Kore’ de Han ve arkadaşları tarafından yapılan ve size okumanızı önerdiğim yeni bir çalışma mevcut. Kore Üniversitesi tarafından modere edilen, Critical Care dergisinde 2021 yılında yayınlanan  çalışmada “Korea Center for Disease Control and Prevention (KCDC)” veri tabanında 2011-2018 arasında toplanan zehirlenme hastaları incelenmiştir. Hastaların yaş, cinsiyet, acile başvuru zamanı, maruziyet süresi, zehirlenmedeki hastanın maksadı, alım yolu, maddenin tipi, vital bulgular, mental durum, acilde veya yatış sırasındaki mortaliteler analiz edilmiştir. PMS geliştirmek için seçilen 42.568 kişiden oluşan çalışma populasyonu iki gruba bölünmüş; birinci grup hastane içi mortalite öngörme için derivasyon grubu ve diğer grup ise prediksiyon modeli için eksternal validasyon grubu. Hasta seçimini gösteren bir akış şeması Şekil-1’de mevcuttur.

Hasta Seçimi. KCDC: Korea Center for Disease Control and Prevention

Primer sonlanım olarak hastane içi mortalite kabul edilmiş. Toplam 1044 mortalite görülmüş. Analizde zehirlenmenin karakteristik özellikleri olan  hastanın alım nedenleri; istemeden alım, maksatlı alım veya bilinmeyen olarak üçe bölünmüş. Alım yolları; dermal, oküler, oral, inhalasyon olarak sınıflandırılmış. Toplamda 44 çeşit toksik madde sekiz ayrı kategoride sınıflandırılmış. Maddeler mortalite indeksine (MI) göre aynı sınıflara konulmuş. MI değeri, toksine bağlı ölüm sayısı toplam toksine maruziyet vakasına bölümüne göre hesaplanmış. Örneğin, MI değerlerine göre en az toksik olan A kategorisinde  MI değeri % 0,5’ten az olan toksinler yer alırken, en toksik  olan parakuat %52,5 ile F kategorisinde yer almış. A’dan H’ye kadar olan bu kategori listesinde H grubunda doğal toksik ajanlar var ve bu grupta MI %1 değerinin altında.

Toksik ajanların mortalite indekslerine göre dağılımı Tablo 1’de mevcuttur.

Tablo 1 Derivasyon grubunda madde sınıfına ve ölüm indeksine göre maruz kalınan maddeler kategorilendirilişi

Hastaların demografik özellikleri, zehirlenme ile ilişkili özellikler, toksik maddenin kategorisi, vital bulgular, AVPU’ ya göre, mental duruma göre puanlamalar yapılmış. Bu yeni geliştirilmiş Zehirlenme Mortalite skoruna göre hazırlanmış tablo şöyle;

Yukarıdaki tablo ve skorlar belirlenirken önce hastane içinde mortalitesi olan ve sağ kalan gruplar grupların karakteristiklerine bakılmış. Hastane içinde mortalitesi yüksek olanların yaşlı, erkek, maksatlı alımı olan, oral alan, düşük kan basıncı, yüksek kalp hızı, yüksek solunum sayısı olan ve mental durumu bozuk olan hastalar olduğu gözlenmiş. Madde alımı ile hastaneye geliş arasında geçen sürenin sağ kalıma etkisi olmamış (p = 0,057).  Tablodaki 10 prediktör üzerinden sağ kalan ve kalmayanlar kıyaslanmış. Önce multivariable lojistik regresyon modelinde regresyon katsayısı B hesaplanmış. B sabiti multivariable modelde 0,124 olarak hesaplandıktan sonra her prediktörün puan karşılığı gösterilmiş. Bu skorlama tablodaki her parametre karşılığındaki puanın toplamından oluşmakta. Yani minimum puan 0 iken maksimum puan 137 olabilmekte. Derivasyon ve validasyon gruplarında gerçek aralıklar ise 0-117 ve 8-115 olarak hesaplanmış.

PMS sınıflamasındaki risk sınıfları;

1. 1. Çok düşük mortalite riski olanlar         0-27 puan,
   2. Düşük mortalite riski olanlar                 28-40 puan,
   3. Orta mortalite riski olanlar                    41- 55 puan,
   4. Yüksek mortalite riski olanlar               56 puan ve yukarısı.

PMS sınıflamasındaki risk gruplarına göre derivasyon ve validasyon hasta gruplarında sırasıyla gözlenen mortaliteler;

1. 1. Çok düşük mortalite riski olanlarda    %0.04 ve %0
   2. Düşük mortalite riski olanlarda           %0.31 ve %0.28
   3. Orta mortalite riski olanlarda               % 2.53 ve % 1.82
   4. Yüksek mortalite riski olanlarda          %24.10 ve % 18.61

Kabaca söyleyecek olursak hastaların PMS skorları 41 puan üzerine çıktığında mortalite riski klinik olarak anlamlı ve tehditkar düzeye çıkmaktadır.

