Metanol zehirlenmelerinin tanı ve tedavisi hakkında toksikoloji sitemiz üzerinden pek çok yazı paylaştık. Bu vakalar bugün veya gelecekte hız kesecek gibi durmuyor ve acil servislerde en kritik hastalarımızdan olmaya devam ediyorlar. Geçen hafta Prof. Dr. Ataman Köse’ nin yazısını ve EXTRİP önerilerini paylaşmıştık. Ben de 2021 yılının sonuna doğru, son birkaç yılda metanol zehirlenmeleri tedavisinde klasik ve alternatif destek önerileri paylaşacağım.

 

Antik Mısır’ da mumyalamak için kullanılan metanol (CH₃OH) modern dünyada toksik alkol zehirlenmelerinde büyük sorun olarak karşımıza çıkıyor. Endüstriyel alanda kullanımı fazla olan metanol aslında çok iyi ve ucuz bir solventtir. Otomotiv sektörü, havacılık, yakıt ve makine yağı üretimi gibi sektörlerde solvent olarak vazgeçilmez bir alkol türevidir. Batı ülkelerinde özellikle endüstriyel alanda kazalarda karşımıza çıkan metanol zehirlenmelerini ülkemizde ise içki üretimini yasal olmayan kaynaklardan yapılması nedeniyle gözlüyoruz. İran ve Mısır’dan yapılan yayınlarda da kaçak içki tüketiminin sonuçları olarak özellikle pandemi döneminde bize benzer şekilde belirgin artışı olduğunu görmekteyiz. Yine uluslararası kaynaklara göre Tunus, Türkiye ve Hindistan’da parfüm ve kolonyaların ağızdan alınması ile zehirlenmeler de var.

Herbal kaynaklı içecekler de son yıllarda yeni metanol zehirlenmesi senaryolarına yol açıyor. Bitkisel kaynaklı içecekler gıda ve beslenme sektöründe hızla artan bir pazar halindeler ve Türkiye’de alternatif tıp ajanı olarak kullanılan, aktar veya marketlerde satılan, hatta bazı diyetisyenler ile reklamı yapılan bitkisel içecekler gerçekten tehlike arz ediyorlar. Her ne kadar alkolsüz diye pazarlansalar da bu içecekleri yapmak için bitkisel kaynakların alkol bazlı özütlenmesi ve distilasyon gerekmektedir. Bu üretim süreci iyi ve uygun şartlarda yapılmaz ise metanol içeren herbal içecek ile zehirlenme riski çok fazla; örneğin, İran’da herbal içeceklerin %50’sinde yüksek metanol saptanmış. Türkiye’de bu çalışmalar hakkında rakamları netleştirmek gerekiyor ve ulaşmak zor. Ülkemizde Ulusal Zehir Danışma Merkezi (UZEM) kayıtlarına göre 2019’da 77 vaka, 2020 yılında ise 57 vaka kayıtlara metanol zehirlenmesi olarak geçmiştir. Kan metanol düzeyine bakılması metanol zehirlenmesi tanısı almak için gerekli olduğu halde pek çok merkezde yapılamamakta ve kayıtlı hasta sayıları da buna bağlı olarak düşük görülmektedir.

Metanol zehirlenmesi tedavisinin gecikmesi ve artan ölümcül sonlanımlarda bazı tanımlanmış ve kanıtlanmış faktörler bulunmaktadır. Birincisi alkol tüketiminin dinsel veya sosyal nedenler ile yasak veya ayıp sayılan yerlerde hastalar hastaneye geç başvurmaktalar. Ayrıca “görme bozukluğu” dışındaki tüm zehirlenme bulguları non-spesifik ve zor anlaşılır. Ayırıcı tanı sırasında pek çok hekim kan gazı testlerine ulaşamıyor veya yorumlayamıyor.  Yine bir diğer neden, özellikle pandemi döneminde kaçak içki üretilen yerlerde gittikçe kapasite artışına gidilmesi olduğu söylenebilir. Sonuçta aşağıda Şekil 1‘ de gösterilen kesin hasar mekanizması devreye girmektedir.

Şekil 1. Aşağıdaki tabloda metanol toksisitesinin bileşenleri mevcut. Burada ana ve çekirdek problemin oksijene duyarlı dokularda (mesela optik nöronlarda) hipoksi olduğunu net olarak görüyoruz. Toksik metabolit formik asit doku düzeyinde hasara hipoksi yaratarak neden olmaktadır (1, 2).

