Travmatik Beyin Hasarında Markerlar

18

Merhaba, bu yazımızda hafif travmatik beyin hasarı durumunda sonlanımı öngörme ve uzun vadede tedavi stratejileri oluşturmak açısından faydalı olabilecek markerlarla ilgili bir derlemeden bahsedeceğiz. Özellikle klinik araştırma yapmak isteyen ya da tez konusu açısından ilham arayanlar için güzel bir kaynak olmasını diliyorum. Derlemenin orijinaline buradan ulaşabilirsiniz.

Giriş

• İntrakranial kanama ve/veya kitlesel lezyonla sonuçlanan orta-ciddi travmatik beyin hasarı (TBH) klinisyenler tarafından hem muayene ve hem de standart görüntüleme yöntemleri ile tanısı konabilen durumlardır.
• Ancak hafif TBH ya da konküzyonu tespit etmesi, tanı koyması daha zordur. Konküzyon durumunda tomografide , kanama gibi belirgin bir patoloji görülmemektedir.
• Birkaç günden haftaya kadar spontan olarak normale dönen ve hızlı başlangıçlı bir nöronal disfonksiyon ile karşılaşabilmekteyiz ve bu durumun sebeplerinden biri aksonların ve santral sinir sistemindeki (SSS) diğer yapıların maruz kaldığı direkt hasardır ve tanısını koymak çok önemlidir.

Hafif TBH / Konküzyon

• Konküzyon görülen hastaların yaklaşık %15’inde kognitif bozukluklar travma sonrası devam etmektedir ve bunun en önemli nedeni  diffüz aksonal hasardır.
• Ayrıca tekrarlayan konküzyonların; boksörler ve askerler gibi kronik travmaya maruz kalan meslek gruplarında görülebilen kronik ve ilerleyici olan, nörolojik ve/veya psikiyatrik semptomlarla karakterize olan kronik travmatik ensefalopati (KTE) riskini arttırdığı da gösterilmiştir.
• Radyolojik tanı koymanın zor olduğu durumlarda ek belirteçlere gereksinim vardır. Nöronal, aksonal ve astroglial hasarları gösteren  markerlar; kafa travması ile başvuran hastalarda konküzyon tanısı koymak, kısa -uzun dönem sonlanımlarını öngörmek ve  TBH tanısını atlatıp atlatamadığını anlamak açısından değerli olabilecek parametrelerdir.

Hangi vücut sıvıları ile çalışabiliriz?

Beyin-omurilik sıvısı (BOS)

BOS; beyni saran,mekanik destek sağlayan, nöronlara sinyal moleküllerini taşıyıp, atık metabolitlerden kurtulmaya yardımcı bir sıvıdır.

Beynin interstisyel sıvısı ile sürekli temas halinde olduğu için biyokimyasal değişiklikler BOS’ a direkt olarak yansımaktadır. BOS’ un düşük proteaz aktivitesine sahip olması ve tanıya yardımcı bir çok molekülün örnekleme sırasında bozulmaması avantajları arasında . BOS örneklemesinin dezavantajı ise invaziv oluşudur.

Kan

Kan veya komponentleri (serum veya plazma) kullanılabilecek  önemli “biosıvı” dır.

BOS’ a göre elde etmesi daha kolaydır ancak SSS’ ine özgü bir çok marker kanda çok düşük konsantrasyonlarda bulunduğu için ölçüm zorlaşmaktadır.

Tükürük, idrar, gözyaşı

SSS’ e özgü protein Tau , Parkinson ilişkili α-synuclein ve DJ-1 gibi proteinlerin tükürükte salgılandığını gösteren çalışmalar mevcuttur ^1,2.

Ancak tükürük konsantrasyonları ve SSS konsantrasyonları arasında bağlantıya ve oranlara dair net bir veri ve çalışma bulunmamaktadır .

Akut Hafif Travmatik Beyin Hasarında Kullanılmaya Aday Markerlar

• Derlemenin incelediği makalelere göre; konküzyonda aksonal hasar BOS’ ta, intra-aksonal proteinler olan neurofilamentlight (NF-L) ve Tau seviyelerine bakılarak tanımlanıp takip edilebilir^3,4. (Tablo 1)
• NF-L, özellikle subkortikal derin beyin katmanlarına kadar ilerleyen geniş çaplı myelinize aksonlardan salınan bir yapısal proteindir ve kafaya alınan bir darbe sonucunda arttığı gösterilmiştir.
• Yapılan bazı çalışmalarda boks maçları sonrasında kafaya alınan darbe sayısı ile BOS’ taki NF-L konsantrasyonlarının korele olduğu gösterilmiştir^3,4.
• Yakın zamanlı bir olgu bildiriminde nakavt olmuş bir amatör boksördeki BOS NF-L seviyesinin normale dönmesinin 8 ay aldığı gösterilmiş⁵.

