Ciddi toplum kökenli pnömonisi olan kritik hastalarda düşük doz metilprednizolon

• DR.ÇİĞDEM ORHAN
• 10 Mayıs 2023
• KHBÇG Güncel Makaleler
• METİLPREDNİZOLON, TOPLUM KÖKENLİ PNÖMONİ
• 185

Şiddetli toplum kökenli pnömoni ile hastaneye yatırılan 584 katılımcının yer aldığı bu çift kör, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada, uzun süreli metilprednizolon tedavisi, 60 günlük tüm nedenlere bağlı mortaliteyi önemli ölçüde azaltmadı veya ilk yatış sırasında veya 1 yıla kadar ikincil sonuçları iyileştirmedi. Komplikasyon riski kontrol grubuna benzerdi.

Amaç 

Yoğun bakım ünitesine kabul gerektiren ciddi toplum kökenli pnömoni (TKP), kısa ve uzun vadeli morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. Uzun süreli düşük doz metilprednizolon tedavisi pulmoner inflamasyonun regülasyonunu ve pnömoninin klinik sonuçlarını iyileştireceğini varsaydık.

Dizayn

Çift-kör, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışma

Yöntemler

Katılımcılar, metilprednizolon veya plasebo almak üzere 1:1 oranında rastgele atandı; intravenöz 40 mg’lık bir yükleme bolusunu takiben 7 gün boyunca 40 mg/gün ve 20 günlük tedavi kürü sırasında progresif azaltma uygulandı. Randomizasyon, bölgeye ve randomizasyon sırasında mekanik ventilasyon (MV) ihtiyacına göre tabakalandırılmıştır. Sonuçlar, 60 günlük tüm nedenlere bağlı mortaliteden oluşan birincil son noktayı ve 1 yıllık izlem süresine kadar morbidite ve mortalite ikincil sonlanım noktalarını içeriyordu.

Sonuç

Ocak 2012 ile Nisan 2016 arasında, 42 merkezden 584 hasta analize dahil edildi. Metilprednizolon ve plasebo kolları arasında 60 günlük mortalite açısından anlamlı bir fark bulunmadı. (%16’ya karşı %18; düzeltilmiş olasılık oranı 0,90, %95 GA 0,57-1,40). Sekonder sonuçlarda veya komplikasyonlarda anlamlı fark yoktu.

GİRİŞ

Pnömoni, yoğun bakım ünitesine (YBÜ) kabul gerektiren toplum kökenli enfeksiyonun önde gelen nedenidir ve septik şok ve akut solunum sıkıntısı sendromunun (ARDS) ortak bir tetikleyicisidir . Hastane mortalitesi daha yaşlı, bakteriyemik , daha fazla komorbiditesi olan, hastane kökenli pnömoni(HCAP) kriterlerini karşılayan, mekanik ventilasyon (MV) veya vazopresör desteği gerektiren veya hastaneden yoğun bakım ünitesine transfer edilen hastalarda daha yüksektir.

Glukokortikoidler, şiddetli pnömonisi olan hastalarda çok sayıda randomize çalışmada araştırılmıştır ancak, büyük bir doğrulayıcı çalışma eksikti. The Department of Veterans Affairs (VA) kooperatif Çalışması 574, şiddetli TKP ile yoğun bakım ünitesine kabul edilen hastalarda uzun süreli metilprednizolon tedavisinin kısa ve uzun vadeli morbidite ve mortalite üzerindeki etkinliğini değerlendirdi. 20 günlük düşük doz metilprednizolon tedavisinin 60 günlük mortaliteyi azaltacağını ve klinik sonuçları iyileştireceğini varsaydık.  

Dahil Etme Kriterleri

Şiddetli pnömoni için bir majör veya üç minör modifiye American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America (ATS/IDSA) kriterlerini karşılayan ve yoğun veya orta düzeyde bakıma gerek duyan hastalar çalışmaya dahil edildi.

