Herkese merhabalar, her daim \u00f6nemli zehirlenmeler olan, organofosfat zehirlenmesi ile ilgili 2019 y\u0131l\u0131nda Current Opinion in Toxicology dergisinde yay\u0131nlanm\u0131\u015f Reddy’nin (1) yazd\u0131\u011f\u0131 derlemenin \u00f6zetini sunaca\u011f\u0131z. Keyifli okumalar.<\/p>\n\n\n\n
D\u00fcnya \u00e7ap\u0131nda intiharlar veya tar\u0131m kazalar\u0131 nedeniyle her y\u0131l binlerce organofosfatl\u0131 pestisit zehirlenmesi meydana gelmektedir. Monokrotofos, parathion, klorpirifos, paraokson ve diizopropilflorofosfat (DFP) gibi OP pestisitler g\u00fcvenilir tehdit ajanlar\u0131 olarak kabul edilmektedir. Sinir gazlar\u0131; tabun (GA), sarin (GB), soman (GD), siklosarin (GF) ve VX gibi maddeler bilinen en zehirli kimyasal maddeler aras\u0131ndad\u0131r, sava\u015flarda kimyasal silah olarak veya sivillere kar\u015f\u0131 biyoter\u00f6r ajan\u0131 olarak kullan\u0131l\u0131rlar. Novichok olarak bilinen bile\u015fikler, \u015fimdiye kadar \u00fcretilmi\u015f en \u00f6l\u00fcmc\u00fcl kimyasal silahlar aras\u0131nda kabul ediliyor ve bile\u015fimlerinin belirsizli\u011fi nedeniyle tespit edilmesi zordur. Bu bile\u015fiklerin s\u0131v\u0131 veya gaz hali farketmeksizin maruz kal\u0131nd\u0131ktan dakikalar sonra insanlar\u0131 \u00f6ld\u00fcrd\u00fc\u011f\u00fc biliniyor. Rus\u00e7a’da “yeni gelen” anlam\u0131na gelen Novichok<\/strong> maddesi, Suriye’de kullan\u0131lan sarinden veya Malezya’da Kim Jong Nam’\u0131n suikast\u0131nda kullan\u0131lan VX’ten daha tehlikeli ve geli\u015fmi\u015f bir sinir gaz\u0131d\u0131r.<\/p>\n\n\n\n Organofosfatlar ve sinir gazlar\u0131, ortak mekanizmalar yoluyla \u00f6l\u00fcmc\u00fcl n\u00f6rotoksisiteye neden olurlar. Bu mekanizmalar \u00f6ncelikle asetilkolinesteraz\u0131 (AChE) geri d\u00f6n\u00fc\u015f\u00fcms\u00fcz olarak inhibe ederek n\u00f6rotoksisiteye yol a\u00e7ar; bu da merkezi ve periferik sinir sistemlerinde sinaptik aral\u0131kta a\u015f\u0131r\u0131 asetilkolin (ACh) birikimine neden olur. Plazmada, eritrositlerde, dokularda ve beyinde AChE’yi inhibe ederler. Sonu\u00e7 olarak, ACh sinaptik aral\u0131klarda a\u015f\u0131r\u0131 birikir, bu da yayg\u0131n ve a\u015f\u0131r\u0131 sinir uyar\u0131m\u0131na neden olur ve kaslar s\u00fcrekli olarak kas\u0131lmaya ba\u015flar, gev\u015feme yetene\u011finden yoksun kal\u0131r. Bu durum kas spazmlar\u0131na, konv\u00fclsiyonlara, s\u00fcrekli n\u00f6betlere, solunum arrestine ve \u00f6l\u00fcme yol a\u00e7ar. OP sald\u0131r\u0131s\u0131ndan canl\u0131 kurtulan ki\u015finin, ciddi beyin hasar\u0131 ya\u015fama olas\u0131l\u0131\u011f\u0131 y\u00fcksektir.<\/p>\n\n\n\n Organofosfatlar\u0131n ba\u015fl\u0131ca etkisi iskelet kaslar\u0131 \u00fczerindedir, kas fasik\u00fclasyonlar\u0131na ve kas\u0131lmalar\u0131na ve ayr\u0131ca g\u00f6sterge niteli\u011finde olan miyozis\u2019e neden olur. Sinir gaz\u0131na maruziyet burun ak\u0131nt\u0131s\u0131 ile ba\u015flar ve bronkokonstriksiyona ve sekresyonlar\u0131n artmas\u0131na neden olur ve toksik belirtilerin ortaya \u00e7\u0131kmas\u0131ndan sonra solunum arresti ger\u00e7ekle\u015fir. Ciddi MSS belirtileri bilin\u00e7 kayb\u0131, n\u00f6bet ve apnedir. Status epileptikus, maruziyetten dakikalar sonra ortaya \u00e7\u0131kar, 30 dakika ve daha uzun s\u00fcre devam edebilir. Hemen kontrol alt\u0131na al\u0131nmazsa, bu durum yayg\u0131n beyin hasar\u0131na ve \u00f6l\u00fcme neden olabilir.