{"id":1076,"date":"2020-12-07T14:49:29","date_gmt":"2020-12-07T11:49:29","guid":{"rendered":"https:\/\/tatd.org.tr\/tatdtoks\/2021\/09\/17\/valproik-asit-toksisitesinde-karbapenemler\/"},"modified":"2025-09-04T13:59:26","modified_gmt":"2025-09-04T10:59:26","slug":"valproik-asit-toksisitesinde-karbapenemler","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/2020\/12\/07\/valproik-asit-toksisitesinde-karbapenemler\/","title":{"rendered":"Valproik Asit Toksisitesinde Karbapenemler"},"content":{"rendered":"

<\/h3>\n

\u0130la\u00e7 etkile\u015fimleri her hekimin korkulu r\u00fcyas\u0131. \u201cHasta hangi ila\u00e7lar\u0131 kullan\u0131yor? Kulland\u0131\u011f\u0131 ila\u00e7lar bu yazd\u0131\u011f\u0131m ila\u00e7 ile etkile\u015fime girer mi? Bunun sonucunda hasta d\u00fc\u015f\u00fck ya da y\u00fcksek doza maruz kal\u0131r m\u0131?\u201d gibi sorularla kafam\u0131z\u0131 yorup duruyoruz. Bu istemedi\u011fimiz etkile\u015fimler ise bazen de i\u015fimize yar\u0131yor. \u0130ntoksikasyon durumlar\u0131nda toksik maddeye maruziyeti azaltmak ya da eliminasyonu artt\u0131rmak i\u00e7in farkl\u0131 ila\u00e7lar kullan\u0131l\u0131yor. Bu yaz\u0131m\u0131zda Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics dergisinde 2018 y\u0131l\u0131 i\u00e7erisinde yay\u0131nlanan ve karbapenem grubu antibiyotiklerin valproik asitle (VPA) etkile\u015fiminden faydalan\u0131lan bir VPA toksikasyonundan bahsedece\u011fiz [1].<\/p>\n

<\/h2>\n

Valproik Asit<\/strong><\/h2>\n

Valproik asit toksikasyonlar\u0131 s\u0131k g\u00f6r\u00fclen toksikoloji acillerindendir. ABD\u2019de ortalama olarak y\u0131lda 3000 vaka bildirilmektedir [2]. VPA toksikasyonlar\u0131 s\u0131kl\u0131kla \u00f6l\u00fcmc\u00fcl olmamakla birlikte; ensefalopati, solunum depresyonu, hepatotoksisite ve hiperamonyemiye sebep olabilir. Y\u00fcksek dozda al\u0131mlarda kardiyopulmoner arrest g\u00f6r\u00fclebilir. Hava yolunun korunmas\u0131 ve destekleyici tedavi bu t\u00fcr toksik vakalarda tedavinin temel k\u0131sm\u0131n\u0131 olu\u015fturmaktad\u0131r. E\u011fer ila\u00e7 al\u0131m\u0131ndan sonra ilk bir saat i\u00e7inde hastaneye ba\u015fvuruldu ise gastrik dekontaminasyon ve\/veya aktif k\u00f6m\u00fcr tedavisi denenmektedir. VPA metabolizmas\u0131 s\u0131ras\u0131nda karnitin depolar\u0131 h\u0131zl\u0131ca t\u00fckendi\u011fi i\u00e7in intoksikasyon tablosunda geli\u015fen hiperamonyemiyi d\u00fczeltmek ama\u00e7l\u0131 levokarnitin kullan\u0131labilmekte ise de, hala bu konuda kesin \u00f6neri bulunmamaktad\u0131r [3]. A\u011f\u0131r VPA intoksikasyon vakalar\u0131nda ise hemodiyaliz d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclmelidir.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