Çalışma protokolü

Katılımcılar, metilprednizolon veya plasebo almak üzere 1:1 oranında rastgele atandı. Metilprednizolon veya plasebo çift kör olarak verildi. Randomizasyon gününde (0. gün), 40 mg’lık bir intravenöz yükleme dozu verildi, ardından idame infüzyonu yapıldı. Tam 20 günlük tedavi , 1-7. günlerde 40 mg/gün, 8-14. günlerde 20 mg/gün, 15-17. günlerde 12 mg/gün ve 18-20. günlerde 4 mg/gün’ü içermiştir. Çalışma ilacı, yoğun bakımda kalış sırasında sürekli infüzyon yoluyla verildi ve yoğun bakım ünitesinden taburcu olduktan sonra intravenöz veya enteral uygulama yoluyla günde iki kez verildi.Her iki gruptaki katılımcılar, konsensüs önerilerini takiben standart bakım aldı.

Katılımcılar ilk yoğun bakım ünitesinde kalış sırasında 8. güne kadar günlük olarak, hastaneden taburcu olurken ve 28, 60 ve 180. günlerde değerlendirildi. Mortalite ve yeniden hastaneye yatışlar için son 1 yıllık takip, kayıtların gözden geçirilmesi yoluyla yapıldı. Tedavinin devamından bağımsız olarak tüm katılımcıları değerlendirmeye çalıştık. Ciddi advers olaylar (SAE’ler) için izleme, son takip temasına kadar devam etti.

Birincil ve İkincil Sonuçlar

Birincil sonuç, 60 günde tüm nedenlere bağlı ölümdü. 

İkincil sonuçlar şunları içermektedir: (1) Hastanede yatış sırasında: vazopresöre bağlı şok veya ARDS’nin randomizasyon sonrası gelişimi; 8. güne kadar çoklu organ disfonksiyon sendromu (MODS) içermeyen gün sayısı; 8. ve 28. güne kadar mekanik ventilasyonsuz günler; yoğun bakım ve hastanede kalış süresi; metilprednizolon tedavisi ile ilişkili potansiyel komplikasyonlar; ve hastane mortalitesi; (2) Taburculuk sonrası: randomizasyondan sonraki 180 gün içinde kardiyovasküler komplikasyonlar; 28, 60 ve 180. günlerde yaşam kalitesi ve fonksiyonel durum; 1 yıl içinde hastanelerde yeniden yatış sayısı ve nedenleri; ciddi advers olaylar ve komplikasyonları; ve 180. ve 365. günlerde tüm nedenlere bağlı mortalite. 

MODS, Sıralı Organ Yetmezliği Değerlendirmesi puanı kullanılarak değerlendirildi .Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi Veterans RAND 12 Madde Sağlık Anketi ile ölçülmüştür. Fonksiyonel durum, Günlük Yaşam Aktiviteleri Ölçeği ve Enstrümantal Günlük Yaşam Aktiviteleri Ölçeği ile ölçülmüştür.

SONUÇLAR 

Hastalar

Uygunluk açısından değerlendirilen 3936 hastanın 584’ü randomize edildi; %70’i hastane başvurusundan sonraki 48 saat içinde ve %94’ü 72 saat içinde (ortalama randomizasyon süresi, 37 saat) randomize edilmiştir. Metilprednizolon grubuna 297 katılımcı ve plasebo grubuna 287 katılımcı atandı (Şekil  1 ); 193’ü (%33) randomizasyon sırasında MV alıyordu. Toplam 382 (%65) katılımcı, hastane sunumundan sonraki 48 saat içinde ve 513 (%88) katılımcı 72 saat içinde (hastane sunumundan çalışma tedavisinin başlatılmasına kadar geçen medyan süre, 40 saat) içinde çalışma tedavisine başladı. Çalışma akış şeması,  çalışma ilacının geri çekilmesi ve nedenleri hakkında da bilgi sağlayan Şekil l’ de gösterilmektedir.

Figüre 1

İki tedavi grubu, demografik özellikler ve temel hasta özellikleri açısından dengeliydi.Ortalama yaş 68.8 idi.Katılımcıların %96sı erkek ve %83ü beyaz idi. Hastaların ortalama dört majör komorbiditesi vardı. Katılımcıların %34ü HCAP kriterlerini karşıladı, %69’unda akciğer grafisinde çoklu lob tutulumu, %15’inde bakteriyemi, %11’inde ARDS ve %13’ünde kayıt sırasında vazopressöre bağlı şok vardı. Solunum yolu, plevral sıvı, kan veya idrar örnekleri ile 577 katılımcının 250’sinde (%43) pnömoniden potansiyel olarak sorumlu patojenler tespit edildi. İzole edilen en yaygın patojenler Staphylococcus aureus (%10), Streptococcus pneumoniae (%9), Pseudomonas aeruginosa idi.(%3) ve Escherichia coli (%3). ATS/IDSA kılavuz önerilerine göre katılımcıların %96’sında ilk antibiyotik tedavisi yeterli bulundu (Şekil  2 ).

