İlaç etkileşimleri her hekimin korkulu rüyası. “Hasta hangi ilaçları kullanıyor? Kullandığı ilaçlar bu yazdığım ilaç ile etkileşime girer mi? Bunun sonucunda hasta düşük ya da yüksek doza maruz kalır mı?” gibi sorularla kafamızı yorup duruyoruz. Bu istemediğimiz etkileşimler ise bazen de işimize yarıyor. İntoksikasyon durumlarında toksik maddeye maruziyeti azaltmak ya da eliminasyonu arttırmak için farklı ilaçlar kullanılıyor. Bu yazımızda Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics dergisinde 2018 yılı içerisinde yayınlanan ve karbapenem grubu antibiyotiklerin valproik asitle (VPA) etkileşiminden faydalanılan bir VPA toksikasyonundan bahsedeceğiz [1].

Valproik Asit

Valproik asit toksikasyonları sık görülen toksikoloji acillerindendir. ABD’de ortalama olarak yılda 3000 vaka bildirilmektedir [2]. VPA toksikasyonları sıklıkla ölümcül olmamakla birlikte; ensefalopati, solunum depresyonu, hepatotoksisite ve hiperamonyemiye sebep olabilir. Yüksek dozda alımlarda kardiyopulmoner arrest görülebilir. Hava yolunun korunması ve destekleyici tedavi bu tür toksik vakalarda tedavinin temel kısmını oluşturmaktadır. Eğer ilaç alımından sonra ilk bir saat içinde hastaneye başvuruldu ise gastrik dekontaminasyon ve/veya aktif kömür tedavisi denenmektedir. VPA metabolizması sırasında karnitin depoları hızlıca tükendiği için intoksikasyon tablosunda gelişen hiperamonyemiyi düzeltmek amaçlı levokarnitin kullanılabilmekte ise de, hala bu konuda kesin öneri bulunmamaktadır [3]. Ağır VPA intoksikasyon vakalarında ise hemodiyaliz düşünülmelidir.

VPA için spesifik antidot bulunmamaktadır. Fakat karbapenem grubu antibiyotikler ile VPA arasındaki etkileşim epileptik nöbet öyküsü olmayan ağır VPA zehirlenmelerinde kullanılabilmektedir. VPA ile karbapenem grubu antibiyotikler arasındaki etkileşimin mekanizması net olarak bilinmemekle birlikte, VPA’nın emilimi, dağılımı ve metabolizmasıyla ilgili olduğu düşünülmektedir [4]. Karbapenemlerin sebep olduğu beta glukuronidaz inhibisyonu ile VPA’nın aktif formuna geçişinin önlendiği, VPA’nın eritrositlerin içine dağılımını arttırarak serum konsantrasyonunu düşürdüğü ve hepatik glukuronidasyonu da arttırarak VPA-glucuronide formasyonunda eliminasyonunu da arttırdığı düşünülmektedir [5]. Bu ilaç etkileşimi sonucu VPA seviyesinin hızlıca düşmesiyle birlikte epilepsisi olan hastalarda epileptik nöbetin tetiklenebildiği gösterilmiştir. Bu yüzden epilepsisi olan hastalarda bu etkileşimden yararlanılması uygun görülmemektedir.