<\/p>\n\n\n\n OP zehirlenmesi y\u00f6netimi, dekontaminasyon, ventilasyon ve panzehirlerin uygulanmas\u0131n\u0131 i\u00e7erir. OP zehirlenmesinin tedavisinde \u00fc\u00e7 ila\u00e7 kullan\u0131l\u0131r: atropin s\u00fclfat, pralidoksim klor\u00fcr (2-PAM) ve diazepam. Bu ila\u00e7lar, kimyasal sald\u0131r\u0131 veya kaza durumunda kullan\u0131lmak \u00fczere otomatik enjekt\u00f6rl\u00fc CHEMPACK’ler halinde da\u011f\u0131t\u0131l\u0131r. Sinir gaz\u0131 maruziyeti i\u00e7in ise risk alt\u0131nda olan askeri personellerde profilaktik premedikasyon olarak piridostigmin brom\u00fcr kullan\u0131l\u0131r.<\/p>\n\n\n\n Maruziyet sonras\u0131, atropin biriken ACh’nin etkilerini bloke ederek salivasyonu ve bronkokonstriksiyonu azaltarak solunumu kolayla\u015ft\u0131r\u0131rken, 2-PAM ise ajan-enzim ba\u011f\u0131n\u0131 k\u0131rarak AChE enzimini serbest b\u0131rakt\u0131r\u0131r. Atropin ve 2-PAM, MSS\u2019ye zay\u0131f giri\u015fi nedeni ile s\u0131n\u0131rl\u0131 bir etkiye sahiptir. Bu sebeple OP\u2019lerin nikotinik etkileri olan spazmlar ve fasik\u00fclasyonlar atropin ile iyile\u015ftirilemez. Atropin ve 2-PAM tedavisine ra\u011fmen, MSS\u2019de kontrols\u00fcz ACh birikir ve epileptik n\u00f6betlere (status epileptikus dahil) ve kolinerjik krize neden olur.<\/p>\n\n\n\n OP n\u00f6rotoksisitesinde diazepam ve midazolam maruziyetten hemen sonra verildi\u011finde OP kaynakl\u0131 n\u00f6betleri ve beyin hasar\u0131n\u0131 \u00f6nlemeye yard\u0131mc\u0131 olabilen benzodiazepin (BDZ) grubu antikonv\u00fclsanlard\u0131r. Her iki ila\u00e7 da OP maruziyetinden sonra 30 dakika i\u00e7inde verildi\u011finde etkilidir, ancak maruziyetten bir veya iki saat sonra fazla etkileri olmaz. Kimyasal sava\u015f ve beklenmedik biyoter\u00f6rizmde, bu 30 dakikal\u0131k s\u00fcre ger\u00e7ek\u00e7i bir zaman dilimi de\u011fildir. Bu nedenle, konv\u00fclsif n\u00f6betler ve status epileptikus ve OP maruziyetinin n\u00f6rotoksik belirtileri, kal\u0131c\u0131 derin n\u00f6ronal beyin hasar\u0131na ve \u00f6l\u00fcme neden olur. Askerler sinir gaz\u0131 sald\u0131r\u0131s\u0131 durumunda ki\u015fisel kullan\u0131m i\u00e7in s\u0131kl\u0131kla panzehir kitleri ta\u015f\u0131sa da, sivillerin antikonv\u00fclsan ila\u00e7lara eri\u015fimi zordur; hastaneye ula\u015fma ve ila\u00e7lar\u0131n uygulanmas\u0131 s\u00fcreci yakla\u015f\u0131k en az 40 dakika s\u00fcrer. Yani bu OP\u2019a maruz kald\u0131ktan sonra, herhangi bir antikonv\u00fclsan\u0131n yakla\u015f\u0131k 40 dakikadan sonra bile etkili olmas\u0131 gerekir. Kimyasal sald\u0131r\u0131 sonras\u0131 sa\u011f kalanlarda, OP kaynakl\u0131 n\u00f6rotoksisite, uzun s\u00fcreli beyin hasar\u0131na ve y\u0131k\u0131c\u0131 n\u00f6ropsikiyatrik i\u015flev bozuklu\u011funa yol a\u00e7abilir. Hatta Matsumoto ve Tokyo’daki sarin sald\u0131r\u0131lar\u0131ndan be\u015f y\u0131l sonra dahi, sarine maruz kalan insanlarda y\u0131k\u0131c\u0131 n\u00f6rolojik ve psikiyatrik bozukluklar bildirilmi\u015ftir.