{"id":3619,"date":"2023-04-28T10:00:00","date_gmt":"2023-04-28T07:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/?p=3619"},"modified":"2023-04-27T14:37:57","modified_gmt":"2023-04-27T11:37:57","slug":"amanita-phalloides-zehirlenmesinin-yonetimi","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/2023\/04\/28\/amanita-phalloides-zehirlenmesinin-yonetimi\/","title":{"rendered":"Amanita Phalloides Zehirlenmesinin Y\u00f6netimi"},"content":{"rendered":"\n

Giri\u015f<\/strong><\/p>\n\n\n\n

T\u00fcm \u0131l\u0131man iklimi olan \u00fclkeler gibi \u00fclkemizde de mantarlar\u0131n ya\u015famaya en elveri\u015fli d\u00f6nemi olan bahar aylar\u0131 mantar zehirlenmeleriyle en s\u0131k kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131\u011f\u0131m\u0131z d\u00f6nemlerdir. Baz\u0131lar\u0131m\u0131z i\u00e7in \u00e7ok lezzetli olsa da do\u011fa y\u00fcr\u00fcy\u00fc\u015flerinde, do\u011fa kamplar\u0131nda s\u0131k\u00e7a \u2018Acaba zehirli mi?\u2019 sorusunu akl\u0131m\u0131za getiren do\u011fadan toplanan yabani mantarlar \u00e7ok tehlikeli olabilmektedir. Klinik pratikte s\u0131kl\u0131kla yirmi y\u0131ld\u0131r ayn\u0131 b\u00f6lgeden mantar toplay\u0131p t\u00fcketti\u011fini ve \u015fimdiye kadar hi\u00e7bir \u015fey olmad\u0131\u011f\u0131n\u0131, \u015fu anki \u015fikayetlerinin ba\u015fka bir nedenden dolay\u0131 oldu\u011funu iddia eden ancak mantar zehirlenmesi olan hastalarla kar\u015f\u0131la\u015f\u0131r\u0131z. \u00d6l\u00fcmc\u00fcl mantar zehirlenmelerinin %90\u2019\u0131n\u0131 olu\u015fturan Amanita phalloides<\/em> fenotipi ile s\u0131k\u00e7a t\u00fcketilen zehirsiz bir t\u00fcr olan Agaricus bisporus<\/em> fenotipinin neredeyse ayn\u0131 oldu\u011fu, \u015fekil ve renk olarak birbirine \u00e7ok benzeyen zehirli ve zehirsiz t\u00fcrlerin kolayca kar\u0131\u015ft\u0131r\u0131labilece\u011fi d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fcld\u00fc\u011f\u00fcnde, yabani mantarlar\u0131n b\u00f6yle cesurca t\u00fcketilmemesi do\u011fru bir yakla\u015f\u0131m olacakt\u0131r. Bu yaz\u0131da \u00fclkemizde de s\u0131k\u00e7a kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131\u011f\u0131m\u0131z Amanita phalloides<\/em> mantar\u0131n\u0131n zehirlenmesinden bahsedece\u011fiz.<\/p>\n\n\n\n

Klinik s\u00fcre\u00e7<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Zehirlenme, mantar t\u00fcketimini takip eden birka\u00e7 saat boyunca asemptomatik enk\u00fcbasyon, ard\u0131ndan mide bulant\u0131s\u0131, kusma, kar\u0131n a\u011fr\u0131s\u0131, diyare ve hatta \u015fiddetli dehidratasyona dek olmak \u00fczere ciddi gastrointestinal semptomlar ve sonunda \u00e7oklu organ i\u015flev bozukluklar\u0131 ile karakterize bir s\u00fcre\u00e7tir. \u0130lk iki saat i\u00e7inde ortaya \u00e7\u0131kan semptomlar erken, alt\u0131 saat ve \u00fczerinde ortaya \u00e7\u0131kan semptomlar ge\u00e7 ba\u015flang\u0131\u00e7l\u0131 olarak s\u0131n\u0131fland\u0131r\u0131l\u0131r. Ge\u00e7 ba\u015flang\u0131\u00e7l\u0131 bulgular\u0131 olan zehirlenmeler daha mortal seyretmektedir. Amanita phalloides<\/em> zehirlenmesinin erken te\u015fhisi \u00e7ok \u00f6nemli olmakla beraber, atipik ba\u015flang\u0131\u00e7 semptomlar\u0131 nedeniyle s\u0131kl\u0131kla gastroenterit ve besin zahirlenmei ile kar\u0131\u015ft\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131 i\u00e7in zordur. Amanita phalloides<\/em> zehirlenmesinde esas etkilenen organ karaci\u011ferdir. Aminotransferaz enzimlerinde ve bilirubinlerde ani bir y\u00fckselme ile karakterize akut karaci\u011fer yetmezli\u011fi amatoksin zehirlenmesinin ana patofizyolojik \u00f6zelli\u011fidir. Karaci\u011ferle beraber b\u00f6brekler ve merkezi sinir sistemi de etkilenir. Amanita phalloides<\/em> zehirlenmesinin genel \u015fiddeti, al\u0131nan toksinin miktar\u0131na ve zehirlenme an\u0131 ile tedavinin ba\u015flamas\u0131 aras\u0131nda ge\u00e7en s\u00fcreye ba\u011fl\u0131d\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Patofizyoloji<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Amanita phalloides<\/em> zehirlenmesinin mekanizmas\u0131 \u00e7ok karma\u015f\u0131kt\u0131r. Klasik mekanizma, amatoksinlerin \u00e7ekirdekte RNA polimeraz II (RNAP II) aktivitesini nonkovalent \u015fekilde ba\u011flayarak inhibe etmesidir. Ayr\u0131ca, Rpb1 alt biriminin bozulmas\u0131na yol a\u00e7an bu ba\u011flanma, onun geri d\u00f6n\u00fc\u015f\u00fcms\u00fcz inhibisyonuna ve protein sentezinin azalmas\u0131na neden olur. Ek olarak, a-amanitin ile etkilenen karaci\u011fer hasar\u0131nda, p53 ve kaspaz-3-ba\u011f\u0131ml\u0131 apopitoz yer al\u0131r.  Amanita phalloides’<\/em>ten izole edilen toksophallin<\/em> toksininin, oksidatif stres ile ili\u015fkili bir L-amino asit oksidaz oldu\u011fu tespit edildi. Masif nekroza katk\u0131da bulunan oksidatif stres, ciddi hepatotoksisite geli\u015fiminde \u00f6nemli bir rol oynar.<\/p>\n\n\n\n