 

Kan markerları

Tau düzeyi ve beyin hasarına  yönelik yapılan çalışmalar gelecek vadeden sonuçlar içermekte:

1. Serum Tau seviyeleri ve resüsite edilen kardiyak arrest hastalarında nörolojik sonlanım ile ilgili güçlü bir korelasyon vardır⁶.
2. Olimpik böksörlerde plazma Tau konsantrasyonları yüksek bulunmuştur⁷.
3. Alzheimer hastalarında plazma Tau konsantrasyonları yüksek bulunmuştur⁸.
4. Konküzyon görülen buz hokeyi oyuncularında,travmadan 1 saat sonra bakılan plazma Tau konsantrasyonları düzeyi ile  oyuncuların semptomlarının geçmesi için gerek gün sayısı arasında doğru orantılı bir ilişki gösterilmiştir⁹. Tau düzeyi arttıkça TBH süresi ve uzunluğu artmaktadır.

 

• Ancak BOS’ taki ve plazmadaki Tau seviyeleri korele değildir⁸ ve akut beyin hasarı sonrasında Tau seviyesi BOS’ ta haftalarca yüksek kalırken kanda günler içinde normale dönmektedir^10,11.
• Bir başka marker ise SNTF olarak gösterilmiştir. Normalde sağlıklı aksonlarda tespit edilemeyen SNTF, gerilme mekanizması ile oluşan hasarlarda proteaz enzimi ile oluşmaktadır. Proteaz kalsiyum tarafından aktive edilen bir enzimdir ve  kalpain aracılığıyla spektrin molekülünün proteolizisi  ile oluşmaktadır ¹² . BT- negatif hafif TBH dahil durumlarda bile kanda ölçülebilecek derecede SNTF artışı görülmesi  olması bu markerı tanısal olarak değerli kılmaktadır¹³ ancak klinik olarak anlamlı olduğuna dair kuvvetli kanıtlar henüz yoktur.
• Diğer marker adayları ise neuron-specificenolase (NSE), ubiquitin C-terminal hydrolase L1(UCHL1), S100B ve glial fibrillary acidic protein (GFAP) ¹⁴.
• Tau ve SNTF’nin aksine bu markerların hiçbirinde,  negatif beyin tomografisi  olan konküzyon tanılı hastaların  sonlanımıyla ilgili prognostik ilişkiyi saptamada tanısal yeri yoktur¹⁴.

Kronik travmatik ensefalopati

• Kronik Travmatik Ensefalopati (KTE) tanım olarak  tekrarlayan kafa travmaları ile ilişkili bio-nöro-dejeneratif hastalıktır.
• Başlangıçta sadece boksörleri etkilediği düşünülse de Amerikan futbolcuları,hokey oyuncuları, güreşçileri, askerleri de içine alacak şekilde riskli grup popülasyonu gittikçe genişlemektedir.
• İlerlemiş KTE’de gross morfolojik değişiklikleri görmek için standart nöro-görüntüleme yöntemleri kullanılabilecek olsa da standardize edilmiş bir görüntüleme sistemi ya da markerı yoktur.
• Yapılan bir çalışmada beş eski futbol oyuncusu ve konküzyon öyküsü olmayan beş hastada beyin Tau miktarı pozitron emisyon tomografi (PET) ile taranmış ve eski futbolcu grubunda daha yüksek Tau birikim sinyali saptanmış¹⁵.
• Şimdilik markerlar konusunda klinikte kullanım açısından yeterli veri bulunmamaktadır ve çalışmalar ile desteklenmeye gerek vardır.

Hafif TBH/ konküzyon markerları KTE tablosunu engellemede yardımcı olabilir mi?

• TBH’ ında biomarker araştırmalarının asıl amacı zaten hali hazırda mevcut olan, orta-ciddi beyin hasarının tanısı için yöntem geliştirmekten ziyade hafif TBH/ konküzyonda moleküler değişiklikleri göstererek darbe nedenli bir hasarın olup olmadığını ve iyileşme sürecini gözlemlemek.
• Böylece hafif hasara maruz kalanların hasar şiddetinin ilerlemesi de engellenecektir.
• Ek olarak tedavi sürecinin tamamlanıp tamamlanmadığını biyomarkerlar objektif bir test kullanarak gösterip gerekirse rehabilitasyon sürecini uzatma kararını da almaya yardım edebilir.

Sonuç olarak..

Özetle travmatik beyin hasarı için gelecek vadeden  BOS ve kan markerı mevcuttur. Potansiyel prediktif değerlerine yönelik çalışmalar yapılarak klinik açıdan hasarın sonlanım kararlarını almaya  ve tedavi stratejilerinin bu açıdan şekillendirmeye yardımcı  kılavuz oluşturması sağlanabilir.

