Toksikolojide konuşulan toksinler yer ve zaman olarak çok değişkenlikler göstermekte. O yüzden en önemli yaklaşım doğru veri toplamak ve yayınlamaktan geçiyor. Yıllar sonra geriye bakıldığı zaman  hangi toksinlerin insanları nasıl etkilediğini, ortaya çıkan klinik tablolarını, yaşamsal süreçlere etkilerini, yan etkilerini  ve fataliteyi görebiliyoruz. Günümüzde  yabancı ülkelerdeki toksikoloji veri tabanlarına kolay ulaşmak mümkün. Türkiye’deki vakalara ve dağılımlarına da abone olunan veri tabanları ile girebiliyoruz. Hazırlanmış kodeksler ile de ulusal ve uluslar arsı yayınlara hızlıca ulaşabiliyoruz. Ayrıca Toksikoloji insanlık tarihinde çok eski vakaları içeren bir bilim dalı. O yüzden bundan çok önceleri yaşayan insanlarda da akut veya kronik toksik maruziyetler oluyordu.  Bu vakalarda neden olan ajanlar günümüz toksinlerinden doğal olarak farklıdır. Bu konularda yazılmış eski makaleler olduğu gibi günümüz araştırmacıları tarafından yayınlanan derlemeler de mevcuttur. Bugün size tanıtacağım makale  “İSTANBUL’DA ZEHİRLER VE ZEHİRLENME VAKALARI (1846-1917)”. Bu yazı Eyüp Talha Kocacık ve  Afife Mat tarafından yazılmış Osmanlı Bilimi Araştırmaları dergisinde yayınlanmış. 1846-1917 yılları arasında İstanbul’da kimyasal ya da bitkisel maddelere bağlı olan görülen zehirlenmeler incelenmiş. Osmanlı Arşivi’nde ve İstanbul’da yayımlanan Gazette Médicale d’Orient adlı tıp dergisinde çıkan yazılar derlenmiş. Zevkle okunan ilginç bir derleme olmuş. İyi okumalar dilerim.

Makaleyi okumak için lütfen tıklayınız.

Reçetesiz satılan ilaçlar içerisinde, salisilatlar, önemli bir orana sahiptir. Orta ve hafif şiddetli ağrılarda analjezik olarak kullanılmalarının yanı sıra antipiretik, antienflamatuar ve antitrombosit etkilerinden de faydalanılmaktadır. Salisilatlar; reçetesiz satılır ve neredeyse her evde bulunur. Bu anlamda sıradan ilaçlar gibi düşünülse de; akut koroner sendrom ve koroner arter hastalık tedavisinde, santral sinir sistemine ait iskemik patolojilerin önlenmesinde en çok kullanılan ilaç grubudur. Kronik enflamatuar hastalıkların tedavisinde protokol ilaçlardır. Son dönemde popüler olan alternatif tıp yöntemlerinden, herbal tedavilerinin içerisinde de asetil salisilik asite rastlandığı, literatürde sıkça belirtilmiştir. Ve maalesef bu herbal tedavilerde asetil salisilik asit içeriği standardize edilememektedir.

Asetil salisilik asit moleküler olarak, renksiz kristalize toz halinde bulunur ve suda tamamen eriyebilir. Salisilat içeren ilaçlar, piyasada; tablet, kapsül veya sıvı formlarda bulunabildiği gibi, topikal olarak kullanılan krem veya merhem formlarında da bulunmaktadır. Sıklıkla toksisite sebebi, salisilatın kazara veya kasten aşırı dozda alınmasıdır. İlaç kutularında emniyetli kapakların kullanılması ile birlikte, çocukluk çağında salisilat toksisitesi belirgin olarak azalmıştır.

Farmakolojik Özellikler

Salisilat emilimi alınan preparata göre erken, geç veya düzensiz olabilir. Yüksek miktarda salisilat alımı sonrasında, gastrik pH değişir. Bunu takiben gastrik boşalma yavaşlar ve salisilatın absorpsiyonu gecikir. Bu durum salisilatın asidik formu ile ilişkilidir ve ilaca spesifik bir özelliktir. Pik serum düzeyine ulaşması 18-24 saat sürse de; toksik etkileri ilk 6 saatte görmeye başlıyoruz. Metil salisilatın sıvı formları ise pik düzeye daha kısa sürede ulaşır. Uzun etkili tabletlerde ise bu süre 10-60 saate kadar uzayabilir.

