D\u00fcnyam\u0131zda son y\u00fczy\u0131lda n\u00fcfus art\u0131\u015f\u0131n\u0131n h\u0131zlanmas\u0131yla birlikte bir\u00e7ok hastal\u0131k ve bu hastal\u0131klara ba\u011fl\u0131 ila\u00e7 kullan\u0131m\u0131nda art\u0131\u015f olmu\u015ftur. Sa\u011fl\u0131\u011f\u0131n genel tan\u0131m\u0131nda da oldu\u011fu gibi bu hastal\u0131klar ruhen, bedenen ve sosyal y\u00f6nden olabilmektedir. Enfeksiyon korkusu, i\u015fsizlik korkusu, evden \u00e7al\u0131\u015fma, \u00e7ocuklarda evden e\u011fitim, aile ve sosyal \u00e7evreyle ileti\u015fim eksikli\u011fi psikiyatrik hastal\u0131k riskini ve psikiyatrik ila\u00e7lar\u0131n kullan\u0131m\u0131n\u0131 son y\u0131llarda artt\u0131rm\u0131\u015ft\u0131r. Antidepresan ve antipsikotik ila\u00e7 kullan\u0131m\u0131 ili\u015fkili hepatotoksisite hakk\u0131nda yazd\u0131\u011f\u0131m yaz\u0131mla herkesi selaml\u0131yor ve sayg\u0131lar\u0131m\u0131 iletiyorum.<\/p>\n
Giri\u015f<\/strong><\/p>\n \u0130laca ba\u011fl\u0131 karaci\u011fer hasar\u0131 (DILI-Drug Induced Liver Injury<\/em>)<\/u>, kal\u0131c\u0131 karaci\u011fer fonksiyon kayb\u0131 ve \u00f6l\u00fcme yol a\u00e7abilecek; ila\u00e7lar ve metabolitlerine kar\u015f\u0131 olu\u015fan bir reaksiyondur. DILI, geni\u015f bir klinik yelpazeye sahiptir. Bu yelpaze karaci\u011fer fonksiyon testlerinde asemptomatik anormalliklerden; semptomatik akut karaci\u011fer hastal\u0131\u011f\u0131, uzun s\u00fcreli sar\u0131l\u0131k ve karaci\u011fer yetmezli\u011fine kadar uzanmaktad\u0131r.1<\/sup> Hepatotoksisite, karaci\u011ferde steatoz, steatohepatit, fibrozis, siroz olarak sonu\u00e7lanabilir. Pek \u00e7ok psikiyatrik hastal\u0131\u011f\u0131n tedavisinde kullan\u0131lan antidepresan ve antipsikotikler terap\u00f6tik dozda olsa dahi hepatotoksisitede rol oynayabilir.2 <\/sup>160\u2019tan fazla psikiyatrik ilac\u0131n hepatotoksik yan etkisi oldu\u011fu g\u00f6sterilmi\u015ftir. 185 hasta ile yap\u0131lan bir kohort \u00e7al\u0131\u015fmada DILI vakalar\u0131n\u0131n %7,6\u2019s\u0131ndan psikiyatrik ila\u00e7 kullan\u0131m\u0131 sorumludur. Risk fakt\u00f6r\u00fc (alkolizm, madde ba\u011f\u0131ml\u0131l\u0131\u011f\u0131, \u00e7oklu ila\u00e7 kullan\u0131m\u0131, obezite, DM) olan hastalarda psikiyatrik ila\u00e7 kullan\u0131m\u0131nda karaci\u011fer toksisitesi a\u00e7\u0131s\u0131ndan dikkatli olunmal\u0131d\u0131r.3<\/sup><\/p>\n Psikotrop \u0130la\u00e7lar\u0131n Hepatik Metabolizmas\u0131<\/strong><\/p>\n Psikotrop ila\u00e7lar\u0131n metabolizmas\u0131 esas olarak karaci\u011ferde meydana gelir ve sitokrom P450’ye ba\u011fl\u0131 monooksijenaz (CYP) izoform ailesi en \u00f6nemli ila\u00e7 metabolize edici enzimlerdir. Sitokrom P450, ksenobiyotikleri, steroidleri, ya\u011f asitlerini ve vitaminleri metabolize eden monooksidazlar\u0131n bir \u00fcst ailesidir. Sitokrom P450 enzimlerinin substrat\u0131 olan ila\u00e7lar\u0131n dozdan ba\u011f\u0131ms\u0131z bir \u015fekilde DILI’ye neden olma olas\u0131l\u0131\u011f\u0131n\u0131n daha y\u00fcksek oldu\u011fu, CYP450 inhibit\u00f6r\u00fc olan ila\u00e7lar\u0131n ise yaln\u0131zca y\u00fcksek g\u00fcnl\u00fck dozlarda uyguland\u0131klar\u0131nda DILI olas\u0131l\u0131\u011f\u0131n\u0131n daha y\u00fcksek oldu\u011fu g\u00f6zlenmi\u015ftir. Antidepresanlar\u0131n ve antipsikotiklerin \u00e7o\u011fu, CYP450 s\u00fcper ailesi izoenzimlerinin substratlar\u0131d\u0131r.2<\/sup><\/p>\n <\/p>\n Antidepresan \u0130la\u00e7lar ve Hepatotoksisite<\/strong><\/p>\n Antidepresanlar\u0131n \u00f6nc\u00fc s\u0131n\u0131flar\u0131 olan monoamin oksidaz inhibit\u00f6rleri (MAO\u0130) ve trisiklik antidepresanlar (TCA) 1950’lerde klinik olarak kullan\u0131lmaya ba\u015fland\u0131. MAO\u0130’ler ve TCA’lar genellikle karaci\u011fer toksisitesi ile ili\u015fkilidir; ancak g\u00fcn\u00fcm\u00fczde mevcut kullan\u0131mlar\u0131 seyrek oldu\u011fundan, bu vakalar\u0131n \u00e7o\u011fu 1980’lerde ve 1990’larda rapor edilmi\u015ftir. 1990’lar\u0131n sonlar\u0131nda, MAO\u0130’ler ve TCA’lar\u0131n yerini b\u00fcy\u00fck \u00f6l\u00e7\u00fcde daha g\u00fcvenli ve daha iyi tolere edilen yeni nesil antidepresanlar alm\u0131\u015ft\u0131r: se\u00e7ici seratonin geri al\u0131m inhibit\u00f6rleri (SSRI), seratonin ve norepinefrin geri al\u0131m inhibit\u00f6rleri (SNRI) ve seratonin antagonisti ve geri al\u0131m inhibit\u00f6rleri (SARI).2<\/sup> Fluoksetin, paroksetin, sertralin, sitalopram ve