Figüre 2:  Kaplan-Meier sağkalım tahminleri genel popülasyonda ( A ), randomizasyonda mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda (MV’deki hastalar; B ) ve randomizasyonda mekanik ventilasyon almayan hastalarda (MV’de olmayan hastalar; C ) gösterilmiştir. . Her paneldeki iç metin, aynı verileri büyütülmüş bir y ekseninde ve 60. güne kadar gösterir.

Birincil Sonuçlar

60 günlük tüm nedenlere bağlı mortalitede anlamlı bir fark yoktu. Metilprednizolon grubunda %16 (%95 GA %12-21) ve plasebo grubunda %18’dir (%95 GA %14-23). Çalışma bölgeleri arasında tedavi etkisinde önemli bir değişiklik bulunmadı.Alt grup analizlerinde gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu.

İkincil Sonuçlar

1.Hastane içi morbidite ve mortalite

Vazopresöre bağlı şok gelişimi, ARDS gelişimi, 8 veya 28. güne kadar MV’siz günler, yoğun bakımda kalış süresi (medyan 3’e 4 gün; p  = 1.00), açısından tedavi grupları arasında anlamlı fark yoktu. Hastane mortalitesi (%12’ye karşı %10; p  = 1.00) açısından da anlamlı fark bulunmadı.

2.Taburculuk sonrası morbitide ve mortalite

Kardiyovasküler komplikasyonlar, yaşam kalitesi, fonksiyonel durum veya yeniden hastaneye yatışlarda gruplar arasında anlamlı fark yoktu.En sık tekrar hastaneye yatış nedenleri pnömoni (%20), konjestif kalp yetmezliği (%18) ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) (%17) idi. İki grup da benzer 1 yıllık mortaliteye (%30’a karşı %33; OR 0.88; %95 GA 0.61-1.27; p  = 1.00) ve ölüme kadar geçen süreye (HR 0.90; %95 GA 0.66-1.22; p  = 1.00 ) sahipti.

Ölüm sebebi

Tüm ölümler, 60 güne kadar olan ölümler, ilk hastaneye yatış sırasındaki ölümler veya ilk hastaneye yatıştan taburcu olduktan sonraki ölümler için ani veya altta yatan ölüm nedenlerinde gruplar arasında belirgin bir fark gözlenmedi.

TARTIŞMA

ESCAPE çalışması, şiddetli TKP veya HCAP ile yoğun bakım ünitesine kabul edilen katılımcılarda, 20 günlük düşük doz metilprednizolon tedavisinin, birincil sonuç olan tüm nedenlere bağlı 60 günlük mortaliteyi önemli ölçüde azaltmadığını göstermiştir. Randomizasyonda MV’ye ihtiyaç duyan katılımcılarda medyan MV süresinde 3 günlük bir azalma gözlemledik, ancak bu alt gruptaki küçük örneklem büyüklüğü, tahmin edilen farkın kesinliği ve çoklu düzeltme eksikliği göz önüne alındığında bu bulgunun kesinliği düşük olabilir.  1 yıllık takip sırasında morbidite veya mortalite sonuçlarında veya komplikasyonlarda başka hiçbir anlamlı farklılık bulunmadı.

Bildiğimiz kadarıyla, bu, yoğun bakım ünitesine kabul gerektiren ciddi pnömonisi olan hastalarda ek glukokortikoidlerin etkinliğini araştıran en büyük çalışma ve hem kısa hem de uzun vadeli sonuçları değerlendirmek için tasarlanmış ilk randomize kontrollü çalışmadır.

Şiddetli TKP meta-analizlerinde 30 günlük mortalitede gözlenen azalmanın aksine, 60 günlük mortalitede veya 1 yıla kadar mortalitede anlamlı bir azalma bulamadık.