Amanita Phalloides Zehirlenmesinin Y\u00f6netiminde G\u00fcncel Yakla\u015f\u0131mlar<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Amanita phalloides<\/em> zehirlenmesinde tedavinin temel amac\u0131, destekleyici tedavi kullanarak ya\u015famsal fonksiyonlar\u0131n stabilizasyonunu sa\u011flamakt\u0131r. Daha sonra di\u011fer terap\u00f6tik y\u00f6ntemler uygulanabilir. Amatoksin zehirlenmesinin genel y\u00f6netimi, esas olarak amatoksin emiliminin \u00f6nlenmesini, emilen amatoksinlerin ortadan kald\u0131r\u0131lmas\u0131n\u0131, karaci\u011fer hasar\u0131na kar\u015f\u0131 potansiyel antidot tedavisini ve karaci\u011fer naklini i\u00e7erir.<\/p>\n\n\n\n

Amatoksin emiliminin \u00f6nlenmesi<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Amanita phalloides<\/em> a\u011f\u0131zdan al\u0131nd\u0131\u011f\u0131nda, amatoksinler gastrointestinal sistemde h\u0131zla emilir. Bu nedenle, amatoksinlerin gastrointestinal sistemden emilimini etkili bir \u015fekilde azaltmak i\u00e7in hemen gastrik lavaj ve aktif k\u00f6m\u00fcr kullan\u0131l\u0131r. Gastrik lavaj, midede kalan toksik maddeleri azalt\u0131r ve etkinli\u011fi oral al\u0131m\u0131ndan acil servis ba\u015fvurusuna kadar ge\u00e7en s\u00fcreye ba\u011fl\u0131d\u0131r. \u0130lk 1 saat en etkili d\u00f6nemi olup \u015fiddetle tavsiye ediliyor ancak mantar al\u0131m\u0131 ile semptomlar\u0131n ba\u015flamas\u0131 aras\u0131ndaki asemptomatik gecikme faz\u0131 nedeniyle, hastalar\u0131n hastaneye ba\u015fvurmas\u0131 genellikle ciddi gastrointestinal bozukluklar ortaya \u00e7\u0131kt\u0131ktan sonraki zamana denk gelir. Bu nedenle, gastrik lavaj\u0131n etkinli\u011fi b\u00fcy\u00fck \u00f6l\u00e7\u00fcde azal\u0131r. Di\u011fer bir deyi\u015fle, t\u00fcm hastalar gastrik lavajdan fayda g\u00f6rmeyebilir. Yine aktif k\u00f6m\u00fcr de gastrik lavaj gibi \u015fiddetle tavsiye ediliyor. Aktif k\u00f6m\u00fcr\u00fcn etkinli\u011fi \u00e7o\u011funlukla al\u0131m ile tedavi aras\u0131nda ge\u00e7en s\u00fcreye ba\u011fl\u0131 olsa da toksin emilimini potansiyel olarak azaltmakla kalmay\u0131p amatoksinlerin enterohepatik dola\u015f\u0131m\u0131n\u0131 da kesebildi\u011fi i\u00e7in rutin olarak uygulanabilir. \u00d6nerilen aktif k\u00f6m\u00fcr dozu her 4 saatte bir 50 g veya 2 saatte bir 25 g idi. E\u011fer kusma e\u015flik ediyorsa, doz saatte 12.5 g’a d\u00fc\u015f\u00fcr\u00fclebilir.<\/p>\n\n\n\n

Absorbe edilen amatoksinlerin ortadan kald\u0131r\u0131lmas\u0131<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Amatoksinlerin yakla\u015f\u0131k %60’\u0131 safraya at\u0131l\u0131r ve enterohepatik dola\u015f\u0131ma ge\u00e7er ve yakla\u015f\u0131k %40’\u0131 da b\u00f6brekler taraf\u0131ndan temizlenir. Amatoksinler toksikokineti\u011fi nedeniyle do\u011frudan hepatotoksisiteye ve nefrotoksisiteye neden olur. Bu nedenle, intraven\u00f6z hidrasyon, di\u00fcrez, safra drenaj\u0131 ve ekstrakorporeal eliminasyonu i\u00e7eren tedavi y\u00f6ntemleri, toksik etkileri hafifletmeyi ama\u00e7layarak amatoksinlerin eliminasyonunu desteklemek i\u00e7in kullan\u0131labilir.<\/p>\n\n\n\n