Toksisite şiddeti, hücre içi salisilat konsantrasyonu ile ilişkilidir. Salisilatların çok az miktarı proteinlere bağlanır, %90’ı serbest moleküller halindedir. Fizyolojik pH düştüğünde salisilat non-iyonize hale döner. Non-iyonize salisilat molekülleri tüm hücre membranlarından ve kan beyin barierinden kolaylıkla geçebilir. Salisilatların yaygın sistemik etkilerinin temelinde bu özellikleri yatar ve nörotoksik etkilerini bu sayede oluşturur.

Şekil: Aspirin 2-(asetiloksi) benzoik asit

Salisilatlar sitrik asit siklusunu ve oksidatif fosforilasyonu inhibe ederler. Fosforik asit ve sülfürik asid birikir. Bu durum böbrek yetmezliği ile sonuçlanır. İntoksikasyonla birlikte, yağ asit metabolizması artar ve keton cisimleri oluşur. Tüm bunlar; intoksikasyona sekonder artmış anyon açıklı metabolik asidoza yol açarlar.

Akut Salisilat Zehirlenmesinde Biyokimyasal Değişiklikler

Akut zehirlenmelerde en sık karşılaşılan klinik bulgular; bulantı ve kusmadır. Bulantı ve kusma; gastrik irritasyon yanında santral sinir sisteminde “kemoreseptör trigger zone” uyarılması ile gelişir. Şiddetli kusma; hipovolemiye, azalmış renal perfüzyona, oligüriye, anüriye ve elektrolit imbalansına yol açabilir. Bu bozulma, tamponlama mekanizmalarında aksama ile birlikte salisilat eliminasyonunu azaltarak, toksisitenin daha da derinleşmesine neden olmaktadır.

Salisilat zehirlenmelerinde; santral sinir sisteminde direkt etkiyle solunum hızlanmaktadır. Zehirlenmenin ileri evrelerinde ise solunum merkezi baskılanmaktadır. Solunum hızının artması; metabolizmayı artırarak, O₂ kullanımını ve CO₂ oluşumunu arttırmaktadır. Santral ve periferik glikoliz, glikojenoliz ve glikojenez dengesinin etkilenmesi sonucunda glukojen depoları boşalır. Salisilat intoksikasyonunda kan şekeri normal de olsa; nöronlarda ve glial hücrelerde “Glukoz uptake”’i bozulmaktadır.  Tipik olarak “respiratuar alkaloz” gelişir. Respiratuar alkaloz; hem metabolik değişikliklere, hem de solunum merkezindeki direkt etkilere bağlı olarak gelişir. Bu durum oluşması beklenen metabolik asidozu dengeler ancak ventilatuar kompansasyon CO₂ miktarını dengeleyemezse “metabolik asidoz” tablosu görülür. Alkaloz döneminde böbreklerden HCO₃¯ ve K⁺ atılımı başlar, respiratuar tamponlama durunca metabolik asidoz derinleşir. Ancak böbrek kompansasyonu geç reaksiyon verdiğinden asidozu dengelemeye yeterli HCO3¯ kalmayabilir ve klinik ağırlaşır.

Hücresel Krebs siklus enzimlerini inhibe olması sonucunda;

1. Katabolizma ile birlikte CO₂,
2. Vücut ısısı,
3. Glikoliz nedeniyle periferik glukoz ihtiyacı,
4. Yıkım nedeniyle laktat, piruvat ve keton cisimleri artmaktadırlar.

Sonuç olarak respiratuar alkaloz ile başlayan “mikst geniş anyon açıklı metabolik asidoz” ortaya çıkar.

Şekil: Salisilat; mitokondriyal depolarizasyona sebep olur ve böylece mitokondriyal Ca²⁺ alımını engellenmesine sebep olur.

Akut Salisilat Zehirlenmesinde Klinik Bulgular 

Akut zehirlenmede kliniğinde; alınan salisilat miktarı, alımın üzerinden geçen süre ve hastanın yaşı etkilidir.  Klinikte daha çok “geleneksel” olarak alınan doza göre şöyle bir derecelendirme yapılmakta idi;

1. Hafif intoksikasyonlar; alınan miktar 150 mg/dl altındadır. Klinikte bulantı, kusma, gastrointestinal irritasyon bulguları vardır.
2. Orta intoksikasyonlar; alınan miktar 150-300 mg/dl arasındadır. Klinikte kusma, hiperpne, diaforez, tinnitus ve asit-baz dengesizliği tespit edilir.
3. Ağır intoksikasyonlar; alınan miktar 300- 500 mg/dl arasındadır. Klinikte şok tablosu gözlenir.
4. Letal intoksikasyonlar; alınan miktar 500 mg/dl üzerindedir. Koma ve ölüm tablosu beklenir.

