Dokuların hipoperfüze kalması sonucu iskemi oluşur. Daha sonra perfüzyonun sağlanması ile dokulara oksijen desteği tekrar sağlanır. İskemik kalan dokularda nispeten azalan antioksidatif ajanlar karşısında fazla miktarda reaktif oksijen radikalleri üretilmesi sonucunda hücre hasarı oluşur. Bu iskemi-reperfüzyon hasarı olarak adlandırılır. İskemi-reperfüzyon hasarı; miyokard enfarktüsü, serebrovasküler hastalık, akut böbrek hasarı, travma, orak hücreli anemi, kardiyak arrest, uyku apnesi gibi birçok patolojilerle ilişkilidir. Yüksek mortalite ve morbiditeye sebep olabilir.
Çinko tuzları insanlar tarafından yaygın olarak gastrik, renal, hepatik, nöronal iskemik hasarlardan korunmak için kullanılmaktadır.
Bu yazımızda Akbari G tarafından Biological Trace Element Research dergisinde yayınlanan “Role of Zinc Supplementation on Ischemia/Reperfusion Injury in Various Organs” adlı yazısından bahsetmeye çalışacağım. Derleme olarak yazılan bu yazıda veriler, Science Direct, Scopus, PubMed ve Scientific Information Database veritabanlarından yer alan 1991 ile 2019 yılları arasında yayınlanmış ve “çinko desteği”, “iskemi-reperfüzyon hasarı” anahtar kelimelerini içeren yazılardan elde edilmiş. Esas olarak çinko takviyelerinin iskemik hasar karşısındaki koruyucu etkilerinin altında yatan moleküler mekanizmalara değinilmiye çalışılmış (1).
İskemi-Reperfüzyon Hasarının Patofizyolojisi
Bir organın perfüzyonunda belirli bir süre bozulma olduktan sonra kan dolaşımının tekrar sağlanması ve bu süreçte organda doku düzeyinde hasar meydana gelmesi iskemi-reperfüzyon hasarı olarak tanımlanmaktadır. İskeminin patofizyolojisinde intraselüler kalsiyum dengesinin bozulması, hücrenin enerji depolarının boşalması, mitokondrial permeabilitenin artması ve hücre iskeletinin kırılganlaşması rol alır. İskemi sırasında reaktif oksijen türevleri olan süperoksit anyonlar, hidroksil radikalleri, hidrojen peroksit, peroksinitrit gibi maddeler oksidatif stresi artırırlar. İskemi-reperfüzyon hasarına bağlı gelişen inflamatuar reaksiyonlar çoklu organ yetmezliğine yol açar ve çoklu organ yetmezliği yoğun bakım ünitelerindeki mortalitenin %30-40’ından sorumludur.
Çinkonun Biyolojik Aktiviteleri
Çinko; üreme sisteminde, tat-koku ve görmede, koagülasyonda ve hücre içi metabolizmalarda önemli rolleri olan bir eser elementtir. Birçok enzim ailesinin yapısında bulunur: hidrolaz, transferaz, oksiredüktaz, ligaz ve izomeraz. Hücre metabolizmasında, detoksifikasyonda, sinyal transdüksiyonunda, gen regülasyonunda görev alır. Ek olarak çinkonun endokrin metabolizma üzerinde de etkileri vardır, birçok hormonun biyokimyasal seviyesi çinko metabolizmasından etkilenir. Hayvan deneylerinde çinko eksikliğinin oksidatif stres faktörlerini arttırarak reaktif oksijen radikali ilişkili hasarı arttırdığı gözlenmiştir.
Çinko Takviyesi ve Renal İskemi-Reperfüzyon Hasarı
İskemi-reperfüzyon hasarı; akut böbrek hasarında da kronik böbrek hastalıklarında da önemli bir faktör iken renal transplant hastalarında ise kaçınılmaz bir fenomendir. Bu tip hastalarda iskemi-reperfüzyon durumu, tübüler hücre hasarı yaparak akut böbrek yetmezliğinin en önemli komponenti olarak karşımıza çıkmaktadır. Serbest oksijen radikallerinin fazla üretimi, intraselüler kalsiyum artışı, nötrofil infiltrasyonu, vazoaktif peptitler ve ATP tükenmesi iskemi-reperfüzyon hasarında etkili patofizyolojik mekanizmalardır.