fluvoksamin \u00e7o\u011funlukla hepatotoksisite ile ba\u011flant\u0131l\u0131 SSRI’lard\u0131r. SNRI grubundan venlafaksin ve duloksetinin yan\u0131 s\u0131ra SARI grubundan trazodon da hepatotoksik yan etkilerle g\u00fc\u00e7l\u00fc bir \u015fekilde ili\u015fkilidir (Tablo 1).4,5<\/sup><\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n Tablo-1: Antidepresan ila\u00e7lar i\u00e7in hayvan \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131nda bildirilen lezyon tipleri ve \u015f\u00fcphelenilen mekanizman\u0131n yan\u0131 s\u0131ra hepatik etkiye sahip DILI vakalar\u01312<\/sup><\/strong><\/p>\n Ciddi hepatit ve kolestatik lezyonlar<\/p>\n Hepatik Anjiosarkoma<\/p>\n <\/td>\n Metabolik ve genetik<\/p>\n Bilinmiyor<\/td>\n Lipid birikimini azaltmak<\/p>\n <\/td>\n<\/tr>\n Kolestazis ve fibrozis<\/p>\n Toksik Hepatit<\/p>\n Subfulminan hepatik yetmezlik<\/p>\n <\/td>\n Bilinmiyor<\/p>\n Toksik etki veya hipersensitivite reaksiyonu<\/p>\n Toksik etki veya hipersensitivite reaksiyonu<\/p>\n <\/td>\n Pro-oksidan<\/p>\n <\/td>\n<\/tr>\n Fulminan hepatit<\/p>\n Sentrilob\u00fcler kolestazis<\/p>\n Akut hepatit<\/p>\n <\/td>\n \u0130mm\u00fcno alerjik mekanizma<\/p>\n \u0130mm\u00fcno alerjik mekanizma<\/p>\n Bilinmiyor<\/td>\n Pro-oksidan<\/p>\n Steatojenik<\/p>\n Steatojenik<\/td>\n<\/tr>\n \u0130mm\u00fcno alerjik mekanizma<\/p>\n <\/td>\n Akut hepatit<\/p>\n Akut hepatit<\/p>\n Kolestatik hepatit<\/p>\n Steatohepatit<\/p>\n <\/td>\n Bilinmiyor<\/p>\n Metabolik idiosenktorik reaksiyon<\/p>\n \u0130mm\u00fcnolojik mekanizma<\/p>\n \u0130diosenkrotik mekanizma<\/td>\n Steatojenik<\/p>\n Pro-oksidan<\/p>\n Pro-oksidan<\/p>\n Steatojenik<\/p>\n <\/td>\n<\/tr>\n Transaminitis<\/p>\n Kolestatik ve hepatosell\u00fcler hasar<\/p>\n Ciddi akut hepatit<\/p>\n <\/td>\n \u0130diosenkrotik mekanizma<\/p>\n \u0130mm\u00fcnite ili\u015fkili hipersensitivite reaksiyonu<\/p>\n \u0130diosenkrotik mekanizma<\/p>\n <\/td>\n <\/p>\n –<\/p>\n <\/p>\n <\/td>\n<\/tr>\n Akut fatal hepatit<\/p>\n Akut hepatosell\u00fcler hasar<\/p>\n <\/td>\n \u0130mm\u00fcno alerjik mekanizma<\/p>\n \u0130diosenkrotik mekanizma<\/p>\n <\/td>\n Pro-oksidan<\/p>\n Proinflamatuar<\/td>\n<\/tr>\n Kolestazis<\/p>\n Akut hepatik hasar<\/td>\n Bilinmiyor<\/p>\n Bilinmiyor<\/p>\n <\/td>\n Pro-oksidan<\/p>\n Pro-inflamatuar<\/td>\n<\/tr>\n Kolestazis ve hepatolizis<\/p>\n <\/td>\n Akut hepatit<\/p>\n Fulminan hepatik yetmezlik<\/p>\n Kolestatik hepatit<\/p>\n <\/td>\n \u0130diosenkrotik mekanizma<\/p>\n Bilinmiyor<\/p>\n \u0130diosenkrotik mekanizma<\/p>\n <\/td>\n <\/p>\n Pro-inflamatuar<\/td>\n<\/tr>\n Fulminan hepatik yetmezlik<\/p>\n Hepatosel\u00fcler ve kolestatik yetmezlik<\/p>\n Akut hepatik yetmezlik<\/p>\n <\/td>\n Bilinmiyor<\/p>\n \u0130diosenkrotik mekanizma<\/p>\n Bilinmiyor<\/td>\n <\/p>\n Pro-oksidan<\/td>\n<\/tr>\n Transaminitis<\/p>\n Akut hepatik yetmezlik ve kolestazis<\/p>\n Akut karaci\u011fer yetmezli\u011fi<\/p>\n <\/td>\n \u0130diosenkrotik mekanizma<\/p>\n Bilinmiyor<\/p>\n \u0130diosenkrotik mekanizma<\/p>\n <\/td>\n <\/p>\n –<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table><\/div>\n <\/p>\n <\/p>\n Antipsikotik \u0130la\u00e7lar ve Hepatotoksisite<\/strong><\/p>\n Klorpromazin ve haloperidol gibi yayg\u0131n olarak re\u00e7ete edilen birinci ku\u015fak antipsikotikler, s\u0131kl\u0131kla karaci\u011fer enzimlerinin serum seviyelerinin y\u00fckselmesine ve ayr\u0131ca ciddi karaci\u011fer hasar\u0131na neden olmu\u015ftur. Klozapin, risperidon, olanzapin ve ketiapin dahil ikinci ku\u015fak antipsikotikler, 1990’lardan beri mevcuttur. Sunulan veriler hem birinci ku\u015fak antipsikotiklerin hem de ikinci ku\u015fak antipsikotiklerin hepatotoksisite riski ile ili\u015fkili oldu\u011funu g\u00f6stermektedir. Klorpromazin, klozapin ve ketiapin i\u00e7in ya\u015fam\u0131 tehdit eden veya \u015fiddetli DILI bildirilmi\u015ftir (Tablo 2).