<\/p>\n\n\n\n Hayvan modellerinde DFP maruziyetinden sonra, OP zehirlenmesinde en yayg\u0131n kullan\u0131lan BDZ\u2019ler i\u00e7in iki \u00f6nemli mekanizma incelenmi\u015f; ilk olarak, her bir ilac\u0131n n\u00f6betleri ve status epileptikusu ne kadar etkili bir \u015fekilde bask\u0131lad\u0131\u011f\u0131na, ikinci olarak, ila\u00e7lar\u0131n beyin hasar\u0131na kar\u015f\u0131 ne kadar etkili bir \u015fekilde koruma sa\u011flad\u0131\u011f\u0131na bak\u0131lm\u0131\u015f. Her iki \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n sonu\u00e7lar\u0131na g\u00f6re, diazepam ve midazolam\u0131n maruziyet sonras\u0131 10. Dakikada verildi\u011finde n\u00f6betleri, n\u00f6rodejenerasyonu ve n\u00f6roinflamasyonu kontrol etmede \u00e7ok etkili oldu\u011funu g\u00f6stermi\u015f. Bununla birlikte, her iki ila\u00e7 da maruziyet sonras\u0131 60. dakika veya 120. dakika sonra uyguland\u0131\u011f\u0131nda tamamen etkisiz bulunmu\u015f. BDZ\u2019ler, status epileptikus tedavisinde kullan\u0131lan ba\u015fl\u0131ca ila\u00e7lard\u0131r, ancak diren\u00e7 konusunda g\u00fc\u00e7l\u00fc kan\u0131tlar mevcuttur.<\/p>\n\n\n\n BDZ\u2019ler sinaptik GABA-A resept\u00f6rlerinin pozitif allosterik agonistleri oldu\u011fundan, farmakokinetik bir mekanizmadan ziyade resept\u00f6rlerin kayb\u0131 veya i\u00e7selle\u015ftirilmesi gibi farmakodinamik dahil olmak \u00fczere birden fazla mekanizma, etkinliklerinin azalmas\u0131na katk\u0131da bulunabilir. BDZ\u2019lerin maruziyet sonras\u0131 ge\u00e7 d\u00f6nemde n\u00f6betleri kontrol edemedi\u011fi, ancak bunun beyinde yeterli miktarda bulunmamalar\u0131ndan de\u011fil, hedef resept\u00f6rlerin kayb\u0131, n\u00f6ronlar\u0131n kayb\u0131 ve hasara ba\u011fl\u0131 inflamasyonundan kaynakl\u0131 oldu\u011fu daha olas\u0131 d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclmektedir.<\/p>\n\n\n\n OP kaynakl\u0131 n\u00f6betin ba\u015flang\u0131c\u0131ndan itibaren 10 ila 20 dakika i\u00e7inde n\u00f6ron h\u00fccrelerinin %50’sinden fazlas\u0131nda BDZ resept\u00f6rleri kaybolur. BDZ uyguland\u0131\u011f\u0131nda geride kalan resept\u00f6rlere ba\u011flan\u0131yor, ancak \u00fcretebilecekleri maksimum etki, verilen dozdan ba\u011f\u0131ms\u0131z, mevcut resept\u00f6r say\u0131s\u0131na ba\u011fl\u0131 oldu\u011fundan n\u00f6betlerin k\u0131smi kontrol\u00fc i\u00e7in tekrarlanan BDZ dozlar\u0131na ihtiya\u00e7 duyuluyor ve bu da kurbanlarda sedasyon, solunum depresyonu ve toleransa yol a\u00e7\u0131yor. Dahas\u0131, OP zehirlenmesi astrogliosis ve mikrogliosis ile kan\u0131tland\u0131\u011f\u0131 gibi n\u00f6ronlar\u0131 da \u00f6ld\u00fcr\u00fcr ve bu da \u00e7ok az BDZ resept\u00f6r\u00fc problemini