Zehirlenme hastalarında sonlanımı öngördüren skorlamalar hakkında çalışmalar çok azdır. Yapılan çalışmalar genelde yoğun bakımda yatan hastaların takipleri sırasında kullanılan skorlamalardan oluşmaktalar. Bu yeni PMS skorlaması ise acil servise zehirlenme nedeniyle gelen hastaların başvuru sırasındaki parametreleri ile hesaplanan bir skorlama sistemidir. APACHE-II, APACHE-IV, SAPS-II skorları ile yapılan çalışmalar literatürde mevcuttur. Özellikle APACHE-II hastalar yoğun bakımda yatarken erken dönemde mortaliteyi öngördürmek için faydalıdır. Ancak bu skorlamadaki mortalite ölüm nedeni zehirin kendi natürü ile ilgili faktörler olup olmadığını ayırt edememektedir. Oysa ki bu yeni PMS  zehirlenmenin ölüme neden olan iki ana katkısını göz önüne almaktadır. Bu iki özellik; zehire has özellikler ile hastanın akut dönemdeki fizyolojik durumudur.

Bu skorlama geliştirilirken kullanılan multivariable lojistik regresyon modeli pek çok prognoz belirleme skorlama sisteminin geliştirilmesinde ve çalışmalarda katkısı olduğunu söylemeliyiz. Derivasyon ve validasyon gruplarında uyumlu olacak şekilde risk skoru ile ölüm olasılığı arasında direkt orantı saptanmıştır. PMS kullanılmasının düşük riskli hastaların hastaneye yatmasını engellemesini, acillerin iş yükünü azaltmasını bekleyebiliriz. Öte yandan yüksek risk skoru olan hastaların ise hızlıca daha üst merkezlere yönlendirilmesi sağlanabilir.  Ülkemizden uzak bir coğrafyada yapılan bu çalışmanın uygulanabilir olup olmadığını ise zaman gösterecek.

Kaynaklar

1. Persson H, Sjöberg G, Haines J, Pronczuk de Garbino J. Poisoning Severity Score: Grading of acute poisoning. J Toxicology – Clinical Toxicology (1998) 36:205-13.
2. Han et al, Development and validation of new poisoning mortality score system for patients with acute poisoning at the emergency department. Critical Care. 2021; 25:29
3. Lionte C, Sorodoc V, Jaba E, Botezat A. Development and validation of a risk-prediction nomogram for in-hospital mortality in adults poisoned with drugs and nonpharmaceutical agents: an observational study. Medicine. 2017;96(12):e6404.

4. Cheung R, Hoffman RS, Vlahov D, Manini AF. Prognostic utility of initial lactate in patients with acute drug overdose: a validation cohort. Ann Emerg Med. 2018;72(1):16–23.

Reçetesiz satılan ilaçlar içerisinde, salisilatlar, önemli bir orana sahiptir. Orta ve hafif şiddetli ağrılarda analjezik olarak kullanılmalarının yanı sıra antipiretik, antienflamatuar ve antitrombosit etkilerinden de faydalanılmaktadır. Salisilatlar; reçetesiz satılır ve neredeyse her evde bulunur. Bu anlamda sıradan ilaçlar gibi düşünülse de; akut koroner sendrom ve koroner arter hastalık tedavisinde, santral sinir sistemine ait iskemik patolojilerin önlenmesinde en çok kullanılan ilaç grubudur. Kronik enflamatuar hastalıkların tedavisinde protokol ilaçlardır. Son dönemde popüler olan alternatif tıp yöntemlerinden, herbal tedavilerinin içerisinde de asetil salisilik asite rastlandığı, literatürde sıkça belirtilmiştir. Ve maalesef bu herbal tedavilerde asetil salisilik asit içeriği standardize edilememektedir.

Asetil salisilik asit moleküler olarak, renksiz kristalize toz halinde bulunur ve suda tamamen eriyebilir. Salisilat içeren ilaçlar, piyasada; tablet, kapsül veya sıvı formlarda bulunabildiği gibi, topikal olarak kullanılan krem veya merhem formlarında da bulunmaktadır. Sıklıkla toksisite sebebi, salisilatın kazara veya kasten aşırı dozda alınmasıdır. İlaç kutularında emniyetli kapakların kullanılması ile birlikte, çocukluk çağında salisilat toksisitesi belirgin olarak azalmıştır.