Yazar : Dr. Özgecan Görman

Editör : Prof. Dr. Arzu Denizbaşı

---

Kaynaklar

1. Shi, M., Sui, Y.T., Peskind, E.R., Li, G., Hwang, H., Devic, I., Ginghina, C., Edgar, J.S., Pan, C.,
   Goodlett, D.R., Furay, A.R., Gonzalez-Cuyar, L.F., Zhang, J., 2011. Salivary tau species
   are potential biomarkers of Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 27, 299–305.
2. Devic, I., Hwang, H., Edgar, J.S., Izutsu, K., Presland, R., Pan, C., Goodlett, D.R., Wang, Y.,
   Armaly, J., Tumas, V., Zabetian, C.P., Leverenz, J.B., Shi, M., Zhang, J., 2011. Salivary
   alpha-synuclein and DJ-1: potential biomarkers for Parkinson’s disease. Brain 134, e178.
3. Neselius, S., Brisby, H., Theodorsson, A., Blennow, K., Zetterberg, H., Marcusson, J., 2012. CSF-biomarkers in Olympic boxing: diagnosis and effects of repetitive head trauma.PLoS ONE 7, e33606.
4. Zetterberg, H., Hietala, M.A., Jonsson, M., Andreasen, N., Styrud, E., Karlsson, I., Edman, A., Popa, C., Rasulzada, A., Wahlund, L.O., Rosengren, L., Blennow, K., Wallin, A., 2006. Neurochemical aftermath of amateur boxing. Arch. Neurol. 63, 1277–1280.
5. Neselius S, Brisby H, Granholm F, Zetterberg H, Blennow K. Monitoring concussion in a knocked-out boxer by CSF biomarker analysis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2015 Sep;23(9):2536-9. doi: 10.1007/s00167-014-3066-6. Epub 2014 May 13. PMID: 24819180.
6. Randall, J., Mortberg, E., Provuncher, G.K., Fournier, D.R., Duffy, D.C., Rubertsson, S., Blennow, K., Zetterberg, H., Wilson, D.H., 2013. Tau proteins in serum predict neurological outcome after hypoxic brain injury from cardiac arrest: results of a pilot study. Resuscitation 84, 351–356.
7. Neselius, S., Zetterberg, H., Blennow, K., Randall, J., Wilson, D., Marcusson, J., Brisby, H.2013. Olympic boxing is associated with elevated levels of the neuronal protein tau in plasma. Brain Inj. 27, 425–433.
8. Zetterberg, H., Wilson, D., Andreasson, U., Minthon, L., Blennow, K., Randall, J., Hansson, O., 2013b. Plasma tau levels in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res. Ther. 5, 9.
9. Shahim, P., Tegner, Y., Wilson, D.H., Randall, J., Skillback, T., Pazooki, D., Kallberg, B., Blennow, K., Zetterberg, H., 2014. Blood biomarkers for brain injury in concussed professional ice hockey players. JAMA Neurol. 71, 684–692.
10. Hesse, C., Rosengren, L., Andreasen, N., Davidsson, P., Vanderstichele, H., Vanmechelen, E., Blennow, K., 2001. Transient increase in total tau but not phospho-tau in human cerebrospinal fluid after acute stroke. Neurosci. Lett. 297, 187–190.
11. Randall, J., Mortberg, E., Provuncher, G.K., Fournier, D.R., Duffy, D.C., Rubertsson, S., Blennow, K., Zetterberg, H., Wilson, D.H., 2013. Tau proteins in serum predict neurological outcome after hypoxic brain injury from cardiac arrest: results of a pilot study. Resuscitation 84, 351–356.
12. von Reyn, C.R., Mott, R.E., Siman, R., Smith, D.H., Meaney, D.F., 2012. Mechanisms of calpain mediated proteolysis of voltage gated sodium channel alpha-subunits following in vitro dynamic stretch injury. J. Neurochem. 121, 793–805.
13. Siman, R., Giovannone, N., Hanten, G., Wilde, E.A., McCauley, S.R., Hunter, J.V., Li, X., Levin, H.S., Smith, D.H., 2013. Evidence that the blood biomarker SNTF predicts brain imaging changes and persistent cognitive dysfunction in mild TBI patients. Front. Neurol. 4, 190.
14. Zetterberg, H., Smith, D.H., Blennow, K., 2013a. Biomarkers of mild traumatic brain injury
    in cerebrospinal fluid and blood. Nat. Rev. Neurol. 9, 201–210.
15. Small, G.W., Kepe, V., Siddarth, P., Ercoli, L.M., Merrill, D.A., Donoghue, N., Bookheimer, S.Y., Martinez, J., Omalu, B., Bailes Jr., J. Barrio, 2013. PET scanning of brain tau in retired national football league players: preliminary findings. Am. J. Geriatr. Psychiatry 21, 138–144.