Bulant\u0131, kusma ve diyare gibi erken gastrointestinal belirtiler nedeniyle, Amanita phalloides<\/em> zehirlenmesi olan hastalar\u0131n \u00e7o\u011funda dehidratasyon mevcuttur. Daha da \u00f6nemlisi, \u015fiddetli dehidratasyon h\u0131zla laktik asit art\u0131\u015f\u0131na ve akut b\u00f6brek hasar\u0131na (ABH) yol a\u00e7an renal kan ak\u0131\u015f\u0131n\u0131n azalmas\u0131na neden olur. Zay\u0131f doku perf\u00fczyonu sonunda \u00e7oklu organ yetmezli\u011fine neden olur. Bu nedenle, yeterli intraven\u00f6z hidrasyon, metabolik asidozu iyile\u015ftirmek ve elektrolit anormalliklerini d\u00fczeltmek i\u00e7in temel bir terap\u00f6tik yakla\u015f\u0131md\u0131r. Yeterli b\u00f6brek fonksiyonunu s\u00fcrd\u00fcrmek ve geri d\u00f6n\u00fc\u015f\u00fcms\u00fcz karaci\u011fer hasar\u0131n\u0131 azaltmak i\u00e7in erken agresif s\u0131v\u0131 res\u00fcsitasyonu \u00e7ok \u00f6nemlidir.<\/p>\n\n\n\n

Amatoksinler, zehirlenmeden sonraki d\u00f6rd\u00fcnc\u00fc g\u00fcne kadar idrarda hala saptanabilmektedir. Di\u00fcrez, amatoksinlerin renal klirensini art\u0131rmak i\u00e7in yararl\u0131 bir etki g\u00f6stermi\u015ftir. Bununla birlikte 4-5 g\u00fcn boyunca 100-200 mL\/saat’lik idrar \u00e7\u0131k\u0131\u015f\u0131n\u0131 sa\u011flamak amatoksinlerin renal eliminasyonunu artt\u0131rmak i\u00e7in yeterli olacakt\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Enterohepatik dola\u015f\u0131m\u0131n perk\u00fctan safra drenaj\u0131 ile kesilmesi amatoksin emilimini azaltabilir. Yap\u0131lan deneylerde biliyer fist\u00fcl ameliyat\u0131 ge\u00e7iren k\u00f6peklerin \u00f6l\u00fcmc\u00fcl dozda amatoksin enjekte edildikten sonra hayatta kald\u0131klar\u0131n\u0131 bildirilmi\u015ftir. Benzer \u015fekilde ba\u015fka \u00e7al\u0131\u015fmalarda nazobilier drenaj ve endoskopik biliyer diversiyon Amanita phalloides<\/em> zehirlenmesi olan hastalarda tatmin edici bir terap\u00f6tik etki g\u00f6stermi\u015ftir.<\/p>\n\n\n\n

2.2.4. Ekstrakorporeal eliminasyon<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Plazmaferez<\/strong>, Amanita phalloides<\/em> zehirlenmesi i\u00e7in etkili bir tedavi yakla\u015f\u0131m\u0131 olarak kabul edilmektedir. Genel olarak, destekleyici tedavi ile birlikte plazmaferez sadece amatoksinleri ve metabolik art\u0131klar\u0131n\u0131 kandan uzakla\u015ft\u0131rmakla kalmaz, ayn\u0131 zamanda hepatosit rejenerasyonu i\u00e7in i\u00e7 ortam\u0131 korumak \u00fczere alb\u00fcmin, imm\u00fcnoglob\u00fclinler, p\u0131ht\u0131la\u015fma fakt\u00f6rleri, fibrinolitik proteinler ve mineral tuzlar\u0131 sa\u011flar.<\/p>\n\n\n\n

Hemodiyaliz ve hemoperf\u00fczyon<\/strong> daha \u00f6nceleri Amanita phalloides<\/em> ile zehirlenen hastalarda \u00f6nerilmi\u015ftir. Fakat daha sonra yap\u0131lan daha geni\u015f \u00e7al\u0131\u015fmalar, toksinlerin plazmada yaln\u0131zca \u00e7ok erken d\u00f6nemde saptan\u0131p \u00e7ok k\u0131sa bir s\u00fcre bulunmas\u0131ndan dolay\u0131, bu tedavi y\u00f6ntemlerinin etkilerinin ihmal edilebilir d\u00fczeyde oldu\u011funu g\u00f6stermi\u015ftir.<\/p>\n\n\n\n