Bu sınıflama, güncel uygulamada geri planda kalmıştır. Çünkü kan düzeyinin klinikle direkt ilişkili olduğu gösterilememiştir. Hastalarda yukarıda anlatılan fizyolojik bilgiler ışında klinikte en önemli parametre hastanın oluşan metabolik dengesizliği  “tamponlama” kapasitesidir.

Günümüzde kullanılan klinik sınıflama asit baz dengesi ve elektrolit imbalansı üzerinden açıklanır.

1. Faz 1. Direkt Santral Sinir Sistemi etkisiyle hiperventilasyon fazıdır.  Respiratuar alkaloz ve kompansatuar alkalüri mevcut. İdrarda K⁺ ve HCO₃^– atılır. Yaklaşık 12 saat sürer.
2. Faz 2. Respiratuar alkaloz devam etmektedir. K+ kaybı devam etmektedir. İdrarda paradoksik asidüri saptanır. Bu faz alımdan birkaç saat sonra başlar ve 12-24 saat sürebilir.
3. Faz 3. Dehidrasyon, hipokalemi, progresif metabolik asidoz fazıdır. Alımdan sonra çocuklarda 4-6 saat sonra, adolesan ve erişkinlerde ise 24 saat sonra başlar.

Bulantı, kusma, tinnitus, diaforez her fazla mevcut olabilir. Toksisite derinleşip metabolik tablo bozuldukça; ajitasyon, delirium, konvulziyonlar, letarji ve stupor gözlenir. Hipertermi ciddi toksisite bulgusudur.

Pediatrik Yaş Grubunda Salisilat İntoksikasyonun Özellikleri  

Çocukların klinik seyri erişkinlerinkinden farklıdır. Çocuklarda akut zehirlenmeleri daha iyi tolere edilir. Pediatrik grupta asit-baz durumu hastanın yaşına bağlı olarak değişiklik gösterir. Sıklıkla; 4 yaş ve üzerindeki astalard metabolik asidoz, 4 yaş altındakilerde ise daha çok respiratuar alkaloz ve artmış anyon açıklı asidoz beklenir. Kronik salisilat intoksikasyonları ise, çocuklarda daha ciddi ve fatal seyreder. Çocuklarda görülen; hiperventilasyon, hipovolemi, asidoz, hipokalemi ve santral sinir sistemi bulguları, kliniğin infeksiyöz etyolojilerle karıştırılmasına neden olabilir. Küçük çocuklarda ateş yüksekliği görülebilir ve kötü prognozu göstergesidir. Yine bu yaş grubunda, Reye sendromu; salisilat toksisitesine bağlı oluşur.

Erişkin Yaş Grubunda Salisilat İntoksikasyonun Özellikleri 

Erişkin hastaların maruz kaldığı miktarın tespiti, herzaman hastanın kliniği ile alakalı bilgi sağlamayabilir. Bulantı, kusma, tinnitus, terleme, hiperventilasyon sık görülen bulgular arasındadır. Çoğu hastada mikst tipte asit-baz dengesizliği yani respiratuar alkaloz ve metabolik asidoz vardır. Birlikte sedatif hipnotik bir ilaç alınmışsa, hiperpne baskılanacağı için respiratuar asidoz oluşur. Hastaların yaklaşık yarısında normal anyon açığı saptanır. Salisilat zehirlenmesine bağlı nadir vakalarda nonkardiak pulmoner ödem ve nefropati görülebilir. Erişkin dönemde; rabdomiyoliz ve gastrik perforasyon daha sık görülen komplikasyonlardır.

Kronik salisilat zehirlenmesi, erişkinlerde; çocuklara kıyasla, daha sık görülür.  Nörolojik bulgular ön plandadır. Kronik zehirlenmelerde; tremor, papil ödem, ajitasyon, tuhaf davranışlar, paranoya, hafıza bozuklukları, konfüzyon ve stupor gibi nörotoksisite bulguları saptanır.

Done Nomogramı Kullanımı

Salisilat intoksikasyonda hızlı tanı ve müdahale için kullanılırdı. Klinik bulgular, nomogram göstergelerinden önceliklidir. Genellikle yanlış kullanılır olduğu için günümüzde Dome nomogramı kullanılmıyor.

