Kanamalı travma hastasının bakımı ve yönetiminin optimize edilebilmesi amacıyla, tedavilerimize kılavuzlar eşliğinde yön vermekteyiz. 

Beşinci edisyonu 2019 yılında yayınlanan, “The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma” altıncı edisyonu, geçtiğimiz hafta yayınlandı (1). 

Yeni kılavuzda minör değişikliklerin ve kanıt düzeyi değişikliklerinin yanı sıra, en göze çarpan değişiklikler, hastane öncesi FAST önerisi, hastane öncesi pelvik bandaj önerisi, faktör Xa inhibitörü kullananlarda andexanet alfa önerisi, antiplatelet ajan kullanan hastalarda değişen trombosit önerisi için yapılmış gibi gözükmekte. 

İyi okumalar.

Travmatik Yaralanmayı Takiben Majör Kanama ve Koagülopati Yönetimi Avrupa Kılavuzu Altıncı Edisyon Önerileri

1. Başlangıç resüsitasyonu ve daha fazla kanamanın önlenmesi 

Minimal uzamış süre

Öneri 1

• Ciddi şekilde yaralanmış hastaların doğrudan uygun bir travma merkezine nakledilmesi öneriliyor (1B).
• Yaralanma ile kanama kontrolü arasında geçen sürenin en aza indirilmesi öneriliyor (1B).

Lokal kanama kontrolü

Öneri 2

• Hayatı tehdit eden kanamanın sınırlandırılması için açık yaralara lokal kompresyon öneriliyor (1B).
• Ameliyat öncesinde açık ekstremite yaralanmalarından kaynaklanan hayatı tehdit eden kanamayı durdurmak için ek turnike kullanımı öneriliyor (1B).

Ventilasyon

Öneri 3

• Havayolu obstrüksiyonu, bilinç değişikliği [Glasgow Koma Skalası (GCS)≤8], hipoventilasyon veya hipoksemi varlığında endotrakeal entübasyonun veya alternatif hava yolu yönetiminin gecikmeden yapılması öneriliyor (1B). (Yeni öneri)
• Hipoksemiden kaçınılması öneriliyor (1A).
• Aşırı kan kaybı tehditi varlığı hariç, hiperoksemiden kaçınılması öneriliyor (2B).
• Travma hastalarına normoventilasyon öneriliyor (1B).
• Serebral herniasyon belirtileri varlığında hayat kurtarıcı bir önlem olarak hiperventilasyon öneriliyor (2C).

Hastane öncesi kan ürünü kullanımı

Öneri 4

• An itibariyle hastane öncesi kan ürünlerinin kullanımı lehine veya aleyhine net bir öneri veya tavsiyede bulunulmamaktadır (Yeni öneri).

2. Kanama tanısı ve takibi

İlk değerlendirme

Öneri 5

• Hekimin, hasta fizyolojisi, anatomik yaralanma paterni, yaralanma mekanizması ve ilk resüsitasyona hastanın yanıtının bir kombinasyonunu kullanarak travmatik kanamanın boyutunu klinik olarak değerlendirmesi öneriliyor (1C).
• Hipovolemik şokun derecesini ve transfüzyon gerekliliklerini değerlendirmek için şok indeksinin (Şİ) ve/veya nabız basıncının kullanılması öneriliyor (1C).

Acil müdahale

Öneri 6

• Kanama kaynağı bariz olan, ve şiddetli hemorajik şok ile başvuran ve kanama kaynağı öngörülen hastalara acil bir kanama kontrol prosedürü uygulanması öneriliyor (1B).

İleri tetkik

Öneri 7

• Kanama kaynağı tanımlanamamış, ancak acil kanama kontrolüne ihtiyaç duymayan hastaların, kanama kaynağını belirlemek için hızlıca ileri tetkik yapması öneriliyor (1C).

Görüntüleme

Öneri 8

• Torakoabdominal yaralanmalı hastalarda hemo-/pnömotoraks, hemoperikardiyum ve/veya serbest abdominal sıvının saptanması için, eğer nakli geciktirmeden yapılması mümkünse, hastane öncesi ultrasonografinin (PHUS) kullanılması öneriliyor (2B). (Yeni öneri)
• Torakoabdominal yaralanması olan hastalarda FAST yatak başı ultrasonografinin (POCUS) kullanılması öneriliyor (1C).
• Yaralanma tipinin ve olası kanama kaynağının saptanması ve tanımlanması için kontrastlı tüm vücut BT kullanılarak erken görüntüleme yapılması öneriliyor (1B).

REACT-2 çalışma ikincil analizlerine göre, ciddi yaralanma için yüksek pozitif prediktif değeri olan, acil tüm vücut BT için revize edilmiş 10 klinik kriter seti Tablo 1’de gösterilmiştir(2).

Hemoglobin

Öneri 9

• Normal aralıktaki bir başlangıç değeri erken evre kanamayı maskeleyebileceğinden, kanama için bir laboratuvar belirteci olarak tekrarlanan Hb ve/veya hct ölçümlerinin kullanılması öneriliyor (1B).

Kan laktat ve baz defisiti

Öneri 10

• Kanama ve doku hipoperfüzyonunun derecesini tahmin etmek ve izlemek için kan laktatı hassas bir test olarak öneriliyor; laktat ölçüm imkanı yoksa, baz eksikliği uygun bir alternatif olabilir (1B). (Laktat önceliklendirilmiş)

Koagülasyon takibi

Öneri 11

• Protrombin zamanı (PT)/uluslararası normalleştirilmiş oran (INR), Clauss fibrinojen düzeyi ve trombosit sayısı ve/veya yatakbaşı PT/INR ve/veya viskoelastik yöntem gibi geleneksel bir laboratuvar yöntemi kullanılarak hemostazın erken ve tekrar tekrar izlenmesi öneriliyor (1C).