<\/p>\n <\/p>\n Tablo-2:<\/strong> \u00a0Antipsikotik ila\u00e7lar i\u00e7in hayvan \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131nda bildirilen lezyon tipi ve \u015f\u00fcphelenilen mekanizman\u0131n yan\u0131 s\u0131ra hepatik etkiye sahip DILI vakalar\u01312<\/sup><\/strong><\/p>\n Kronik Sar\u0131l\u0131k<\/p>\n Hepatosel\u00fcler Kolestazis<\/p>\n Biliyer Siroz<\/p>\n Kolestazis<\/p>\n <\/td>\n Bilinmiyor<\/p>\n Bilinmiyor<\/p>\n Bilinmiyor<\/p>\n \u0130diopatik<\/p>\n <\/td>\n Steatojenik<\/p>\n Pro-oksidan<\/p>\n Steatojenik<\/p>\n –<\/p>\n <\/td>\n<\/tr>\n Sitolitik Hepatit<\/p>\n Akut Transaminitis<\/td>\n Bilinmiyor<\/p>\n Bilinmiyor<\/td>\n Pro-oksidan<\/p>\n Pro-oksidan<\/p>\n Pro-oksidan; pro-inflamatuar<\/p>\n <\/td>\n<\/tr>\n Asemptomatik Transaminitis<\/p>\n Fatal Fulminan Hepatik Yetmezlik<\/p>\n Hepatit<\/p>\n Transaminitis<\/p>\n <\/td>\n Metabolik veya imm\u00fcnoalerjik<\/p>\n Bilinmiyor<\/p>\n \u0130diosenkrotik mekanizma<\/p>\n \u0130diosenkrotik mekanizma<\/p>\n <\/td>\n Pro-oksidan; pro-inflamatuar<\/p>\n Pro-oksidan<\/p>\n Steatojenik<\/p>\n Steatojenik<\/p>\n <\/td>\n<\/tr>\n Steatohepatit<\/p>\n Sitolitik Hepatit<\/p>\n Kolestazis<\/p>\n Transaminits<\/td>\n \u0130mm\u00fcnoalerjik reaksiyon<\/p>\n Bilinmiyor<\/p>\n \u0130mm\u00fcnoalerjik reaksiyon<\/p>\n Bilinmiyor<\/p>\n \u0130mm\u00fcnoalerjik reaksiyon<\/p>\n <\/td>\n Steatojenik<\/p>\n Steatojenik<\/p>\n Steatojenik<\/p>\n Pro-oksidan<\/p>\n Steatojenik<\/p>\n <\/td>\n<\/tr>\n Transaminits<\/p>\n Kolestazis<\/p>\n Sitolitik Hepatit<\/p>\n Dislipidemi<\/td>\n Bilinmiyor<\/p>\n Bilinmiyor<\/p>\n Bilinmiyor<\/p>\n Metabolik<\/p>\n Bilinmiyor<\/p>\n <\/td>\n Steatojenik<\/p>\n Pro-inflamatuar<\/p>\n Pro-inflamatuar<\/p>\n Steatojenik<\/p>\n Pro-inflamatuar; steatojenik<\/p>\n <\/td>\n<\/tr>\n Kolestazis; Transaminitis<\/p>\n Fulminan Hepatik Yetmezlik<\/p>\n Kolestatik Hasar<\/td>\n \u0130diosenkrotik mekanizma<\/p>\n \u0130diosenkrotik mekanizma<\/p>\n Bilinmiyor<\/p>\n Bilinmiyor<\/p>\n <\/td>\n Sitolitik Hepatit<\/p>\n Hepatosel\u00fcler Hasar<\/p>\n <\/td>\n Direkt toksik efekt<\/td>\n –<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table><\/div>\n <\/p>\n \u0130laca Ba\u011fl\u0131 Karaci\u011fer Hasar\u0131nda Major Patofizyolojik Yolaklar<\/strong><\/p>\n \u0130la\u00e7lar, do\u011frudan hepatik toksisitenin yan\u0131 s\u0131ra do\u011fu\u015ftan gelen ve adaptif ba\u011f\u0131\u015f\u0131kl\u0131k tepkisi dahil olmak \u00fczere \u00e7oklu molek\u00fcler mekanizmalar yoluyla karaci\u011ferde hasara neden olabilir. \u0130la\u00e7lar veya metabolitleri, reaktif oksijen radikallerini biriktirerek ve mitokondriyal disfonksiyonu ind\u00fckleyerek oksidatif stres<\/strong> yoluyla do\u011frudan hepatik toksisiteye neden olabilir. Ayr\u0131ca inflamasyonu ve lipit birikimini<\/strong> tetikleyerek hepatik yap\u0131 ve fonksiyonda bozulmalara neden olabilirler.<\/p>\n <\/p>\n \u0130laca Ba\u011fl\u0131 Karaci\u011fer Hasar\u0131nda Oksidatif Stres<\/strong><\/p>\n Oksidatif stres, DILI ile g\u00fc\u00e7l\u00fc bir \u015fekilde ili\u015fkilidir. \u00c7e\u015fitli ila\u00e7lar, reaktif oksijen radikaller \u00fcretimini ve lipit peroksidasyonunu te\u015fvik ederek ve ayr\u0131ca antioksidan seviyelerini azaltarak karaci\u011ferde oksidatif stresi ind\u00fckler. Karaci\u011ferdeki ba\u015fl\u0131ca reaktif oksijen radikal kaynaklar\u0131, hepatositlerdeki mitokondri ve CYP450 enzimleridir. Ayr\u0131ca, reaktif oksijen radikalleri \u00fcretiminin \u00f6nemli kaynaklar\u0131, ba\u015fta Kupffer h\u00fccreleri (hepatik makrofajlar) ve n\u00f6trofiller olmak \u00fczere ba\u011f\u0131\u015f\u0131kl\u0131k h\u00fccreleridir. Reaktif oksijen radikalleri, karbonil gruplar\u0131n\u0131 aminoasit yan zincirlerine sokarak protein yap\u0131s\u0131n\u0131 ve i\u015flevini etkiler. Ayr\u0131ca reaktif oksijen radikalleri, lipit peroksidasyonu s\u00fcrecinde \u00e7oklu doymam\u0131\u015f ya\u011f asitlerini oksitleyebilir. Membran \u00e7ift tabakas\u0131ndaki lipit peroksidasyonu, membran ge\u00e7irgenli\u011fini artt\u0131r\u0131r ve h\u00fccre ve organellerin b\u00fct\u00fcnl\u00fc\u011f\u00fcn\u00fc bozar. Reaktif oksijen radikalleri ayr\u0131ca DNA’n\u0131n farkl\u0131 mutasyon tiplerine ve oksidatif histon modifikasyonlar\u0131na neden olabilir ve gen ekspresyon profillerine m\u00fcdahale ederek DNA metilasyonunu ve DNA ile ili\u015fkili proteinleri etkileyebilir.<\/p>\n <\/p>\n Antidepresan \u0130la\u00e7lar\u0131n Karaci\u011ferdeki Pro-Oksidan Etkileri<\/strong><\/p>\n Beyindeki oksidatif stres, depresyonun patofizyolojisinde \u00f6nemli bir rol oynar ve antidepresanlar\u0131n antioksidan etkileri, depresyonun remisyonuna neden olabilir. Bununla birlikte, antidepresanlar\u0131n dokuya ve uygulanan doza ba\u011fl\u0131 olarak antioksidan veya pro-oksidan etkileri oldu\u011fu g\u00f6r\u00fclmektedir. Bu nedenle, SSRI’lar s\u00f6z konusu oldu\u011funda, verilerin \u00e7o\u011fu beyin dokular\u0131nda bir antioksidan etkiyi vurgularken, karaci\u011ferde bu ila\u00e7lar esas olarak bir pro-oksidan etki g\u00f6sterir.