Webinar Canlı Yayını
22 Nisan 2021 Saat 20.00’de
Moderatör:
Prof. Dr. Arzu Denizbaşı
Konuşmacılar:
Prof. Dr. Ayhan Özhasenekler
Uzm. Dr. Can Özen
Katılmak için Tıklayınız
‘Yılan Isırıkları ve Güncel Yönetimi‘
Webinar Canlı Yayını
26 Mart 2021 Saat 20.00’de
gerçekleşmiştir
Moderatör:
Dr. Murat Çetin
Konuşmacılar:
Dr. Ayça Açıkalın Akpınar
Dr. Müge Gülen
Tüm meslektaşlarımızın 14 Mart Tıp Bayramı kutlu olsun.
Prof. Dr. Arzu Denizbaşı
TATD TOKSİKOLOJİ Çalışma Grubu Başkanı
8 MART DÜNYA EMEKÇİ KADINLAR GÜNÜ,
SAYGIDEĞER TÜRK VE DÜNYA KADINLARINA,
SAĞLIK VE MUTLULUK GETİRSİN.
DÜNYA EMEKÇİ KADINLAR GÜNÜ KUTLU OLSUN.
Prof. Dr. ARZU DENİZBAŞI
TATD TOKSİKOLOJİ Çalışma Grubu Başkanı
‘Vitamin ve Gıda Takviye Toksisitesi’
WEBINARI
Vitamin ve Gıda Takviyelerinin sebep olduğu Toksisitelerin tüm detaylarının konuşulduğu WEBINARımız
19 Şubat 2021, Saat 19:00’da
TATD Zoom hesabı üzerinden canlı yayınlanmıştır
Moderatör:
Prof. Dr. Mehtap Bulut
Konuşmacılar:
Prof. Dr. Cuma Yıldırım
Doç. Dr. Ramazan Köylü
‘Toksik Alkol Zehirlenmeleri’
WEBINAR’ı
Toksik Alkoller Zehirlenmelerinin tüm detaylarının konuşulduğu WEBINARımız
22 Ocak 2021, Saat 19:00’da
TATD Zoom hesabı üzerinden canlı yayınlanmıştır
Moderatörler:
Prof. Dr. Arzu Denizbaşı
Doç. Dr. Erkman Sanrı
Konuşmacılar:
Prof. Dr. Özlem Güneysel
Uzm. Dr. Eren Gökdağ
Acil Tıp hekiminin D vitamini ile imtihanı uzun zamandır hepimiz tarafından bilinmektedir. “Hocam D vitaminime de bakar mısınız?” “Hocam aslında benim D vitaminim düşük ondan hep bunlar” ya da “Hocam D vitamini yazdırmak için gelmiştim” cümlelerine hepimiz aşinayız. Bu sorunun yanı sıra günümüzde pandemi nedeniyle kullanımı bir hayli artmış olan D vitamini ile ilgili daha değişik sorularla karşılaşma ihtimalimiz artmış durumda. Metabolizmamız için hayati önem taşıyan D vitamininin COVID-19 ile ilişkisinden, hastalığın seyrine olan etkisinden ve pandemiyle birlikte artan öneminden bahsedeceğim bu yazı ile herkese merhaba demek istiyorum.
D vitamini eksikliği küresel bir halk sağlığı sorunudur. Dünya çapında yaklaşık 1 milyar insan D vitamini eksikliği tanısı almaktadır. D vitamini eksikliği olan hastaların prevalansı yaşlılarda, obez hastalarda, huzurevi sakinlerinde ve hastanede yatan hastalarda oldukça yüksektir. D vitamini eksikliği prevalansı, coğrafya ve yaştan bağımsız olarak obez bireylerde %35 daha yüksektir. D vitamini eksikliği olan hastaların çoğu asemptomatiktir. Bununla birlikte, hafif kronik D vitamini eksikliği bile, özellikle yaşlı popülasyonda osteoporoz, düşme ve kırık riski olan kronik hipokalsemi ve hiperparatiroidizme yol açabilir. Uzun süreli ve şiddetli D vitamini eksikliği olan hastalar, kemik ağrısı, artralji, miyalji, yorgunluk, kas seğirmesi (fasikülasyonlar) ve halsizlik gibi sekonder hiperparatiroidizm ile ilişkili semptomlar yaşayabilir. Patolojik kırıklar, osteoporoza yol açan kronik D vitamini eksikliğinden kaynaklanabilir. Çocuklarda sinirlilik, uyuşukluk, gelişimsel gecikme, kemik değişiklikleri veya kırıklar D vitamini eksikliğinin belirtileri olabilir (1).
D vitamini, Ultraviyole B ışınlarının cilt üzerindeki etkisi ile endojen olarak sentezlenebilen veya ekzojen olarak diyetten ve takviye ürünlerden alınan steroid yapıda bir hormondur (2). D vitamininin iki ana formu vardır: Güneş ışığına maruz kaldıktan sonra deride oluşan D3 vitamini (Kolekalsiferol) ve bitkilerin ultraviyole ışınlara maruz kalması sonucu oluşan D2 vitamini (Ergokalsiferol). D3 vitamini yaz aylarında deride sentezlenir veya besin kaynaklarından, özellikle ringa balığı ve uskumru gibi yağlı balıklardan elde edilir (3).
D3 vitamini (Kolekalsiferol) karaciğerde 25-hidroksivitamin D3’e (25 (OH) D3) ve daha sonra böbrekte 1,25-dihidroksivitamin D3’e (1,25 (OH)2 D) hidroksillenir. 1,25-dihidroksivitamin D3 bağırsaktan kalsiyum emilimini uyaran aktif metabolittir. 1,25 (OH)2 D vitamini kanda yeteri konsantrasyona ulaştığında, böbrekte 24,25 dihidroksivitamin D (24,25(OH)2D) oluşur. 1,25 (OH)2 D vitamininin hedef organları kemik, bağırsak ve böbrektir. Kemiklerde resorbsiyonu artırır. Bağırsaklardan kalsiyum emilimini artırırırken böbreklerden kalsiyum ve fosfat atılımını azaltmaktadır(3).
Şekil 1. D vitamini sentezi
International Journal of Medical Biochemistry dergisinde yayınlanan Vitamin D Deficiency Status in Turkey: A Meta-analysis başlıklı yazıda ülkemizde cinsiyet, yaş, mevsim koşulları, yaşanılan coğrafya, güneş ışığına maruz kalma, giyim, sosyoekonomik durum ve dini inançların vücuttaki D vitamini düzeyinde önemli rol oynadığından bahsedilmektedir. Yine aynı yazıda yenidoğanların, kadınların ve özellikle yaşlıların D vitamin eksikliği riskinin daha yüksek olduğu vurgulanmıştır (4). Bu analizden yola çıkarak “Ülkemiz, hem D vitamini eksikliğinde rol oynayan faktörler açısından hem de riskli grubun nüfustaki oranı açısından D vitamini eksikliği konusunda risk altındadır.” demek çok abartılı bir tespit olmayacaktır. Yazının devamında COVID-19 hastalığının seyri sırasındaki hayati fonksiyonlarını da gördüğümüzde D vitamininin bu süreçte önemli bir rol oynadığını söyleyebiliriz (4).