Trombosit fonksiyon takibi

Öneri 12

• Trombosit fonksiyon bozukluğundan şüphelenilen veya antiplatelet tedavi alan travma hastalarında trombosit fonksiyonunun izlenmesi için yatakbaşı trombosit fonksiyon ölçer cihazların rutin kullanımından kaçınılması öneriliyor (1C).(Değişen öneri)

3. Doku oksijenasyonu, volüm, sıvı ve ısı

Volüm replasmanı ve hedef kan basıncı

Öneri 13

• Travmayı takip eden ilk evrede, beyin kanaması klinik kanıtı yokluğunda, majör kanama durdurulana kadar hedef sistolik kan basıncı 80–90 mmHg (ortalama arter basıncı 50–60 mmHg) olan kısıtlı volüm replasman stratejisinin kullanılması öneriliyor (1B). (Aslında öneri önceki kılavuz ile aynı ama permisif hipotansiyon terimi kullanılmamış)
• Şiddetli TBI (GKS≤8) olan hastalarda, ortalama arter basıncının ≥80 mmHg olarak sürdürülmesi öneriliyor (1C).

Vazopressörler ve inotropik ajanlar

Öneri 14

• Kısıtlı volüm replasman stratejisi hedef kan basıncına ulaşmazsa, hedef arter basıncını sürdürmek için sıvılara ek olarak noradrenalin verilmesi öneriliyor (1C).
• Miyokardiyal disfonksiyon varlığında dobutamin infüzyonu öneriliyor (1C).

Sıvı tipi

Öneri 15

• Kanamalı hipotansif travma hastasında %0,9 sodyum klorür veya dengeli kristalloid solüsyon kullanılarak sıvı tedavisine başlanması öneriliyor (1B).
• Şiddetli kafa travması olan hastalarda Ringer laktat gibi hipotonik çözeltilerden kaçınılması öneriliyor (1B).
• Hemostaz üzerindeki olumsuz etkileri nedeniyle kolloid kullanımının kısıtlanması öneriliyor (1C).

Eritrositler

Öneri 16

• Eritrosit transfüzyonu gerekiyorsa, 70–90 g/L’lik hemoglobin hedefi öneriliyor (1C).

Hücre kurtarma

Öneri 17

Karın, pelvik veya toraks boşluğundan şiddetli kanama varlığında hücre kurtarmanın düşünülmesi öneriliyor (2B).(Yeni öneri)

Isı yönetimi

Öneri 18

• Isı kaybını azaltmak için önlemlerin erken uygulanmasını, ve normotermi sağlamak ve normotermiyi sürdürmek için hipotermik hastanın ısıtılması öneriliyor (1C).

4. Kanamanın hızlı kontrolü

Hasar kontrol cerrahi

Öneri 19

• Hemorajik şok, devam eden kanama belirtileri, koagülopati ve/veya kombine abdominal vasküler ve pankreatik yaralanmalar ile başvuran ciddi şekilde yaralanmış hastada hasar kontrol cerrahisi öneriliyor (1B).
• Hasar kontrol yaklaşımını başlatması gereken diğer faktörler, hipotermi, asidoz, erişilemeyen büyük anatomik yaralanma, zaman alıcı prosedürlere ihtiyaç olmasıdır (1C).
• Yukarıdaki faktörlerden herhangi birinin yokluğunda definitif cerrahi tedavi öneriliyor (1C).

Pelvik halka kapatma ve stabilizasyon

Öneri 20

• Şüpheli bir pelvik kırık varlığında hayatı tehdit eden kanamayı sınırlandırmak için hastane öncesi ortamda bir pelvik bağlayıcının destek olarak kullanılması öneriliyor (1C). (Yeni öneri)
• Pelvik halkada ayrışması olan hemorajik şoktaki hastalarda mümkün olduğu kadar erken dönemde pelvik halkanın kapatılmasını ve stabilizasyonu öneriliyor (1B).

Embolizasyon, tamponlama, cerrahi ve aorta resüsitatif endovasküler balon oklüzyonu (REBOA)

Öneri 21

• Kanama devam ederken ve/veya anjiyoembolizasyon zamanında gerçekleştirilemediğinde geçici ekstraperitoneal tampon öneriliyor. Gerektiğinde ekstraperitoneal tampon açık abdominal cerrahi ile kombine edilebilir (1C).
• Komprese edilemeyen yaşamı tehdit eden travmatik kanaması olan hastalarda REBOA’nın, hemodinamik kollaps ile kanama kontrolü arasındaki boşlukta köprü görevi görmesi için düşünülmesi öneriliyor (2C).

Lokal hemostatik önlemler

Öneri 22 

• Parankimal yaralanmalarla ilişkili venöz veya orta derecede arteriyel kanama için diğer cerrahi önlemlerle veya tamponla birlikte topikal hemostatik ajanların kullanılması öneriliyor (1B).

5. Kanama ve koagülopatinin başlangıç tedavisi

Antifbrinolitik ajanlar

Öneri 23

• Traneksamik asidin (TXA), kanaması olan veya ciddi kanama riski taşıyan travma hastasına mümkün olan en kısa sürede, mümkünse hastaneye giderken ve yaralanmadan sonraki 3 saat içinde 1 g yükleme dozu 10 dakikada, takiben 1 g 8 saat içerisinde uygulanması öneriliyor (1A).
• TXA uygulamasının viskoelastik değerlendirme sonuçlarını beklememesi öneriliyor (1B).

Koagülasyon desteği

Öneri 24

• Koagülasyonu desteklemek için takip ve önlemlerin hastaneye yatıştan hemen sonra başlatılması öneriliyor (1B).

Başlangıç koagülasyon resüsitasyonu

Öneri 25

Masif kanama olması beklenen hastaların başlangıç tedavisinde aşağıdaki iki stratejiden biri öneriliyor:

• Fibrinojen konsantresi veya kriyopresipitat ve ES
• İhtiyaca göre en az 1:2 TDP/ES oranında TDP veya patojen-inaktive edilmiş TDP (1C).

• Ayrıca yüksek trombosit/ES oranı öneriliyor (2B).

6. İleri hedefe yönelik koagülasyon yönetimi

Hedefe yönelik tedavi

Öneri 26

• Resüsitasyon önlemlerinin, standart laboratuvar koagülasyon değerleri ve/veya viskoelastik ölçümler kılavuzluğunda, amaca yönelik bir strateji kullanılarak sürdürülmesi öneriliyor (1B).