Molek\u00fcler adsorban resirk\u00fclasyon sistemi (MARS)<\/strong>, karaci\u011ferin iyile\u015fmesini sa\u011flamak i\u00e7in akut zehirlenmenin neden oldu\u011fu karaci\u011fer yetmezli\u011finin tedavisinde uygulanan yapay bir karaci\u011fer destek sistemidir. Karaci\u011ferin detoksifikasyon fonksiyonunu k\u0131smen kompanse etmek i\u00e7in proteine ba\u011fl\u0131 maddeleri ve suda \u00e7\u00f6z\u00fcnen toksinleri kandan uzakla\u015ft\u0131r. Standart destekleyici tedavi ve MARS tedavisi alan hastalar\u0131n hi\u00e7bir ciddi komplikasyon olmaks\u0131z\u0131n hayatta kald\u0131\u011f\u0131n\u0131 bildiren yay\u0131nlar mevcuttur. Ek olarak ge\u00e7ici iyi sonu\u00e7lar\u0131 olan MARS, Amanita phalloides<\/em> intoksikasyonunda karaci\u011fer transplantasyonu i\u00e7in bir k\u00f6pr\u00fc olarak kabul edilmi\u015ftir. MARS toksinleri uzakla\u015ft\u0131rabilse de plazmaferez ile kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda, alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve total bilirubinde daha az iyile\u015fme sa\u011flad\u0131\u011f\u0131 raporland\u0131. Bu nedenle, MARS ile plazmaferez kombinasyonunun, amatoksin zehirlenmesi hastalar\u0131n\u0131n tedavisinde her iki y\u00f6ntemden daha etkili olabilece\u011fi d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclmektedir ancak bu kan\u0131y\u0131 destekleyecek yeterli \u00e7al\u0131\u015fma bulunmamaktad\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Fraksiyone plazma ay\u0131rma ve absorpsiyon (FPSA)<\/strong>, akut karaci\u011fer yetmezli\u011fi olan hastalarda, alb\u00fcmine ba\u011fl\u0131 olan ve suda \u00e7\u00f6z\u00fcnen endojen toksinleri detoksifiye eden bir ba\u015fka etkili ekstrakorporeal karaci\u011fer destek sistemidir. MARS ile kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda, FPSA \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde daha y\u00fcksek bilirubin, amonyak ve \u00fcre temizleme oranlar\u0131 elde edebilir. Ayr\u0131ca FPSA, MARS taraf\u0131ndan temizlenemeyen konjuge olmayan bilirubini de uzakla\u015ft\u0131rabilir. Ne yaz\u0131k ki, randomize kontroll\u00fc \u00e7al\u0131\u015fmalar hala eksik oldu\u011fundan, FPSA’n\u0131n tercih edilip edilmeyece\u011fi sorusuna cevap vermek zordur.<\/p>\n\n\n\n

Potansiyel antidotlarla tedavi<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Amanita phalloides<\/em> zehirlenmesinin tedavisinde, amatoksinlerin eliminasyonunu art\u0131rmaya y\u00f6nelik ekstrakorporeal tedavi y\u00f6ntemlerinin yan\u0131 s\u0131ra, benzilpenisilin, N-asetilsistein ve silibinin (ya da silimarin) gibi bir dereceye kadar ba\u015far\u0131 g\u00f6steren potansiyel \u201cspesifik\u201d antidotlar da mevcuttur. Bunlardan benzilpenisilin, silimarin ve silibinin amatoksinin karaci\u011fer h\u00fccresince al\u0131m\u0131n\u0131 inhibe ederken, C vitamini, simetidin ve N-asetilsistein amatoksinin yapt\u0131\u011f\u0131 lipid peroksidasyonunu dolay\u0131s\u0131yla h\u00fccre zar\u0131 instabilitesi ve h\u00fccre \u00f6l\u00fcm\u00fcn\u00fc durduran antioksidanlard\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Silibinin iv-(ya da silimarin oral) <\/strong>s\u00fct devedikeni Silybum marianum’un tohum ve meyvelerinden elde edilen standardize edilmi\u015f bir ekstrakt\u0131r. Silibinin, her viali 350 mg silibinine e\u015fit silibinin dihemisuccinate i\u00e7eren Legalon SIL ad\u0131 ile bulunmaktad\u0131r. Hepatosit b\u00fcy\u00fcmesini ve rejenerasyonunu te\u015fvik ederek ve hepatik oksidasyon ve inflamasyonu inhibe ederek hepatoprotektif etkiler g\u00f6stermektedir. Belgelenmi\u015f yakla\u015f\u0131k 1500 vakada, intraven\u00f6z silibininle tedavi edilen hastalardaki genel \u00f6l\u00fcm oran\u0131, silibininle birlikte veya silibininsiz (%N20) penisilinle tedavi edilen hastalardakine k\u0131yasla <%10 olmu\u015ftur Silibinin, amatoksinlerin hepatositlere al\u0131nmas\u0131n\u0131 engelleyebilir ve enterohepatik dola\u015f\u0131m\u0131 kesintiye u\u011fratarak amatoksinlerin h\u00fccre i\u00e7i konsantrasyonlar\u0131n\u0131 ve toksik etkilerini azalt\u0131yor olabilir. Silibininin, \u00f6zellikle al\u0131mdan sonraki ilk 24 saate ba\u015fland\u0131\u011f\u0131nda, insan hepatositleri \u00fczerindeki a-amanitin kaynakl\u0131 toksisiteye kar\u015f\u0131 g\u00fc\u00e7l\u00fc bir koruyucu etki g\u00f6sterdi\u011fi g\u00f6sterilmi\u015ftir. Silibinin CIAV ve Yeni Zelanda Ulusal Zehir Merkezince, hayvan \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131 ve k\u0131s\u0131tl\u0131 insan verilerine dayan\u0131larak, 5 mg\/kg y\u00fckleme dozunda bir saatte verildikten sonra 20-50 mg\/kg\/g\u00fcn dozunda intraven\u00f6z olarak uygulanmas\u0131 ve 48-96 saat devam etmesi \u00f6nerilir. Ayr\u0131ca, zehirlenen hastalara intraven\u00f6z olarak 5 mg\/kg y\u00fckleme dozunda bir saatte verilip, alt\u0131 g\u00fcn ya da karaci\u011fer fonksiyonu ve INR normale d\u00f6nene kadar g\u00fcnde 20 mg\/kg s\u00fcrekli dozda verilmesi de \u00f6nerilmektedir. Silimarin kaps\u00fclleri %50 silibinin i\u00e7erir ve oral absorbsiyonu %20-40 ve yar\u0131 \u00f6mr\u00fc 6 saat olan silimarin, al\u0131mla etkin plazma konsantrasyonuna 3-5 saatte ula\u015f\u0131r. Ancak 10 gr\/g\u00fcn silimarin kaps\u00fcl al\u0131narak 20 mg\/kg\/g\u00fcn silibinin yaratt\u0131\u011f\u0131 etkiye e\u015fde\u011fer ula\u015f\u0131labilir. Y\u00fcksek dozlar ciddi diyare yapar ve hasta y\u00f6netimini negatif etkiler. Bu nedenle 8 saatte bir 50-100 mg\/kg dozlar (maksimum tek doz 2 gr) ile ba\u015flan\u0131p tolere eden hastada 200 mg\/kg\u2019a dek (maksimum tek doz 3 gr) \u00e7\u0131k\u0131l\u0131r. Yine 6 g\u00fcn ya da klinik d\u00fczelme olana dek devam edilir. Tolere edemeyen hastalarda ba\u015flang\u0131\u00e7 deneme dozu d\u00fc\u015f\u00fclebilir ancak etki yetersiz olacakt\u0131r. Bu nedenle ondansteron ile birlikte (0,15 mg\/kg-maksimum 16 mg) ve diyare geli\u015fti\u011finde etkin s\u0131v\u0131 elektrolit deste\u011fi ile gidilmelidir. Sa\u011fl\u0131k takviyesi olarak karaci\u011fer toni\u011fi ad\u0131yla sat\u0131lan s\u0131v\u0131 dil\u00fce formlar\u0131, \u00e7ok d\u00fc\u015f\u00fck silibinin i\u00e7erdi\u011fi ve tedavi edici olmad\u0131\u011f\u0131 i\u00e7in amatoksin zehirlenmeli hastalara \u00f6nerilmemektedir.<\/p>\n\n\n\n