 

Tedavi modaliteleri

Metanol zehirlenmeleri tedavisinde hem klasik hem de yeni uygulamalara bakarsak ülkemizde en büyük sorun Fomepizol antidotuna ulaşamamak oldu. Bu eksiklik yüzünden ülkemiz tedavi kılavuzlarını uygulamada geri kalıyor. Genel olarak listelersek bu tedavilerin hepsinin maliyeti yüksek ve hastalarda tedavi sonrasında sekel kalması olasılığı da mevcut.

 

Etanol tedavisi

Etanol klasik bilgi olarak alkol dehidrojenaz enzimi üzerinden metanol ile yarışmalı bir inhibisyon yapar, nihai olarak toksik alkol metaboliti olan formik asit miktarı oluşumunu azaltır. Etanol 1 ml/kg (5 kez dilue edilmiş alkol % 96 solüsyonundan) yükleme dozu olarak verilir, daha sonra 0.16 ml/kg/saat idame dozu olarak ağızdan veya nazogastrik yardımıyla enteral olarak verilir. İntravenöz yoldan tedavide ise etanolün %10’luk solüsyonu 10 ml/kg yükleme dozu olarak verilir ve idamede serum etanol düzeyi 150 mg/dL olana dek 1 ml/kg/saat olarak uygulanır. Geleneksel olarak alkol dehidrojenaz enziminin inhibisyonu ile uygulanan bu enteral ve parenteral tedaviler ucuz ve kolay ulaşılabilir olduğu için tercih edilebilir.

Ancak etanol tedavisinin kendisinin sebep olduğu büyük riskleri de mevcuttur. Dirençli hipotansiyon ve venodilatasyon en sık karşılaşılan kötü sonlanımlardır.  Diğer yan etkiler ise solunum depresyonu,  flushing, hipoglisemi, pankreatit,  gastrit ve şuur bulanıklığıdır.

Etanol tedavisi mutlaka yoğun bakımda verilmelidir. Acil servislerde bu tedavi uygulanması ancak hasta yoğun bakıma gidecek ise bu bekleme döneminde başlanırsa faydalı olacaktır. Etkili ve kesin tedavi için hastalara yakın takip edilebilecek yer lazımdır. Aşağıdaki tabloda 49 hastayı içeren bir seride etanol infüzyonu sonucunda gözlenen yan etkiler verilmiştir.

 

Tablo 1. Etanol infüzyonu sonrası karşılaşılan yan etki oranları. Tabloda görüldüğü üzere hastaların %92’sinde en az bir yan etki görülmektedir (1, 2),

Eğer hastada yoğun bakım şartları sağlanamaz ise enteral yol tercih edilmelidir. Çalışmanın diğer sonuçlarına bakıldığında yine hastaların %92’sinin hemodiyalize gittiğini Tablo 2’ de görmekteyiz. Etanol tedavisi, hasta hemodiyalize erişene dek zaman kazanmak için uygulanması genel kabul gören bir yaklaşım olup hastanın mümkün mertebe en hızlı şekilde diyaliz merkezlerine nakledilmesi gerekmektedir.

 

Tablo 2. Hastaların (n=49) klinik sonlanımları. Hastaların %92’ sinin hemodiyalize gittiğini görmekteyiz (1,2)

 

Fomepizol tedavisi

Fomepizol (4-methylpyrazole) 15 mg/kg yükleme dozu olarak verilir, sonrasında her 12 saatte bir 10 mg/kg dozunda idame olarak dört kere tekrarlanır. Daha sonrasında ise serum metanol düzeyi < 25 mg/dL olana kadar her 12 saatte bir 15 mg/kg dozunda verilmeye devam edilir. Etanol tedavisine göre üstünlüğü çok fazla olan bir tedavidir, alkol dehidrojenaz enziminin kompetetif antagonistidir. Her 12 saatte bir intravenöz boluslar halinde tedavi yapıldığı için etanol tedavisi gibi yakın takip gerekmez. Esas sorun pahalı bir tedavi olmasıdır. Farmakokinetik etkisi oral veya intravenöz yoldan aynıdır.

 

Abacavir tedavisi

Abacavir antiretroviral ilaçtır. Ama substrat olarak alkol dehidrojenaz enzimine bağlanarak metanol toksisitesini yavaşlatır. Fomepizol alternatifi olarak önerilse de bu ilaç da şu anda pahalı bir tedavidir (3, 4).

 

Histamin 2 blokerleri

Histamin 2 blokerleri gastrik ve hepatik alkol dehidrojenaz enzimi inhibitörleridir. İlaçlar pH’yı düzeltir, format metabolitini azaltır ve retinal histopatolojiye olumlu etkiye sahiptirler. Bu grubu hastalara destek tedavi verirken düşünmek faydalı olabilir (5).