Şiddetli ARDS (acute respiratory distress syndrome)’de koronavirüs 2 (SARS-CoV-2), anjiyotensin dönüştürücü enzim-2 (ACE-2) reseptörünü kullanarak pulmoner epitel hücrelerini enfekte eder. Pulmoner epitel hasarının yanı sıra, SARS-CoV-2 ayrıca makrofajları ACE-2 reseptörleri yoluyla enfekte eder ve bunları aktive eder. Makrofajlar, nötrofiller ve T hücreleri sürekli olarak aktive eder. İnterlökin (IL)-1, IL-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF) dahil olmak üzere sitokinlerin yükselmesi, tip 2 pnömosit apoptozu ile sonuçlanır ve bazı hastalarda akut solunum sıkıntısı sendromuna (ARDS) yol açar. Konakçı tepkileri bazen proinflamatuar sitokinlerin ezici ekspresyonu ile güçlendirilir. Bu sitokin fırtınası’, ARDS gibi COVİD-19’un bazı ciddi sonuçlarından sorumludur (5).
Hücre içinde, D vitamini nükleer D vitamini reseptörlerine (VDR) bağlanır ve D vitamini reseptör elemanını (VDRE) oluşturur. D vitamini tarafından düzenlenen diğer önemli genler, bir virüsün zarını doğrudan parçalayabilen beta defensinleri ve makrofajların, dendritik hücrelerin ve nötrofillerin aktivasyonunda rol oynayan katelisidinleri içerir. Örneğin, aktive edilmiş VDR, katelisidin gen promotörünün VDRE’sine bağlanabilir ve bazı viral enfeksiyonlara karşı konakçı savunmasının başlatılmasına yol açabilir. D vitamini ayrıca lizozomal enzimlerin ekspresyonu ve nitrik oksit salınımı yoluyla doğal bağışıklık sistemini etkiler ve her ikisi de enfeksiyonla mücadeleye katkıda bulunur. D vitamini ayrıca viral enfeksiyonlar sırasında solunum epitel hücrelerin kazanılmış bağışıklık sisteminin bastırılması yoluyla bağışıklık düzenleyici bir rol oynar (5).
Şekil 2. Şekil 2A, COVİD-19’un temel patofizyolojisini ve ARDS gelişimini göstermektedir. Şekil 2B, D vitamininin bağışıklık tepkisi ve inflamasyon üzerindeki ikili etkisini göstermektedir. D vitamini, çeşitli genlerin ekspresyonunu modüle edebilir, bu da doğal bağışıklık tepkisinin artmasına ve edinilmiş bağışıklık tepkisinin azalmasına neden olur. ACE-2, angiotensin converting enzyme; ARDS, acute respiratory distress syndrome; COVID-19, Coronavirüs Hastalığı 2019; IL, İnterlökin; NFkB, nükleer faktör kappa; NO, nitrik oksit; SARS CoV-2, Şiddetli akut solunum yetmezliği sendromu koronavirüs 2; Th1, T helper tip 1; Th2 T helper tip2; Th17, T helper tip 17; TLR, toll like reseptör; TNFα, tumor necrosis factor alpha; TREG, regulatuvar T hücresi; UVB; ultraviyole B; VDR, vitamin D reseptörü; VDRE, vitamin D reseptör elementi.
Ekzojen alımlarda D vitamini toksisitesi vakaları literatürde görülürken, bunlar nadirdir ve sürekli uzun süre kullanılan yüksek dozlarla ilişkilidir. Bununla birlikte, günde 20-50 mikrogram D vitamini takviyesinin sağlık üzerinde olumsuz etkisi olduğuna dair herhangi bir kanıt yoktur. Bazı çalışmalarda, günde 100 mcg’ye kadar olan dozlarda D3 vitamini takviyelerinin güvenli aralıkta olduğu açıkça belirtilmiştir ve genelde günde 250 mcg, tolere edilebilir üst sınır olarak önerilmektedir. Yaz aylarında düzenli olarak güneş ışığına maruz kalma sonucunda günde yaklaşık 70 mikrogram kutanöz sentez olmaktadır ve bu da yaklaşık 250-625 mikrogram oral doz eşdeğeri olan serum D vitamini düzeyine denk gelmektedir. Soluk tenli bir bireyde yaz günü ortasında 10-15 dakika kadar tüm vücut güneşe maruz kalma ile minimum bir kutanöz doz üretilebilir. Buradan yaz aylarında oral dozların kısıtlanabileceği söylenebilir (2).
D vitamini eksikliğinin düzeltilmesi için önerilen normal doz [<20 ng/mL] 6-8 hafta boyunca 50.000 IU/hafta veya 7.000 IU/gün’dür. Bakım için, doz, bireyin yaşına ve klinik durumuna bağlı olarak 400 ila 2.000 IU/ gün arasında değişir (6).
Tablo 1. Yaşa ve Özel Durumlara Göre Önerilen D Vitamini Dozları
Eksojen (iyatrojenik) ve endojen D vitamini toksisitesinin birçok formu vardır. Farmasötik ürünlerin kullanımı nedeniyle kasıtsız aşırı doz, ekzojen D vitamini toksisitesinin en sık nedenidir. Aşırı dozlama ile sonuçlanan D vitamini formülasyonu veya uygulama hatalarından kaynaklanan D vitamini toksisitesinde, zehirlenmenin son derece nadir olduğunu görülmektedir (7). Günde 50.000 IU’dan fazla dozlar, 25-hidroksivitamin D seviyelerini mililitre başına 150 ng’den (litre başına 374 nmol) daha fazla yükseltir ve hiperkalsemi ve hiperfosfatemi ile ilişkilidir. Bununla birlikte, 5 aya kadar günde 10.000 IU D3 vitamini dozları, toksisiteye neden olmaz (8). Hipervitaminoz D, bağırsak kalsiyum alımını, renal tübüler reabsorpsiyonu ve kemik rezorpsiyonunu arttırır ve bunları konusunda gelişen hiperkalsemi; bulantı, kusma, halsizlik, anoreksi, polidipsi gibi ilgili semptomlara yol açar (6).
Genel popülasyonda, D vitamini ile ilgili faydalar konusunda farkındalık artmaktadır; bununla birlikte, COVID-19 pandemisi devam ederken D vitaminin önemi daha fazla hissedilmektedir. D vitamini içeren takviyelerin artan tüketimi, toplumda D vitamini toksisitesinin insidansının artmasına neden olabilir. Bu nedenle, tıbbi gözetim olmadan, yaş ve vücut ağırlığı için önerilenden yüksek dozlarda D vitamini kullanan kişilerin dikkatli olması önerilir.
1. Sizar O, Khare S, Goyal A, Bansal P, Givler A. Vitamin D deficiency. StatPearls [Internet]. 2020.
2. McCartney DM, Byrne D. Optimisation of vitamin D status for enhanced Immuno-protection against Covid-19. Ir Med J. 2020;113(4):58.
3. Lips P. Vitamin D physiology. Progress in biophysics and molecular biology. 2006;92(1):4-8.
4. Alpdemir M, Alpdemir MF. Meta Analysis Vitamin D deficiency status in Turkey: A meta-analysis. Int J Med Biochem. 2019;2(3):118-31.