Konvansiyonel Tedavi

Salisilat zehirlenmesinin pesifik antidotu yoktur. Tedavide amaç primer stabilizasyon, volüm replasmanı, metabolik düzeltme, uygun vakalarda dekontaminasyon ve salisilatın vücuttan atılmasıdır. İlk adım; klinik olarak belirgin salisilat toksisite varlığını ortaya koymaktır. Bunu; sık aralıklarla muayene yaparak ve seri serum salisilat düzeyi ölçerek yapabiliriz. Aktif kömür; 1-2 g/kg, tek doz olarak önerilir. Literatürde, tekrarlayan dozların etkinliğini gösteren çalışma yoktur. Aktif kömür, ilaç alımını takiben ilk 4 saat içinde verilebilir. Ayrıca, laksatif olarak polietilen glikol verilen vakalar da literatürde mevcuttur.

Salisilatın idrarla eliminasyonu, idrar akımıyla ilişkili olsa da, idrar pH’sı ile doğru orantılıdır. İdrar yoluyla salisilat atılımını sağlamak için hedef olarak idrarda pH > 7.5 olacak şekilde alkalinizasyon sağlanmalıdır. Serumda K⁺ düzeyinin normal veya > 4.5 mEq/L olması şartıyla, hastaya sodyum bikarbonat infuzyonu yapılması idrar alkalinizasyon tedavisinin temelini oluşturur. Eğer K⁺ düzeyi <4.5 mEq/L altında ise idrarda bikarbonat iyonlarını takiben K⁺ iyonları yerine H⁺ atılır. O zaman idrar hedeflenenin tam tersine daha asidik olur ve salisilatlar için iyon tuzağı tedavisi yapılamaz.

Ekstrakorporal Tedaviler 

Ekstrakorporal tedaviler (EKT), alkali diüreze ve destek tedaviye rağmen; böbrek yetmezliği, ağır asit–baz dengesizliği, elektrolit imbalansı, bilinç değişiklikleri ve ARDS gelişmiş olan hastalarda önerilmektedir.

EXTRIP Önerileri:

1. Salisilatlar diyalize edilebilen moleküllerdir (Kanıt B)
2. Ciddi salisilat zehirlenmelerinde EKT uygulanabilir (1D)
   1. Mental durum değişikliği (1D)
   2. ARDS (1D)
   3. Standart tedaviye dirençli olanlar (1D)
3.  Bulgulara bakmaksınızın yüksek salisilat konsantrasyonu olanlar;
   1. Böbrek fonksiyonu normal olanlarda
      1. >7.2 mmol/L (100 mg/dL) için kanıt düzey (1D);
      2. >6.5 mmol/L (90 mg/dL) için kanıt düzeyi (2D)
   2. Böbrek yetmezliği olanlarda
      1. >6.5 mmol/L (90 mg/dL) için kanıt düzeyi (1D);
      2. >5.8 mmol/L  (80 mg/dL) için kanıt düzeyi (2D).
4. Ciddi asidemisi olanlar pH ≤ 7.20 (2D)
5. Önerilen EKT yöntemi intermittan hemodiyaliz (1D)
6. Hemoperfüzyon (1D) ve renal replasman tedavileri (3D) uygulanabilir.
7. Yenidoğan grubunda exchange transfuzyon yapılabilr. Kanıt düzeyi (1D)

Salisilat Zehirlenmelerinde Prognoz

Literatürde; akut salisilat zehirlenmelerine bağlı mortalite %1-16 olarak bildirilmiştir. Kronik zehirlenmelerde ise bu oran %16-25’lere kadar ulaşır. American Association of Poison Control Centers (AAPCC) verilerine göre analjezik ilişkili ölümlerin %24’ünden aspirinin sorumlu; tek başına veya kombine alındığı durumlarda.

Taburculuk kararı verirken, hastaların; hem klinik olarak hem de biyokimyasal olarak normalleştiğinin konfirme edilmesi gerekmektedir.

Kaynaklar

1.    Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, Brooks DE, Osterthaler KM, Banner W. 2017 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 35th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2018 Dec. 56 (12):1213-1415.

2.    Pearlman BL, Gambhir R. Salicylate intoxication: a clinical review. Postgrad Med. 2009 Jul. 121(4):162-8.

3.    Mund ME, Gyo C, Brüggmann D, Quarcoo D, Groneberg DA. Acetylsalicylic acid as a potential pediatric health hazard: legislative aspects concerning accidental intoxications in the European Union. J Occup Med Toxicol. 2016. 11:32.

