini destekleyebilir. Ürik asit düzeyi ise arsenik zehirlenmelerinde yüksek bulunmaktadır. Ürik asit insan pürin metabolizmasının son ürünüdür ve oksidatif strese karşı koruyucu bir antioksidan olarak kabul edilir. Ürik asidin normal düzeylerde toksik reaktanları temizlediği ve oksidatif strese karşı koruyucu olduğu rapor edilmektedir. Organizmada oksidatif stres durumunda ürik asit düzeyleri artmaktadır. Ancak normal düzeylerden 1/3 kat veya daha fazla artacak olursa bir pro-oksidan olarak rol oynadığı rapor edilmektedir.

Arsenik maruziyeti sonucunda oluşan biyokimyasal süreçler ve gelişen toksisiteler aşağıdaki tabloda görülüyor.

İçme Suyunda Arsenik Bulaşı

İçme suyunda arsenik inorganik formdadır ve hem trivalan hem de pentavalan haldedir. Ortalama olarak yer altı suyundaki konsantrasyonu 1 mcg/L olarak kabul edilir. Ancak ABD’ nin bazı eyaletlerinde bu miktar 1000 mcg/L ye dek yükselmektedir. Kronik maruziyet sonucunda akciğer, mesane, cilt, böbrek, karaciğer ve prostat kanserleri oluşmaktadır. Kanser dışında oluşan kardiyovaskuler, nörolojik hastalıklar kadar diyabet de önemli sağlık sorunları yaratmaktadır. Aşağıdaki tabloda arsenik ve içme sularında miktarları ve bu konuda farklı ülkelerde yapılan çalışmalar görünüyor. Bulgular kısmında göreceğiniz gibi farklı kanser türleri, QT uzaması gibi kardiyak bulgular listelenmiş.

Gıdalarda Arsenik Bulaşma Riski

Gıdalarımıza arsenik sulardan, yetiştirme ve üretim sırasında çevreden veya ambalajlama esnasında bulaşabilir. Çünkü yaygın bulunan bir maddedir. Yediklerimiz içinde inorganik ve organik formda bulunabilir. Ortalama olarak gıda yoluyla bireyler 1–20 mcg/ gün almaktalar. Gıda ile alınan arsenik miktarı genelde toksik düzeyin çok altındadır. Önemli olan analizler ile bu miktarı toksik olan inorganik formlardan ayırabilmektir. Gıdalarda tespit edilebilen arsenik bileşikleri monomethylarsonik asit (MMAsV), DMAsV, arsenobetain, arsenokolin, arseno- şekerler ve arsenolipidlerdir. Sıklıkla deniz ve su ürünlerinde tespit edilirler. Arsenobetain arsenik olarak su ürünlerinde en çok bulunan formdur. Normalde non-toksik olarak kabul edilir. Arsenobetain ise az çalışma olmakla beraber mutajenik, immunotoksik veya embryotoksik değildir. Arsenokolin özellikle karideste saptanır ama esansiyel olarak bulunduğu için non- toksik kabul edilir. Bu arada şunu da tekrar etmek isterim bazı kaynaklara göre arsenik esansiyel bir metal olarak kabul edilmişse de bu tamamen kanıtlanmamış bir teoridir. İn vitro çalışmalarda arseno- şekerler DMAsV’ ye metabolize olarak toksik etki gösteren arsenik bileşikleri olarak kabul edilmektedirler.

Arsenik zehirlenmesi akut dönemde Acil Tıpta çok gördüğümüz hastalar değil. Tarihte bazı ünlü siyasetçi ve düşünürlerin ölümünden Arsenik zehirlenmesi sorumlu tutuluyor. Günümüzde ise kronik maruziyete sekonder göreceğimiz klinik tablolara yol açıyor ve Acil Tıpta ayırıcı tanı olarak düşünmemiz gereken bir grup hastayı kapsıyor.

Kaynaklar

Hughes MF et al. Arsenic Exposure and Toxicology: A Historical Perspective. Toxicological Sciences 123(2), 305–332 (2011) doi: 10.1093/toxsci/kfr184.
Druwe, I. L., and Vaillancourt, R. R. Influence of arsenate and arsenite on signal transduction pathways: an update. Arch. Toxicol. (2010) 84, 585–596.
Mundy SW. Arsenic. In: Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 10th ed, Hoffman RS, Lewin NA, Howland MA, et al (Eds), Mcgraw-Hill Education, New York (2015) p.1169.
Orloff K, Mistry K, Metcalf S. Biomonitoring for environmental exposures to arsenic. J Toxicol Environ Health B Crit Rev (2009) 12:509 .

15 Eylül 2020 0 comments

TATDakademik

Geçmiş Zamanların Toksikoloji Vakaları

by ARZU DENİZBAŞI 1 Eylül 2020

written by ARZU DENİZBAŞI

Toksikolojide konuşulan toksinler yer ve zaman olarak çok değişkenlikler göstermekte. O yüzden en önemli yaklaşım doğru veri toplamak ve yayınlamaktan geçiyor. Yıllar sonra geriye bakıldığı zaman hangi toksinlerin insanları nasıl etkilediğini, ortaya çıkan klinik tablolarını, yaşamsal süreçlere etkilerini, yan etkilerini ve fataliteyi görebiliyoruz. Günümüzde yabancı ülkelerdeki toksikoloji veri tabanlarına kolay ulaşmak mümkün. Türkiye’deki vakalara ve dağılımlarına da abone olunan veri tabanları ile girebiliyoruz. Hazırlanmış kodeksler ile de ulusal ve uluslar arsı yayınlara hızlıca ulaşabiliyoruz. Ayrıca Toksikoloji insanlık tarihinde çok eski vakaları içeren bir bilim dalı. O yüzden bundan çok önceleri yaşayan insanlarda da akut veya kronik toksik maruziyetler oluyordu. Bu vakalarda neden olan ajanlar günümüz toksinlerinden doğal olarak farklıdır. Bu konularda yazılmış eski makaleler olduğu gibi günümüz araştırmacıları tarafından yayınlanan derlemeler de mevcuttur. Bugün size tanıtacağım makale “İSTANBUL’DA ZEHİRLER VE ZEHİRLENME VAKALARI (1846-1917)”. Bu yazı Eyüp Talha Kocacık ve Afife Mat tarafından yazılmış Osmanlı Bilimi Araştırmaları dergisinde yayınlanmış. 1846-1917 yılları arasında İstanbul’da kimyasal ya da bitkisel maddelere bağlı olan görülen zehirlenmeler incelenmiş. Osmanlı Arşivi’nde ve İstanbul’da yayımlanan Gazette Médicale d’Orient adlı tıp dergisinde çıkan yazılar derlenmiş. Zevkle okunan ilginç bir derleme olmuş. İyi okumalar dilerim.

Makaleyi okumak için lütfen tıklayınız.

1 Eylül 2020 0 comments

Newer Posts

Older Posts