daha da k\u00f6t\u00fcle\u015ftirir \u00e7\u00fcnk\u00fc ilac\u0131n resept\u00f6rlere ba\u011flanabilmesi i\u00e7in h\u00fccrenin canl\u0131 olmas\u0131 gerekir. A\u015f\u0131r\u0131 n\u00f6ronal uyar\u0131lma ve senkronizasyonun n\u00f6betlere d\u00f6n\u00fc\u015fmesini engelleyen inhibit\u00f6r ara n\u00f6ronlar\u0131n kayb\u0131 da, kendi kendini s\u00fcrd\u00fcren bir n\u00f6bet devresi olu\u015fturur. Bunlar da, BDZ\u2019lerin sahadan sonra uyguland\u0131\u011f\u0131nda neden ba\u015far\u0131s\u0131z oldu\u011funun nedenini a\u00e7\u0131klar. Bu \u00e7al\u0131\u015fmalar, BDZ\u2019lerden daha etkili olan yeni nesil antikonv\u00fclsanlar\u0131n geli\u015ftirilmesi gerekti\u011fini ortaya koymu\u015ftur.<\/p>\n\n\n\n BDZ resept\u00f6rleri yaln\u0131zca post-sinaptik ba\u011flant\u0131larda bulunur. Bununla birlikte, perisinaptik ve ekstrasinaptik b\u00f6lgelerde yeni bir GABA-A resept\u00f6r tipi mevcuttur (\u015eekil 2). OP molek\u00fclleri, BDZ resept\u00f6rlerini olu\u015fturan “sinaptik” formlar\u0131 yok edebilirken, GABA-A resept\u00f6rlerinin “ekstrasinaptik” formlar\u0131n\u0131 etkilemezler. Bu GABA-A resept\u00f6rleri, OP maruziyetinden sonra kaybolmayacaklar\u0131 i\u00e7in yeni ila\u00e7lar i\u00e7in hedef olmal\u0131d\u0131r.<\/p>\n\n\n\n Organofosfat Zehirlenmesine Kar\u015f\u0131 Yeni Antikonv\u00fclsan Panzehirler Olarak N\u00f6rosteroidler<\/strong><\/strong><\/p>\n\n\n\n N\u00f6rosteroidler, benzersiz bir etki mekanizmas\u0131na sahip olup, BDZ\u2019lerden daha etkili ve g\u00fcvenli bir \u015fekilde konv\u00fclzyonlar\u0131 durdurma potansiyeline sahiptir ve ayr\u0131ca n\u00f6rosteroidler n\u00f6roproteksiyon da sa\u011flayabilir. N\u00f6roproteksiyon, OP zehirlenmesinin sebep oldu\u011fu a\u015f\u0131r\u0131 uyar\u0131labilirli\u011fi ve bunun n\u00f6ronal hasar ve n\u00f6roinflamasyon \u00fczerindeki \u015fiddetlendirici etkisini azaltarak sa\u011flan\u0131r. Bu \u00fcr\u00fcnler, hem askeri personel hem de sinir gaz\u0131 sald\u0131r\u0131lar\u0131n\u0131n sivil kurbanlar\u0131 i\u00e7in devrim niteli\u011finde olabilecek \u015fekilde FDA onay\u0131 i\u00e7in geli\u015ftirilmektedir. N\u00f6rosteroidler beyin i\u00e7inde sentezlenen ve genomik olmayan, membran resept\u00f6rleriyle n\u00f6rosteroid etkile\u015fimler yoluyla n\u00f6ronal uyar\u0131labilirli\u011fi h\u0131zl\u0131ca de\u011fi\u015ftiren ve geleneksel hormonal etkilerden yoksun steroidleri ifade eder. Beyinde allopregnanolon (brexanolon), pregnanolon, androstanediol ve allotetrahidrodeoksikortikosteron (THDOC) dahil olmak \u00fczere \u00e7e\u015fitli n\u00f6rosteroidler mevcuttur. Bunlar n\u00f6ronal uyar\u0131labilirli\u011fi ve n\u00f6roplastisiteyi d\u00fczenlemede kritik roller oynarlar.