Asl\u0131nda Benzilpenisilin<\/strong>, Amanita phalloides<\/em> zehirlenmesinin tedavisinde en yayg\u0131n kullan\u0131lan ila\u00e7lardan biridir. \u00d6nceki bulgular, benzilpenisilinin, hepatositlerde a-amanitin al\u0131m\u0131n\u0131 bloke etmek i\u00e7in plazma zar\u0131nda yer alan Organik Anyon Ta\u015f\u0131yan Polipeptit 1B3 (OATP1B3) ta\u015f\u0131y\u0131c\u0131s\u0131n\u0131 potansiyel olarak inhibe etti\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir. Benzilpenisilinin, amatoksinlere maruz kalan hepatositlerin canl\u0131l\u0131\u011f\u0131n\u0131 \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde artt\u0131rd\u0131\u011f\u0131 ve apoptoz belirte\u00e7lerinin (kaspaz-3, annexin V ve p53) ekspresyonunu azaltt\u0131\u011f\u0131 g\u00f6sterilmi\u015ftir. Silimarin ile birlikte Benzilpenisilinin, Amanita phalloides<\/em> ile zehirlenmi\u015f k\u00f6peklerde plazma aminotransferazlar\u0131n (ALT ve AST) ve alkalin fosfataz\u0131n (ALP) y\u00fckselmesini inhibe etti\u011fi g\u00f6sterilmi\u015ftir. Yap\u0131lan \u00e7al\u0131\u015fmalarda destekleyici \u00f6nlemlerle birlikte benzilpenisilinin zehirlenmenin tedavisinde etkili oldu\u011funu g\u00f6stermi\u015ftir. \u00d6zellikle silimarin bulunamad\u0131\u011f\u0131nda s\u00fcrekli inf\u00fczyon halinde y\u00fcksek dozda \u00f6nerilen 300.000-1 milyon U\/kg\/g\u00fcn (maksimum 40 milyon U\/g\u00fcn) iv inf\u00fczyon \u00f6nerilmektedir. Benzilpenisilin dozlar\u0131 s\u0131ras\u0131yla CIAV ve TOXBASE taraf\u0131ndan ise 1 MU\/kg\/g\u00fcn ve 0,5 MU\/kg\/g\u00fcn olarak \u00f6neriliyor. Ancak benzilpenisilin, g\u00fcvenlik ve allerji potansiyeli nedeniyle Yeni Zelanda Ulusal Zehirler Merkezi taraf\u0131ndan \u00f6nerilmemektedir. Ayr\u0131ca silimarin ile birlikte verilmesinin silimarinin tek ba\u015f\u0131na verilmesine \u00fcst\u00fcnl\u00fc\u011f\u00fc olmad\u0131\u011f\u0131 da bildirilmi\u015ftir. Tedavide glutatyon veya N-asetilsistein ile birlikteli\u011fi daha d\u00fc\u015f\u00fck mortalite ile sonu\u00e7lanm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