4.    Greene T, Rogers S, Franzen A, Gentry R. A critical review of the literature to conduct a toxicity assessment for oral exposure to methyl salicylate. Crit Rev Toxicol. 2016 Nov 11. 1-23.

5.    Rauschka H, Aboul-Enein F, Bauer J, Nobis H, Lassmann H, Schmidbauer M. Acute cerebral white matter damage in lethal salicylate intoxication. Neurotoxicology. 2007 Jan. 28(1):33-7.

6.    [Guideline] Chyka PA, Erdman AR, Christianson G, Wax PM, Booze LL, Manoguerra AS, et al. Salicylate poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2007. 45(2):95-131.

7.    McCabe DJ, Lu JJ. The association of hemodialysis and survival in intubated salicylate-poisoned patients. Am J Emerg Med. 2017 Jun. 35 (6):899-903.

8.    Ong GY. A simple modified bicarbonate regimen for urine alkalinization in moderate pediatric salicylate poisoning in the emergency department. Pediatr Emerg Care. 2011 Apr. 27(4):306-8.

9.    Juurlink DN, Gosselin S, Kielstein JT, Ghannoum M, Lavergne V, Nolin TD, et al. Extracorporeal Treatment for Salicylate Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the EXTRIP Workgroup. Ann Emerg Med. 2015 Aug. 66 (2):165-81.

Farmakolojik ajanlarla zehirlenmeler sık görülmekle birlikte hafif seyredendenler ile  yaşamı tehdit eden arasında çeşitlilik gösterir. Farmakolojik ajanlarla zehirlenmelerin yönetiminde Renal Replasman Tedavi’nin (RRT) rolü hakkında yazılanların taranması yapılmış ve özetlenmiş olarak size sunuyoruz. Konuyla ilgili yayınlar; farmakolojik toksisite, hemodiyaliz, hemofiltrasyon, renal replasman tedavisi, toksikoloji, zehirlenmeler, kritik hastalık ve yoğun bakım terimlerinin MEDLINE’a girilmesi ile aranmış ve yayınlardan toplanmış olan verilerin derlemesidir. Acil Tıp alanında sık gördğümüz hastalara Nefroloji ve Farmakoloji ortak platformunda yaklaşım prensiplerinin derlenmesi faydalı olacaktır.

Farmakolojik maddenin diyaliz yapılabilir sayılması için bir takım ön koşullar gerekmektedir. Bunlar arasında küçük molekül ağırlıklı olma (<500 Da), düşük proteine bağlanma derecesi (<%80), suda çözülebilir olma ve dağılım hacminin az olması (<1 L/kg) sayılabilir. Toksik alkol alımı, salisilat aşırı alımı, ciddi valproik asid zehirlenmesi, metformin aşırı alımı ve lityum zehirlenmesi olan kritik hastalarda RRT ciddi şekilde göz önünde bulundurulmalıdır. Diğer farmakolojik zehirlenmelerde RRT’nin rolü daha az kesin olmakla birlikte vaka bazında değerlendirme yapılarak dikkate alınmalıdır.

Farmakolojik maddeler yapıları gereği veya aşırı doza bağlı olarak doğal bir zehirleme riski taşırlar. Örneğin, 2013’te değişik maddelere 2188013 insan maruziyeti sonucu 20749 olumsuz reaksiyon yaşanmış ve bunların da 1552 tanesi ölümle sonuçlanmıştır. 2014 yılında olguların %61.4’ünden ilaç toksisiteleri sorumlu iken, ilaç dışı maruziyetler kayıtlı olguların %14.1’i olarak tespit edilmiştir. Bu makalenin amacı belirli ilaç aşırı alımlarının yönetiminde RRT kullanımı hakkındaki bilgi ve kanıtları gözden geçirmektir. Makalede ilk olarak, ilaç ve toksinlerin diyaliz yapılabilirliğini etkileyen farklı faktörler gözden geçirilmiş. İkinci olarak, hemodiyaliz ve hemofiltrasyon odaklı olmak üzere farklı ekstrakorporeal tedavi yöntemlerini tartışılmış. Üçüncü olarak, toksik alkol, salisilat, lityum, metformin, valproik asid ve dabigatran gibi spesifik ilaçların yönetiminde RRT’nin rolünü vurgulanmış. Daha sonra nadir görülen çeşitli zehirlenmelerin yönetiminde RRT’nin rolü tartışılmıştır.