<\/p>\n\n\n\n N\u00f6rosteroidler, pozitif allosterik mod\u00fclat\u00f6rler ve GABA-A resept\u00f6rlerinin do\u011frudan aktivat\u00f6rleri olarak i\u015flev g\u00f6r\u00fcrler (\u015eekil 2). Resept\u00f6r kanal\u0131ndaki “n\u00f6rosteroid ba\u011flanma b\u00f6lgelerine” ba\u011flan\u0131rlar; bu b\u00f6lgeler, BDZ\u2019ler ve GABA b\u00f6lgelerinden farkl\u0131d\u0131r, ve SSS\u2019de t\u00fcm GABA-A resept\u00f6r izoformlar\u0131 \u00fczerinde etki g\u00f6sterir. Resept\u00f6r kanallar\u0131n\u0131 \u00f6ncelikle GABA’n\u0131n allosterik g\u00fc\u00e7lendirilmesi yoluyla ve kanal\u0131n do\u011frudan aktivasyonu yoluyla aktive ederler. Sinaptik ve ekstrasinaptik resept\u00f6rler olarak s\u0131n\u0131fland\u0131r\u0131lan iki farkl\u0131 GABA-A resept\u00f6r kategorisi vard\u0131r (\u015eekil 2). Bunlar, GABA’ya olan afiniteleri ve etkinlikleri, duyars\u0131zla\u015fma h\u0131zlar\u0131 ve ila\u00e7 duyarl\u0131l\u0131klar\u0131 a\u00e7\u0131s\u0131ndan farkl\u0131 \u00f6zellikler sergilerler. Sinaptik (\u03b3 i\u00e7eren) resept\u00f6rler, presinaptik GABA sal\u0131n\u0131m\u0131na yan\u0131t olarak h\u0131zl\u0131 ve ge\u00e7ici fazik ak\u0131mlar \u00fcretir. Ancak, ekstrasinaptik (\u03b4 i\u00e7eren) resept\u00f6rler, ortam GABA taraf\u0131ndan kal\u0131c\u0131, duyars\u0131zla\u015fmayan tonik ak\u0131mlar \u00fcretir. Tonik ak\u0131mlar, s\u00fcrekli kanal iletkenli\u011fi yoluyla genel bazal tona ve \u015fant inhibisyonuna katk\u0131da bulunur, b\u00f6ylece a\u011f uyar\u0131labilirli\u011fini ve n\u00f6bet duyarl\u0131l\u0131\u011f\u0131n\u0131 d\u00fczenler. N\u00f6rosteroidler, fazik inhibisyona arac\u0131l\u0131k eden sinaptik resept\u00f6rler i\u00e7in y\u00fcksek bir potansiyele sahipken, tonik inhibisyonu destekleyen ekstrasinaptik resept\u00f6rler i\u00e7in daha b\u00fcy\u00fck etkinlik veya duyarl\u0131l\u0131k g\u00f6sterirler. Net \u00e7\u0131kt\u0131, beyindeki a\u015f\u0131r\u0131 uyar\u0131labilirli\u011fi ve fokal de\u015farjlar\u0131 etkili bir \u015fekilde \u015fantlayabilen maksimum inhibit\u00f6r tondur. Bu nedenle, n\u00f6rosteroidler geni\u015f spektrumlu antikonv\u00fclsan aktiviteye ve n\u00f6bet bozukluklar\u0131n\u0131n tedavisinde umut vadeden klinik potansiyele sahiptir.<\/p>\n\n\n\n Diren\u00e7li status epileptikus, OP zehirlenmesinin ay\u0131rt edici \u00f6zelli\u011fidir. Mekanistik olarak, status epileptikus s\u0131ras\u0131nda hipokampusta sinaptik GABA-A resept\u00f6rlerinde h\u0131zl\u0131 bir d\u00fc\u015f\u00fc\u015f ve buna ba\u011fl\u0131 olarak fazik inhibisyonda azalma meydana gelir. Bu de\u011fi\u015fiklikler, status epileptikusda BDZ\u2019lere kar\u015f\u0131 direnci a\u00e7\u0131klayabilir. Bunu a\u015fmak i\u00e7in, OP kaynakl\u0131 status epileptikusa kar\u015f\u0131 yeni antikonv\u00fclzanlar olarak n\u00f6rosteroidler \u00f6neriyoruz. “N\u00f6rosteroid tedavimiz”, tonik inhibisyon \u00fcreten ekstrasinaptik GABA-A resept\u00f6rlerinin status epileptikus s\u0131ras\u0131nda i\u00e7selle\u015fmedi\u011fi, dolay\u0131s\u0131yla hem ekstrasinaptik hem de sinaptik resept\u00f6rleri aktive eden n\u00f6rosteroidlerin status epileptikus i\u00e7in daha etkili tedaviler oldu\u011fu varsay\u0131m\u0131na dayanmaktad\u0131r. Deneysel paradigmalarda, status epileptikus, sinaptik fazik inhibisyonda bir azalmaya neden olur, ancak ekstrasinaptik tonik inhibisyonda bir azalmaya neden olmaz. N\u00f6rosteroidler ekstrasinaptik inhibisyonu art\u0131rabildi\u011finden, daha b\u00fcy\u00fck \u00f6l\u00e7\u00fcde, OP maruziyeti i\u00e7in rasyonel bir tedavi stratejisi sunarlar \u00e7\u00fcnk\u00fc s\u00fcrekli n\u00f6bet aktivitesine kar\u015f\u0131 koymak i\u00e7in inhibisyonu en \u00fcst d\u00fczeye \u00e7\u0131karabilirler.