Taze donmuş plazmaya dayalı yönetim

Öneri 27

• TDP’ye dayalı bir koagülasyon resüsitasyon stratejisi kullanılıyorsa, ilave TDP kullanımının standart laboratuvar koagülasyon tarama parametreleri (PT ve/veya aPTT> normalin 1.5 katı ve/veya pıhtılaşma faktörü eksikliğinin viskoelastik kanıtı) kılavuzluğunda yapılması öneriliyor (1C).
• Fibrinojen konsantresi ve/veya kriyopresipitat mevcutsa hipofibrinojeneminin düzeltilmesi için TDP kullanımından kaçınılması öneriliyor (1C). (Minör değişiklik)

Koagülasyon faktörü konsantresine dayalı yönetim

Öneri 28

• Koagülasyon faktörü konsantresine dayalı strateji kullanılıyorsa, standart laboratuvar koagülasyon tarama parametreleri kılavuzluğunda tedavi öneriliyor (1C).
• Fibrinojen seviyelerinin normal olması koşuluyla, viskoelastik metod kullanılarak, gecikmiş pıhtılaşma başlangıcının kanıtlarına dayanarak kanamalı hastaya protrombin kompleks konsantresi (PCC) verilmesi öneriliyor (2C). 
• FXIII takibinin koagülasyon destek algoritmalarına dahil edilmesini ve FXIII’ün fonksiyonel FXIII eksikliği olan kanamalı hastalarda desteklenmesi öneriliyor (2C).

Fibrinojen takviyesi

Öneri 29

• Majör kanamaya hipofibrinojenemi (işlevsel fibrinojen eksikliğinin viskoelastik belirtileri veya plazma Clauss fibrinojen seviyesi ≤1,5 g/L) eşlik ediyorsa fibrinojen konsantresi veya kriyopresipitat ile tedavi öneriliyor (1C).
• Başlangıçta 3-4 g’lık bir fibrinojen takviyesi öneriliyor. Bu, 15–20 tek donör kriyopresipitat ünitesine veya 3–4 g fibrinojen konsantresine eşdeğer oluyor. Tekrarlanan dozlar, viskoelastik ölçüm ve fibrinojen seviyelerinin laboratuvar değerleri kılavuzluğunda yapılmalı (2C).

Trombositler

Öneri 30

• Kanaması devam eden travma hastalarında trombosit sayısını 50×109/L’nin üzerinde ve TBH’lı hastalarda 100×109/L’nin üzerinde tutmak için trombosit verilmesi öneriliyor (2C).
• Verilecekse, başlangıç dozu olarak dört ila sekiz tekli trombosit ünitesi veya bir aferez paketi öneriliyor (2B). 

Kalsiyum

Öneri 31

• Majör travmayı takiben ve özellikle masif transfüzyon sırasında iyonize kalsiyum düzeylerinin izlenmesini ve normal aralıkta tutulması öneriliyor (1C). 
• Hipokalsemiyi düzeltmek için kalsiyum klorür verilmesi öneriliyor (1C).

Rekombinant aktif koagülasyon faktörü VII

Öneri 32

• Rekombinant aktif koagülasyon faktörü VII’nin (rFVIIa) birinci basamak tedavi olarak kullanılması önerilmiyor (1B).
• rFVIIa’nın off-label kullanımının yalnızca, kanamayı kontrol etmeye yönelik diğer tüm girişimlere, sistemik homeostaz ve geleneksel hemostatik önlemlerin kullanımına rağmen majör kanama ve travmatik koagülopati devam ederse düşünülmesi öneriliyor (2C).

7. Antitrombotik ajanların yönetimi

K vitamini bağımlı oral antikoagülanların tersine çevrilmesi

Öneri 33

• Kanamalı travma hastasında, K vitamini bağımlı oral antikoagülanların hem PCC hem de 5-10 mg i.v. fitomenadion (K1 vitamini) ile tersine çevrilmesi öneriliyor (1A).

Direkt oral antikoagülanların yönetimi – faktör Xa inhibitörleri

Öneri 34

• Bu ajanlardan biriyle tedavi edilen veya tedavi edildiğinden şüphelenilen hastalarda apiksaban, edoksaban veya rivaroksaban gibi oral direkt anti faktör Xa ajanlarının plazma düzeylerinin ölçülmesi öneriliyor (2C).
• Anti-Xa aktivite ölçümünün spesifik ajan için kalibre edilmesi öneriliyor. Mümkün veya mevcut değilse, güvenilir bir alternatif olarak düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH) ile kalibre edilmiş anti-Xa testleri öneriliyor (Grade 2C).
• Bir apiksaban veya rivaroksaban etkisi altında hayatı tehdit eden kanama varsa, özellikle TBH’lı hastalarda, andexanet alfa ile geri döndürme öneriliyor (2C). (Yeni öneri)
• Andexanet alfa yoksa veya edoxaban alan hastalarda PCC (25–50 Ü/kg) uygulaması öneriliyor (2C).

Direkt oral antikoagülanların yönetimi – direkt trombin inhibitörleri

Öneri 35

• Dabigatran ile tedavi edilen veya tedavi edildiği düşünülen hastalarda seyreltilmiş trombin zamanı kullanılarak dabigatran plazma düzeylerinin ölçülmesi öneriliyor (2C).
• Ölçüm mümkün veya mevcut değilse, dabigatran varlığının kalitatif bir tahminini görebilmek için standart trombin zamanının ölçülmesi öneriliyor (2C).
• Dabigatran kullananlarda kanama hayatı tehdit ediyorsa idarucizumab (i.v. 5 g) ile tedavi öneriliyor (1C).

Antiplatelet ajanlar

Öneri 36

• Antiplatelet ajanlarla tedavi edilen ve devam eden kanaması olan hastalarda rutin trombosit transfüzyonundan kaçınılması öneriliyor (1C). (Yeni öneri) (Değişen öneri)

8. Tromboprofilaksi 

Tromboprofilaksi

Öneri 37

• Hasta immobil ve kanama riski varsa aralıklı pnömatik kompresyon ile mekanik tromboprofilaksiye erken başlanması öneriliyor (1C).
• Kanama kontrol altına alındıktan sonraki 24 saat içinde ve hasta mobilize olana kadar farmakolojik ve aralıklı pnömatik kompresyon tromboprofilaksi kombine olarak öneriliyor (1B).
• Dereceli kompresyon çoraplarının tromboprofilaksi için kullanılması önerilmiyor (1C).
• Tromboprofilaksi için inferior vena kava flterlerinin rutin kullanımı önerilmiyor (1C).

9. Kılavuzun uygulanması ve kalite kontrol

Kılavuzun uygulanması

Öneri 38

• Kanamalı travma hastasının yönetimi için kanıta dayalı kılavuzların yerel olarak uygulanması öneriliyor (Derece 1B).