 İlaç ve Toksinlerin Ekstrakorporeal Tedaviler ile Uzaklaştırılması

            Eğer ciddi bir zehirlenme göstergesi varsa toksinleri uzaklaştırmak için ekstrakorporeal yöntemlerin kullanımı onaylanmaktadır. Bir ilacın ekstrakorporeal tedavilerden ne ölçüde etkileneceği Tablo 1’de özetlendiği üzere ilacın bazı fizyokimyasal özellikleri ile belirlenebilir. Bunlar arasında molekül büyüklüğü, proteine bağlanma, dağılım hacmi, suda çözülebilirlik ve endojen klirens bulunmaktadır. İlacın bu özelliklerine ek olarak, ilacın uzaklaştırılabilir olması işlemin teknik durumuna da bağlıdır.

Tablo 1. İlaçları ekstrakorporeal olarak uzaklaştırılmaları açısından optimal fizikokimyasal özellikleri

Molekül Ağırlığı

            Diyaliz, sabit delik boyutlu bir sentetik diyaliz zarının kullanımına dayanır. İlaç ve diğer çözeltilerin hareketi büyük ölçüde bu moleküllerin büyüklüğü ile zarın delik büyüklüğü arasındaki ilişkiyle belirlenir. Genel bir kural olarak, büyük molekül ağırlıklı maddelerle kıyaslandığında daha küçük molekül ağırlıklı maddeler zardan daha kolay geçecektir.

Proteine Bağlanma

            Diyaliz esnasında ilacın uzaklaştırılmasını etkileyen bir diğer önemli faktör de diyaliz zarından geçen bağlı olmayan (serbest) ilaç konsantrasyon gradyenidir. Pek çok ilaç için birincil bağlanma proteinleri (esas olarak albumin) büyük molekül boyutlarına sahip olduklarından ilaç protein kompleksleri diyaliz zarından genellikle geçemez. Protein bağlanma derecesi yüksek olan ilaçların diyalize uygun plazma serbest ilaç konsantrasyonları az olacağından klirensleri de düşük olacaktır.

Dağılım Hacmi 

            Toksinin uzaklaşması dağlım hacmi (DH)’den de teorik olarak etkilenir. DH’si büyük olan ilaç dokulara dağılır ve kanda nispeten küçük bir miktarı kalır. DH’nin büyük olmasına etki eden faktörleryüksek yağ çözünürlüğü ve düşük plazma proteinlerine bağlanmadır. Yüksek DH’li ilaçlar (>1 L/kg) diyalizden daha az etkilenirler.

Suda Çözünürlük

            Hemodiyalizde kullanılan diyalizat aköz bir çözeltidir. Genelde, suda çözünürlüğü fazla olan ilaçlar yüksek yağ çözünürlüklü ilaçlardan daha iyi diyaliz olurlar. Yüksek yağ çözünürlüklü ilaçlar dokulara daha fazla dağılma eğilimi gösterirler ve böylece diyalizden geçebilecek plazma miktarları az olur.

Endojen Klirens

            Bu terim ilacın renal ve renal olmayan (özellikle hepatik) klirensini tanımlar. Endojen yollardan hızlıca atılan ilaçlar (>4 mL/Kg/min)için diyalizin sınırlı bir etkisi olacaktır. Eğer vücut klirensine en az %30 ek fayda sağlayacaksa ekstrakorporeal tedavilerin kullanımı onaylanmaktadır. 

Yine de Ulusal Zehir Danışma Merkezi (UZEM)’nin 2008 raporunda tarım ilaçları ile zehirlenmede İnsektisit %47,7, bunlarında OP: %21,0, piretroid: %18,5 olarak bildirilmiştir. İngiltere’de TOXBASE üzerinden 2004-2007 arasında çocuklarda pestisit zehirlenmeleri araştırmasında, ilk sırayı %35 ile insektisitler almış, bunların içinde de, %53,4’ünü piretroidler, %12,9’unu karbamatlar ve %4,5’ini organofosfatlı bileşikler oluşturmuştur. Görüldüğü gibi piretroid grubu insektisidler ile zehirlenme insidansı az da değildir. Bu nedenle bu yazımızda piretrin ve piretroid grubu insektisidler hakkında bilgi paylaşarak bu gruba dikkati çekmek ve farkındalığı arttırmak istiyorum. İlk başta toksisitesi ve zehirlenmesi az olan piretrin grubu ile bilgileri kısaca paylaşacağım. İkinci kısımda daha yaygın olan piretroid grubunu daha sonra detaylı şekilde sunacağım.