<\/u> Antidepresanlar\u0131n hepatik mitokondri homeostaz\u0131 ve genel olarak redoks dengesi \u00fczerindeki etkisi, \u00e7o\u011funlukla SSRI olan fluoksetin \u00fczerinde incelenmi\u015ftir. 1994 y\u0131l\u0131nda yap\u0131lan bir hayvan deneyinde, fluoksetinin yan\u0131 s\u0131ra ana metaboliti norfluoksetinin izole hepatik mitokondride oksidatif fosforilasyonu bozdu\u011fu ve pro-oksidan \u00fcretimini art\u0131rd\u0131\u011f\u0131 g\u00f6sterilmi\u015ftir.6<\/sup> Ayr\u0131ca fluoksetin mitokondriyal membran\u0131 kolayca ge\u00e7er ve membrana ba\u011fl\u0131 proteinlere m\u00fcdahale ederek proapoptotik olaylara neden olur. Fluoksetine ba\u011fl\u0131 hepatik oksidatif stres de CYP arac\u0131l\u0131 metabolizmadan kaynaklanan artan reaktif oksijen radikali \u00fcretiminin bir sonucudur. CYP’den t\u00fcretilen reaktif oksijen radikallerinin makromolek\u00fcllerde oksidatif hasara neden olabilece\u011fi, mitokondriyal fonksiyonu bozabilece\u011fi ve h\u00fccre \u00f6l\u00fcm\u00fcyle sonu\u00e7lanan sinyalle\u015fmeyi tetikleyebilece\u011fi bilinmektedir.2,5<\/sup><\/p>\n Fluoksetin d\u0131\u015f\u0131ndaki SSRI’larla ilgili olarak, sertralin ve sitalopram da oksidatif stres ile ili\u015fkilendirilmi\u015ftir. Sertralinin izole hepatik mitokondride oksidatif fosforilasyonu ay\u0131rarak mitokondriyal solunum komplekslerini inhibe etti\u011fi g\u00f6sterilmi\u015ftir. TCA’lardan imipramin ve amitriptilinin de s\u0131\u00e7an ve fare karaci\u011ferinde reaktif oksijen radikalleri \u00fcretimini ve lipit oksidasyonunu artt\u0131rd\u0131\u011f\u0131 g\u00f6sterilmi\u015ftir.2<\/sup><\/p>\n SNRI’lerle ilgili olarak, venlafaksin ve duloksetinin hepatositlerde oksidatif stresi ind\u00fckledi\u011fi g\u00f6sterilmi\u015ftir. Mitokondri ve lizozomlar, venlafaksin arac\u0131l\u0131 h\u00fccre hasar\u0131nda birincil hedefler olarak g\u00f6sterilmektedir. Mitokondriyal disfonksiyon, ilac\u0131n kendisi veya CYP450 enzimlerinin aktivitesi yoluyla \u00fcretilen reaktif ila\u00e7 metaboliti taraf\u0131ndan tetiklenebilir. Duloksetin kullan\u0131m\u0131nda hepatotoksisite, serbest radikalleri veya reaktif oksijen radikallerini serbest b\u0131rakabilen hidroksillenmi\u015f ve epoksit metabolitleri taraf\u0131ndan tetiklenen oksidatif stresten kaynaklanabilir.<\/p>\n <\/p>\n Antipsikotik \u0130la\u00e7lar\u0131n Karaci\u011ferdeki Pro-Oksidan Etkileri<\/strong><\/p>\n Klorpromazin kaynakl\u0131 hepatotoksisite: son derece reaktif kinon imin metaboliti veren CYP-katalizli yol ile yap\u0131labilen hepatositlerdeki biyoaktivasyonunun veya toksik radikaller olu\u015fturan peroksidaz katalizli oksidasyon sonucudur. Ba\u015fka bir birinci ku\u015fak antipsikotik olan Haloperidol’\u00fcn de s\u0131\u00e7an ve fare karaci\u011ferinde glutatyon seviyesini d\u00fc\u015f\u00fcrd\u00fc\u011f\u00fc ve lipit peroksidasyonu yapt\u0131\u011f\u0131 g\u00f6sterilmi\u015ftir.2<\/sup><\/p>\n \u0130kinci ku\u015fak antipsikotiklerle ilgili olarak, klozapinin metabolik sendrom ve agran\u00fclositozun yan\u0131 s\u0131ra hepatotoksisite dahil olmak \u00fczere ciddi yan etkilere neden oldu\u011fu g\u00f6sterilmi\u015ftir. Klozapinin CYP450 taraf\u0131ndan oksidatif biyoaktivasyonu, y\u00fcksek oranda reaktif nitrenyum iyonu, klozapin-N-oksit \u00fcretir. Bu reaktif metabolit, reaktif oksijen radikali olu\u015fumuna neden olur, oksidatif stres uygular ve glutatyon arac\u0131l\u0131 n\u00f6tralizasyon gerektirir. Y\u00fcksek derecede reaktif nitrenyum metabolitinin neden oldu\u011fu belirtilen ciddi yan etkiler nedeniyle, klozapin kullan\u0131m\u0131 k\u0131s\u0131tlanm\u0131\u015ft\u0131r. Nitrenyum iyonu olu\u015fumunu en aza indirgemek i\u00e7in klozapin yap\u0131s\u0131n\u0131 modifiye etmek amac\u0131yla tasarlanan ba\u015fka bir ikinci ku\u015fak antipsikotik: Ketiapin.<\/u><\/strong> Bu ila\u00e7 \u015fimdiye kadar hepatik oksidatif stres ile ili\u015fkilendirilmemi\u015ftir. Sonu\u00e7lar ayn\u0131 zamanda olanzapinin de klozapin gibi hepatik glutatyon aktivitesini, muhtemelen reaktif olanzapin metabolitlerinin eliminasyonuna ba\u011fl\u0131 olarak artt\u0131rd\u0131\u011f\u0131n\u0131 ortaya koymu\u015ftur.