Çinkonun rolü ise fosfatidilinozitol 3-kinaz/Akt sinyal yolağını aktive ederek iskemi-reperfüzyon hasarına karşı koruma sağlamaktır. İskemi reperfüzyon hasarının BUN, kreatinin ve fraksiyonel sodyum atılımını arttırdığı gözlemlenmiştir. Fakat bu durum çinko desteği ile azaltılabilmiştir. Ayrıca bunların yanında çinko desteğinin, glomerül filtrasyon hızı değerlerini, kreatinin klirensini ve idrar akımını arttırdığı izlenmiştir. Çinko desteğinin hipoksi ile indüklenebilir faktör 1-alfa ve VEGF ekspresyonunu baskıladığı hem in vitro hem in vivo çalışmalarda saptanmıştır.
Çinko Takviyesi ve Mide İskemi-Reperfüzyon Hasarı
Hemorajik şok, peptik ülser kanaması ya da iskemik gastrointestinal hastalıklarda mide iskemi-reperfüzyon hasarı sık görülen ve komplike bir durumdur. Superoksit, hidrojen peroksit ve hidroksil radikalleri reaktif oksijen radikalleri olarak gastrik iskemi-reperfüzyon hasarında rol oynar. Bu hastalıklarda çinko-carnosine şelat bileşiminin oral alımı ile erozyona sahip toplam alanın azaltıldığı gösterilmiştir.
Çinko Takviyesi ve Karaciğer İskemi-Reperfüzyon Hasarı
Karaciğer nakli, travma, hipovolemik şok ve hepatektomi durumlarında hepatik iskemi-reperfüzyon hasarı majör sorunlardan biridir. Çinko sülfat ise Nrf2 gibi antioksidan aktivitesi olan bazı proteinlerin ekspresyonlarını upregüle ederek bu hasarı önler. Karaciğer enzimleri, alkalin fosfataz değerleri düşer.
Çinko Takviyesi ve İntestinal İskemi-Reperfüzyon Hasarı
Laparoskopi sırasında yapılan insuflasyon işlem sırasında viseral organların görülmesini sağlar ve işlemi kolaylaştırır. Görüntülemede avantaj sağlamasına rağmen bu yöntem; intraabdominal basıncın artmasına ve ardından kardiak output ve ortalama arter basıncının azalmasına neden olur. Mezenterik iskemi, kardiyovasküler, hepatik veya renal hastalıklarda laparoskopinin en önemli komplikasyonlarından biridir. Bu dolaşım değişiklikleri portal vende, superior mezenterik arterde, karaciğerde, dalakta, pankreasta ve bağırsakta kan akışında zayıflamaya neden olur ve bu da bahsedilen organlarda oksidatif strese yol açar. Oksidatif stres gastrointestinal sistemde motilite bozukluğuna ve intestinal perforasyona yol açabilir.
Bu hasta grubunda çinkonun etkisine bakacak olursak; çinko içeren metal aspartat kullanımı ile serbest oksijen radikalleri temizlenir, ksantin oksidaz ve nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) oksidaz aktivitesi baskılanır böylece ince bağırsak iskemi-reperfüzyon hasarı azaltılır.
Çinko Takviyesi ve Kas İskemi-Reperfüzyon Hasarı
İskelet kası, ekstremitelerdeki iskemiye duyarlı baskın dokudur. İskelet kası iskemi-reperfüzyon hasarı, morbidite ve mortalite nedeniyle endişe kaynağı olmaya devam etmektedir. Reperfüzyon ile oluşan iki yanıt vardır; ekstremite şişmesinin eşlik ettiği lokal yanıt ve çoklu organ yetmezliğine ve ölüme yol açan sistemik yanıt. Süperoksit, hidrojen peroksit ve hidroksil radikali gibi oksijen kaynaklı serbest radikaller iskelet kası iskemi-reperfüzyon hasarının patofizyolojisinde önemli bir role sahiptir.
Çinko, akut olarak protein sülfidrilinin korunması, serbest oksijen radikallerin baskılanması ve nötrofillerin dokuya göçünün inhibisyonu yoluyla iskelet kasında oluşan iskemi-reperfüzyon hasarına karşı koruyucudur. Kronik olarak ise metallotioneninlerin indüklenmesi hasara karşı korumaktadır. Ayrıca çinko, süperoksit dismutazı aktive ederek ve indüklenebilir nitrik oksid sentazı inhibe ederek reaktif oksijen radikallerini azaltır. Ek olarak çinko destekleri kas dokusunda lipid peroksidasyonunu arttırarak kas dokusunu iskemi-reperfüzyon hasarına karşı koruyucu olmaktadır.
