Zehirlenmelerde Ekstrakorporeal Tedaviler Yazı Dizisi – Digoksin

7

DİGOKSİN

Genel :

• Kalp yetmezliği tedavisi ve supraventriküler disritmilerde hız kontrolü için kullanılan kardiyak glikoziddir.
• Mekanizma : miyokardiyal Na⁺-K⁺-ATPaz pompası inhibisyonu
• Molekül ağırlığı 781 Da
• %20-30 oranında proteine bağlanır.
• Terapötik dozda, oral yolla alınan digoksinin %60-80’i emilir.
• Emilim ve dağılım 6 saatte tamamlanır ama yüksek doz alımlarda bu süre 34 saate kadar çıkabilir.
• Dağılım hacmi (V_D)  : 6.2 ±2.6 L/kg => vücuttaki digoksinin sadece %0.5’i kanda bulunur.
• Digoksinin vücutta en büyük yoğunlukta bulunduğu organlar kalp ve böbrek iken, en çok miktarda digoksin bulunduran doku kan dokusudur.
• Kronik digoksin kullanıcılarında böbrek fonksyonları azaldıkça V_D azalır.
• Böbrek fonksiyonları normal olanlarda digoksinin %60-70’i değişmeden idrarla, daha az miktarı ise hepatik hidroksilasyon ile temizlenir.
• Eliminasyon 2 evrelidir : dağılım => yarı ömrü 2 saat

Son eliminasyon => yarı ömrü 44.1 ± 6 saat.

• Terapötik digoksin konsantrasyonu : 0.5 – 2.0 ng/mL (0.6-2.6nmol/L) (genellikle 0.5-0.8 ng/mL yeterli ve güvenli)
• Şu durumların varlığında toksisite daha düşük digoksin dozunla da gelişebilir : hipokalemi, hiperkalsemi, hipomagnezemi.
• Digoksin immun fab : 46.200 Da , V_D : 0.4 L/kg
• Fab verildikten sonra serbest digoksin düzeyi azalırken, toplam serum digoksin düzeyi artar (böbrek fonksiyonuna göre 12-30 saatte pik yapar).
• Fab eliminasyon yarı ömrü böbrek fonksiyonuna göre 16-98 saat arasında değişir.
• Fab verildikten sonra, rebound serbest digoksin piki 3.5-24 saat arasında gerçekleşir (ciddi böbrek yetmezliğinde 41-129 saat).
• Digoksin immun Fab verildikten sonra serum digoksin düzeyi bakılmasının bir anlamı yok çünkü kit hem serbest hem de Fab’a bağlı inaktif digoksini ölçer.
• Beta metil digoksinin %50’si karaciğerde metil grubundan ayrılarak digoksine çevrilir.
• Asetildigoksin ise barsak duvarında asetil grubundan ayrılarak digoksin olarak emilir. Bu nedenle digoksin için ECTR önerileri bu iki molekül için de geçerlidir.
• Digitoksin ise dağılım hacmi daha dar ve yarı ömrü daha uzun bir molekül olduğundan digoksin için ECTR önerileri digitoksin için geçerli değildir.

Klinik :

• Hem yeni başlangıçlı AF’de hız kontrolü hem de kalp yetmezliği için terapötik dozda digoksin kullanımı bağımsız olarak artmış mortalite ile ilişkili bulunmuş.
• Digoksinin toksik etkisi, terapötik etkisinin genişlemesine bağlıdır : kardiyak hücre membran bağımlı Na⁺-K⁺-ATPaz inhibisyonu => hücreiçi potasyumda azalma ve hücreiçi sodyumda aşırı artış ve kalsiyum birikimi => gecikmiş after depolarizasyon => disritmi.
• Kalp hastalığı olmayanlarda : sinüs bradikardisi, AV blok, supraventriküler disritmi. Ölüm = Elektriksel pace’e dirençli yüksek dereceli AV blok sonucu asistoli sonucu.
• Kalp hastalığı bulunanlarda : mevcut disritmide artış, AV blok, ventriküler disritmi. Ölüm = VF sonucu.
• Çocuklarda genellikle sinüsbradikardisi, 1. Veya 2. Derece AV blok.