<\/p>\n <\/p>\n \u0130laca Ba\u011fl\u0131 Karaci\u011fer Hasar\u0131nda Karaci\u011fer Enflamasyonu<\/strong><\/p>\n DILI’de ba\u011f\u0131\u015f\u0131kl\u0131k tepkisinin aktivasyonu, Kupffer h\u00fccreleri, natural killer (NK) ve NK- T h\u00fccreleri gibi karaci\u011ferde yerle\u015fik imm\u00fcn h\u00fccreler aktivasyonunun yan\u0131 s\u0131ra lenfositler ve n\u00f6trofiller gibi periferik ba\u011f\u0131\u015f\u0131kl\u0131k h\u00fccrelerinin aktive olmas\u0131n\u0131 da sa\u011flar.<\/p>\n Reaktif ila\u00e7 metabolitleri, apopitozu ve nekrozu tetikleyebilir ve hasarl\u0131 h\u00fccrelerden hasar ili\u015fkili molek\u00fcler paternlerin (DAMP) sal\u0131nmas\u0131 yoluyla bir inflamatuar yan\u0131t ba\u015flatabilir. Kupffer h\u00fccreleri, DAMP’nin (\u00f6rne\u011fin, Toll benzeri resept\u00f6rler) saptanmas\u0131 i\u00e7in gerekli olan \u00e7ok say\u0131da resept\u00f6r\u00fc eksprese eder ve bu nedenle, enflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin sal\u0131n\u0131m\u0131n\u0131 i\u00e7erebilen akut h\u00fccre hasar\u0131na ilk tepkiye arac\u0131l\u0131k eder. Toll benzeri resept\u00f6r ailesi, yaln\u0131zca sitokinlerin de\u011fil ayn\u0131 zamanda reaktif oksijen radikallerinin de \u00fcretimini destekleyen bir proinflamatuar transkripsiyon fakt\u00f6r\u00fc olan n\u00fckleer fakt\u00f6r kappa b’yi (NF-\u03baB) aktive eder. Bu nedenle, inflamatuar medyat\u00f6rlerin ana kayna\u011f\u0131 olan aktive edilmi\u015f Kupffer h\u00fccreleri, artan sitotoksisite ve kemotaksi g\u00f6sterir.<\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n Antidepresan \u0130la\u00e7lar\u0131n Karaci\u011ferdeki Proinflamatuar Etkileri<\/strong><\/p>\n Antidepresan ila\u00e7lar ile ili\u015fkili DILI, patofizyoloji olarak genellikle imm\u00fcno-alerjik veya metaboliktir. Hepatit, inflamatuar karaci\u011fer hastal\u0131\u011f\u0131, TCA ile tedavi edilen hastalarda bildirilmi\u015ftir.4<\/sup> \u0130mipramin ile tedavi edilen bir hastada, lenfositler ve \u00f6nemli miktarda eozinofil i\u00e7eren portal alanlar\u0131 olan masif karaci\u011fer nekrozu vakas\u0131 tan\u0131mlanm\u0131\u015ft\u0131r.2<\/sup> Monon\u00fckleer h\u00fccrelerin, n\u00f6trofillerin ve eozinofillerin infiltrasyonunun yan\u0131 s\u0131ra masif nekroz ve yo\u011fun bir inflamatuar reaksiyon ile amitriptilin kaynakl\u0131 hepatit de g\u00f6sterilmi\u015ftir.4<\/sup><\/p>\n <\/p>\n SSRI kaynakl\u0131 hepatit nadirdir, ancak ciddi olabilir. Birka\u00e7 vakada akut hepatit bildirilmi\u015f olmas\u0131na ra\u011fmen, kronik hepatit nadiren fluoksetin tedavisine ba\u011flanm\u0131\u015ft\u0131r. Paroksetin ile ili\u015fkili bir hepatit vakas\u0131nda, orta derecede geni\u015flemi\u015f portal yollar\u0131 olan, lenfositler ve plazma h\u00fccreleri taraf\u0131ndan infiltre edilmi\u015f bir hasta tarif edilmi\u015ftir. \u0130lgin\u00e7 bir \u015fekilde, di\u011fer SSRI’lara k\u0131yasla karaci\u011fer i\u00e7in daha az tehlikeli oldu\u011fu d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclen bir ila\u00e7 olan sertralin ile tedavi edilen bir hastada \u00f6l\u00fcmc\u00fcl hepatit rapor edilmi\u015ftir. Yazarlar, sertralinin ind\u00fckledi\u011fi hepatitin, karaci\u011ferde in situ \u00fcretilen reaktif bir metabolit taraf\u0131ndan kovalent olarak modifiye edilen self-proteinlere kar\u015f\u0131 imm\u00fcnizasyondan kaynakland\u0131\u011f\u0131n\u0131 \u00f6ne s\u00fcrm\u00fc\u015flerdir. Bununla birlikte, sertralinin hepatik CYP450 taraf\u0131ndan geni\u015f \u00f6l\u00e7\u00fcde metabolize edildi\u011fi bilinmesine ra\u011fmen, reaktif metabolitler hen\u00fcz tan\u0131mlanmam\u0131\u015ft\u0131r. Ayr\u0131ca sertralin ile tedavi edilen ba\u015fka bir hastada lob\u00fcler inflamasyon ve hafif eozinofil hakimiyeti bildirilmi\u015ftir.2,4<\/sup><\/p>\n Yeni nesil antidepresanlardan SNRI\u2019lar nadiren hepatite sebep olmaktad\u0131r. Venlafaksin ili\u015fkili hepatit sadece birka\u00e7 vakada bildirilmi\u015ftir. Yay\u0131mlanan ilk vaka g\u00fcnl\u00fck 75 mg d\u00fc\u015f\u00fck doz venlafaksin kullanan bir hastad\u0131r. Normal ter\u00f6patik aral\u0131kta venlafaksin ve trazadon kombinasyonu kullanan bir hastada fulminan karaci\u011fer yetmezli\u011fi g\u00f6sterilmi\u015ftir. Venlafaksin alan bir hastada eozinofillerle birlikte kar\u0131\u015f\u0131k portal inflamatuar infiltratlar\u0131 i\u00e7eren kolestatik hepatit de