Çinko Takviyesi ve Testis İskemi-Reperfüzyon Hasarı
Testislerde, testis torsiyonu-detorsiyonunu takiben artan serbest oksijen radikalleri ve oksidatif stres, spermatogenezi azaltan en önemli mekanizmalardan biridir. Testislerin sağlığı, infertilite ve subfertilite oranları bu durumdan etkilenmektedir ve bu etki hem torsiyon gelişmiş testiste hem de diğer sağlıklı testiste yıllarca devam etmektedir. Testis torsiyon-detorsiyon durumunda superoksit dismutaz ve glutationinin antioksidan etkileri azalmaktadır. İskemi-reperfüzyon durumunun bir diğer kötü sonucu ise lipid peroksidasyonu ile malondialdehit oluşumudur. Bu ajan iskemi-reperfüzyon hasarında belirgin olarak artar ve çinko miktarını önemli ölçüde azaltır.
Torsiyonu takiben süperoksit dismutaz, katalaz ve allopurinolün testis fonksiyonunda önemli bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Çinko aspartat, ksantin oksidaz ve NADPH oksidaz enzimlerinin inhibitörüdür. Testiste reaktif oksijen radikallerinin baskılanması, oluşumunun azaltılması ve ortadan kaldırılması ile koruyucu etkiye sahiptir. Ayrıca çinko, süperoksit dismutaz ve glutationini arttırarak testisi koruyucu etkiye sahiptir. Çinko aynı zamanda spermatogenezi ve tübüler dejenerasyonun onarımını arttırmaktadır.
Çinko Takviyesi ve Kardiyak İskemi-Reperfüzyon Hasarı
Çinko homeostazının bozulması, kardiyak iskemi-reperfüzyon hasarının patofizyolojisinde önemli bir role sahiptir. Mitokondri mitokondriyal geçirgenlik geçiş porlarının (mitochondrial permeability transition pore-mPTP) varlığı ile iskemi-reperfüzyon hasarının patofizyolojisinde majör role sahiptir. Bu porların oksidatif stres durumunda açılması kalbi reperfüzyon hasarına karşı açık hale getirirken, bu porların açılmasının inhibisyonu ise kalbi reperfüzyon hasarına karşı korumaktadır. Çinko çeşitli sinyal yolaklarını kullanarak mPTP açılımının regülasyonunu sağlayarak reperfüzyon hasarına karşı koruyucu olmaktadır. Ek olarak, çinkonun submikromolar konsantrasyonları mitokondriyal depolarizasyonu aktive ederek serbest oksijen radikal formasyonunu azaltmaktadır.
Sonuç
İskemi-reperfüzyon hasarı; oksidatif stresi arttırımı, mitokondriyal geçirimi değişimi, lipid peroksidasyonu, inflamatuar parametrelerdeki değişiklik ve histopatolojik değişiklikler gibi etkilere sebep olur. Bu etkiler sonucunda karaciğer, kalp, mide, iskelet kasları, böbrekler gibi bir çok organ etkilenir. Çinko esansiyel bir gıdadır ve majör antioksidan olarak bu komplikasyonların modülasyonunda önemli etkileri mevcuttur. Bu etkilerini çeşitli gen ekspresyonları, enzim aktivite değişiklikleri ve stres modülasyonuyla sağlamaktadır. Bunun dışında ilk faz I klinik çalışması intravenöz çinko uygulamasının kritik olarak hasta çocuklarda biyolojik olarak uygulanabilecek bir modalite olduğunu belirlemiştir. Bu bilgiler ışığında, elektif cerrahiler öncesinde, organlarda iskemi-reperfüzyon hasarının komplikasyonlarını önlemek için çinko verilmesi önerilmektedir.
REFERANSLAR
- Akbari G. Role of Zinc Supplementation on Ischemia/Reperfusion Injury in Various Organs. Biol Trace Elem Res. Jul 2020;196(1):1-9. doi:10.1007/s12011-019-01892-3