Farmakolojik Özellikler

Salisilat emilimi alınan preparata göre erken, geç veya düzensiz olabilir. Yüksek miktarda salisilat alımı sonrasında, gastrik pH değişir. Bunu takiben gastrik boşalma yavaşlar ve salisilatın absorpsiyonu gecikir. Bu durum salisilatın asidik formu ile ilişkilidir ve ilaca spesifik bir özelliktir. Pik serum düzeyine ulaşması 18-24 saat sürse de; toksik etkileri ilk 6 saatte görmeye başlıyoruz. Metil salisilatın sıvı formları ise pik düzeye daha kısa sürede ulaşır. Uzun etkili tabletlerde ise bu süre 10-60 saate kadar uzayabilir.

Toksisite şiddeti, hücre içi salisilat konsantrasyonu ile ilişkilidir. Salisilatların çok az miktarı proteinlere bağlanır, %90’ı serbest moleküller halindedir. Fizyolojik pH düştüğünde salisilat non-iyonize hale döner. Non-iyonize salisilat molekülleri tüm hücre membranlarından ve kan beyin barierinden kolaylıkla geçebilir. Salisilatların yaygın sistemik etkilerinin temelinde bu özellikleri yatar ve nörotoksik etkilerini bu sayede oluşturur.

Şekil: Aspirin 2-(asetiloksi) benzoik asit

Salisilatlar sitrik asit siklusunu ve oksidatif fosforilasyonu inhibe ederler. Fosforik asit ve sülfürik asid birikir. Bu durum böbrek yetmezliği ile sonuçlanır. İntoksikasyonla birlikte, yağ asit metabolizması artar ve keton cisimleri oluşur. Tüm bunlar; intoksikasyona sekonder artmış anyon açıklı metabolik asidoza yol açarlar.

Akut Salisilat Zehirlenmesinde Biyokimyasal Değişiklikler

Akut zehirlenmelerde en sık karşılaşılan klinik bulgular; bulantı ve kusmadır. Bulantı ve kusma; gastrik irritasyon yanında santral sinir sisteminde “kemoreseptör trigger zone” uyarılması ile gelişir. Şiddetli kusma; hipovolemiye, azalmış renal perfüzyona, oligüriye, anüriye ve elektrolit imbalansına yol açabilir. Bu bozulma, tamponlama mekanizmalarında aksama ile birlikte salisilat eliminasyonunu azaltarak, toksisitenin daha da derinleşmesine neden olmaktadır.

Salisilat zehirlenmelerinde; santral sinir sisteminde direkt etkiyle solunum hızlanmaktadır. Zehirlenmenin ileri evrelerinde ise solunum merkezi baskılanmaktadır. Solunum hızının artması; metabolizmayı artırarak, O₂ kullanımını ve CO₂ oluşumunu arttırmaktadır. Santral ve periferik glikoliz, glikojenoliz ve glikojenez dengesinin etkilenmesi sonucunda glukojen depoları boşalır. Salisilat intoksikasyonunda kan şekeri normal de olsa; nöronlarda ve glial hücrelerde “Glukoz uptake”’i bozulmaktadır.  Tipik olarak “respiratuar alkaloz” gelişir. Respiratuar alkaloz; hem metabolik değişikliklere, hem de solunum merkezindeki direkt etkilere bağlı olarak gelişir. Bu durum oluşması beklenen metabolik asidozu dengeler ancak ventilatuar kompansasyon CO₂ miktarını dengeleyemezse “metabolik asidoz” tablosu görülür. Alkaloz döneminde böbreklerden HCO₃¯ ve K⁺ atılımı başlar, respiratuar tamponlama durunca metabolik asidoz derinleşir. Ancak böbrek kompansasyonu geç reaksiyon verdiğinden asidozu dengelemeye yeterli HCO3¯ kalmayabilir ve klinik ağırlaşır.

Hücresel Krebs siklus enzimlerini inhibe olması sonucunda;

1. Katabolizma ile birlikte CO₂,
2. Vücut ısısı,
3. Glikoliz nedeniyle periferik glukoz ihtiyacı,
4. Yıkım nedeniyle laktat, piruvat ve keton cisimleri artmaktadırlar.

Sonuç olarak respiratuar alkaloz ile başlayan “mikst geniş anyon açıklı metabolik asidoz” ortaya çıkar.

Şekil: Salisilat; mitokondriyal depolarizasyona sebep olur ve böylece mitokondriyal Ca²⁺ alımını engellenmesine sebep olur.