tan\u0131mlanm\u0131\u015ft\u0131r.2<\/sup> Duloksetin alan hastalarda hepatit ve kolestatik sar\u0131l\u0131k raporlar\u0131 2005 y\u0131l\u0131n\u0131n sonlar\u0131nda ortaya \u00e7\u0131km\u0131\u015ft\u0131r. 2006 y\u0131l\u0131nda duloksetin ile tedavi edilen bir hastada fulminan karaci\u011fer yetmezli\u011fi bildirilmi\u015ftir; portal ve lob\u00fcler alanlarda, ara s\u0131ra eozinofiller ve lenfositler ile esas olarak n\u00f6trofillerden olu\u015fan kar\u0131\u015f\u0131k bir inflamatuar infiltrat ile ili\u015fkilendirilmi\u015ftir.7<\/sup><\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n Antipsikotik \u0130la\u00e7lar\u0131n Karaci\u011ferdeki Proinflamatuar Etkileri<\/strong><\/p>\n Hepatit, haloperidol, klozapin, risperidon, olanzapin, ketiapin ve aripiprazol dahil olmak \u00fczere hem birinci ku\u015fak hem de ikinci ku\u015fak antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda rapor edildi\u011finden, antipsikotik ila\u00e7larla ili\u015fkilendirilmi\u015ftir (Tablo 2). K\u00fc\u00e7\u00fck bir k\u0131sm\u0131nda \u00f6l\u00fcmc\u00fcl olan ciddi hepatit vakalar\u0131 g\u00f6zlenmi\u015ftir. Haloperidol ile ind\u00fcklenen hepatitli bir hastada portal safra kanallar\u0131 \u00e7evresinde a\u011f\u0131rl\u0131kl\u0131 olarak eozinofiller olmak \u00fczere inflamatuar h\u00fccrelerin yo\u011fun infiltrasyonu fark edilmi\u015ftir. \u00a0\u0130kinci ku\u015fak antipsikotikler ile ilgili olarak, klozapin kullan\u0131m\u0131 sonras\u0131 akut nekrotik hepatitin yan\u0131 s\u0131ra fokal nekrozlu kolestatik hepatit ve eozinofil infiltrasyonu bildirilmi\u015ftir. Olanzapin ile tedavi edilen baz\u0131 hastalarda hepatosell\u00fcler hasar, sentrilob\u00fcler nekroz ve monon\u00fckleer gran\u00fclositler, lenfositler ve eozinofiller i\u00e7eren portal alanlarda infiltratlar g\u00f6zlenmi\u015ftir. Ketiapin tedavisinden sonra spesifik olmayan inflamatuar infiltratlarla birlikte yayg\u0131n hepatosit nekrozu bulunmu\u015ftur. Son olarak, aripiprazol kullanan bir hastada eozinofili ile portal inflamatuar h\u00fccresel reaksiyon bildirilmi\u015ftir.<\/p>\n <\/p>\n \u0130laca Ba\u011fl\u0131 Karaci\u011fer Hasar\u0131nda Hepatosteatoz <\/strong><\/p>\n Hepatik steatoz veya ya\u011fl\u0131 karaci\u011fer, lipit birikimi ve uzakla\u015ft\u0131r\u0131lmas\u0131 aras\u0131ndaki dengesizlik nedeniyle hepatositlerde ya\u011f\u0131n birikti\u011fi geri d\u00f6n\u00fc\u015f\u00fcml\u00fc bir durumdur. Diyet ve adipoz doku lipolizi veya de novo lipogenezden kaynaklanan ya\u011f asidi ak\u0131\u015f\u0131ndaki art\u0131\u015f ve \u03b2-oksidasyon veya \u00e7ok d\u00fc\u015f\u00fck yo\u011funluklu lipoprotein (VLDL) salg\u0131lanmas\u0131 yoluyla ya\u011f asidi uzakla\u015ft\u0131r\u0131lmas\u0131ndaki azalma, h\u00fccre i\u00e7i lipit damlac\u0131klar\u0131na yol a\u00e7abilir. Belirtilen t\u00fcm mekanizmalar, farkl\u0131 antidepresanlar ve antipsikotiklerin kullan\u0131m\u0131 ile etkilenebilir.<\/p>\n Steatoz, makrovezik\u00fcler ve mikrovezik\u00fcler olmak \u00fczere iki ana formda ortaya \u00e7\u0131kar. Makrovezik\u00fcler steatoz veya makrosteatoz, sitoplazman\u0131n \u00e7o\u011funu dolduran ve \u00e7ekirde\u011fi h\u00fccrenin \u00e7evresine kayd\u0131ran hepatosit ba\u015f\u0131na tek, b\u00fcy\u00fck bir ya\u011f vakuol\u00fc ile karakterize edilir. Makrosteatoz, fibrozis veya siroza nadiren ilerleyen iyi ve uzun vadeli prognoza sahiptir. \u00d6te yandan, yayg\u0131n, mikrovezik\u00fcler steatoz veya mikrosteatoz, sitoplazmada \u00e7ok say\u0131da k\u00fc\u00e7\u00fck damlac\u0131k bulunan geni\u015flemi\u015f hepatositlerden olu\u015furken, \u00e7ekirdek merkezi bir konuma sahiptir. Genellikle kronik lipit peroksidasyonu, steatohepatit geli\u015fimi, karaci\u011fer yetmezli\u011fi ve ensefalopati ile ili\u015fkilidir ve yayg\u0131n veya uzun s\u00fcreli oldu\u011funda hayat\u0131 tehdit edici olabilir.