 

Hemodiyaliz tedavisi

EXTRIP önerilerinde Klas 1D tedavi olarak metanol zehirlenmelerinin kesin tedavisinde önerilmektedir. Fomepizol tedavisinden daha ucuz olduğuna dair yayınlar mevcuttur. Bu tedavinin üstünlüğü metanol ve metabolitlerinin vücuttan elimine edilmesi yanında asit baz bozukları tedavisini de gerçekleştirmesidir.  Hastada metabolik asidoz tedavisi ve end-organ hasarı mevcut ise hemodiyaliz uygulanmalıdır. Ph < 7.25 ve anyon açığı > 30 mEq/L olan metanol zehirlenmelerinde hemodiyaliz gerekmektedir. Hemodiyaliz tedavilerinde standart protokol bellidir ve kanıta dayalıdır. Alternatif ve destek tedavileri olarak literatürde alkol dehidrojenaz inhibitörlerine ek olarak hemodiyaliz alan veya almayan hastalarda önerilen tedaviler de mevcuttur.

 

Folat tedavisi

Alternatif ve destek tedavileri olarak literatürde ADH inhibitörlerine ek olarak hemodiyaliz olan veya olmayan hastalarda önerilen tedavilerdendir. Folat tedavisi için folik asit 1 mg/kg her 4 saatte bir 50 mg doza ulaşana dek veya folinik asit intravenöz olarak %5 dextroz solusyonu içinde 30–60 dakika süreyle uygulanır. Hayvan deneylerinde format ve formik asit klerensini arttırdığı gösterilmiştir. İnsanda folik asit tedavisiyle format atılımını artırdığını  gösteren bir vaka da mevcuttur. Format, formik aside kıyasla daha az toksik bir ajandır. Formik asit mitokondriyal sitokrom oksidaz enzim sistemlerine daha yüksek afinite ile bağlanır ve toksik metaboliti artırır. Hastaya bir ay boyunca folik asit 10 mg/gün, vitamin B12 100 mg/gün ve vitamin B6 100 mg/gün önerilir (6, 7).

 

Alkalinizasyon

Kontrollü olmayan vaka serilerinde bikarbonat tedavisi alanlarda metanol toksitesinde daha iyi sonuçlar vardır. Ama alkol dehidrojenaz inhibitörü ve hemodiyaliz ile tedavi edilenlerde anlamlı bir faydası yoktur.

 

Kortikosteroid tedavisi

Kortikosteroid tedavisi metilprednizolon 2 x 500 mg intravenöz beş gün ve daha sonra iki haftaya tamamlamak üzere prednizolon 1 mg/kg tedavi protokolü olarak uygulanır ve retinal hasar tedavisi amaçlı mevcuttur. Başka bir protokolde metilprednizolon 4 x 250 mg intravenöz ve daha sonra on güne tamamlamak üzere prednizolon 1 mg/kg tedavisi mevcuttur. Bu iki protokol de vaka bazında faydalı olarak tanımlanmışlardır. 2009 yılında Hindistan’da 63 erkek hastada metanol zehirlenmesi sonucu gelişen optik nörit tedavisinde retrobulber uygulanan triamsinolon etkili olarak bulunmuştur.

 

Eritropoetin tedavisi

İn vitro çalışmalar ve hayvan deneylerinde eritopoetinin (EPO) nöroprotektif etkisi eski yayınlarda mevcuttur. EPO, etki mekanizması olarak direkt nöroproteksiyon, anti- apoptotik etki, antienflamatuar ve antioksidan etki göstermektedir. Metanol zehirlenmesi sonrasında erken EPO başlanmasının görme keskinliği üzerinde çok olumlu etkili olduğu tartışılmaktadır. Metanol toksisitesinde histopatolojik bulgular optik sinirin retrobulber bölgesinde demyelinizasyonu gösterir. Formik asit serebral ve optik sinir dolaşımında watershed alanlarda oksidatif metabolizmayı bozar. Formik asidin demire afinitesi  (Fe ⁺⁺⁺) mitokondride sitokrom C oksidaz aktivitesini inhibe eder ve oksidatif metabolizmayı engeller. ATP inhibisyonu sonucunda aksoplazmik akım, intraaksonal ödem ve optik disk ödemine neden olur. Na- K adenosin trifosfataz inhibisyonu sinir iletiminin bozulmasına neden olur. EPO hem optik sinirde hem de retinada olumlu etkilere sahiptir. EPO  nörorejeneratif etkileri ve  “growth-associated protein-43” ekspresyonu ile retinal ganglion hücreleri artırır ve akson sağ kalımını artırır. Retinal iskemiden hemen sonra sistemik uygulandığında histopatolojik zararı azaltır ve fonksiyonel düzelmeye destek olur.  Oksidatif hasarı ve enflamatuar sitokinlerin oluşumunu EPO engeller. Gutatyon peroksidaz ve superoksit dismutaz gibi intrasellüler antioksidan enzimlerin aktivitesini artırarak lipid peroksidasyonunu engeller. Proinflamatuar sitokinler, TNF ve IL-6 oluşumunu engeller.