Kanama kontrolü ve sonlanımın değerlendirilmesi

Öneri 39

• Kanama kontrolü ve sonucunun temel ölçütlerini değerlendirmek için yerel klinik kalite ve güvenlik yönetim sistemlerinin parametreler içermesi öneriliyor (1B).

Kaynak :

1. Rossaint R, Afshari A, Bouillon B, Cerny V, Cimpoesu D, Curry N, Duranteau J, Filipescu D, Grottke O, Grønlykke L, Harrois A, Hunt BJ, Kaserer A, Komadina R, Madsen MH, Maegele M, Mora L, Riddez L, Romero CS, Samama CM, Vincent JL, Wiberg S, Spahn DR. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: sixth edition. Crit Care. 2023 Mar 1;27(1):80. doi: 10.1186/s13054-023-04327-7. PMID: 36859355; PMCID: PMC9977110.
2. Treskes K, Saltzherr TP, Edwards MJR, Beuker BJA, Van Lieshout EMM, Hohmann J, Luitse JSK, Beenen LFM, Hollmann MW, Dijkgraaf MGW, et al. Refining the criteria for immediate total-body CT after severe trauma. Eur Radiol. 2020;30(5):2955–63.

Masif transfüzyondan bahsedeceğiz ancak, öncelikle, herhangi bir transfüzyon için hastanın kanama durumunu anlamalıyız.

Hastanın kanama miktarını anlamak

Burada (Tablo 1), ATLS bir önceki baskısı olan 9. Baskıdaki klasik kanama sınıflandırma tablosunu görüyoruz. ATLS, hipovolemik şokun erkenden tanınması ve yönetimi için tahmini kan kaybı yüzdesine eşlik eden vital bulguların 4 sınıfa ayrıldığı bir hipovolemik şok sınıflandırmasını öneriyor.

Bu evrelemede, ATLS’nin tahmini kan kaybına göre oluşturduğu şok sınıflarına göre tedavi önerileri var. Bu tüm dünyada kabul görmüş bir sınıflandırma ve kanama yüzdesi için kabaca bir tahmin oluşturmayı sağlıyor ancak bu sınıflandırmanın validasyonu da kısıtlı.

ATLS’nin hipovolemik şok sınıflamasını validate etmek için birçok çalışma yürütülüyor.

Mutschler et al. 2013¹

• Mutscher ve ark., ATLS hipovolemik şok sınıflandırmasındaki parametreleri, Almanya Travma Register DGU veri tabanından hastaların datasetleri üzerine uygulanarak uygunluğuna eşleşmesine bakılıyor.
• 2002-2010 yılları arasında TraumaRegister DGU’ ya kayıtlı 36.504 hasta öncelikle nabız,GKS ve SKB’lerine göre ATLS sınıflandırmasına uygun olarak eşleştiriliyor.
• Hastaların sadece %9.3’ü bu şekilde eşleştirilebiliyor. Bu grubun da çoğunluğu evre 1 hasta grubu. Geri kalan 33.093 hasta(%90.7), nabız, GKS ve SKB’lerine göre ATLS sınıflandırmaları ile uyuşmuyor.
• Ikincil olarak, hastaların SKB, GKS, nabız parametreleri tek tek ele alınarak diğer parametrelerinin ATLS sınıflandırmasındaki parametrelerle eşleşip eşleşmediğine bakılıyor. Burada da uygunsuzluk görülüyor.

Mutschler et al.  2013²

• Aynı çalışma grubu, yine Trauma Register DGU veri bankası ile bir çalışma daha yürütüyor ve 2002-2010 yılları arasında 16305 hastadan çekilen verilerle yapılan analizler sonucu baz defisitinin 4 gruba ayrılması ile, risk derecelendirmesi konusunda ATLS’nin sınıflamasından daha üstün olduğu gösteriliyor.
• Baz defisiti  arttıkça, SKBnin ve GKS’nin düştüğü görülüyor.
• Mortalite ve masif transfüzyon ihtiyacını BD’nin daha başarılı bir şekilde gösterdiği görülüyor. Bunun yanısıra, şok indeksinin de bu gruplarda 1’den 4’e doğru belirgin şekilde arttığı görülüyor.

Bu tabloda (Tablo 2) ise ATLS 10. baskısında verilen hemoraji sınıflandırmasını görüyoruz. Yukarıdaki çalışmalar gibi kanıtların sonucunda,

• Sınıflandırmaya baz defisiti de ekleniyor,
• Bilinç durumunu netleştirmek adına bilinç GKS skorunda yükselme/düşme şeklinde belirtiliyor.
• Bu evrelemeye göre evre 3 için muhtemel massif transfüzyon ihtiyacı olacak, ve evre 4 için kesin masif transfüzyon ihtiyacı olacak diyebiliz.

Mutschler ve diğer çalışma gruplarının sonuçları Avrupa kılavuzlarını da etkiliyor. Avrupa Travma sonrası kanama yönetimi kılavuzunun son baskısında da, hastada hipovolemik şokun derecesinin değerlendirilmesinde şok indeksi kullanılması önerisi kılavuza giriyor ³.

Buna göre, ilk değerlendirmede;

• Hekimin travmatik kanamanın yaygınlığını klinik olarak değerlendirirken, hasta fizyolojisi, anatomik yaralanma paterni, yaralanma mekanizması ve başlangıç resüsitasyonuna hastanın cevabı birlikteliğini kullanması tavsiye edilmektedir (Grade 1C).
• Hipovolemik şokun derecesinin değerlendirilmesinde şok indeksinin (Şİ) kullanımı önerilmektedir (Grade 2C).

Travma hastası neden kanamaya devam eder?

Peki bu hastalar neden kanıyor? Daha doğrusu, bir odaktan kaynaklanan kanama bazı travmalarda neden devam ediyor, kendini sınırlamıyor?

Bu şekilde (şekil 1) yaralanmada koagülopatiye yol açan mekanizmalardan bazılarını görüyoruz.

Şekil 1. Travmada koagülopatiye yol açan mekanizmalar.