PİRETRİNLER

Piretrum, kurutulmuş kasımpatı çiçekleri oleoresin özüdür. Piretrinler piretrum ekstraktındaki insektisidal olarak yaklaşık % 50 aktif maddeleridir. Sonuçta piretrinler yüzyıllar önce pestisidal aktiviteye sahip oldukları saptanan kurutulmuş kasımpatı çiçeğinin (Chrysanthemum cinerariifolium) (Resim1) extrelerinden elde edilmişlerdir. Piretrin olarak bilinen organik pestisitler altı esterli kimyasalın karmaşık bir karışımını içerirler. Krizantemik asit ve piretroik asitlerin ketoalkolik esterleri piretrin, siner ve jasmolinler olarak bilinir. Önceleri bitkiden elde edilen piretrinler insektisit olarak kullanılmıştır. Daha sonraları pek çok sentetik türevleri geliştirilmiş ve piretroidler olarak kullanımları yaygınlaşmıştır. Piretrin bileşikleri günümüzde evlerde ve gıda işleme tesislerinde, tarımda sınırlı ölçüde ve insanlarda bitleri kontrol etmek için ilaçlarda ve böceklerinin kontrolünde böcek ilacı ürünlerinde kullanılmaktadır. Piretrin bileşikleri öncelikle insan biti, sivrisinek, hamamböceği, böcek ve sinekleri kontrol etmek için kullanılmıştır. Bu nedenle evde de yaygın olarak kullanılan insektisid ve pedikülisidlerdir. Ticari formülasyonları genellikle aktif bileşenlerin metabolik bozunmasını önleyen piperonil butoksit ile insektisid etkisi güçlendirilmektedir. Piperonyl butoksit, mikst fonksiyon oksidaz sistemini inhibe eden ve böylece piretrinler ve sentetik piretroidler gibi diğer pestisitlerin oksidatif bozulmasını yavaşlatan bir sinerjisttir. Özellikle piretrin % 0.3/ % 4 piperonil butoksit şampuan veya köpük pediküloz için ilk basamak tedavi olarak tavsiye edilmektedir. Doğal piretrinler, böceklerin sinir sistemine hızla nüfuz eden temas zehirleridir. Uygulamadan birkaç dakika sonra, hızlı paralitik etki göstererek böcek hareket edemez veya uçamaz (knock down-demonte doz). Ancak, bir “demonte doz”, bir öldürme dozu anlamına gelmez.

Resim 1: Chrysanthemum Cinerariifolium Çiçeği

Piretrinler, gastrointestinal sistem (oral) ve solunum yollarından (inhalasyonla) kolayca emilir, ancak deri yoluyla zayıf bir şekilde emilir. Aktif bileşenler karaciğerde hızla ve yoğun bir şekilde metabolize edilir. Zayıf biyoyararlanım ve hızlı metabolize olması, muhtemelen düşük memeli toksisitesine neden olmaktadır. Güçlü lipofilik esterler hızla birçok böceklere nüfuz eder ve sinir sistemlerini felç ederler. Piretrinler muhtemelen, sinir sistemi aşırı aktivitesine yol açan sodyum kanalları üzerinde etkilidir. Piretrum veya piretrin daha çok alerjik hipersensitivite reaksiyonlarına neden olmaktadır. Solunum sistemi etkilendiğinde ölümcül olabilecek hipersensitivite yaratma olasılığı, uzun yıllar boyunca tartışılmıştır. Birkaç klinik rapor bu görüşü desteklemektedir ancak mevcut sınırlı epidemiyolojik kanıt buna karşıdır. Piretrinlerin neden olduğu toksisite raporlarının sayısı son yıllarda büyük ölçüde azalmıştır. Piretrinler genellikle düşük akut toksisiteye sahiptir, ancak önemli miktarlarda yutulursa konvülsiyonlar oluşabilir. Literatürde yaşamı tehdit eden solunum reaksiyonları dört vakada rapor edilmiştir, bunlardan üç tanesi astım olduğu bilinen hastalarmış. Klinik raporlar, çeşitli alerjik dermatit formlarına da neden olabileceğini düşündürmektedir. Alerjik solunum reaksiyonları (rinit ve astım), anafilaktik ve pnömonik belirtiler gösteren vakalar da bildirilmiştir. Oküler maruziyet kornea erozyonlarına neden olabilmektedir. Yüksek dozlarda beslenen hayvanlarda titreme, ataksi, solunum ve tükürük salgısında artış tespit edilmiştir.