Bir Vaka…

Bilinen bipolar bozukluk tanılı 45 yaşındaki bir erkek hasta tahmini olarak 10 gram uzun salınımlı VPA alımı sonucu evde yanıtsız olarak bulunmuş, ilacın ne zaman alındığı belirsizmiş. Acil sağlık ekibi tarafından intramuskuler naloksan denenmiş ve yanıt alınamaması üzerine hasta entübe edilerek hastaneye nakledilmiş. Hastanede bakılan VPA düzeyi 396,2 mcg/mL (normal 50-100 mcg/mL) saptanmış. Beş buçuk saat sonra kontrol edilen düzey ise 415 mcg/mL saptanmış. Serum amonyak seviyesi 24 mcgmol/L (normal 18-72 mcgmol/L saptanmış. Hastaya nazogastrik tüp aracılığı ile aktif kömür verilerek tek doz intravenöz (iv) levocarnitin verilmiş. Hastada olası aspirasyon pnömonisi açısından da sefepim ve metronidazol tedavisi başlanmış. Daha sonrasında hem VPA toksisitesi için hem de aspirasyon pnömonisi için ortak bir tedavi olması amacıyla kısa süreli meropenem tedavisi verilmesi kararlaştırılmış. Bu süreç içerisinde ilk doz meropenem sonrası 14. saatte VPA düzeyi 36,5 mcg/mL’ye düşerken, amonyak seviyesi ise 115 mcgmol/L’ye çıkmış. Amonyak seviyesinin artmasına rağmen hastanın bilinci düzelmiş ve emirleri takip edebilir hale gelmiş. Hasta 26 saat sonrasında ekstübe edilmiş. Hasta toplamda 8 doz olmak üzere meropenem tedavisi almış. (her 6 saatte bir 500 mg). Hasta yatışının 5. gününde psikiyatri servisine devredilmiş.

Bu hastanın tıbbi kayıtları incelendiğinde daha önce de VPA toksikasyonu yaşadığı gözlenmiş. O zamanki toksikasyon sırasında karbapenem grubu antibiyotik kullanılmadığı için VPA’nın atılımı açısından karşılaştırma yapma şansları olmuş. Hastanın ilk zehirlenmesine bakıldığında alınan VPA dozu bilinmemekteymiş. Başlangıçta bakılan VPA düzeyi 377,1 mcg/mL saptanmış. Serum amonyak düzeyi değerlendirilmemiş. Hastanın bilinci bulanıkmış ama basit komutları yerine getirebilmekteymiş. Hasta sadece iv sıvılarla tedavi edilmiş. Hastanın 40 saat sonunda VPA seviyesi 17,7 mcg/mL’ye düşmüş. VPA seviyesi terapotik aralığa düşmesine rağmen hastanın bilinci 24 saat daha bozuk seyretmiş. Hasta yatışının 3. gününde psikiyatri kontrolü ile taburcu edilmiş. Bu iki başvuruya bakacak olursak; meropenem verilen ve verilmeyen durumda, VPA’nın ortalama yarı ömürleri sırasıyla 4 ve 9.06 saat olarak saptanmış. Bu meropenem kullanımının VPA yarı ömründe %56’lık bir düşüş saptandığını düşündürtmektedir. Ayrıca meropenem tedavisinden sonra hastanın nörolojik durumu hızlıca toparlamıştır.

Ağır VPA toksikasyon vakaları için karbapenem grubu antibiyotiklerin kullanımının rutin VPA toksikasyon tedavisine ek olarak hem ucuz hem de etkili bir tedavi olabileceğinden bahsedilmiş. Örneğin hemodiyalizin hem invaziv girişim gerektiren hem de deneyimli personel ve ekipmana gereksinim duyulan, aynı zamanda pahalı bir modalite olduğundan bahsedilmiş, bundan önce karbapenem grubu antibiyotiklerin kullanılabileceği önerilmiştir. İlacın hızlı etki etmesinin ve VPA seviyesini kısa sürede düşürmesinin ise antibiyotiğin düşük dozlarda kullanılabilmesine olanak sağladığı, böylece ilaca dirençli mikroorganizmaların artması konusunda belirgin etkilerinin olmayacağı ön görülmüş.

VPA’nın beklenen yarı ömrü 9-16 saattir, fakat toksikasyon zeminine bakıldığında atılım mekanizmalarının doyması sonucu normalde VPA’nın eliminasyonunda beklenen birinci dereceden kinetiğin, sıfırıncı dereceden kinetiğe dönüşmesi ile bu yarı ömür 30 saate kadar uzayabilmektedir [6]. Buna bağlı olarak da VPA’ya bağlı semptom ve bulguların süresi de uzamaktadır. Bu tür hasta grubunda karbapenem grubunun faydası daha fazla öne çıkmakta ve olası ilaca karşı direnç mekanizmasına fayda/zarar yönünden daha ağır basacağı vurgulanmıştır.