1. Travma sonrası kanama varlığında yapılan resüsitasyonun bir sonucu olarak hastanın kanında dilüsyon ve verilen sıvıların veya ortamın etkisiyle hipotermi meydana geliyor. Hipotermi durumunda koagülasyon kaskadında bulunan enzim aktiviteleri bozulduğu için bu durum koagülopatiye katkı sağlıyor.
2. Şoktaki hipoperfüzyona bağlı asidemi-hipotermi-koagülopati ölümcül triadı da bu sürecin içerisinde.
3. Bunlara ek olarak faktör tüketimi ve fibrinoliz ile ilişkili olan travmatik şoka bağlı akut koagülopati de hastadaki koagülopatiye katkı sağlayacaktır.
4. Travmanın yol açtığı inflamatuvar sürece mevcut hastalıklar, kullanılan ilaçlar ve genetik faktörler de etki edip koagülopatiye katkı sağlayacaktır.
5. Ve tüm bunların sonucunda gelişen koagülopati de daha çok kanamaya yol açacaktır.

Hasar kontrol resüsitasyon

İşte aslında hasar kontrol resüsitasyon da burada devreye girerek, koagülopatinin engellenmesini hedefliyor.

Hasar kontrol resüsitasyonda amaç :

• Dolaşan hacmin sağlanması,
• Kanama kontrolü,
• Koagülopati/hipotermi/asidoz ölümcül triadının engellenmesi.

Hasar kontrol resüsitasyon bileşenleri

1. Permisif hipotansiyon
2. Erken hemostatik resüsitasyon
3. Hasar kontrol cerrahi

• Permisif hipotansiyon hedefinde amaç, sıvı yüklenmesi, hemodilüsyon ve koagülopati riskinden ötürü aşırı sıvı verilmesinden kaçınılması, kan basıncının perfüzyonu sürdürebilecek sınırda tutulması.
• Erken hemostatik resüsitasyon ise aslında masif transfüzyon protokolünün temelini oluşturuyor. Dolaşan hacmi sağlarken agresif kristalloid transfüzyonundan kaynaklanabilecek komplikasyonları ve travmaya bağlı koagülopatiyi önleyerek perfüzyonu iyileştirmeyi hedefler. Bu amaçla, tam kan ile içerik oranları benzer kan ürünleri vermeyi hedefler.
• Hasar kontrol cerrahi kolu ise, hastanın fizyolojik rezervi düzelip esas definitif müdahaleye hazır olana kadar, kanama ve kontaminasyon kontrolü için sınırlı cerrahi müdahale yapılmasıdır. Amaç ölümcül triyadı kontrol altına alıp hastayı ileri girişimleri tolere edebilecek duruma getirmek.

Masif transfüzyon

Geleneksel tanım : 24 saatlik süre içerisinde en az 10 ünite kırmızı kan transfüze edilmesi.

• Masif transfüzyonu geleneksel olarak 24 saatlik süre içerisinde en az 10 ünite kırmızı kan kullanımı olarak tanımlıyoruz ancak bu tanımda bazı sıkıntılar var.
• 24 saat içerisinde 10 ünite ES ihtiyacı olduğunun belirlenip bu tanımın yapılması bu süreç için biraz uygunsuz çünkü çok daha hızlı bir süreç söz konusu.
• Hastanın daha önceden tanınması gerekiyor çünkü bu hastalar erken hemostatik resüsitasyondan fayda görüyor.
• Yani bu hastalara 24. Saatin sonunda “masif transfüzyon” hastası demek, erken hemostatik resüsitasyon şansını kaybetmemize neden olacak.
• 24 saatten kısa sürede, masif kanamaya bağlı, 10 ünite ES almaya vakit bulamadan kaybedilen bir hasta, bu tanıma giremeyecek.
• Masif transfüzyonun daha kısa sürede tayin edilmesi, ve duruma göre masif transfüzyon protokolünün aktive edilmesi gerekiyor.

Bunun için başka tanımlar da ortaya atılmış.

• İlk 1 saatte- veya “ilk saatlerde”, 4 üniteden fazla ES ihtiyacı
• 4 saatte kan hacminin %50’si kadar ES alması
• Kritik Uygulama Eşiği (CAT)⁴, daha kısa süre aralıklarında kullanılan kan ürünü miktarı ile

Masif transfüzyon protokolü

• Masif transfüzyon, hastanın ihtiyacına binaen oldukça fazla miktarda kırmızı kan verilmesiyken, masif transfüzyon protokolü, dilüsyonel koagülopatiyi önlemek amacıyla, kan ürünlerinin vücudun kan bileşenleriyle uyumlu şekilde, dengeli halde verilmesi anlamına geliyor. Ve bunun sağlık merkezinin kendi imkanları doğrultusunda sabit bir protokole bağlı olarak yapılması demek.
• Bağlı bulunduğumuz merkezde uygulanan masif transfüzyon protokolü elbette hasar kontrol prensiplerine uygun olmalı. Ampirik olarak, önceden belirlenmiş settler halinde kan ürünlerine erişim olmalı.
• Protokoller ayrıca koagülopatinin değerlendirilmesine, asidoz, hipotermi ve hipokalsemiye yönelik değerlendirme ve tedaviye olanak vermeli.

Kime masif transfüzyon protokolü?

• Erken başlanan masif transfüzyon mortaliteyi iyileştirdiği gibi, kan ürünlerine gereksiz yere maruz kalmanın da komplikasyonları var.
• Hem askeri hem de sivil, künt ve penetran travmalar da dahil edilerek çeşitli öngörü araçları (skorlamalar)  geliştirilmiş. Birçok skorlama sistemi var ancak pek çoğunun validasyonu yok.

Skorlamalardan beklenen :

• Yüksek miktarda kan ürünü ihtiyacı olmayan hastaları dışlayabilmek için uygun duyarlılık ve özgüllüğe sahip olmaları
• Gereksiz kan ürünü transfüzyonundan ve bundan dolayı doğacak olumsuz sonuçlardan korumaları.
• Kaynakların akılcı kullanımı.

ABC Skoru

Bu skorlardan en yaygın kullanılanlardan birisi ABC skoru. ABC skoru 4 değişkenden oluşuyor (Tablo 3).

2 veya üzeri skor masif transfüzyon protokolü aktivasyonunu gerektiriyor.