<\/p>\n\n\n\n Sonu\u00e7 olarak, allopregnanolon, THDOC ve ganaxolon; DFP ve soman taraf\u0131ndan ind\u00fcklenen kolinerjik status epileptikusun kemirgen modellerinde test edilmi\u015ftir. DFP, soman ve VX dahil olmak \u00fczere OP maruziyeti modellerinde do\u011fal n\u00f6rosteroidlerin (\u015eekil 3), sentetik analoglar\u0131n (alfaxolon, ganaxolon) ve s\u00fcper analoglar\u0131n (ganaxolon analoglar\u0131) etkinli\u011fini daha ayr\u0131nt\u0131l\u0131 olarak karakterize ettik. N\u00f6rosteroidler, s\u0131\u00e7an modellerinde OP maruziyetinden 40 dakika veya daha sonra verildi\u011finde etkiliydi; status epileptikus ve n\u00f6ronal hasar\u0131n h\u0131zl\u0131 ve etkili bir \u015fekilde kontrol\u00fcn\u00fc sa\u011flad\u0131lar. Genel olarak, n\u00f6rosteroidler, \u00e7ok say\u0131da preklinik toksikokinetik \u00e7al\u0131\u015fmadan da anla\u015f\u0131ld\u0131\u011f\u0131 \u00fczere, LOAEL’den daha d\u00fc\u015f\u00fck dozlarda OP zehirlenmesi i\u00e7in midazolamdan daha etkili antikonv\u00fclsan ve n\u00f6roprotektanlard\u0131r.<\/p>\n\n\n\n Allopregnanolonun 3\u03b2-metillenmi\u015f sentetik analo\u011fu olan ganaxolone, OP maruziyet modellerinde kapsaml\u0131 olarak test edilmi\u015ftir. Ganaxolone, sinaptik resept\u00f6rlerin ve ekstrasinaptik GABA-A resept\u00f6rlerinin allosterik potensiyasyonu ve do\u011frudan aktivasyonu yoluyla GABA ak\u0131mlar\u0131n\u0131 g\u00fc\u00e7lendirir (\u015eekil 2A). Hipokampusta (\u015eekil 2B) ve di\u011fer beyin b\u00f6lgelerinde mIPSC frekans\u0131n\u0131 de\u011fi\u015ftirmeden, mIPSC bozunma ampl\u00fct\u00fcd\u00fcn\u00fc ve s\u00fcresini \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde art\u0131rarak GABA ile tetiklenen fazik ak\u0131mlar\u0131 g\u00fc\u00e7lendirir. Gabazin GABA-A resept\u00f6r antagonisti uygulamas\u0131ndan \u00f6nce ve sonra ortalama iletkenlikteki kayma olarak \u00f6l\u00e7\u00fclen kal\u0131c\u0131 tonik ak\u0131mdan da anla\u015f\u0131laca\u011f\u0131 \u00fczere, uyguland\u0131\u011f\u0131 s\u00fcre boyunca tonik ak\u0131m\u0131 \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde art\u0131r\u0131r ve \u00e7ok az azalma g\u00f6sterir (\u015eekil 2C).<\/p>\n\n\n\n Ganaxolone’un midazolama g\u00f6re benzersiz bir avantaj\u0131, uzun s\u00fcreli kullan\u0131mda tolerans geli\u015fmemesi ihtimalidir. Klinik \u00f6ncesi modellerde ganaxolone, midazolam kullan\u0131mdakine benzer sedasyon ve hipoaktivite gibi hafif yan etkilere neden olmaktad\u0131r. Bu nedenle ganaxolone, OP zehirlenmesine kar\u015f\u0131 t\u0131bbi bir \u00f6nlem olarak geli\u015ftirilmesi i\u00e7in m\u00fckemmel bir se\u00e7enektir.