5. Mohan M, Cherian JJ, Sharma A. Exploring links between vitamin D deficiency and COVID-19. PLoS pathogens. 2020;16(9):e1008874.
6. Santos RNd, Maeda SS, Jardim JR, Lazaretti-Castro M. Reasons to avoid vitamin D deficiency during COVID-19 pandemic. Archives of Endocrinology and Metabolism. 2020;64(5):498-506.
7. Marcinowska-Suchowierska E, Kupisz-Urbańska M, Łukaszkiewicz J, Płudowski P, Jones G. Vitamin D toxicity–a clinical perspective. Frontiers in endocrinology. 2018;9:550.
8. Holick MF. Vitamin D deficiency. New England Journal of Medicine. 2007;357(3):266-81.
Nalokson, opioidlerin etkisini geri çevirmek için kullanılan farmakolojik antagonist bir opioid türevidir. Opioid doz aşımı vakalarına bağlı ölümler arttığından dolayı bir antidot bulma çalışmaları 1960 yılında sonuç bulmuş ve bugüne kadar nalokson sayesinde bir çok insan yaşama tutunmuştur (İlk antidot olan N-Allylnorcodeine 1915 senesinde bulunmuş). Goldfrank’s toksikololoji kitabının 2019 baskısının kapak sayfasını da kırmızı çiçekleri olan papaver somniferuma ve naloksona ayırması şüphesiz bu ilaca verilen önemin göstergesidir.
Evet nalokson için opioid antagonisti dedik opioid terminolojisinden bahsedelim. Opioid ve opiat kavramlarını hep duyarız. Peki nedir bu kavramlar? Opiat bitkiden elde edilmişken (Papaver somniferum), opioid kimyasal yoldan elde edilmiş olanıdır. Gündelik kullanımda ise artık hepsine opioid denilmektedir. Narkotik terimi adli makamlarca kullanılmakta olup içinde kokaini de barındırdığı için nalokson endikasyonu içinde olmayıp bizim için spesifik bir kavram değildir.
Figür 1. Opioidlerin sınıflaması
Opiat üzerinden elde edilene semisentetik opioid denmekte iken, kimyasal olarak in vitro üretim olana da sentetik opioid denilmektedir.
Not: Kokain ve esrarın opioid olmadığına dikkat edelim.
Tablo 1. Opioid reseptörleri
Opioid reseptörleri mu (µ), kappa (κ) ve delta (δ) olup nalokson bütün opioid reseptörlerin saf antagonisti olmakla beraber mu (µ) reseptör üzerine daha potent etkilidir. Nalokson kullanımı bağımlılık ve tolerans oluşturmamaktadır ayrıca hem eksojen hem de endojen opioidlerin etkinliğini önlemektedir. Opioid ilaçların özellikle akut ve kronik ağrıda kullanımı yaygındır. Bu amaçla farklı kullanım yollarının olduğunu unutmamak gerekir. Fentanil içerikli transdermal flasterler gibi.
Ayrıca iyi bir anamnez, opioid endikasyonlarını bilmekten geçer ki naloksonı kullanmak aklımıza gelsin. Örnek vermek gerekirse; Anti-tussif olarak kodein ve dektrometorfan, Anti-diyaretik; loperamid ve Bulantı, kusma için apomorfin kullnılmaktadır. Tıbbi endikasyonlar dışında birkaç vakadan bahsetmek yerinde olacaktır. Vücudunda madde taşıyan body-packer ve body-stufferlar gibi ya da dermal bantları kazara veya bilinçli olarak yutan vakalar gibi.
Tablo 2. Opioid toksidrom ve geri çekilme sendromu
Adrenalinin her alerji vakasında kullanılmadığı gibi nalokson da opioide bağlı bütün yan etki durumlarında değil asıl olarak santral sinir sistemi ve/veya solunum depresyonu varlığında SSS ve/veya solunum depresyonunu geri çevirmek için kullanılır. Opioid toksidromunda üç önemli bulgu vardır; solunum depresyonu, santral sinir sistemi depresyonu ve myosiz. Opioid zehirlenmesi yaklaşımda birinci adım şüphelenmektir, ikinci adım ise ilacın uygulanacak dozunu ve uyguladıktan sonraki yönetimimizdir. Bunun için hastanın opioid bağımlısı olup olmadığını ve hangi opioid grubunu aldığını ve nalokson vermemizin kontraendike olduğu durumlar gibi özel durumları sorgulamamız gerekir.
Klinik bulgular intoksikasyon tanısını akla getirmeli, idrarda toksikoloji çalışılmalı ve tedavi basamaklarına hızla geçilmelidir.
Naloksonun çok sayıda kullanım yolu vardır. Acil şartlarda intravenöz (IV) formu uygulanmakta olup diğer kullanım yolları intraosseoz (IO), intramusküler (IM), oto-enjektör, intranazal (IN), subkütan (SK), intratrakeal ve nebulizedir. Doz ve konsantrasyon veriliş yoluna göre değişir. Oral yol kullanımı etkili değildir çünkü karaciğerden ilk geçiş eliminasyonu yüksektir (biyoyararlanımı %2 den az).
Figür 2: Erişkinde nalokson uygulama algoritması
İdeal bir nalokson dozu bilinmemektedir. Acil servisler için önerilen uygulama yolu IV’dir. Ampirik başlama dozu 0.04 mg dan 0.4 mg a kadar değişmektedir. Bu aralığın geniş olmasının nedeni opioid bağımlısı olan hastada nalokson ilişkili ciddi geri çekilme sendromu riskinden dolayıdır.
Opioid bağımlısı değilse 0.4 mg IV başlanıp sonrasında 2-3 dakikada bir 2 mg a kadar 0.4 mg artırılarak verilir. 2mg sonrasında ise 10 mg a kadar hastada etkinliği görülene kadar 2mg artırılarak verilebilir.
Opioid bağımlısı ise ciddi geri çekilme sendromu riskinden dolayı 0.04 mg dan başlanır ve 0.12 mg a kadar 0.04 mg 2-3 dakika bir toplamda 3 kez yapıldıktan sonra reaksiyon vermiyorsa 0.2-0.4 mg artırılarak 2 mg a tamamlanır. 2 mg sonrası ise 10 mg a kadar hastada etkinliği görülene kadar 2 mg artırılarak verilir. Nalokson ampulleri 0.4 mg olup 9 ml SF ile karışıtırlırsa her 1ml: 0.04 mg olur.
İntranazal uygulama dozu 2mg dır ve gerekirse 3-5 dakikada tekrarlanır.
Daha iyi tolere edeceği düşünülen hastada, 3ml salin ile 2mg nalokson dilüe edililip nebulize nalokson verilebilir.
Opioid bağımlısı olup olmadığına göre erişkinde uygulanan tedavi gibi değişmektedir. Opioid bağımlısı değilse 0.01 mg/kg dan verilip 2mg a kadar aynı dozda artırılarak 2-3 dakika bir verilir.