• ≥2 puan için duyarlılık %75, özgüllük %86; AUROC 0.859⁵
• Validasyon⁶ : ≥2 puan için
  • İlk 24 saatte duyarlılık %76-90 özgüllük %67-87; PPV %55, NPV %97; AUROC 0.833-0.903.
  • İlk 6 saatte duyarlılık %87, özgüllük %82;  PPV %38, NPV %98; AUROC 0.898-0.905

• ABC skoru ile transfüzyon ihtiyacı varolandan daha yüksek olabiliyor.
• Validasyon çalışmasındaki pozitif prediktif değerinin %55 civarı olması demek, masif transfüzyon protokolünün aktive edildiği hastaların %45’inin aslında masif transfüzyon ihtiyacı olmadığını gösteriyor.
• Bu skor, kimin masif transfüzyon ihtiyacı olmayacağını daha iyi ön görüyor. Negatif prediktif değeri %5in altında. Yani bu skor, masif transfüzyon ihtiyacı olan hastaların en az %95ini yakalıyor.
• Çok basitçe ve hızlıca hesaplanabilmesi, laboratuvar değerlerine, hesaplama araçlarına ihtiyaç duymaması avantaj.

TASH Skoru

• Bir diğer yaygın kullanılan skor ise TASH skoru.
• Bu değişkenler ABC skoru kadar hızlı hesaplanamayabiliyor çünkü içerisinde hemoglobin ve baz fazlası değeri var.
• Ayrıca kırıkları tespit etmek sekonder bakıya kalabilir veya görüntüleme gerekebilir.

Şekil 2. TASH skoruna göre masif transfüzyon olasılığı

TASH skoruna göre masif transfüzyon olasılığı :

• Orjinal çalışma⁷ : p = 1/[1 + exp(4.9 – 0.3 x TASH)]
• Revalidasyon⁸ : p = 1/[1 1 exp(5.3–0.3 x TASH)] 
  • Buna göre TASH skorunun 18 olması durumunda= %50 olasılık
    

Şok indeksi

Şok indeksinin travma hastaları için çıkış noktası, hastane öncesi triyajda, henüz erken dönemde, kanamalı hastalarda periferik vazokonstrüksiyon, anjiotensin salınımı gibi kompansatuvar mekanizmalar sonucu kan basınıcının 90 mmHg üzerinde tutulabilmesi, ilerleyen evrelerde hipotansiyon gelişiyor olması.

Şok indeksinde bu kompansatuvar evredeki hastaları yakalamak hedeflenmiş.

Normal değerleri 0.5-0.7 arası olan bu indeksin artması masif transfüzyon riskini arttırıyor.

Hipovolemik şokun derecesinin değerlendirilmesinde artık şok indeksi de kullanılan parametreler arasında.

• Hastane öncesinde⁹
  • 0.9 – 1.1 => 1.5 kat artmış risk
  • 1.1 – 1.3 => 5 kat artmış risk
  • <1.3 => 8 kat artmış risk
• Acil serviste⁹
  • 0.7 – 0.9 => 2 kat artmış risk
  • 0.9 – 1.1 => 3.5 kat artmış risk 
  • 1.1 – 1.3 =>  10 kat artmış risk
  • > 1.3 => 19 kat artmış risk

Pratikte, American College of Surgeons masif transfüzyon önerisi:

• ≥ 2 ABC Skoru
• İnatçı hemodinamik instabilite
• Ameliyat veya anjioembolizasyon gerektiren aktif kanama 
• Travma bakısında kan ürünü verilmiş olması şeklinde.

Masif transfüzyon için ne öneriliyor?

• Masif transfüzyon protokolünde optimum TDP:ES ve TS:ES oranı hala tam net değil.
• Ama bildiğimiz şey, ES, TS ve TDP ile dengeli transfüzyon yapmamız gerektiği.
• En yaygın kabul gören oran 1:1:1 oranında ES:TDP:TS kullanımı
• Hastanelerde kan setlerini hızlıca temin edecek ve ulaştıracak bir protokol olmalı.
• Masif transfüzyon protokolü için kan setleri, ayrı soğutucularda saklanmalı
• Bu esnada Kristalloid sadece damar yolunu açık tutacak kadar verilmeli ki dilüsyona ve sıvı yüklenmesine yol açmasın.
• Masif transfüzyon protokolünde kan ürünleri oranlarında henüz bir görüş birliği sağlanamamış olsa da, PROPPR¹⁰ bu konuda sıkça refere edilen bir çalışma.
  • Bu 12 merkezli RKÇ’de, ciddi travmalı kanamalı hastalarda 1:1:1 ve 1:1:2 plazma:platelet:ES oranının mortalite üzerine etkileri incelenmiş.
  • 680 hastanın dahil edildiği bu çalışmanın sonunda, bu iki grup arasında 24 saat sonunda (1:1:1 grubunda %12.7’ye 1:1:2 grubunda %17; p=0.12 ) veya 30 gün sonunda (%22.4’e %26.1; p=0.26) mortalite açısından fark görülmemiş.
  • Bununla birlikte, 1: 1: 1 grubunda daha fazla hastada hemostaz sağlanmış (%86’ya %78; p=0.006) ve 24 saat içinde kanamaya bağlı daha az ölüm yaşanmış (%9.2’ye %14.6; p=0.03).

Ekipman

• Öncelikle, kan ürünlerini uygun şekilde verebilmek için erişime ihtiyacımız var.
• Kan ürünleri periferal IV kateterler ile, santral IV kateterler ile veya intraosseoz yoldan verilebilir.
  • • 7 F 3 lümenli kateter 16-18 G
    • 12 F HD kateteri 12-16 G
    • Periferik IV kateter 16 G
• Santral venöz kataterler uzun olduğundan, bazı geniş lümenli periferik damar yollarının bazı santral kateterlerden daha yüksek hızda kan ürünü transfüzyonuna olanak verebildiği unutulmamalı (Poiseuille Yasası).
• Santral venöz kateterler resüsitasyon esnasında sterilite kurallarına uygun olarak takılamayabileceği için bu kateterler en fazla 24 saat durmalı.
• Bunun yanı sıra, infüzyon pompaları, ısıtıcılar, sık ve hızlı tetkik imkanları, imkan varsa yatak başı testler gerekli.
• Elbette, hastanın vücut ısısı, saturasyon, nabız, kan basıncı değerlerinin sürekli olarak takibine olanak sağlayan monitorizasyon gerekli.