<\/p>\n <\/p>\n Antidepresan \u0130la\u00e7lar\u0131n Karaci\u011ferdeki Steatojenik Etkileri<\/strong><\/p>\n Farkl\u0131 antidepresan s\u0131n\u0131flar\u0131n\u0131n hepatik steatojenik etkileri, hastalarda, hayvan modellerinde ve ayr\u0131ca in vitro \u00e7al\u0131\u015fmalarda g\u00f6sterilmi\u015ftir. Vaka \u00e7al\u0131\u015fmalar\u0131 ile ilgili olarak, imipramin tedavisine ba\u011fl\u0131 orta derecede steatoz bildirilmi\u015ftir. 8 hafta boyunca tianeptin ald\u0131ktan sonra akut hepatit geli\u015fen bir hastada hepatositlerin %40’\u0131n\u0131 i\u00e7eren orta derecede makro ve mikrovezik\u00fcler ya\u011f birikimi tespit edilmi\u015ftir. Son zamanlarda, fluoksetin kaynakl\u0131 bir steatoz-hepatomegali vakas\u0131 tarif edilmi\u015ftir. SNRI durumunda, venlafaksin ve ayr\u0131ca duloksetin alan hastalarda orta derecede belirgin steatoz tespit edilmi\u015ftir. TCA\u2019lar\u0131n amitriptilin ve imipraminin, h\u00fccresel kolesterol ve serbest ya\u011f asitlerinin (FFA’lar) biyosentezinin en \u00f6nemli d\u00fczenleyicileri olan sterol d\u00fczenleyici element ba\u011flay\u0131c\u0131 proteinlerin (SREBP) aktivasyonunu destekledi\u011fi g\u00f6sterilmi\u015ftir. Ayr\u0131ca, amitriptilinin steatojenik etkisi s\u0131\u00e7an karaci\u011ferinde in vivo olarak g\u00f6sterilmi\u015ftir.2,5<\/sup><\/p>\n <\/p>\n Antipsikotik \u0130la\u00e7lar\u0131n Karaci\u011ferdeki Steatojenik Etkileri<\/strong><\/p>\n Bir\u00e7ok antipsikotik ila\u00e7, \u00f6zellikle ikinci ku\u015fak antipsikotikler, steatoz dahil olmak \u00fczere olumsuz metabolik etkilerle g\u00fc\u00e7l\u00fc bir \u015fekilde ili\u015fkilidir. Baz\u0131 birinci ku\u015fak antipsikotikler, klorpromazinin s\u0131\u00e7an karaci\u011ferinde yapt\u0131\u011f\u0131 gibi steatojenik etkiler g\u00f6sterse de steatoz \u00f6ncelikle ikinci ku\u015faklarla ili\u015fkilidir. Risperidon ile tedavi edilen iki pediatrik hasta vakas\u0131nda ya\u011fl\u0131 karaci\u011fer tespit edilmi\u015ftir. Her iki vakaya da obezite ve karaci\u011fer enzimlerinin anormal serum seviyeleri e\u015flik etmektedir. A\u015f\u0131r\u0131 kilo al\u0131m\u0131n\u0131n e\u015flik etti\u011fi risperidon ile ili\u015fkili steatohepatit de tan\u0131mlanm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n Ba\u015fta klozapin ve olanzapin olmak \u00fczere ikinci ku\u015fak antipsikotikler ve daha az \u00f6l\u00e7\u00fcde ketiapin, risperidon ve aripiprazol kilo art\u0131\u015f\u0131n\u0131, ins\u00fclin direncini ve metabolik sendromu tetikleyebilir. T\u00fcm bu metabolik bozukluklar karaci\u011fer lipogenezini te\u015fvik eder ve daha sonra ya\u011fl\u0131 karaci\u011fer ve steatohepatite yol a\u00e7abilir. \u0130ns\u00fclin direnci, s\u0131ras\u0131yla periferik dokular taraf\u0131ndan glikoz al\u0131m\u0131n\u0131n azalmas\u0131 ve telafi edici hiperins\u00fclinemi nedeniyle hepatositleri a\u015f\u0131r\u0131 glikoz ve ins\u00fclin y\u00fck\u00fcne maruz b\u0131rak\u0131r. Ortaya \u00e7\u0131kan hiperglisemi ve hiperins\u00fclinemi de novo lipogenezi te\u015fvik edebilir. Ayr\u0131ca, ins\u00fclin, ana VLDL protein kofakt\u00f6r\u00fc olan apolipoprotein B’nin (apoB) sentezini bask\u0131layarak, VLDL yoluyla hepatik lipitlerin klirensini azalt\u0131r. Bu nedenle, y\u00fcksek ins\u00fclin seviyeleri, VLDL arac\u0131l\u0131 lipit sekresyonunu bloke ederek hepatik trigliserit seviyelerini daha da artt\u0131r\u0131r.<\/p>\n <\/p>\n Sonu\u00e7<\/strong><\/p>\n Bu yaz\u0131m\u0131zdan ak\u0131lda kalmas\u0131 gereken antidepresan ve antipsikotiklerin b\u00fcy\u00fck bir k\u0131sm\u0131 terap\u00f6tik dozda dahi olsa potansiyel olarak hepatotoksik oldu\u011fudur. Antidepresan- antipsikotik ili\u015fkili DILI multipl molek\u00fcler mekanizmalar sonucu ortaya \u00e7\u0131kabilir; ila\u00e7 metabolizmas\u0131na ba\u011fl\u0131 yan reaksiyonlar veya metabolitler, hepatik oksidatif stres, inflamasyon, ya\u011flanma.<\/u> Bu ila\u00e7lara ba\u011fl\u0131 hepatotoksisite fark edilmeli ve dikkatli y\u00f6netilmelidir. \u00c7oklu ila\u00e7 kullan\u0131m\u0131nda veya ila\u00e7 metabolizmas\u0131n\u0131n yava\u015flad\u0131\u011f\u0131 durumlarda bu ila\u00e7lar karaci\u011fer hasar\u0131 i\u00e7in potansiyel risk ta\u015f\u0131r. Hepatotoksisite riski y\u00fcksek antidepresan ve antipsikotik kullan\u0131m\u0131nda karaci\u011fer enzim de\u011ferleri rutin takip edilmelidir. Bu ila\u00e7lar, hikayesinde karaci\u011fer hastal\u0131\u011f\u0131 olanlarda, ya\u015fl\u0131 hastalarda, alkol ve madde ba\u011f\u0131ml\u0131lar\u0131nda tercih edilmemelidir. Ek tedavi planlan\u0131rken klinisyen yarar-zarar ili\u015fkisini g\u00f6zetmelidir. Risk gruplar\u0131nda ki\u015fiselle\u015ftirilmi\u015f tedaviler tercih edilmelidir. Sonu\u00e7 olarak hastalar bu ila\u00e7lar\u0131n olas\u0131 karaci\u011fer yan etkileri ve olu\u015fabilecek semptomlar hakk\u0131nda bilgilendirilmeli ve doktora ba\u015fvurmas\u0131 s\u00f6ylenmelidir.