VPA i\u00e7in spesifik antidot bulunmamaktad\u0131r. Fakat karbapenem grubu antibiyotikler ile VPA aras\u0131ndaki etkile\u015fim epileptik n\u00f6bet \u00f6yk\u00fcs\u00fc olmayan a\u011f\u0131r VPA zehirlenmelerinde kullan\u0131labilmektedir. VPA ile karbapenem grubu antibiyotikler aras\u0131ndaki etkile\u015fimin mekanizmas\u0131 net olarak bilinmemekle birlikte, VPA\u2019n\u0131n emilimi, da\u011f\u0131l\u0131m\u0131 ve metabolizmas\u0131yla ilgili oldu\u011fu d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclmektedir [4]. Karbapenemlerin sebep oldu\u011fu beta glukuronidaz inhibisyonu ile VPA\u2019n\u0131n aktif formuna ge\u00e7i\u015finin \u00f6nlendi\u011fi, VPA\u2019n\u0131n eritrositlerin i\u00e7ine da\u011f\u0131l\u0131m\u0131n\u0131 artt\u0131rarak serum konsantrasyonunu d\u00fc\u015f\u00fcrd\u00fc\u011f\u00fc ve hepatik glukuronidasyonu da artt\u0131rarak VPA-glucuronide<\/em> formasyonunda eliminasyonunu da artt\u0131rd\u0131\u011f\u0131 d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclmektedir [5]. Bu ila\u00e7 etkile\u015fimi sonucu VPA seviyesinin h\u0131zl\u0131ca d\u00fc\u015fmesiyle birlikte epilepsisi olan hastalarda epileptik n\u00f6betin tetiklenebildi\u011fi g\u00f6sterilmi\u015ftir. Bu y\u00fczden epilepsisi olan hastalarda bu etkile\u015fimden yararlan\u0131lmas\u0131 uygun g\u00f6r\u00fclmemektedir.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

Bir Vaka\u2026<\/strong><\/h2>\n

Bilinen bipolar bozukluk tan\u0131l\u0131 45 ya\u015f\u0131ndaki bir erkek hasta tahmini olarak 10 gram uzun sal\u0131n\u0131ml\u0131 VPA al\u0131m\u0131 sonucu evde yan\u0131ts\u0131z olarak bulunmu\u015f, ilac\u0131n ne zaman al\u0131nd\u0131\u011f\u0131 belirsizmi\u015f. Acil sa\u011fl\u0131k ekibi taraf\u0131ndan intramuskuler naloksan denenmi\u015f ve yan\u0131t al\u0131namamas\u0131 \u00fczerine hasta ent\u00fcbe edilerek hastaneye nakledilmi\u015f. Hastanede bak\u0131lan VPA d\u00fczeyi 396,2 mcg\/mL (normal 50-100 mcg\/mL) saptanm\u0131\u015f. Be\u015f bu\u00e7uk saat sonra kontrol edilen d\u00fczey ise 415 mcg\/mL saptanm\u0131\u015f. Serum amonyak seviyesi 24 mcgmol\/L (normal 18-72 mcgmol\/L saptanm\u0131\u015f. Hastaya nazogastrik t\u00fcp arac\u0131l\u0131\u011f\u0131 ile aktif k\u00f6m\u00fcr verilerek tek doz intraven\u00f6z (iv) levocarnitin verilmi\u015f. Hastada olas\u0131 aspirasyon pn\u00f6monisi a\u00e7\u0131s\u0131ndan da sefepim ve metronidazol tedavisi ba\u015flanm\u0131\u015f. Daha sonras\u0131nda hem VPA toksisitesi i\u00e7in hem de aspirasyon pn\u00f6monisi i\u00e7in ortak bir tedavi olmas\u0131 amac\u0131yla k\u0131sa s\u00fcreli meropenem tedavisi verilmesi kararla\u015ft\u0131r\u0131lm\u0131\u015f. Bu s\u00fcre\u00e7 i\u00e7erisinde ilk doz meropenem sonras\u0131 14. saatte VPA d\u00fczeyi 36,5 mcg\/mL\u2019ye d\u00fc\u015ferken, amonyak seviyesi ise 115 mcgmol\/L\u2019ye \u00e7\u0131km\u0131\u015f. Amonyak seviyesinin artmas\u0131na ra\u011fmen hastan\u0131n bilinci d\u00fczelmi\u015f ve emirleri takip edebilir hale gelmi\u015f. Hasta 26 saat sonras\u0131nda ekst\u00fcbe edilmi\u015f. Hasta toplamda 8 doz olmak \u00fczere meropenem tedavisi alm\u0131\u015f. (her 6 saatte bir 500 mg). Hasta yat\u0131\u015f\u0131n\u0131n 5. g\u00fcn\u00fcnde psikiyatri servisine devredilmi\u015f.<\/p>\n