N-asetilsistein<\/strong>, asetaminofen zehirlenmesinin yan\u0131 s\u0131ra on y\u0131llard\u0131r amatoksin zehirlenmesinin tedavisinde uygulanmaktad\u0131r. N-asetilsistein, yaln\u0131zca serbest radikallerin “\u00e7\u00f6p\u00e7\u00fc” indirgeyici maddesi olarak de\u011fil, ayn\u0131 zamanda endojen depolar t\u00fckendi\u011finde bir glutatyon \u00f6nc\u00fcs\u00fc olarak i\u015flev g\u00f6r\u00fcr. Ek olarak, N-asetilsistein, amatoksinlerin toksisitesi i\u00e7in gerekli oldu\u011fu bilinen molek\u00fcl i\u00e7i triptatiyonin k\u00f6pr\u00fcs\u00fcn\u00fc de\u011fi\u015ftirerek toksinin yap\u0131s\u0131n\u0131 bozar. Amatoksin zehirlenmesi olan hastalara standart tedavi kombinasyonunda N-asetilsistein verilen \u00f6nceki retrospektif \u00e7al\u0131\u015fmalarda, yakla\u015f\u0131k %90 genel sa\u011fkal\u0131m g\u00f6sterilmi\u015ftir. N-asetilsistein ile, insan hepatositlerinde a-amanitin kaynakl\u0131 apoptoz \u00fczerinde de koruyucu bir etki g\u00f6sterilmi\u015fken k\u00f6pek hepatositlerinde bu etki g\u00f6r\u00fclmemi\u015ftir. Tesad\u00fcfen, tek ba\u015f\u0131na N-asetilsistein ile tedavi farelerde fayda sa\u011flamazken, y\u00fcksek mortaliteye neden oldu\u011fu bildirilen yay\u0131n mevcuttur. Bu y\u00fczden monoterapi N-asetilsistein \u00f6nerilmektedir. CIAV taraf\u0131ndan muhtemelen anafilaktoid reaksiyon insidans\u0131 ve Amanita phalloides<\/em> hastalar\u0131nda klinik sonucun bir g\u00f6stergesi olan International Normalized Ratio (INR)\u2019yi y\u00fckseltmesi nedeniyle N-asetilsistein \u00f6nerilmemektedir. Bununla birlikte, Yeni Zelanda Ulusal Zehir Merkezi taraf\u0131ndan 15 dakikada intraven\u00f6z olarak 150 mg\/kg, ard\u0131ndan 4 saatte 50 mg\/kg ve ard\u0131ndan 16 saatte 100 mg\/kg dozunda (ki bu 20-21 saat i\u00e7inde 300 mg\/kg demek) \u00f6nerilmektedir.<\/p>\n\n\n\n

Simetidin<\/strong> ve C-vitamini<\/strong> antioksidan ve sitoprotektif \u00f6zelliklidirler. \u00d6zellikle hayvan \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131nda faydas\u0131 g\u00f6sterilse de insan \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131nda net sonu\u00e7lar\u0131 olmayan, ancak ciddi yan etkileri de olmad\u0131\u011f\u0131ndan kullan\u0131labilecek bu tedavilerden, simetidin her 8 saatte bir 300 mg\/kg iv, C-vitamini 3 gr\/g\u00fcn iv olarak, silibinin ve N-asetilsisteine ek olarak ve klinik iyile\u015fme sa\u011flanana dek \u00f6nerilmektedir.<\/p>\n\n\n\n

Deneysel tedaviler<\/strong><\/p>\n\n\n\n

\u00c7e\u015fitli polisakkaritler, peptidopolisakkaritler, amino asitler, terpenler ve steroidler i\u00e7eren geleneksel bir \u00c7in t\u0131bb\u0131 olan Glossy ganoderma decoction (GGD<\/strong>) insan v\u00fccudu \u00fczerinde mod\u00fclat\u00f6r etkiler g\u00f6sterebilir. GGD, hepatositleri karbon tetrakloridin (CCl4) neden oldu\u011fu h\u00fccresel hasardan koruyabilir ve apoptozu inhibe ederek hepatoprotektif etkiler g\u00f6sterebilir. Ganoderma lucidum’dan elde edilen triterpenoidlerin, farelerde a-amanitin taraf\u0131ndan ind\u00fcklenen karaci\u011fer hasar\u0131 \u00fczerinde radikal s\u00fcp\u00fcrme aktivitelerini art\u0131rarak ve apoptozu inhibe ederek hepatoprotektif etkiler g\u00f6sterdi\u011fi de g\u00f6sterilmi\u015ftir. Akut Amanita phalloides<\/em> zehirlenmesi olan 12 hastada g\u00fcnl\u00fck olarak GGD ile tedavi edildikten sonra, kontrol grubuna (11 hasta) k\u0131yasla mortalitenin b\u00fcy\u00fck \u00f6l\u00e7\u00fcde azald\u0131\u011f\u0131 raporlanm\u0131\u015ft\u0131r. Ancak bu konuda yap\u0131lan \u00e7al\u0131\u015fmalar da yetersiz oldu\u011fu i\u00e7in GGD\u2019nin etkili bir ila\u00e7 oldu\u011funu d\u00fc\u015f\u00fcnmek fala iyimser bir yakla\u015f\u0131m olacakt\u0131r.<\/p>\n\n\n\n