Çalışmanın kısıtlılığı olarak ilk toksikasyon durumundaki verilerin eksik olması ve hastanın özellikle bilinç durumu olmak üzere genel durumunun VPA kan düzeyi ile korele olmamasından bahsedilmiş. Ayrıca VPA düzeylerinin sık kontrol edilmesine rağmen VPA düzeyinin maksimum değere ne zaman ulaştığının bilinememesinden bahsedilmiştir.

Sonuç Olarak…

VPA’nın toksik alımlarında hastanın bilinen epilepsi öyküsü yok ise karbapenemin birkaç doz uygulanmasının etkili olabileceği vurgulanmıştır. VPA’nın yarı ömrünün azalması ve nörolojik durumda hızlı düzelme ile hastanede kalış süresinin kısalabileceği ön görülmektedir. İlacın bu endikasyonla kullanımının güvenliği ve efikasitesinin belirlenebilmesi için iyi dizayn edilmiş, geniş ölçekli çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Kaynaklar

1.         Khobrani, M., et al., Intentional use of carbapenem antibiotics for valproic acid toxicity: A case report. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2018.

2.         Mowry, J.B., et al., 2014 annual report of the american association of poison control centers’ national poison data system (NPDS): 32nd annual report. Clinical toxicology, 2015. 53(10): p. 962-1147.

3.         Mock, C.M. and K.H. Schwetschenau, Levocarnitine for valproic-acid-induced hyperammonemic encephalopathy. American Journal of Health-System Pharmacy, 2012. 69(1): p. 35-39.

4.         Mori, H., K. Takahashi, and T. Mizutani, Interaction between valproic acid and carbapenem antibiotics. Drug metabolism reviews, 2007. 39(4): p. 647-657.

5.         Omoda, K., et al., Increased erythrocyte distribution of valproic acid in pharmacokinetic interaction with carbapenem antibiotics in rat and human. Journal of pharmaceutical sciences, 2005. 94(8): p. 1685-1693.

6.         Wilimowska, J., E. Florek, and W. Piekoszewski, Disposition of valproic acid in self‐poisoned adults. Basic & clinical pharmacology & toxicology, 2006. 99(1): p. 22-26.

Genel :

• Esas olarak parsiyel ve generalize nöbet tedavisi.
• Diğer kullanım alanları : bipolar bozukluk, migren profilaksisi.
• Molekül ağırlığı 144 Da.
• Terapötik dozda plazma pik süresi 1-4 saat (doz aşımında 7 saate kadar çıkabilir)
• Dağılım hacmi 0.1 – 0.5 L/kg
• Terapötik konsantrasyonda (<100 mg/L) proteine %94 oranında bağlanırken, 1000 mg/L üzerindeki konsantrasyonlarda %15’e kadar düşer.
• Metabolizma : birincil olarak glukronik konjugasyon. Daha az oranda mitokondriyal b-oksidasyon ve sitozolik w-oksidasyon. < %3’ü değişmeden idrar ile atılır.
• sitozolik w-oksidasyon sonucu -> 4-en valproat toksik metabolit
• VPA endojen klirensi 5-10 ml/dk ve eliminasyon yarı ömrü terapötik konsantrasyonlarda 12 saat iken, doz aşımında 30 saate kadar çıkabilir.

Klinik :

• Terapötik düzey : 50-100 mg/L (350-700 mmol/L)
• Düzey > 450 mg/L (3125 mmol/L) -> orta veya majör istenmeyen yan etki ve > 48 saat hastane yatış süresi
• Düzey >850 mg/L (5900 mmol/L) -> koma ve metabolik asidoz
• Hafif toksisite dozu : > 200 mg/kg -> ataksi, sedasyon, letarji
• Ciddi toksisite dozu : > 400 mg/kg -> koma, solunum depresyonu, serebral ödem, hemodinamik instabilite, şok.
• Ciddi zehirlenmede laboratuvar : hipernatremi, hipokalsemi, trombositopeni, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu (metabolik asidoz, hiperlaktatemi), hiperamonemi (serebral ödem gelişiminden sorumlu tutulur)

Yönetim :

• Havayolunun güvence altına alınması, kardiyovasküler stabilizasyon
• Erken başvuruda tek doz aktif kömür ile gastrointestinal dekontaminasyondan faydalı olabilir.
• MDAC önerilmez.
• Antidot : L-karnitin (kullanımını destekleyen kanıt kısıtlı)

Akut VPA toksisitesi – VPA’in indüklediği hiperamonemik ensefalopati farkı: Klinik hafif VPA toksisitesine benzemekle birlikte, amonyak düzeyi yüksekken, VPA düzeyi normal sınırlarda.