Bu hastan\u0131n t\u0131bbi kay\u0131tlar\u0131 incelendi\u011finde daha \u00f6nce de VPA toksikasyonu ya\u015fad\u0131\u011f\u0131 g\u00f6zlenmi\u015f. O zamanki toksikasyon s\u0131ras\u0131nda karbapenem grubu antibiyotik kullan\u0131lmad\u0131\u011f\u0131 i\u00e7in VPA\u2019n\u0131n at\u0131l\u0131m\u0131 a\u00e7\u0131s\u0131ndan kar\u015f\u0131la\u015ft\u0131rma yapma \u015fanslar\u0131 olmu\u015f. Hastan\u0131n ilk zehirlenmesine bak\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda al\u0131nan VPA dozu bilinmemekteymi\u015f. Ba\u015flang\u0131\u00e7ta bak\u0131lan VPA d\u00fczeyi 377,1 mcg\/mL saptanm\u0131\u015f. Serum amonyak d\u00fczeyi de\u011ferlendirilmemi\u015f. Hastan\u0131n bilinci bulan\u0131km\u0131\u015f ama basit komutlar\u0131 yerine getirebilmekteymi\u015f. Hasta sadece iv s\u0131v\u0131larla tedavi edilmi\u015f. Hastan\u0131n 40 saat sonunda VPA seviyesi 17,7 mcg\/mL\u2019ye d\u00fc\u015fm\u00fc\u015f. VPA seviyesi terapotik aral\u0131\u011fa d\u00fc\u015fmesine ra\u011fmen hastan\u0131n bilinci 24 saat daha bozuk seyretmi\u015f. Hasta yat\u0131\u015f\u0131n\u0131n 3. g\u00fcn\u00fcnde psikiyatri kontrol\u00fc ile taburcu edilmi\u015f. Bu iki ba\u015fvuruya bakacak olursak; meropenem verilen ve verilmeyen durumda, VPA\u2019n\u0131n ortalama yar\u0131 \u00f6m\u00fcrleri s\u0131ras\u0131yla 4 ve 9.06 saat olarak saptanm\u0131\u015f. Bu meropenem kullan\u0131m\u0131n\u0131n VPA yar\u0131 \u00f6mr\u00fcnde %56\u2019l\u0131k bir d\u00fc\u015f\u00fc\u015f saptand\u0131\u011f\u0131n\u0131 d\u00fc\u015f\u00fcnd\u00fcrtmektedir. Ayr\u0131ca meropenem tedavisinden sonra hastan\u0131n n\u00f6rolojik durumu h\u0131zl\u0131ca toparlam\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n

A\u011f\u0131r VPA toksikasyon vakalar\u0131 i\u00e7in karbapenem grubu antibiyotiklerin kullan\u0131m\u0131n\u0131n rutin VPA toksikasyon tedavisine ek olarak hem ucuz hem de etkili bir tedavi olabilece\u011finden bahsedilmi\u015f. \u00d6rne\u011fin hemodiyalizin hem invaziv giri\u015fim gerektiren hem de deneyimli personel ve ekipmana gereksinim duyulan, ayn\u0131 zamanda pahal\u0131 bir modalite oldu\u011fundan bahsedilmi\u015f, bundan \u00f6nce karbapenem grubu antibiyotiklerin kullan\u0131labilece\u011fi \u00f6nerilmi\u015ftir. \u0130lac\u0131n h\u0131zl\u0131 etki etmesinin ve VPA seviyesini k\u0131sa s\u00fcrede d\u00fc\u015f\u00fcrmesinin ise antibiyoti\u011fin d\u00fc\u015f\u00fck dozlarda kullan\u0131labilmesine olanak sa\u011flad\u0131\u011f\u0131, b\u00f6ylece ilaca diren\u00e7li mikroorganizmalar\u0131n artmas\u0131 konusunda belirgin etkilerinin olmayaca\u011f\u0131 \u00f6n g\u00f6r\u00fclm\u00fc\u015f.<\/p>\n

VPA\u2019n\u0131n beklenen yar\u0131 \u00f6mr\u00fc 9-16 saattir, fakat toksikasyon zeminine bak\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda at\u0131l\u0131m mekanizmalar\u0131n\u0131n doymas\u0131 sonucu normalde VPA\u2019n\u0131n eliminasyonunda beklenen birinci dereceden kineti\u011fin, s\u0131f\u0131r\u0131nc\u0131 dereceden kineti\u011fe d\u00f6n\u00fc\u015fmesi ile bu yar\u0131 \u00f6m\u00fcr 30 saate kadar uzayabilmektedir [6]. Buna ba\u011fl\u0131 olarak da VPA\u2019ya ba\u011fl\u0131 semptom ve bulgular\u0131n s\u00fcresi de uzamaktad\u0131r. Bu t\u00fcr hasta grubunda karbapenem grubunun faydas\u0131 daha fazla \u00f6ne \u00e7\u0131kmakta ve olas\u0131 ilaca kar\u015f\u0131 diren\u00e7 mekanizmas\u0131na fayda\/zarar y\u00f6n\u00fcnden daha a\u011f\u0131r basaca\u011f\u0131 vurgulanm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n