Yönetim :

• Maruziyet sonlandırılmalı. Yani digoksin STOP.
• Semptomatik tedavi : elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesi, antiaritmik tedavi (fenitoin, lidokain, Mg sülfat), transkütanöz pace.
• Akut toksisitede gastrointestinal dekontaminasyon.
• Akut doz aşımında dağılım yavaş olacağından (6-8 saat) bakılan serum digoksin düzeyi olduğundan daha yüksek çıkabilir.
• Digoksin Fab -> dolaşan digoksini bağlayarak digoksinin membran reseptörlerine bağlanmasını engeller.
• Fab verilen hastaların %75’i 1 saatte klinik yanıt verir, 4 saat içerisinde kardiyak toksisite ortadan kalkar.
• MDAC önerilmez.

Literatür tarama :

• Medline, Embase, Cochrane systematic Reviews ve Cochrane Central (12 Temmuz 2012).
• Veritabanlarında digoksin veya dijital veya lanoksine ek olarak; toksisite veya zehir* veya intoksikayon veya diyaliz veya hemodiyaliz veya hemoperfüzyon veya plazmaferez veya plazma değişimi, değişim transfüzyon veya hemofiltrasyon veya overdoz*a ek olarak hemodiyafiltrasyon veya ekstrakorporeal tedavi veta CRRT tarandı.
• EAPCCT ve NACCT yıllık toplantı tutanakları manuel olarak tarandı (2002-2014).
• Google scholar ve erişilen makalelerin kaynakçaları tarandı.
• Literatür tarama 15 Kasım 2014’te güncellendi.

Sonuçlar :

77 makale dahil edildi : 10 invitro/hayvan deneyi, 52 vaka bildirimi ve vaka serileri, 1 kontrolsüz betimsel kohort, 16 farmakokinetik çalışma.

ÖNERİLER:

1. Genel :

Ciddi digoksin toksisitesinde Fab verildiğinde ECTR yapılmaması önerilir (1D); ve Fab verilmediğinde ECTR yapılmaması tavsiye edilir (2D).

Günümüz ECTR teknolojisi şartları için digoksinin moleküler ağırlığı sorun olmasa da, dağılım hacminin genişliği ve yaygın olarak dokularda bulunuyor olması ECTR’yi faydasız kılıyor. ECTR ile serum digoksin temizlense de, dokulardan gelen digoksin ile rebound etkisi görülcektir.

2. ECTR Endikasyonları :

Aşağıdaki durumların hiçbiri için ECTR önerilmemektedir (1D):

• Fab verilmesinden bağımsız olarak, tek başına digoksin toksisitesi şüphesi
• Fab verilmesinden bağımsız olarak, tek başına serum digoksin düzeyinde yükselme.
• Fab verildiyse kardiyovasküler semptomlar
• Serum potasyum > 6.0 mmol/L

Toksisite kliniği ve böbrek bozukluğu olmayan hastada digoksin immun Fab kompleksinin uzaklaştırılması için aşağıdaki durumların hiçbiri için ECTR önerilmez (2D):

• Fab verilmediyse kardiyovasküler semptomlar
• Serum potasyum düzeyi 6.0 ve 7.0 mEq/L arasında.

Toksisite kliniği ve böbrek bozukluğu bulunan hastada digoksin immun Fab kompleksinin uzaklaştırılması için aşağıdaki durumlarda ECTR için anlaşma sağlanamamıştır :

Serum potasyum > 7 mmol/L.

3.ECTR seçimi :

Ciddi digoksin zehirlenmesinde ne IHD ne de hemoperfüzyon tavsiye edilmez (2D).

Ciddi digoksin zehirlenmesinde diğer ECTR yöntemleri önerilmez (1D).

Böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda digoksin immun Fab kompleksini uzaklaştırmak için terapötik plazma değişimi önerilmez (1D).               

KAYNAK:

1. Mowry, J. B., Burdmann, E. A., Anseeuw, K., Ayoub, P., Ghannoum, M., Hoffman, R. S., et al. (2015). Extracorporeal treatment for digoxin poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clinical Toxicology, 54(2), 103–114. http://doi.org/10.3109/15563650.2015.1118488