ECTR önerileri: Nöbet ve refrakter hipotansiyon varlığında,

> 1g/kg alımlarda,

hızlı klinik bozulma,

hemodinamik instabilite,

hepatik fonksiyon bozukluğu,

serebral ödem ve

850 mg/L (5450 mmol/L) serum VPA düzeyi.

Literatür tarama :

• Medline, Embase, Cochrane systematic Reviews ve Cochrane Central (12 Temmuz 2012).
• Veritabanlarında valpro* ya ek olarak; diyaliz veya hemodiyaliz veya hemoperfüzyon veya plazmaferez veya plazma değişimi, değişim transfüzyon veya hemofiltrasyon veya hemodiyafiltrasyon veya ekstrakorporeal tedavi veta CRRT tarandı.
• EAPCCT ve NACCT yıllık toplantı tutanakları manuel olarak tarandı (2002-2014).
• Google scholar ve erişilen makalelerin kaynakçaları tarandı.
• Literatür tarama 15 Kasım 2014’te güncellendi.

Sonuç : 

79 çalışma dahil edildi : 1 gözlemsel çalışma, 1 toplam sonuçlarla birlikte kontrolsüz kohort, 70 vaka bildirimi veya vaka serisi, 7 farmakokinetik çalışma.

Öneriler :

1- Genel :

Ciddi VPA zehirlenmesinde ECTR önerilir (1D).

Gerekçe : Çalışmalar yetersiz olsa da, ECTR kullanımının VPA’nın eliminasyonunu hızlandıracağı ve kliniği iyileştireceği; ve böylelikle hastanın komada kaldığı süreyi, mekanik ventilasyon ihtiyacını, yoğun bakımda yatış süresini azaltacağı ve serebral ödem gelişmesini önleyeceği gerekçesiyle katılımcılar tarafından risk/fayda dengesi gözetilerek ciddi VPA zehirlenmesinde ECTR önerilmektedir.

2- ECTR endikasyonları :

VPA zehirlenmesinde aşağıdakilerden herhangi biri var ise ECTR önerilmektedir:

          Serum VPA düzeyi > 1300 mg/L (9000mmol/L) (1D)

          VPA toksisitesiyle ilişkilendirilen serebral ödem (1D) veya şok (1D)

VPA zehirlenmesinde aşağıdakilerden herhangi biri var ise ECTR tavsiye edilir:

          Serum VPA düzeyi > 900 mg/L (6250 mmol/L) (2D)

          Mekanik ventilasyon gerektiren koma veya solunum depresyonu (2D)

          Akut hiperamonemi (2D)

          pH < 7.10 (2D)

3- ECTR’nin kesilmesi :

Klinik düzelme belirginleşene kadar (1D) VEYA serum VPA konsantrasyonu 50-100 mg/L (350-700 mmol/L) düzeyine gelene dek (2D) devam ettirilmelidir.

4- ECTR seçimi :

IHD VPA zehirlenmesinde tercih edilen ECTR yöntemidir (1D).

Hemodiyaliz yok ise, hem aralıklı hemoperfüzyon (1D) hem de CRRT (2D) kabul gören alternatiflerdir.

Hemodiyaliz VPA’yı daha hızlı uzaklaştırır, asidozu düzeltir ve amonyağı vücuttan atar.

Hemoperfüzyon daha pahalı, reçine ve kömür kartuş doygunluğuna bağımlı, komplikasyon oranı daha yüksek ve hipokalsemi ve trombositopeni riski mevcut.

Kaynak :

1. Ghannoum, M., Laliberté, M., Nolin, T. D., MacTier, R., Lavergne, V., Hoffman, R. S., et al. (2015). Extracorporeal treatment for valproic acid poisoning: Systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology, 53(5), 454–465. http://doi.org/10.3109/15563650.2015.1035441