\u00c7al\u0131\u015fman\u0131n k\u0131s\u0131tl\u0131l\u0131\u011f\u0131 olarak ilk toksikasyon durumundaki verilerin eksik olmas\u0131 ve hastan\u0131n \u00f6zellikle bilin\u00e7 durumu olmak \u00fczere genel durumunun VPA kan d\u00fczeyi ile korele olmamas\u0131ndan bahsedilmi\u015f. Ayr\u0131ca VPA d\u00fczeylerinin s\u0131k kontrol edilmesine ra\u011fmen VPA d\u00fczeyinin maksimum de\u011fere ne zaman ula\u015ft\u0131\u011f\u0131n\u0131n bilinememesinden bahsedilmi\u015ftir.<\/p>\n

Sonu\u00e7 Olarak\u2026<\/strong><\/h2>\n

VPA\u2019n\u0131n toksik al\u0131mlar\u0131nda hastan\u0131n bilinen epilepsi \u00f6yk\u00fcs\u00fc yok ise karbapenemin birka\u00e7 doz uygulanmas\u0131n\u0131n etkili olabilece\u011fi vurgulanm\u0131\u015ft\u0131r. VPA\u2019n\u0131n yar\u0131 \u00f6mr\u00fcn\u00fcn azalmas\u0131 ve n\u00f6rolojik durumda h\u0131zl\u0131 d\u00fczelme ile hastanede kal\u0131\u015f s\u00fcresinin k\u0131salabilece\u011fi \u00f6n g\u00f6r\u00fclmektedir.\u00a0\u0130lac\u0131n bu endikasyonla kullan\u0131m\u0131n\u0131n g\u00fcvenli\u011fi ve efikasitesinin belirlenebilmesi i\u00e7in iyi dizayn edilmi\u015f, geni\u015f \u00f6l\u00e7ekli \u00e7al\u0131\u015fmalara ihtiya\u00e7 duyulmaktad\u0131r.<\/p>\n

Kaynaklar<\/strong><\/u><\/h3>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Khobrani, M., et al., Intentional use of carbapenem antibiotics for valproic acid toxicity: A case report.<\/em> Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2018.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Mowry, J.B., et al., 2014 annual report of the american association of poison control centers\u2019 national poison data system (NPDS): 32nd annual report.<\/em> Clinical toxicology, 2015. 53<\/strong>(10): p. 962-1147.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Mock, C.M. and K.H. Schwetschenau, Levocarnitine for valproic-acid-induced hyperammonemic encephalopathy.<\/em> American Journal of Health-System Pharmacy, 2012. 69<\/strong>(1): p. 35-39.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Mori, H., K. Takahashi, and T. Mizutani, Interaction between valproic acid and carbapenem antibiotics.<\/em> Drug metabolism reviews, 2007. 39<\/strong>(4): p. 647-657.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Omoda, K., et al., Increased erythrocyte distribution of valproic acid in pharmacokinetic interaction with carbapenem antibiotics in rat and human.<\/em> Journal of pharmaceutical sciences, 2005. 94<\/strong>(8): p. 1685-1693.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Wilimowska, J., E. Florek, and W. Piekoszewski, Disposition of valproic acid in self\u2010poisoned adults.<\/em> Basic & clinical pharmacology & toxicology, 2006. 99<\/strong>(1): p. 22-26.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

\u0130la\u00e7 etkile\u015fimleri her hekimin korkulu r\u00fcyas\u0131. \u201cHasta hangi ila\u00e7lar\u0131 kullan\u0131yor? Kulland\u0131\u011f\u0131 ila\u00e7lar bu yazd\u0131\u011f\u0131m ila\u00e7 ile etkile\u015fime girer mi? Bunun sonucunda hasta…<\/p>\n","protected":false},"author":1237,"featured_media":2008,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"inline_featured_image":false,"_lmt_disableupdate":"","_lmt_disable":"","footnotes":""},"categories":[10014,10019],"tags":[225,413,431,449],"class_list":["post-1076","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-akademik-blog-yazisi","category-tft","tag-karbapenem","tag-toksisite","tag-valproik-asit","tag-zehirlenme"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1076","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1237"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=1076"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1076\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/media\/2008"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=1076"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=1076"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/tatd.org.tr\/toksikoloji\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=1076"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}