Figür 1: Piretrin’in kimyasal yapısı

2001-2003 yılları arasında piretrin ve piperonil butoksit içeren insektisitlerle ilişkili Amerikan Zehirli Kontrol Merkezleri Birliği (AAPCC) Zehirli Maruz Kalma Gözetleme Sistemi (TESS) ile bildirilen insan maruziyetleri araştırıldı. Bu çalışmada dermal ve solunum etkilerine özellikle dikkat edildi. Bu çalışmada yaygın kullanıma rağmen, orta veya majör yan etkiler bildiren vakalar nispeten az bulunmuştur (17873 çağrıdan 717 orta ve 23 majör sonuç). Olumsuz dermal veya solunum yolu reaksiyonları çok nadirdi (dermal 17 orta, 1 majör; solunumsal ise  18 orta, 0 majör). Aynı çalışmanın sonucunda yaygın kullanımları göz önüne alındığında, veriler piretrin ve piperonil butoksit ürünlerinin nispeten düşük bir yan etki riski ile kullanılabileceğini belirtmişlerdir. Yine verilerin astımlı veya alerjisi olan kişilerde reakisyonlara neden olmadıklarını ifade etmişlerdir.

Figür 2: Piretroid’in kimyasal yapısı

Tanısında maruz kalınan maddenin tanımlanması önemlidir. Piretrin veya metabolitlerin laboratuvar olarak analizi zordur. Piretrin toksisitesinin yönetimi destekleyici ve semptomatiktir. Alerjen ile temastan kaçınılmalıdır. Alerjik reaksiyonları kontrol etmek için antihistaminikler, yatkın kişilerde şiddetli astım reaksiyonları için inhale β-agonistlerin ve /veya sistemik kortikosteroidlerin uygulanmasını gerektirebilir. Anafilaksi durumunda epinefrin ve gerektiğinde solunum desteği, kontakt dermatit vakalarında topikal kortikosteroid preparatları kullanılabilinir. Gözleri etkilendiğinde bol miktarda temiz su veya serum fizyolojik ile yıkanabilir. Her ne kadar piretrin ürünleri alınması çok az riskli olsa da, eğer büyük miktarda piretrin ihtiva eden madde yutulduysa ve hasta 1 saat içinde başvurmuşsa, gastrik lavaj ve aktif kömür düşünülebilinir.

Piretrinler için akılda kalıcı ipuçları

Güçlü lipofilik

Ham piretrum bir dermal ve solunum alerjenidir.

GİS yolu ve solunum yolu ile kolayca emilir

Nispeten düşük memeli toksisitesine sahip

Semptom ve belirtiler: alerjik reaksiyonlar, kontakt dermatit, rinit, nadir olarak astım atağı

Tedavi: antihistaminikler, anafilaksi için gerekirse epinefrin, kontakt dermatit için topikal kortikosteroid, gözlere temasta yıkama, oral alımda gastrik lavaj veya aktif kömür düşünülebilinir.

Kaynaklar

1.Özcan N, İkincioğulları, D. Ulusal Zehir Danışma Merkezi 2008 yılı çalışma raporu özeti. Turk Hij Den Biyol Derg, 2009; 66.

2.Adams RD, Lupton D, Good AM, Bateman DN. UK childhood exposures to pesticides 2004-2007: a TOXBASE toxicovigilance study. Arch Dis Child, 2009; 94: 417-20.

3.Proudfoot AT. Poisoning due to pyrethrins. Toxicol Rev. 2005;24(2):107-13.

4.Özkaya G, Çeliker A, Giray BK. Evaluation of insecticide poisoning and the cases in Turkey. Turk Hij Den Biyol Derg: 2013; 70(2): 75 – 102.

5.Gunning K, Pippitt K, Kiraly B, Sayler M. Pediculosis and scabies: treatment update. Am Fam Physician. 2012 Sep 15;86(6):535-41.

6.Rehman H, Aziz AT, Saggu S, Abbas ZK, Mohan A,  Ansari AA. Systematic review on pyrethroid toxicity with special reference to deltamethrin. Journal of Entomology and Zoology Studies 2014; 2 (5): 01-06.

7.Edited by J. Routt Reigart, James R. Roberts. Chapter 4 pyrethrins pyrethroids. Recognition and management of pesticide poisonings. 6th Edition (2013). (www.npic.orst.edu/RMPP/rmpp_ch4.pdf)

8.Osimitz TG, Sommers N, Kingston R. Human exposure to insecticide products containing pyrethrins and piperonyl butoxide (2001-2003). Food Chem Toxicol. 2009;47(7):1406-15.