<\/p>\n <\/p>\n KAYNAKLAR<\/strong><\/p>\n <\/p>\n D\u00fcnyam\u0131zda son y\u00fczy\u0131lda n\u00fcfus art\u0131\u015f\u0131n\u0131n h\u0131zlanmas\u0131yla birlikte bir\u00e7ok hastal\u0131k ve bu hastal\u0131klara ba\u011fl\u0131 ila\u00e7 kullan\u0131m\u0131nda art\u0131\u015f olmu\u015ftur. Sa\u011fl\u0131\u011f\u0131n genel tan\u0131m\u0131nda da oldu\u011fu…<\/p>\n","protected":false},"author":128,"featured_media":3523,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"inline_featured_image":false,"_lmt_disableupdate":"","_lmt_disable":"","footnotes":""},"categories":[1,10014,10019],"tags":[10039,10040,10041,10022,406],"class_list":["post-3522","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-genel","category-akademik-blog-yazisi","category-tft","tag-antidepresan","tag-antipsikotik","tag-hepatotoksisite","tag-tft","tag-toksikoloji"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3522","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/users\/128"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=3522"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3522\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/media\/3523"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=3522"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=3522"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=3522"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}\n\n
\n ANT\u0130DEPRESAN \u0130LA\u00c7LAR<\/strong><\/td>\n SINIF<\/strong><\/td>\n LEZYON T\u0130P\u0130 (VAKA ANAL\u0130Z\u0130)<\/strong><\/td>\n \u0130LG\u0130L\u0130 MEKAN\u0130ZMA<\/strong><\/td>\n KARAC\u0130\u011eER ETK\u0130LER\u0130 (HAYVAN \u00c7ALI\u015eMALARI)<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n \n FENELZ\u0130N<\/strong><\/td>\n MAOI<\/td>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n \n \u0130M\u0130PRAM\u0130N<\/strong><\/td>\n TCA<\/td>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n \n AM\u0130T\u0130RPT\u0130L\u0130N<\/strong><\/td>\n TCA<\/td>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n \n T\u0130ANEPT\u0130N<\/strong><\/td>\n TCA<\/td>\n Akut hepatit<\/td>\n <\/p>\n Steatojenik<\/td>\n<\/tr>\n \n FLUOKSET\u0130N<\/strong><\/td>\n SSRI<\/td>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n \n PAROKSET\u0130N<\/strong><\/td>\n SSRI<\/td>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n \n SERTRAL\u0130N<\/strong><\/td>\n SSRI<\/td>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n \n S\u0130TALOPRAM<\/strong><\/td>\n SSRI<\/td>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n \n FLUVOKSAM\u0130N<\/strong><\/td>\n SSRI<\/td>\n <\/p>\n Bilinmiyor<\/td>\n Steatojenik<\/td>\n<\/tr>\n \n VENLAFASK\u0130N<\/strong><\/td>\n SNRI<\/td>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n \n DULOKSET\u0130N<\/strong><\/td>\n SNRI<\/td>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n \n TRAZADON<\/strong><\/td>\n SARI<\/td>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n \n\n
\n ANT\u0130PS\u0130KOT\u0130K \u0130LA\u00c7LAR<\/strong><\/td>\n SINIF<\/strong><\/td>\n LEZYON T\u0130P\u0130 (VAKA ANAL\u0130Z\u0130)<\/strong><\/td>\n \u0130LG\u0130L\u0130 MEKAN\u0130ZMA<\/strong><\/td>\n KARAC\u0130\u011eER ETK\u0130LER\u0130 (HAYVAN \u00c7ALI\u015eMALARI)<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n \n KLORPROMAZ\u0130N<\/strong><\/td>\n Birinci Ku\u015fak Antipsikotik<\/td>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n \n HALOPER\u0130DOL<\/strong><\/td>\n Birinci Ku\u015fak Antipsikotik<\/td>\n Hepatosel\u00fcler hasar ve Kolestazis<\/p>\n Bilinmiyor<\/p>\n <\/p>\n \n KLOZAP\u0130N<\/strong><\/td>\n \u0130kinci Ku\u015fak Antipsikotik<\/td>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n \n R\u0130SPER\u0130DON<\/strong><\/td>\n \u0130kinci Ku\u015fak Antipsikotik<\/td>\n Kolestatik Hepatit<\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n \n OLANZAP\u0130N<\/strong><\/td>\n \u0130kinci Ku\u015fak Antipsikotik<\/td>\n Akut Hepatosel\u00fcler-Kolestatik<\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n \n KET\u0130AP\u0130N<\/strong><\/td>\n \u0130kinci Ku\u015fak Antipsikotik<\/td>\n Fulminan Hepatik Yetmezlik<\/p>\n <\/p>\n Nekrotik<\/td>\n<\/tr>\n \n AR\u0130P\u0130PRAZOL<\/strong><\/td>\n \u0130kinci Ku\u015fak Antipsikotik<\/td>\n <\/p>\n \u0130diosenkrotik mekanizma<\/p>\n Steatojenik<\/p>\n \n