<\/p>\n\n\n\n Ganaxolonun kas i\u00e7i (IM) uygulama form\u00fclasyonunu geli\u015ftirdik. \u00dcr\u00fcn, verimli emilim ve beyne h\u0131zl\u0131 da\u011f\u0131l\u0131m gibi istenen \u00f6zellikleri g\u00f6stermi\u015ftir. Ganaxolone’un plazma ve beyin seviyeleri, doz art\u0131\u015f\u0131yla orant\u0131l\u0131 olarak artt\u0131. Ganaxolonun sinir gaz\u0131 maruziyetine ba\u011fl\u0131 n\u00f6betlere kar\u015f\u0131 etkinli\u011fi, s\u0131\u00e7anlarda gecikmi\u015f maruziyet sonras\u0131 test edildi. Ganaxolone, DFP ve soman kaynakl\u0131 n\u00f6betlere kar\u015f\u0131 doza ba\u011f\u0131ml\u0131 bir koruma sa\u011flad\u0131. Ayr\u0131ca, ajana maruz kald\u0131ktan 40-120 dakika sonra uyguland\u0131\u011f\u0131nda bile SE’ye kar\u015f\u0131 koruma sa\u011flad\u0131 (Tablo 1). Soman maruziyetinden sonra gecikmeli tedavi (40 dakika) ile bile g\u00fc\u00e7l\u00fc n\u00f6roprotektif aktivite g\u00f6sterdi. Ganaxolone tedavisi, ana n\u00f6ronlar\u0131n \u00f6l\u00fcmlerini \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde \u00f6nledi ve inhibit\u00f6r ara n\u00f6ronlar\u0131n kayb\u0131n\u0131 belirgin \u015fekilde azaltt\u0131. Ayn\u0131 ko\u015fullarda, midazolam tek ba\u015f\u0131na soman kaynakl\u0131 status epileptikus ve n\u00f6ronal hasara kar\u015f\u0131 koruma sa\u011flamada ba\u015far\u0131s\u0131z oldu. Ganaxolon ve midazolam\u0131n birden fazla kombinasyon rejimi DFP ve soman modellerinde test edildi. Ganaxolon+midazolam kombinasyon rejimi, status epileptikusu kontrol etmede midazolam\u0131n tek ba\u015f\u0131na kullan\u0131m\u0131na g\u00f6re \u00fcst\u00fcn bir etkinlik g\u00f6sterdi. Bu kombinasyon daha b\u00fcy\u00fck bir n\u00f6roprotektif etkinlik sa\u011flad\u0131 ve kombinasyon rejiminin g\u00fc\u00e7l\u00fc bir sinerjik koruyucu potansiyeline i\u015faret etti.<\/p>\n\n\n\n Ganaxolone analoglar\u0131, ekstrasinaptik GABA-A resept\u00f6r arac\u0131l\u0131 tonik inhibisyonda ganaxolone’dan daha y\u00fcksek potansiyel ve etkinlik g\u00f6stermek \u00fczere tasarlanm\u0131\u015ft\u0131r (\u015eekil.3). C-21 pozisyonundaki ganaxolone analoglar\u0131 (\u00f6rne\u011fin SGE\u2013516), GABA ak\u0131mlar\u0131n\u0131n daha g\u00fc\u00e7l\u00fc bir \u015fekilde g\u00fc\u00e7lendirilmesini g\u00f6stermi\u015f ve muhtemelen ganaxolone’dan daha g\u00fc\u00e7l\u00fc bir antikonv\u00fclsan etki sa\u011flam\u0131\u015ft\u0131r. Ganaxolone ve analoglar\u0131n\u0131n, a\u011f inhibisyonunu ve n\u00f6betleri d\u00fczenleyen ekstrasinaptik \u03b4GABA-A resept\u00f6rlerinin tercihli allosterik mod\u00fclat\u00f6rleri ve do\u011frudan aktivat\u00f6rleri oldu\u011funa dair g\u00fc\u00e7l\u00fc kan\u0131tlar bulunmaktad\u0131r. Ganaxolone ile yap\u0131lan n\u00f6rosteroid tedavisi, askeri ve sivil ki\u015filerde OP zehirlenmesi i\u00e7in pratik bir antikonv\u00fclsan panzehir beklentilerini k\u0131smen kar\u015f\u0131lamakta veya a\u015fmaktad\u0131r. Geni\u015f spektrumlu etkinli\u011fi, tekrarlanan kullan\u0131mda tolerans