Son yıllarda özellikle Mısır ve İran gibi ülkelerden yapılan yayınlarda metanol ile olan zehirlenmelerde optik sinir hasarı ve görme kaybına EPO tedavisinin faydalı olduğunu göstermektedir. Bu ülkelerde de Fomepizol tedavisine ulaşmak zor ve kaçak alkollü içecek üretimi oldukça önemli bir sorundur. Farklı vaka serilerinde intravenöz veya subkutan EPO ile birlikte IV metilprednizolon tedavisi başlanması ve daha sonra oral prednizolon 1 mg/kg dozunda iki haftaya tamamlanmasının toksik optik nöropati üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir (8- 11).

Randomize olmayan prospektif vaka serilerinde optik nörit oluşan hastalara kombine uygulanan tedavi şeması:

1. İntravenöz EPO (2x 10000 IU / gün, üç gün)
2. İntravenöz metilprednizolon (2x 500 mg/gün, beş gün)
3. Oral prednizolon 1mg/kg (5. günden sonra başlayıp 14. güne dek)
4. Oral vitamin B12, B6 ve folik asit (birinci günden itibaren toplam 14 gün) olmak üzere protokol uygulanmış.

Sonuç olarak EPO hariç yukarıdaki tedaviyi aynen alan hastalara kıyasla EPO ile birlikte yukarıdaki tedaviyi alan hastalarda anlamlı bir şekilde “Best Corrected Visual Acuity” düzelmesi olmuş. Bu çalışma dışında subkütan veya intravitrael uygulamaların vaka sunumları da mevcuttur (8- 11).

 

Sonuç olarak Türkiye’de başarılı hemodiyaliz uygulanan merkezler yaygın ve metanol zehirlenmesi tanı ve tedavisi konusunda çok tecrübe sahibi hekim grubumuz mevcuttur. Ancak bu zehirlenmelerin hem bireysel etkilerini hem de sağlık sistemi üzerindeki yüklerini göz önüne alıp koruyucu ve engelleyici önlemler alınmalıdır.

 

Kaynaklar

1. https://www.cambridge.org/core/terms
2. https://doi.org/10.2310/8000.2012.120526
3. H. Sanaei-Zadeh, N. Zamani, F.  Shahmohammadi. Can Fomepizole be Substituted by Abacavir in the Treatment of Methanol Poisoning? J. Med. Toxicol. (2011) 7:179–180 DOI 10.1007/s13181-011-0154-6
4. M. Ghannoum, H.K. Haddad, V. Lavergne, et al., Lack of toxic effects of methanol in a patient with HIV, Am. J. Kidney Dis. 55 (2010) 957–961.
5. A.A. El-Bakary, S.A. El-Dakrory, S.M. Attalla, et al., Ranitidine as an alcohol dehydrogenase inhibitor in acute methanol toxicity in rats, Hum. Exp. Toxicol. 29 (2010) 93–101.

6. P.E. Noker, J.T. Eells, T.R. Tephly, Methanol toxicity: treatment with folic acid and 5-formyl tetrahydrofolic acid, Alcohol Clin. Exp. Res. 4 (1980) 378–383.
7. P.E. Noker, T.R. Tephly, The role of folates in methanol toxicity, Adv. Exp. Med. Biol. 132 (1980) 305–315.
8. Y. Konishi, D.H. Chui, H. Hirose, et al., Trophic effect of erythropoietin and other hematopoietic factors on central cholinergic neurons in vitro and in vivo, Brain Res. 609 (1993) 29–35.
9. P. Katavetin, K. Tungsanga, S. Eiam-Ong, et al., Antioxidative effects of erythropoietin, Kidney Int. 72 (2007) S10–S15.
10. F. Pakdel, M.S. Sanjari, A. Naderi, et al., Erythropoietin in treatment of methanol optic neuropathy, J. Neuro Ophthalmol. 38 (2) (2018) 167–171.
11. A. S. Gouda, A. M. Khattab, B. Mégarbane. Lessons from a methanol poisoning outbreak in Egypt: Six case reports. World J Crit Care Med 2020 August 7; 9(3): 54-62