Polymyxin B<\/strong>, Amanita phalloides<\/em> zehirlenmesinde bir at\u0131l\u0131m olarak kabul edildi. Polimiksin B, a-amanitin ile ayn\u0131 aray\u00fczde potansiyel olarak RNAP II’ye ba\u011flanabilir ve toksinin RNAP II’ye ba\u011flanmas\u0131n\u0131 \u00f6nleyebilir. Bir in vivo \u00e7al\u0131\u015fmada, polimiksin B, a-amanitin kaynakl\u0131 hepatik ve renal hasar\u0131 \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde azaltm\u0131\u015ft\u0131r. Ayr\u0131ca, polimiksin B uygulamas\u0131, a-amanitin ile tedavi edilen hayvanlarda hayatta kalma oran\u0131n\u0131 \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde art\u0131rm\u0131\u015ft\u0131r. Polimiksin B’nin insanlarda Amanita phalloides<\/em> zehirlenmesi i\u00e7in yeni bir farmakolojik yakla\u015f\u0131m olarak uygulanabilece\u011fi beklenmektedir.<\/p>\n\n\n\n

Metil grup transferleri, transs\u00fclf\u00fcrasyon ve aminopropilasyonda yer alan S-Adenosil-L-metiyonin olarak da adland\u0131r\u0131lan Transmetil <\/strong>\u00e7e\u015fitli karaci\u011fer hastal\u0131klar\u0131n\u0131n tedavisinde kullan\u0131lmaktad\u0131r. Akut Amanita phalloides<\/em> zehirlenmesi olan alt\u0131 hastaya geleneksel protokolle kombine Transmetil uygulanan bir \u00e7al\u0131\u015fma, transmetilin geleneksel protokolle tedavi edilen kontrol grubuna k\u0131yasla mortaliteyi azaltabilece\u011fini g\u00f6stermi\u015ftir. Ba\u015fka \u00e7al\u0131\u015fmalarda, resveratrol\u00fcn karaci\u011ferde monon\u00fckleer h\u00fccre infiltrasyonunu, nekrozu ve aktif kaspaz-3 imm\u00fcnopozitivitesini azaltt\u0131\u011f\u0131 ve antiinflamatuar \u00f6zellikleri ile \u03b1-amanitin kaynakl\u0131 hepatotoksisitede etkili olabilece\u011fi, dahas\u0131 antioksidan olarak \u00f6zellikle nefrotoksisiteden koruyabilece\u011fi bildirilmi\u015ftir. Siklosporin-A, paklitaksel ve rifampin<\/strong> hepatositlere amatoksin al\u0131m\u0131n\u0131 inhibe eder. T\u00fcm bunlar deneysel a\u015famada hayvanlar ve insan h\u00fccre k\u00fclt\u00fcrlerinde etkin di\u011fer ajanlar<\/strong> olup bu ila\u00e7larla ilgili yap\u0131lan insan \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131 yeterli de\u011fildir.<\/p>\n\n\n\n

Karaci\u011fer Nakli<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Amanita phalloides<\/em> ile zehirlenen hastalar etkili bir \u015fekilde tedavi edilmezse, baz\u0131 vakalarda ani ve ciddi karaci\u011fer fonksiyon bozuklu\u011fu ile karakterize akut karaci\u011fer yetmezli\u011fi geli\u015febilir. Sonu\u00e7 olarak, hastalar\u0131n hayatta kalmas\u0131n\u0131 sa\u011flamak i\u00e7in acil karaci\u011fer nakline ihtiya\u00e7 duyulur. Karaci\u011fer transplantasyonunun zamanlamas\u0131na karar vermek i\u00e7in Clichy kriterleri, Escudie kriterleri, Ganzert kriterleri ve King’s College kriterleri gibi \u00e7e\u015fitli kriterler kullan\u0131lmaktad\u0131r. Bunlar\u0131n aras\u0131nda King’s College kriterleri, karaci\u011fer transplantasyonu i\u00e7in en yayg\u0131n kullan\u0131lan kriterler olmu\u015ftur. Asetaminofenin neden olmad\u0131\u011f\u0131 fulminan karaci\u011fer yetmezli\u011fi i\u00e7in King’s College kriterleri \u015funlar\u0131 i\u00e7erir: protrombin zaman\u0131>100s; ya\u015f<10 veya ya\u015f>40, ensefalopati ba\u015flang\u0131c\u0131ndan \u00f6nce 7 g\u00fcnden uzun s\u00fcren sar\u0131l\u0131k, protrombin zaman\u0131>50 s ve bilirubin >300 \u03bcmol\/L [66]. Ancak, amatoksinlerin neden oldu\u011fu akut karaci\u011fer yetmezli\u011fi i\u00e7in King’s College kriterlerinin uygulanmas\u0131 s\u0131n\u0131rl\u0131d\u0131r. Escudie’nin kriterleri, mantar al\u0131m\u0131 ile ishal ba\u015flang\u0131c\u0131 aras\u0131nda 8 saatten az bir s\u00fcre ge\u00e7en hastalarda karaci\u011fer transplantasyonunun yap\u0131lmas\u0131n\u0131 \u015fiddetle tavsiye etmektedir. Ayr\u0131ca, >4 g\u00fcn INR >6 veya protrombin indeksinin normalin %10’unun alt\u0131na d\u00fc\u015fmesi halinde karaci\u011fer nakli d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclmelidir.  Maurizio Bonacini ve ark. taraf\u0131ndan bildirilen yak\u0131n tarihli bir ara\u015ft\u0131rmaya g\u00f6re, 4000 IU\/L’den y\u00fcksek aspartat aminotransferaz (AST) seviyeleri karaci\u011fer nakil merkezlerine sevk edilmelidir. Son olarak, Amanita phalloides<\/em> ile zehirlenmi\u015f hastalarda karaci\u011fer transplantasyonu i\u00e7in alt\u0131n kriter yoktur, ancak karaci\u011fer transplantasyonunun k\u00f6t\u00fc prognozlu hastalarda hayatta kalmaya faydalar\u0131 bilinen tek y\u00f6ntemdir.<\/p>\n\n\n\n