olu\u015fmamas\u0131, h\u0131zl\u0131 ba\u015flang\u0131\u00e7 ve orta s\u00fcreli etki s\u00fcresi, iyi tan\u0131mlanm\u0131\u015f etki mekanizmas\u0131, klinik \u00e7al\u0131\u015fmalardan elde edilen g\u00fcvenlik profili ve ilk m\u00fcdahale ekipleri taraf\u0131ndan h\u0131zl\u0131 kullan\u0131m i\u00e7in otoenjekt\u00f6r form\u00fclasyonlar\u0131na uygunlu\u011fu da dahil olmak \u00fczere mevcut BDZ\u2019lere g\u00f6re bir\u00e7ok avantaj sunmaktad\u0131r. Gelecekteki \u00e7al\u0131\u015fmalar, bu ilac\u0131n \u00f6zellikle OP kaynakl\u0131 status epileptikus olmak \u00fczere, diren\u00e7li status epileptikusun tedavisinde de\u011ferli olup olmad\u0131\u011f\u0131n\u0131 belirleyecektir.<\/p>\n\n\n\n Genel olarak, sivilleri ve askerleri organofosfatl\u0131 sinir gazlar\u0131n\u0131n olumsuz etkilerinden korumak i\u00e7in yeni ve yenilik\u00e7i t\u0131bbi panzehirlere acil ihtiya\u00e7 vard\u0131r. N\u00f6rosteroidler, OP maruziyetinden olduk\u00e7a ge\u00e7 bir s\u00fcre sonra bile uygulansa, n\u00f6betleri kontrol etmede BDZ\u2019lerden daha etkili g\u00f6r\u00fcnmektedir. N\u00f6rosteroidler, OP n\u00f6rotoksisitesinin neden oldu\u011fu kronik n\u00f6rolojik etkileri hafifletebilmektedir. N\u00f6rosteroidler, midazolam ile birlikte sinerjik koruma sa\u011flayarak OP sald\u0131r\u0131lar\u0131na kar\u015f\u0131 pratik t\u0131bbi \u00f6nlemler haline gelmektedir. Ganaxolone, OP zehirlenmelerinin tedavisi i\u00e7in ileri geli\u015ftirme ve FDA onay\u0131 s\u00fcrecinde de\u011ferlendirilmektedir. Gelecekteki \u00e7al\u0131\u015fmalar, n\u00f6rosteroid-benzodiazepin kombinasyonunun OP n\u00f6betleri ve status epileptikus tedavisinde yararl\u0131l\u0131\u011f\u0131n\u0131 ve biyolojik de\u011fi\u015fkenli\u011fini belirleyecektir.<\/p>\n\n\n\n <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Herkese merhabalar, her daim \u00f6nemli zehirlenmeler olan, organofosfat zehirlenmesi ile ilgili 2019 y\u0131l\u0131nda Current Opinion in Toxicology dergisinde yay\u0131nlanm\u0131\u015f Reddy’nin (1) yazd\u0131\u011f\u0131…<\/p>\n","protected":false},"author":544,"featured_media":4038,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"inline_featured_image":false,"_lmt_disableupdate":"","_lmt_disable":"","footnotes":""},"categories":[1,10019],"tags":[202,10022,406,413,449],"class_list":["post-4037","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-genel","category-tft","tag-intoksikasyon","tag-tft","tag-toksikoloji","tag-toksisite","tag-zehirlenme"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/4037","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/users\/544"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=4037"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/4037\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/media\/4038"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=4037"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=4037"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=4037"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}\n