Diğer tedaviler

Fibrinojen

• Fibrinojen, trombositlerle birlikte, pıhtı oluşumundaki en öncelikli, en gerekli elementlerden.
• Masif kanamada fibrinojen düzeyleri diğer kan bileşenlerinden daha hızlı şekilde kritik düzeylere inebilir. Fibrinojen masif transfüzyonda dilüsyona bağlı olarak azalabilir.
• Yıkımı ve sentezi hipotermi ve asidozdan etkilenerek anormal pıhtı oluşumu ve kanamayla seyreden bir kısır döngüye girer. 
• Fibrinojen konsantreleri veya kriyopresipitat ile fibrinojen takviye edilebilir. Ancak kriyopresispitat daha yaygın. TDP’de bir miktar fibrinojen var ancak yetersiz.
• Fibrinojen düzeyleri ölçülmeli ve 100 mg/dl nin altındaki düzeylere kriyopresipitat verilmelidir.
• Başlangıç dozu olarak 10 ünite (8-12) önerilir. 10 ünite kriyopresipitat fibrinojeni yaklaşık 75 mg/dl arttırır.

Traneksamik asit

Plazminojenin yarışmalı inhibitörü olan sentetik bir lizin analoğudur.

Önerilen uygulama : İlk 3 saatte getirilen, kanama riski olan hastalarda 1 gr iv bolus, ve 1 gr ıv 8 saat içerisinde¹¹.

Traneksamik asitin mümkün mertebe erken verilmesi gerektiği vurgulandığından, prehospital dönemde uygulanması da göz önünde bulundurulabilir ve viskoelastik test sonucunu beklememesi önerilir.

Protrombin kompleks konsantresi (PCC)

• Her ne kadar masif transfüzyon protokolünde dilüsyonel koagülopatiden kaçınsak da, daha önceden var olan koagülopatinin de düzeltilmesi gerekli.
• Hasta warfarin kullanıyorsa 4 faktörlü PCC ve 5 mg K vitamini ile warfarin etkisinin geri çevrilmesi önerilir.
• Ciddi travmatik beyin hasarı olan hastalar koagülopatiye yatkın. bu hastalar antikoagülan veya antiplatelet kullanıyorsa plazma veya pıhtılaşma faktörleri veya TS verilmesi sağkalıma katkı sağlar.

Kalsiyum

• Kan ürünlerindeki sitrat kalsiyumu bağlar. Normal şartlar altında sitrat karaciğerde metabolize edilir ancak kan ürünlerinin hızlı verildiği masif transfüzyon durumunda sitrat birikerek hipokalsemiye yol açabilir.
• Kalsiyum, koagülasyon kaskadında görev aldığından, hipokalsemi durumunda koagülopati gelişir.
• Her bir masif transfüzyon seti başına 1 gr IV kalsiyum klorid veya 3 gram IV kalsiyum glukonat önerilir.
• Kalsiyum glukonat damar dışına çıkarsa daha az doku hasarına sebep olacağından periferik damar yolunda öncelikle tercih edilir.

Komplikasyonlar

Metabolik alkaloz

Kan ürünlerindeki Na sitrat ve sitrik asit metabolizmasıyla açığa çıkan bikarbonat sonucu gelişir.

Hipokalsemi

Sitratın iyonize kalsiyumu bağlaması sonucu gelişir.

Hipotermi

Yüksek miktarda ısıtılmamış kan ürünü verilmesiyle ve maruziyet sonucu gelişir.

Hiperkalemi

Beklemiş kan ürünleri kullanımının sonucu gelişebilir.

Abdominal kompartman sendromu

Masif transfüzyon yapılan hastalarda organ perfüzyonunun azalması sonucu iskemi ve organ yetmezliği gelişmesidir.

20 mmHg veya < 60 mmHg abdominal perfüzyon basıncı + yeni başlayan tek ya da multiorgan disfonksiyonu varlığı ile tanınır.

İmmunojenik reaksiyonlar

• Akut/gecikmiş hemolitik reaksiyonlar
• Febril non hemolitik reaksiyonlar
• Alerjik reaksiyonlar

TACO (Transfusion Associated Circulatory Overload)

Volüm yüklenmesi. TDP ile sık.

TRALI (transfusion Related Acute Lung Injury)

Kan ürünlerinde bulunan alloreaktif plazma antikorları ile lökositlerin agglütinasyonu ve aktivasyonu sonucu gelişen akut akciğer hasarı 

Hafif nefes darlığından ARDS’ye kadar değişken klinik.

Monitorizasyon

• Monitorizasyonda amaç resüsitasyonun etkinliğini görmek ve ona göre tedaviyi titre etmek.
• Kan basıncı, nabız, solunum sayısı ve GKS, daha önceden bahsettiğimiz gibi ATLS evrelemesiyle tam eşleşmediğinden yanıltıcı olabilir.
• Resüsitasyonda hangi noktada olduğumuzu anlamak için, doku düzeyinde metabolik bozuklukları gösteren testler daha güvenilir.
• Serum baz defisiti ve laktat düzeyleri şok ile yakından ilişkili.
• Baz defisitinin -6 dan fazla olması şok ile yakından ilişkili ve vital parametreleri normal seyreden hastalarda bize okkült şoku gösterebilir.
• Ancak baz defisitini etkileyen travmadan başka nedenler de mevcut. Diyabet gibi, böbrek yetmezliği gibi.
• Laktat da baz defisiti ile benzer bilgileri verir. Laktat klerensini takip ederek resüsitasyonun etkinliğini değerlendirebiliriz.
• Resüsitasyonun ilk 2 saatinde %20 düşüş kabul edilebilir.
• End organ perfüzyonu hedefinin bir göstergesi olarak 0.5 ml/kg/saat idrar çıkışı görülmesi de renal perfüzyon için yeterli.
• Hasta başında değerlendirebileceğimiz geleneksel parametreler ise parmak-vücut ısı farkı, kapiller refill gibi göstergeler.

Ne zaman sonlandıralım? – Hedefler

• Masif transfüzyonu sonlandırmamız için kanamanın kontrol altına alındığından emin olmamız gerekiyor
• Bunun yanı sıra, hastanın kliniğinin stabilleşmesi, vazopressör ihtiyacının ortadan kalkması, koagülasyon parametrelerinin ve kan bileşenlerinin uygun düzeyde seyrettiğini görüyorsak, baz defisiti ve laktat da perfüzyonun iyileştiğini gösteriyorsa  masif transfüzyon protokolünü sonlandırabiliriz.