Opioid bağımlısı ise erişkinde uygulanan gibi 0.04 mg başlangıç dozudur olup devam dozları erişkinde uygulanan ile aynıdır.
Opioidin çocuklarda da kullanımı yaygınlaşmıştır ve buna bağlı mortalite de artmıştır. 2020 kılavuzları bu yüzden çocukların yönetiminde yeni öneriler sunmuştur. Pediatrik ileri yaşam desteği AHA 2020 de Nalokson, ‘opioid doz aşımına bağlı olarak solunum arrestini tersine çevirebilir, ancak kardiyak arrest geçiren hastalara fayda sağladığına dair bir kanıt yoktur’ şeklinde geçmektedir. Bunun anlamı kardiyak arrest olmadan solunum arresti sırasında tanıyı koyabilmek hayatidir.
Genel olarak naloksonun etki süresi, opioidlerden daha kısa sürelidir. Bu durum, nalokson verildiğinde hasta koma veya stupor durumundan hızla çıkabilir, ancak opioidin etkisi nedeniyle tekrar komaya/stupora girebilir anlamına gelmektedir. Bu nedenle hasta yakından izlenmeli, naloksonun etkisinin geçtiği fark edildiğinde doz tekrarlanmalıdır. Opioidin uzun etkili opioid ya da yavaş salınımlı preperat olduğu biliniyorsa infüzyon açılmalıdır. Nalokson infüzyonu: hastayı uyandıran dozun 2/3’ü saatlik infüzyon şeklinde verilir. Eğer nalokson infüzyon tedavisi başlanılmışsa da hastanın yatarak tedavisinin yapılması sağlanılmalıdır.
Not: Nalokson hem SF hem dekstroz ile birlikte verilebilmektedir.
Dikkat: Naloksonun yarılanma ömrü 60-90 dk olup yüksek miktarda opioid alımında 20 dk ya kadar düşmektedir.
Tablo 2’de görüldüğü gibi; Hastada nalokson uygulaması sonrası opioid geri çekilmesine bağlı bulgular görülmektedir. Bu bulguları yakın takip etmeli ve özellikle opioid intoksikasyonu tedavi öncesi ve sonrasında oluşacabilecek kusmalar sonrası olası aspirasyon riskine karşı uyanık olunmalıdır.
Nalokson birçok kaynakta güvenli bir ilaç olarak geçmektedir ancak bazı noktaları belirtmekte fayda var. Naloksonun katekalomin deşarjı yaparak sempatik sistem aktivitesinin olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Verilen yüksek dozlarında bunun sonucu olarak overshoot fenomeni bilinen disritmi, taşikardi, hiperventilasyon, hipertansiyon (özellikle koroner arter hastalığı olanlarda) ve pulmoner ödem (masif katekolamine bağlı sol ventrikül disfonskiyonu sonucu) olabilir ve özellikle kardiyovasküler hastalığı olanlarda nalokson uygularken daha dikkatli olunması gerektiği unutulmamalıdır.
Nalokson insan vücudunda opioid olduğunda çalışır ve onu atmaya çalışır. Bu sebeple opioid doz aşımı olmayan hastaya nalokson verilirse, opioid yoksa yan etki göstermez (başka ilaç doz aşımı birlikteliği yoksa).
Opioid antagonisti kullanımının kontrendike olduğu özel durumlar var, bu durumlardan bahsedelim.
1. Annesi opioid bağımlı yenidoğanlarda nalokson verilmesi hayatı tehdit eden nöbetler yaptığı için önerilmez. Yapılması zorunlu ise IV yolla 0.01 mg/kg doz başlangıç dozudur.
2. Kokain bağımlıları, özellikle kokain zehirlenmesi olan hastalarda naloksonun hızlı etkisi nedeniyle dengesiz bir kokain etkisi ortaya çıkar ve istenmeyen fatal kardiyak aritmiler gözlenebilir.
3. Bilinmeyen stimulan madde zehirlenmeleri
Not: Naloksonun gebelik kategorisi C dir. Ancak annedeki opioid geri çekilme fetüste de aynı durumu oluşturabilmektedir. Dikkat !
Tekrar hatırlatmakta fayda var. Opioid intoksikasyonundan şüphelenmek, tanı için olmazsa olmazdır ancak nalokson verildikten sonra oluşacak durumları yönetmek ayrı bir ustalık gerektirir. Bundan dolayı naloksonun dozajına ve oluşturabileceği yan etkilerine hakim olmalıyız.
Son olarak üzerinde duracağımız konu gözlem saati. Bazı klinisyenler 4-6 saat gözlem yapılması gerektiği kanaatindeyken bazı klinisyenler ise 2000 yılında geliştirilen St. Paul’s Early Discharge Rules’u kullanarak hastaları 1 saat içerisinde taburcu etmeyi tercih etmektedir. Opioidin uzun etkili olup olmadığını ve opioidle beraber farklı bir madde alınmadığından emin olunamayacağı için gözlem süresini uzun tutmakta fayda vardır.
Bundan sonraki kısımda opioid toksisitesi ve nalokson ile ilgili kıssalar var.
2019 Birleşmiş Milletler Dünya İlaç Raporu’na göre tüm dünyada 188 milyon kullanıcı ile en yaygın kullanılan ilaç marihuanadır. 15-64 yaş arası popülasyonun yaklaşık %3.8’i son 1 yıl içerisinde en az 1 kez marihuana kullanmış. Medikal kullanımı arttıkça ve dünyanın farklı ülkelerinde yasallaşmaya başladıkça kullanımının giderek artacağı tahmin ediliyor.
Son 50 yılda yapılan birçok klinik çalışma, inceleme ve derlemelerde marihuana kullanımı ile taşikardi ve disritmilerin ilişkisi vurgulanmış durumda. İlk kez 1970’lerde yapılan bir çalışmada marihuana kullanımından hemen sonra nabızda ciddi artış saptanmış. Nabız üzerine oluşan bu etki marihuana kullanımı öncesinde alınan beta-bloker ilaçlar ile önlenebildiği için sempatik sistem ile ilişkili olduğu düşünülmüştür. 1970’lerden beri endokanabinoidler ve otonom sinir sistemi, kardiyak ileti sistemi ve dolaşım sistemi üzerine etkileri üzerine birçok çalışma yapıldı.
Marihuana; kullanımından hemen sonra sempatik sistem stimülasyonu ve parasempatik sistem inhibisyonu yaparak nabız ve kan basıncını artırır. Bu etkilerin kardiyak disritmileri tetikleyebileceği bilinmektedir. İncelediğimiz çalışma marihuana ve kardiyak disritmiler arasında varsayılan ilişki ile ilgili çalışmaları sistematik şekilde incelemek amacıyla yapılmış ve Clinical Toxicology dergisinde 8 Nisan 2020’de yayınlanmıştır.
Tethrahidrokannabinol benzeri kannabinoid agonistleri; CB1 ve CB2 gibi G-protein bağlı membran reseptörleri üzerinden endokannabinoid sistem ile etkileşirler.
CB1 ve CB2 reseptörleri tüm vücutta yaygın olarak bulunurlar. Bu reseptörler santral sinir siteminde bulunurlar, allostasisi düzenlerler ve otonom sinir sisteminde görev alırlar.