\u00d6zet<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Amanita phalloides<\/em> zehirlenmesinin standart bir tedavi protokol\u00fc yoktur. Amatoksin zehirlenmesininin tedavisinde esas, destekleyici \u00f6nlemler kullan\u0131larak hayati fonksiyonlar\u0131n stabilizasyonu, karaci\u011fer hasarlanmas\u0131n\u0131n durdurulmas\u0131, karaci\u011fer rejenerasyonunun sa\u011flanmas\u0131 ve e\u011fer fulminan hepatik yetmezlik tablosu geli\u015fiyorsa karaci\u011fer transplantasyonu i\u00e7in zaman\u0131nda harekete ge\u00e7mektir.<\/p>\n\n\n\n

S\u0131ras\u0131yla;<\/p>\n\n\n\n

    \n
  1. Gastrik lavaj, intraven\u00f6z hidrasyon ve aktif k\u00f6m\u00fcr uygulamas\u0131 dahil olmak \u00fczere amatoksin absorpsiyonunun \u00f6nlenmesinin,<\/li>\n\n\n\n
  2. Di\u00fcrez ve safra drenaj\u0131n\u0131n,<\/li>\n\n\n\n
  3. Al\u0131mdan sonraki ilk 36-48 saat i\u00e7inde plazmaferez, molek\u00fcler adsorban resirk\u00fclasyon sistemi (MARS) ve fraksiyone plazma ay\u0131rma ve absorpsiyon (FPSA) dahil ekstrakorporeal detoksifikasyon tekni\u011fi ile birle\u015ftirilmi\u015f destekleyici tedavilerin uygulanmas\u0131n\u0131n,<\/li>\n\n\n\n
  4. Benzilpenisilin, N-asetilsistein ve silibinin (ya da silimarin) dahil olmak \u00fczere potansiyel antidotlar\u0131n kullan\u0131m\u0131n\u0131n,<\/li>\n\n\n\n
  5. Antioksidan ve sitoprotektif simetidin ve C-vitamini, silibinin ve N-asetilsisteine ek olarak ve klinik iyile\u015fme sa\u011flanana dek verilebilece\u011finin,<\/li>\n\n\n\n
  6. Ek olarak, deneysel yeni potansiyel antidotlar olan resveratrol, polimiksin B, paklitaksel, rifampin ve Glossy ganoderma decoction (GGD) gibilerinin hayvanlarda etkin, insanda hen\u00fcz net \u00f6neri olmad\u0131\u011f\u0131n\u0131n,<\/li>\n\n\n\n
  7. Son olarak, fulminan karaci\u011fer yetmezli\u011fi olan Amanita phalloides<\/em> ile zehirlenmi\u015f hastalarda hayatta kalmay\u0131 sa\u011flayabilecek tek yakla\u015f\u0131m\u0131n karaci\u011fer transplantasyonu oldu\u011funun ak\u0131lda tutulmas\u0131 gerekir.<\/li>\n<\/ol>\n\n\n\n

    KAYNAKLAR<\/strong><\/p>\n\n\n\n

      \n
    1. Ye Y, Liu Z. Management of Amanita phalloides poisoning: A literature review and update. J Crit Care<\/em>. 2018;46:17-22. doi:10.1016\/j.jcrc.2018.03.028<\/li>\n\n\n\n
    2. UpTodate (https:\/\/www.uptodate.com\/contents\/amatoxin-containing-mushroom-poisoning-eg-amanita-phalloides-clinical-manifestations-diagnosis-and-treatment?search=amanita%20phalloides&source=search_result&selectedTitle=1~6&usage_type=default&display_rank=1 (Nisan 2023\u2019te eri\u015filen i\u00e7erik)<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Giri\u015f T\u00fcm \u0131l\u0131man iklimi olan \u00fclkeler gibi \u00fclkemizde de mantarlar\u0131n ya\u015famaya en elveri\u015fli d\u00f6nemi olan bahar aylar\u0131 mantar zehirlenmeleriyle en s\u0131k kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131\u011f\u0131m\u0131z…<\/p>\n","protected":false},"author":251,"featured_media":3620,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"inline_featured_image":false,"_lmt_disableupdate":"","_lmt_disable":"","footnotes":""},"categories":[10010,10014,10019],"tags":[10049,273,10022,406],"class_list":["post-3619","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-slider","category-akademik-blog-yazisi","category-tft","tag-amanita-phalloides","tag-mantar","tag-tft","tag-toksikoloji"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3619","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/users\/251"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=3619"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3619\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/media\/3620"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=3619"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=3619"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=3619"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}