Hedefler

• MAP : 60-65 mmHg (vazopressör ihtiyacında azalma)
• Vücut ısısı > 35 C
• Hg : 7-9 g/dl
• INR < 1.5
• Fibrinojen > 150-200 mg/dl
• Platelet > 50.000/dll (TBH’da 100.000)
• pH>7.35-7.45
• Baz defisiti < -6
• Laktat < 4 mmol/l
• Iyonize kalsiyum > 1.1 mmol/l

Son olarak

• Masif transfüzyon protokolünün başlanmasıyla ilgili, veya optimum ES:TS:TDP oranlarıyla ilgili net bir görüş birliği, bir standart yok. Merkezden merkeze değişen uygulamalar var.
• Ama masif transfüzyon protokolünde temel amaç kaybedilen kan ürünlerini ve koagülasyon faktörlerini yerine koymak ve hastaya verilen kan ürünü içeriğinin hastanın kan içeriği ile benzer olmasını sağlamak, kristalloidler ile gelişecek dilüsyonel koagülopatiye engel olmak.
• Bu hastaların esas tedavisinin kanama odağının kontrolüdür. Masif transfüzyon protokolüne yoğunlaşıp kanama kontrolü girişimlerinden uzaklaşmamamız gerekiyor.

* Öne çıkarılmış görsel için istockphoto’ya telif ödenmiştir.

Referanslar 

1. Mutschler M, Nienaber U, Brockamp T, Wafaisade A, Wyen H, Peiniger S, Paffrath T, Bouillon B, Maegele M; TraumaRegister DGU. A critical reappraisal of the ATLS classification of hypovolaemic shock: does it really reflect clinical reality? Resuscitation. 2013 Mar;84(3):309-13. doi: 10.1016/j.resuscitation.2012.07.012. Epub 2012 Jul 24. PMID: 22835498.
2. Mutschler M, Nienaber U, Brockamp T, et al. Renaissance of base deficit for the initial assessment of trauma patients: a base deficit-based classification for hypovolemic shock developed on data from 16,305 patients derived from the TraumaRegister DGU®. Crit Care. 2013;17(2):R42. Published 2013 Mar 6. doi:10.1186/cc12555
3. Spahn, D.R., Bouillon, B., Cerny, V. et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fifth edition. Crit Care 23, 98 (2019). https://doi.org/10.1186/s13054-019-2347-3
4. Savage SA, Zarzaur BL, Croce MA, Fabian TC. Redefining massive transfusion when every second counts. J Trauma Acute Care Surg. 2013 Feb;74(2):396-400; discussion 400-2. doi: 10.1097/TA.0b013e31827a3639. PMID: 23354230.
5. Nunez TC, Voskresensky IV, Dossett LA, Shinall R, Dutton WD, Cotton BA. Early prediction of massive transfusion in trauma: simple as ABC (assessment of blood consumption)? J Trauma. 2009 Feb;66(2):346-52. doi: 10.1097/TA.0b013e3181961c35. PMID: 19204506.
6. Cotton BA, Dossett LA, Haut ER, Shafi S, Nunez TC, Au BK, Zaydfudim V, Johnston M, Arbogast P, Young PP. Multicenter validation of a simplified score to predict massive transfusion in trauma. J Trauma. 2010 Jul;69 Suppl 1:S33-9. doi: 10.1097/TA.0b013e3181e42411. PMID: 20622617.
7. Yücel N, Lefering R, Maegele M, Vorweg M, Tjardes T, Ruchholtz S, Neugebauer EA, Wappler F, Bouillon B, Rixen D; Polytrauma Study Group of the German Trauma Society. Trauma Associated Severe Hemorrhage (TASH)-Score: probability of mass transfusion as surrogate for life threatening hemorrhage after multiple trauma. J Trauma. 2006 Jun;60(6):1228-36; discussion 1236-7. doi: 10.1097/01.ta.0000220386.84012.bf. PMID: 16766965.
8. Maegele M, Lefering R, Wafaisade A, Theodorou P, Wutzler S, Fischer P, Bouillon B, Paffrath T; Trauma Registry of Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie (TR-DGU). Revalidation and update of the TASH-Score: a scoring system to predict the probability for massive transfusion as a surrogate for life-threatening haemorrhage after severe injury. Vox Sang. 2011 Feb;100(2):231-8. doi: 10.1111/j.1423-0410.2010.01387.x. Epub 2010 Aug 24. PMID: 20735809.
9. Vandromme MJ, Griffin RL, Kerby JD, McGwin G Jr, Rue LW 3rd, Weinberg JA. Identifying risk for massive transfusion in the relatively normotensive patient: utility of the prehospital shock index. J Trauma. 2011 Feb;70(2):384-8; discussion 388-90. doi: 10.1097/TA.0b013e3182095a0a. PMID: 21307738.
10. Holcomb JB, Tilley BC, Baraniuk S, Fox EE, Wade CE, Podbielski JM, del Junco DJ, Brasel KJ, Bulger EM, Callcut RA, Cohen MJ, Cotton BA, Fabian TC, Inaba K, Kerby JD, Muskat P, O’Keeffe T, Rizoli S, Robinson BR, Scalea TM, Schreiber MA, Stein DM, Weinberg JA, Callum JL, Hess JR, Matijevic N, Miller CN, Pittet JF, Hoyt DB, Pearson GD, Leroux B, van Belle G; PROPPR Study Group. Transfusion of plasma, platelets, and red blood cells in a 1:1:1 vs a 1:1:2 ratio and mortality in patients with severe trauma: the PROPPR randomized clinical trial. JAMA. 2015 Feb 3;313(5):471-82. doi: 10.1001/jama.2015.12. PMID: 25647203; PMCID: PMC4374744.
11. CRASH-2 trial collaborators, Shakur H, Roberts I, Bautista R, Caballero J, Coats T, Dewan Y, El-Sayed H, Gogichaishvili T, Gupta S, Herrera J, Hunt B, Iribhogbe P, Izurieta M, Khamis H, Komolafe E, Marrero MA, Mejía-Mantilla J, Miranda J, Morales C, Olaomi O, Olldashi F, Perel P, Peto R, Ramana PV, Ravi RR, Yutthakasemsunt S. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2010 Jul 3;376(9734):23-32. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60835-5. Epub 2010 Jun 14. PMID: 20554319.