CB reseptör alt tipleri aynı zamanda miyokard ve vasküler endotelde de bulunurlar. Marihuana kullanımı en sık olarak taşikardi ve hipertansiyona neden olur. Disritmilerin ortaya çıkmasına neden olmasında da aynı mekanizmanın rol aldığı düşünülmektedir.
PubMed, Google Scholar ve Opengrey kaynakları taranmış ve klinik çalışmalar gözlemsel ve retrospektif çalışmalar ve vaka serileri incelenmiş. Konu ile ilgili toplam 233 çalışma saptanmış. Bu 233 çalışma üzerinde incelenmiş ve birçok çalışmanın elenmesi sonrasında 67 çalışmanın meta-analize dahil edilmesine karar verilmiş. Bu meta-analizde incelemeye dahil edilen çalışmalar seviye 1-2-3-4-5 olarak sınıflandırılmış. Seviye 1; sağlam metodolojik altyapıya sahip olan randomize kontrollü çalışmalar, sistematik derlemeler ve metaanalizler. Seviye 2; randomize edilmemiş, iyi tasarlanmış kontrollü çalışmalar, kohort çalışmaları. Seviye 3; vaka kontrol çalışmaları, retrospektif kohort çalışmaları. Seviye 4; vaka çalışmaları ve seviye 5, uzman görüşleri olarak belirlenmiş.
İlgili çalışmalardan birinci seviye olanlar; bir sistematik derleme ve 6 insan çalışmasından oluşan bir metaanaliz. Seviye ikide 16 çalışma ve 9 adet seviye 3 çalışma saptanmış.
Marihuana ilişkili taşikardi 28 çalışmanın 17sinde (%61), genel disritmi ise 8 çalışmada (%29) tespit edilmiş. Tespit edilen spesifik disritmiler ise; atrial fibrilasyon, atrial flutter, atrioventriküler blok, prematür ventriküler kontraksiyonlar ve prematür atrial kontraksiyonlar, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon olarak sıralanabilir. Rapor edilen ekg değişiklikleri ise; ST segment elevasyonu, P ve T dalga değişiklikleri şeklinde listelenmiş.
Sadece bir üçüncü seviye çalışmada, kalp yetmezliği hastalarında marihuana kullanımının atrial fibrilasyon riskini azalttığı tespit edilmiş. Seviye 4 çalışmalarda tespit edilen en sık disritmi %21 ile ventriküler fibrilasyon, ve %19 ile atrial fibrilasyon. Ventriküler taşikardi %12, 3. derece AV blok %12 ve asistoli %12. 4 adet vakada asemtomatik bradikardi gözlenmiş. %29 hastada ST segment elevasyonu ve %14 hastada V1 ve V2 derivasyonlarında brugada patterni, %12 hastada sağ dal bloğu gözlenmiş. 8 vakada ise kardiyak arrest gözlenmiş
John R. Richards, Eike Blohm, Kara A. Toles, Angela F. Jarman, Dylan F. Ely & Joshua W. Elder (2020) The association of cannabis use and cardiac dysrhythmias: a systematic review, Clinical Toxicology, 58:9, 861-869, DOI: 10.1080/15563650.2020.1743847
Akut toksisite; bir maddeyle ya tek bir karşılaşmadan ya da kısa bir süre içinde bir maddeye birden fazla maruz kalmaktan (genellikle 24 saatten az) kaynaklanan advers etkiler ile tanımlanır. 1981 ve 1983 yılları arasında ABD’de Ulusal İş Güvenliği ve Sağlığı Enstitüsü, 377 meslek kategorisinde yaklaşık 1.800.000 işçi çalıştıran 522 endüstri türünde 4490 kuruluşa yerinde yapılan ziyaretlere dayanarak Ulusal Mesleki Maruz Kalma Anketi‘ni gerçekleştirdi. Saha ziyaretleri sırasında yaklaşık 13.000 farklı potansiyel maruziyet ajanı ve 100.000’den fazla benzersiz markalı ticari ürün gözlemlendi. Kaynak kısıtlamaları nedeniyle, veri tabanı 1990’dan beri güncellenememiştir, ancak son 25 yılda binlerce işçinin akut toksik inhalasyon maruziyeti nedeniyle mağdur olduğu düşünülmektedir. İnhale edilen toksik maddeler “purple book” olarak adlandırılan kitap içerisinde standart bir şekilde sınıflandırılmıştır. Globally Harmonized System (GHS), kimyasalların sınıflandırmasını ve etiketlemesini küresel olarak standartlaştırmak ve uyumlu hale getirmek için Birleşmiş Milletler tarafından geliştirilen ve düzenli olarak güncellenen bir sistemdir. GHS özet olarak kimyasalların fiziksel, çevresel ve sağlık açısından tehlikelerini tanımlar; sınıflandırma kriterlerini standartlaştırır ve kimyasal etiketlerin ve Güvenlik Bilgi Formları’nın standart bir içeriği ve formatı olması için hükümler içerir. Bununla birlikte, klinik çerçevede toksik gazlara akut olarak maruz kalan birçok vakada, yanıcı malzemelerin parçalanma ürünlerinin solunması ve patlamalar dahil olmak üzere çeşitli konsantrasyonlarda birden çok bileşiğe aynı anda maruz kalma durumu söz konusudur.
Nazal pasajların, orofarinksin, trakea, proksimal ve distal hava yollarının kişinin yakın çevresiyle doğrudan temas halinde olması, o kişinin temas ettiği herhangi bir respiratuar irritant ve sensitize edici akut solunan toksik maddelere karşı solunum sisteminin daha savunmasız kabul edilmesine neden olabilir. Semptomlar bileşiklerin fiziksel özellikleri, bireyin maruz kaldığı çevredeki maddenin konsantrasyonu ve mağdurun önceden var olan durumuna bağlı olarak inhale edilen bir toksine maruz kaldıktan sonraki birkaç saniye içinden birkaç güne kadar ortaya çıkabilir. Patojenik sonuçlar, büyük ölçüde havayolunun mukozal tutulumu ve hücresel düzeyde respiratuar distress veya ölümle sonuçlanabilen, haftalarca veya aylarca görülen sistemik hastalık veya kronik akciğer hastalığının gelişmesiyle ortaya çıkabilir.
Bir akut toksik inhalasyon; toksik bir maddeye izole olarak maruz kalan bir kişi veya her biri toksik maddeye farklı miktarlarda ve sürelerde maruz kalan birden fazla mağdurun olduğu toplu bir kaza durumu şeklinde prezente olabilir. Yaralanma ayrıca deri ve konjonktiva ile kontaminasyonu, toksik bir maddenin kazara inhalasyonunu veya yutulmasını kapsayabilir. Duman(sigara), gazlar ve buharlar solunan toksik maddelerin en yaygın biçimleridir, ancak sıvılar ve katılar da toz, aerosol veya sis olarak solunabilir. Çoğunlukla ilgili madde kesin olarak bilinmemektedir veya yalnızca fiziksel özellikleri veya deneyimlenen semptomların temel niteliği açısından tanımlanabilir.