Çalışmamızın Eksik Noktaları;

• Bu çalışmada glukokortikoid uygulamasının zamanlaması, müdahale için en uygun pencereyi kaçırmış olabilir. Çalışmamız hastaneye yatıştan 72-96 saat sonrasına kadar randomizasyona izin verdi. Çalışmaya katılanların %65’i çalışma tedavisini hastane yatışından sonra 48 saat içinde ve %88’i 72 saat içinde başlatırken, anti-inflamatuar tedavinin başlatılmasındaki doğal gecikme, invaziv mikrobiyal patojenlere yanıt olarak inflamatuar mediatörlerin ilk zirveleri sırasında meydana geldi.Bu durum potansiyel faydaları azaltmış olabilir.

• İkinci olarak, 40 mg/gün’lük metilprednizolon dozu, optimal anti-inflamatuar yanıt için gerekli olan glukokortikoid reseptör doygunluğu seviyesine ulaşmak için yetersiz olabilir.
• Üçüncüsü , şiddetli TKP ile ilgili önceki en büyük randomize kontrolü çalışma ile karşılaştırıldığında, oksijenasyon indeksleri, MV ihtiyacı ve kronik pulmoner ve kardiyovasküler hastalıklar gibi glukokortikoid direnci ile ilişkili  komorbidite yükü bizim hasta popülasyonumuzda daha fazlaydı. 
• Dördüncüsü, kontrol grubunda gözlenen ölüm oranı, güç hesaplaması için kullanılandan önemli ölçüde düşüktü. 
• Beşincisi, çalışma grubumuzdaki geniş aralık, muhtemelen kortikosteroidlerin heterojen bir etkiye sahip olduğu farklı patofizyolojik süreçleri temsil ediyordu.

İkincil ve keşif amaçlı sonuçlar için, medyan hastanede kalış süresindeki 1 günlük azalma (%95 GA – 2,3 ila 0,3 gün) meta-analizde bildirilene benzerdi. Önceki araştırmaların aksine, şok veya ARDS’ye ilerlemede anlamlı azalma, yeniden hastaneye yatış riskinde artış veya miyokard enfarktüsü insidansında azalma gözlemlemedik.

Çalışmamızda daha uzun metilprednizolon tedavisi, randomizasyondan sonraki 180 gün içinde artan ciddi adverse olaylar veya komplikasyon riski ile ilişkili değildi. Bu bulgular pnömoni, septik şok ve ARDS olan YBÜ hastalarının güncellenmiş meta-analizlerininkilerle uyumludur ve bu popülasyonda uzun süreli glukokortikoid tedavisinin güvenliğinin altını çizmektedir.

Glukokortikoid tedavisine yanıt, düzensiz sistemik inflamasyonun şiddetinden etkilenebilir. Şiddetli TKP ve C-reaktif protein (CRP) düzeyleri > 150 mg/L olan hastalarda yapılan bir randomize kontrolü çalışmada, metilprednizolonun tedavi başarısızlığını azalttığı bulunmuştur.

Koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19)  ve ARDS nedeniyle şiddetli pnömonide glukokortikoid faydalarının kanıtı, bu araştırma alanına daha fazla ilgi göstermiştir. Uzatılmış metilprednizolon tedavisinin güvenliği doğrulanmıştır. Bununla birlikte, yayınlanmış protokollerde dikkate değer tedavi heterojenliği, spesifik glukokortikoid, başlama zamanlaması, dozaj, süre, uygulama modu ve azaltma stratejisi gibi, daha tek tip bir yaklaşıma duyulan ihtiyacın altını çizer. Bu tedavi bileşenlerinin klinik sonuçları ve konak yanıtlarını nasıl etkilediğini netleştirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Pandemi sırasında, glukokortikoid tedavisine yanıtta değişkenlik gözlemlendi ve klinisyenlerin inflamasyon ve oksijenasyon belirteçlerine göre dozaj ve süreyi ayarlamasına yol açtı. Bu, glukokortikoid tedavisinin yeterince takdir edilmeyen bir yönüne, (i) elde edilen kandaki ilaç seviyelerinde ve (ii) hücre içi glukokortikoid reseptör duyarlılığında büyük değişkenliğe dikkat çekmiştir.

Eve Dönüş Mesajı

Şiddetli toplum kökenli pnömoni ile hastaneye yatırılan 584 katılımcının yer aldığı bu çift kör, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada, uzun süreli metilprednizolon tedavisi, 60 günlük tüm nedenlere bağlı mortaliteyi önemli ölçüde azaltmadı veya ilk yatış sırasında veya 1 yıla kadar ikincil sonuçları iyileştirmedi. Komplikasyon riski kontrol grubuna benzerdi.