“Akut inhalasyon hasarı” terimi tipik olarak yanma reaksiyonu sonrası yapısı bozulmuş ürünlerle kontamine havanın solunması sonrasında oluşan sekelleri tanımlamak için kullanılır. Bu formdaki respiratuar yaralanma, akut toksik inhalasyonun en yaygın şeklidir ve akut duman inhalasyonu ile yangına maruz kalan hastaların % 10-20’sinde yanıkları komplike hale getirerek morbidite ve mortaliteyi önemli ölçüde artırır. Yangınla ilişkili inhalasyonlardan kaynaklanan hava yolu yaralanması, supraglottik yapılarda termal yaralanmayı, respiratuar yapıların kimyasal irritasyonunu, karbon monoksit (CO) ve siyanür bileşiklerinden (CN) kaynaklanan sistemik toksisiteyi veya bu yaralanmaların kombinasyonunu içerebilir. Genel bir gözlem olarak, termal yaralanmalar tipik olarak supraglottik yapılarda görülür ve kimyasal yaralanmalar alt solunum yollarında izlenir. Sıcak buhara maruz kalmayı içeren hava yolu yaralanmaları, üst veya alt hava yollarını etkileyebilir. Duman inhalasyonundan kaynaklanan toksisitenin etkilerinin, asfiksinin doğrudan bir sonucu, sistemik toksisitenin veya respiratuar mukozanın doğrudan yaralanması nedeniyle olduğu düşünülmektedir.
Solunan bir toksik maddenin kesin kimliği bilinmese bile bir gazın fiziksel özellikleri, toksik inhalasyonun patolojik etkilerinin temel niteliğini belirlemeye yardımcı olabilir. İnhale edilen partiküllerin boyutu ve inhale edilen maddenin sudaki çözünürlüğü göz önünde bulundurulması gereken değişkenler arasındadır. 10 µm’den daha büyük parçacıklar nazofarenksi ve üst hava yolunu etkileme eğilimindedir; mukosiliyer bariyer, partikülleri bağlar ve stabilize eder. Bununla birlikte, bu koruyucu mekanizma yoğun bir maruziyete tabi olunduğunda veya istenmeyen inhalasyonun kaynağı tahliye edilemediğinde genellikle karşı konulamaz bir şekilde etkilenir. 5-10 µm’den daha küçük partiküller genellikle distal hava yollarına kadar solunur; alveolar makrofajlar ve hücresel düzeydeki diğer mekanizmalar tarafından ele alınır. Bir bileşiğin suda çözünürlüğü, potansiyel kimliği ile ilgili ipuçları sağlar. Suda çözünürlüğü daha fazla olan bir bileşik (örneğin, amonyak); konjonktiva, nazofaringeal ve orofaringeal mukoza gibi üst solunum yolunun nemli yüzeylerini hızla etkileme eğilimindedir. Azot oksitleri veya fosgen gibi suda daha az çözünür bileşikler; üst solunum yollarını hemen etkilemez ve çoğu zaman daha fazla pulmoner parankimal hasarla ilişkili daha derin inhalasyonla sonuçlanan gecikmiş etkilere sahiptir.
Akut toksik inhalasyonlarda göz önünde bulundurulacak diğer faktörler arasında solunan maddenin ortam havasındaki konsantrasyonu, toplam maruz kalma süresi, maddenin yoğunluğu (yani daha ağır gazlar yere doğru çökme eğiliminde olacaktır), gazın rengi (örneğin, elementel klor, ortam havasına maruz kaldığında sarı-yeşil görünme eğiliminde olacaktır), gazın kokusu (örneğin kükürt bazlı bileşiklerin çürük yumurta kokusu veya klor gazının rahatsız edici keskin kokusu), havalandırmanın varlığı veya yokluğu, mağdurun bilincini kaybedip kaybetmediği, hastanın solunum cihazı gibi herhangi bir kişisel solunum aracı kullanıp kullanmadığı ve yaş, sigara içme durumu, komorbid hastalıklar (örneğin eşzamanlı kalp hastalığı veya önceden var olan akciğer rahatsızlıkları) ve genetik duyarlılık gibi çeşitli konak faktörleri yer almaktadır. Akut toksik inhalasyonu olan bir hastayı değerlendirirken dikkate alınacak değişkenler; gazların ve bireye ait değişkenlerin fiziksel özelliklerinin özeti Tablo 1’de özetlenmiştir
Akut toksik inhalasyon hasarı sırasında ve sonrasında tanımlanan çeşitli önemli patofizyolojik değişiklikler belirlenmiştir. Isı ve buhar, trakeobronşiyal ağaca doğrudan zarar verebilmesine rağmen; bilinen diğer respiratuar irritanlar yanma reaksiyonu sonucu ortaya çıkan ürünlerdir. Bunlar akrolein ve formaldehit gibi doymamış aldehitleri, halojen asitleri gibi bileşikleri içerir. Bu maddelerin varlığı konağın enflamatuar yanıtını tetikler, genellikle trakeobronşiyal mukozanın soyulmasına neden olur ve sıklıkla hücresel düzeyde hava yoluna doğrudan toksik etkiler bu duruma eşlik eder. Havayolu hasarı, duyusal ve vazomotor sinir uçlarından substance P ve kalsitonin ilişkili peptit gibi nöropeptitlerin üretilmesine yol açar. Ayrıca bu nöropeptitler; bronkokonstrüksiyonun indüklenmesi ve nitrik oksit sentetazı stimüle ederek hücrelerde toksik etkilere neden olan reaktif oksijen radikallerinin üretilmesiyle ilişkilendirilmiştir. Nöropeptitlerin, taşikininler gibi işlev gördükleri tanımlanmıştır; vasküler permabilitede artış oluşturması, lenfatik akış ve vasküler geçirgenlik nedeniyle süreç pulmoner ödemle sonuçlanır. Sürfaktan düzeylerinin, interlökinler ve TNF-α gibi immünmodülatörlerin azalması hasarın önemini belirtir. Bu kaskad ortaya çıktığında, hücresel pulmoner vazokonstrüksiyon kaybı ile ekstra lokal hücresel hasar meydana gelir. Bu da inhalasyon hasarından sadece 20 dk içinde bronşiyal kan akışının dramatik bir şekilde artmasına neden olur. Reaktif oksijen radikalleri, mitokondriyal disfonksiyona ve hücresel apoptoza neden olur; hayvan modellerinde hasar görmüş solunum epiteli ve alveoler makrofajların ekstrensek koagülasyon kaskadını tetiklediği, bunun daha sonra indükleyici plazminojen aktivatör-I seviyesinde homeostatik koagülasyon balansını bozduğu ve dolayısıyla hiperkoagülabilite durumu oluşturduğu gösterilmiştir. Ekstra bronşiyal kan akışı, intersitisyumda polimorfonükleer lenfositleri ve sitokinleri biriktirerek inflamatuar yanıtı güçlendiriyor gibi görünmektedir. Plazma proteinlerinin, kast ve eksüda oluşumu ile hava yollarına kayması, alveolar kollapsa veya distal hava yollarının tamamen tıkanmasına neden olur. Bronşiyal kan akışını kasıtlı olarak azaltmak için hayvan deneyleri yapıldığında, hava yolu tıkanıklığının azaldığı, intraparankimal sıvının sınırlandığı ve sonuç olarak oksijenasyonun iyileştiği görülmüştür. Yapılan ilave çalışmalarda bir koyun modelinde; kalsitonin ile ilişkili peptit ve P maddesine karşı antagonistlerin, sıvı shiftini ve inflamasyonu yavaşlattığını gösterilmiştir. Akut toksik inhalasyonlar sırasında reaktif oksijen türleri ve peroksinitrit (ONOO ̄) üretimi ile hava yoluna nötrofilik hareket olması anti-inflamatuar tedavilerin hedefi olarak belirlenmiştir. Peroksinitrit ayrışma katalizörlerinin, duman inhalasyon hasarını inceleyen hayvan modellerinde sitoprotektif olduğu gösterilmiştir.
İnhalasyon hasarının varlığını doğrulamak ve ciddiyetini belirlemek için çok sayıda test kullanılmıştır. Duman inhalasyonunun ilk klinik belirtileri genellikle büyük hava yolu epitel hasarından kaynaklanır. Mukozal hiperemi, ödem ve ülserasyon, kast oluşumu ve bronşiyal obstrüksiyon meydana gelir. Flexible bronkoskopi inhalasyon hasarının ciddiyetini değerlendirmek için standart teknik olarak kabul edilmesine rağmen, toraksın bilgisayarlı tomografik (BT) görüntülemesi, karboksihemoglobin ölçümleri ve solunum fonksiyon testleri gibi diğer yöntemlerin tümü, toksik inhalasyonun ciddiyetine ve doğasına bağlı olarak yardımcı araçlar olarak kullanılmaya devam edilecektir. Bronkoskopi, bronkoskopik görselleştirilmiş bulgular ile gerçek ölüm oranları arasındaki tutarsızlığı muhtemelen açıklayacağı düşünülen distal hava yollarındaki değişiklikleri tespit edemez veya hasar şiddetini belirleyemez. Resüsitasyondan sonra PaO2 / FiO2 hesaplamasından ve toraks BT görüntülemesinden yararlanılarak gerekli olacak resüsitasyon düzeyini ölçmek için mortaliteyi tahmin etme çabaları mevcuttur. Yaklaşık olarak inhalasyon hasarı olan hastaların üçte biri, dumana maruz kaldıktan sonraki ilk 3 gün içinde akut akciğer hasarı (ALI) geliştirir. Duman inhalasyonuna verilen bu pulmoner yanıt, inflamatuar bir süreç ile karakterizedir ve klinik olarak düşük PaO2 / FiO2, azalmış respiratuar kompliyans ve mekanik ventilasyon ihtiyacı ile kendini gösterir. ALI’nin bu klinik belirtileri, bu tür akut toksik maruziyetler için ilk duman maruziyetinden sonra tipik olarak 72 saate kadar ortaya çıktığından; son zamanlarda bir koyun modelinde, PET ile ölçülen [¹⁸F] -florodeoksiglukoz alımı, daha önce duman inhalasyonunun neden olduğu ALI’yi saptamak için kullanılmıştır. Böyle bir teşhisin mümkün olup olmadığı, akciğer parankimindeki inflamatuar değişiklikler başladığında bu tür değişikliklerin invaziv olmayan bir şekilde ölçülüp ölçülemeyeceğine bağlıdır.
Akut toksik inhalasyonların ciddiyetini derecelendirmek için mevcut mekanizmalar yetersizdir. Woodson bu hasta grubu için, standartlaştırılmış ve doğrulanmış bir şiddet puanlama ölçeği oluşturmak amacıyla büyük çok merkezli bir randomize çalışmanın yürütülmesini önermiştir. Çok merkezli çalışmalar halen sürmektedir, çalışmaya kayıtlar tamamlanmış ancak veriler henüz yayınlanmamıştır.
Yanıcı maddelerden duman inhalasyonunun en yaygın akut toksik inhalasyon şekli olmasına ve çeşitli solunum irritanlarının inhalasyonunu içermesine rağmen; pratikte endüstriyel sızıntı ve saçılmalardan, tarımsal kullanımlardan veya ev kaynaklarından oluşan çeşitli spesifik toksik gaz inhalasyonları ile karşılaşılır. Akut toksik inhalasyonlara neden olan en yaygın gazların bazıları ve bunların temel özellikleri Tablo 2’de özetlenmiştir.
Yeterli hava yolu açıklığı, yeterli torasik hareket, tidal hacimler ve uygun kardiyak tepkiyi sağlamak için yangın yerinde veya diğer gazlı inhalasyon kaynaklarında primer bakı yapılır. Resüsitasyon sıvıları, intravenöz yol sağlandıktan sonra uygulanır. Önemli bir akut inhalasyon hasarından sonra 48 saatten fazla bir süre, hava yolu ödemi gelişmeyebileceğinden erken entübasyonun -tercihen flexible bronkoskop kullanılarak- düşünülmesi önemlidir. Bronşiyal hijyen, izotonik salin inhalasyonu gibi yardımcı tedaviler kullanılarak sağlanır; ardışık terapötik bronkoskopiler soyulmuş mukozal doku, kastlar veya diğer yabancı cisimleri çıkarmak için kullanılır. Belirli vakalarda terapötik öksürük, göğüs fizyoterapisi, yüksek frekanslı perküsif ventilasyon, mukus temizleme cihazlarının kullanımı, derin nefes egzersizleri ve erken ambulasyon da uygulanmaktadır. Daha ciddi vakalarda, mekanik olarak ventile edilirken ekstrakorporeal membran oksijenasyonu ve prone pozisyonu kullanıldığı bildirilmiştir. Beta-2 agonistleri, muskarinik reseptör antagonistleri, rasemik epinefrin gibi farmakolojik ajanlar, N-asetil sistein gibi mukolitik ajanlar ve aerosolize heparin, hava yolu açıklığını korumak ve akciğerlerin oksijenlenmesini iyileştirmek için kullanılır. Oral veya inhale kortikosteroidler, akut toksik inhalasyonları olan hastalar için nadiren reçete edilmese de bu popülasyonda düzenli kullanımı destekleyecek herhangi bir veri bulunmamaktadır.
Akut toksik inhalasyonların değerlendirilmesi ve tedavisi, özellikle solunan bileşik bilinmediğinde veya patlamalar, sızıntılar veya yangının bir sonucu olarak aynı anda solunan birden fazla madde olduğunda zordur. Solunan belirli bir toksik gazın fiziksel özelliklerinin yanı sıra daha yaygın olarak toksisitesi görülen gazların bazı temel özelliklerini tanımak klinik uygulamada tedavi hedeflerini belirlemede yardımcı olabilir. Akut toksik inhalasyonların şiddeti için derecelendirme ölçeklerinin geliştirilmesi devam etmektedir ve muhtemelen bu durum çeşitli tedavi stratejilerinin standartlaştırılmasına yardımcı olacaktır. Hava yolunun sağlanması ve desteklenmesi, tedavinin kritik bir bileşenidir; hava yolunu sağlamak için entübasyon eşiğinin düşük tutulması önemlidir. Destekleyici bakım için düşünülebilecek çeşitli yardımcı yöntemler vardır. Son zamanlarda, immünomodülasyon ve antiinflamatuar farmakoterapötikleri kullanan stratejiler, hayvan modellerinde umut vadetmiştir ve önümüzdeki yıllarda klinik uygulamada faydalı olabilir.
1. The MSDS HyperGlossary: acute toxicity. Safety Emporium. 2016; Retrieved 12 December 2018.
2. Acute toxicity. International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). http://goldbook.iupac.org/html/A/AT06800.html. 2018. [Accessed 10 December 2018].
3. National Occupational Exposure Survey. National Institute for Occupational Safety and Health. Centers for Disease Control and Prevention. https:// web.archive.org/web/20110716084755/http://www.cdc.gov/noes/. 1990. [Accessed on 15 December 2018].
4. & United Nations. United Nations globally harmonized system of classification and labelling of chemicals (GHS). 7th rev. ed. New York and Geneva: United Nations; 2017 ; http://www.unece.org/trans/danger/publi/ghs/ghs_rev00/ 00files_e.html. [Accessed 9 December 2018] This compendium is revised periodically and contains a large international on-line listing of various chemicals and their classifications that may be useful in the process of ascertaining the nature of acute toxic exposures.
5. Jing J, Schwartz DA. Acute and chronic responses to toxic inhalations. In: Grippi MA, Elias JA, Fishman JA, et al., editors. Fishman’s pulmonary diseases and disorders, 5th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2015.
6. Metin G, Metin A. Acute inhalation injury. Eurasian J Med 2010; 42:28–35.
7. Dries DJ, Endorf FW. Inhalation injury: epidemiology, pathology, treatment strategies. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2013; 21:31.
8. Edelman DA, White MT, Tyburski JG, Wilson RF. Factors affecting prognosis of inhalation injury. J Burn Care Res 2006; 27:848–853.
9. & Walker PF, Buehner MF, Wood LA, et al. Diagnosis and management of inhalation injury: an updated review. Crit Care 2015; 19:351. Although published in 2015, this is a very good comprehensive recent review article with outstanding explanations of the new research ongoing to understand acute toxic inhalation injury of smoke at the cellular level.
10. MoritzAR, Henriques FC,McLeanR. The effects of inhaled heat onthe air passages and lungs: an experimental investigation. Am J Path 1945; 21:311–331.
11. Gann RG, Averill JD, Butler KM, et al. International study of the subepithelial effects of fire smoke on survivability and health (SEFS): phase I final report. NIST Technical Note 2001; 1439. http://fire.nist.gov/bfrlpubs/fire01/PDF/ f01080.pdf. [Accessed 10 December 2018]
12. Albright JM, Davis CS, Bird MD, et al. The acute pulmonary inflammatory response to the graded severity of smoke inhalation. Crit Care Med 2012; 40:1113–1121.
13. Fontan JJ, Cortright DN, Krause JE, et al. Substance P and neurokinin-1 receptor expression by intrinsic airway neurons in the rat. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000; 278:L344–L355.
14. Lange M, Enkhbaatar P, Traber DL, et al. Role of calcitonin gene-related peptide (CGRP) in ovine burn and smoke inhalation injury. J Appl Physiol 2009; 107:176–184.
15. Kraneveld AD, Nijkamp FL. Tachykinins and neuro-immune interactions in asthma. Int Immunopharmacol 2001; 1:1629–1650.
16. & Gupta K, Mehrotra M, Kumar P. Smoke inhalation injury: etiopathogenesis, diagnosis, and management. Indian J Crit Care Med 2018; 22:180–188. A recent review article that pulls together some of the major issues involved in acute toxic exposure and outlines treatment strategies.
17. Murakami K, Traber DL. Pathophysiologic basis of smoke inhalation injury. News Physiol Sci 2003; 18:125–129.
18. Morita N, Enkhbaatar P, Maybauer MO, et al. Impact of bronchial circulation on bronchial exudates following combined burn and smoke inhalation injury in sheep. Burns 2011; 37:465–473.
19. & Enkhbaatar P, Pruitt BA, Suman O, et al. Challenges in research on the pathophysiology of smoke inhalation injury and its clinical management. Lancet 2016; 388:1437–1446.
20. Lange M, Szabo C, Enkhbaatar P, et al. Beneficial pulmonary effects of a metalloporphyrinic peroxynitrite decomposition catalysts in burn and smoke inhalation injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2011; 300:L167–L175.
21. Hamahata A, Enkhbaatar P, Lange M, et al. Administration of a peroxynitrite decomposition catalyst into the bronchial artery attenuates pulmonary dysfunction after smoke inhalation and burn injury in sheep. Shock 2012; 38:543–548.
22. Hassan Z, Wong JK, Bush J, et al. Assessing the severity of inhalation injuries in adults. Burns 2010; 36:212–216.
23. Ryan CM, Fagan SP, Goverman J, Sheridan RL. Grading inhalation injury by admission bronchoscopy. Crit Care Med 2012; 40:1345–1346.
24. Cancio LC, Galvez E Jr, Turner CE, et al. Base deficit and alveolararterial gradient during resuscitation contribute independently but modestly to the prediction of mortality after burn injury. J Burn Care Res 2006; 27:289–296.
25. Park MS, Cancio LC, Batchinsky AI, et al. Assessment of severity of ovine smoke inhalation injury by analysis of computed tomographic scans. J Trauma 2003; 55:417–427.
26. Mosier MJ, Pham TN, Park DR, et al. Predictive value of bronchoscopy in assessing the severity of inhalation injury. J Burn Care Res 2012; 33:65–73.
27. Musch G, Winkler T, Harris RS, et al. Lung [18F]fluorodeoxyglucose uptake and ventilation–perfusion mismatch in the early stage of experimental acute smoke inhalation. Critical Care Med 2014; 120:683–693.
28. Woodson LC. Diagnosis and grading of inhalation injury. J Burn Care Res 2009; 30:143–145.
29. Foster KN. ‘Burn multicenter proposal: development of an inhalation injury scoring system to predict severity of inhalation injury.’ (Clinical Trials.gov identifier NCT 01194024). Completion date December 2018.
30. Venus B, Matsuda T, Cplozo JB, Mathru M. Prophylactic intubation and continuous positive airway pressure in the management of inhalation injury in burn victims. Crit Care Med 1981; 9:519–523.
31. Micak RP, Suman OE, Herndon DN. Respiratory management of inhalation injury. Burns 2007; 33:2–13.
32. Hale DF, Cannon JW, Batchinsky AI, et al. Prone positioning improves oxygenation in adult burn patients with severe acute respiratory distress syndrome. J Trauma Acute Care Surg 2012; 72:1634–1639.
33. Lange M, Hamahata A, Traber DL, et al. Preclinical evaluation of epinephrine nebulization to reduce airway hyperemia and improve oxygenation after smoke inhalation injury. Crit Care Med 2011; 39:718–724.
34. Palmieri TL, Enkhbaatar P, Bayliss R, et al. Continuous nebulized albuterol attenuates acute lung injury in an ovine model of combined burn and smoke inhalation. Crit Care Med 2006; 34:1719–1724.