Akut Salisilat Zehirlenmesinde Klinik Bulgular 

Akut zehirlenmede kliniğinde; alınan salisilat miktarı, alımın üzerinden geçen süre ve hastanın yaşı etkilidir.  Klinikte daha çok “geleneksel” olarak alınan doza göre şöyle bir derecelendirme yapılmakta idi;

1. Hafif intoksikasyonlar; alınan miktar 150 mg/dl altındadır. Klinikte bulantı, kusma, gastrointestinal irritasyon bulguları vardır.
2. Orta intoksikasyonlar; alınan miktar 150-300 mg/dl arasındadır. Klinikte kusma, hiperpne, diaforez, tinnitus ve asit-baz dengesizliği tespit edilir.
3. Ağır intoksikasyonlar; alınan miktar 300- 500 mg/dl arasındadır. Klinikte şok tablosu gözlenir.
4. Letal intoksikasyonlar; alınan miktar 500 mg/dl üzerindedir. Koma ve ölüm tablosu beklenir.

Bu sınıflama, güncel uygulamada geri planda kalmıştır. Çünkü kan düzeyinin klinikle direkt ilişkili olduğu gösterilememiştir. Hastalarda yukarıda anlatılan fizyolojik bilgiler ışında klinikte en önemli parametre hastanın oluşan metabolik dengesizliği  “tamponlama” kapasitesidir.

Günümüzde kullanılan klinik sınıflama asit baz dengesi ve elektrolit imbalansı üzerinden açıklanır.

1. Faz 1. Direkt Santral Sinir Sistemi etkisiyle hiperventilasyon fazıdır.  Respiratuar alkaloz ve kompansatuar alkalüri mevcut. İdrarda K⁺ ve HCO₃^– atılır. Yaklaşık 12 saat sürer.
2. Faz 2. Respiratuar alkaloz devam etmektedir. K+ kaybı devam etmektedir. İdrarda paradoksik asidüri saptanır. Bu faz alımdan birkaç saat sonra başlar ve 12-24 saat sürebilir.
3. Faz 3. Dehidrasyon, hipokalemi, progresif metabolik asidoz fazıdır. Alımdan sonra çocuklarda 4-6 saat sonra, adolesan ve erişkinlerde ise 24 saat sonra başlar.

Bulantı, kusma, tinnitus, diaforez her fazla mevcut olabilir. Toksisite derinleşip metabolik tablo bozuldukça; ajitasyon, delirium, konvulziyonlar, letarji ve stupor gözlenir. Hipertermi ciddi toksisite bulgusudur.

Pediatrik Yaş Grubunda Salisilat İntoksikasyonun Özellikleri  

Çocukların klinik seyri erişkinlerinkinden farklıdır. Çocuklarda akut zehirlenmeleri daha iyi tolere edilir. Pediatrik grupta asit-baz durumu hastanın yaşına bağlı olarak değişiklik gösterir. Sıklıkla; 4 yaş ve üzerindeki astalard metabolik asidoz, 4 yaş altındakilerde ise daha çok respiratuar alkaloz ve artmış anyon açıklı asidoz beklenir. Kronik salisilat intoksikasyonları ise, çocuklarda daha ciddi ve fatal seyreder. Çocuklarda görülen; hiperventilasyon, hipovolemi, asidoz, hipokalemi ve santral sinir sistemi bulguları, kliniğin infeksiyöz etyolojilerle karıştırılmasına neden olabilir. Küçük çocuklarda ateş yüksekliği görülebilir ve kötü prognozu göstergesidir. Yine bu yaş grubunda, Reye sendromu; salisilat toksisitesine bağlı oluşur.

Erişkin Yaş Grubunda Salisilat İntoksikasyonun Özellikleri 

Erişkin hastaların maruz kaldığı miktarın tespiti, herzaman hastanın kliniği ile alakalı bilgi sağlamayabilir. Bulantı, kusma, tinnitus, terleme, hiperventilasyon sık görülen bulgular arasındadır. Çoğu hastada mikst tipte asit-baz dengesizliği yani respiratuar alkaloz ve metabolik asidoz vardır. Birlikte sedatif hipnotik bir ilaç alınmışsa, hiperpne baskılanacağı için respiratuar asidoz oluşur. Hastaların yaklaşık yarısında normal anyon açığı saptanır. Salisilat zehirlenmesine bağlı nadir vakalarda nonkardiak pulmoner ödem ve nefropati görülebilir. Erişkin dönemde; rabdomiyoliz ve gastrik perforasyon daha sık görülen komplikasyonlardır.

Kronik salisilat zehirlenmesi, erişkinlerde; çocuklara kıyasla, daha sık görülür.  Nörolojik bulgular ön plandadır. Kronik zehirlenmelerde; tremor, papil ödem, ajitasyon, tuhaf davranışlar, paranoya, hafıza bozuklukları, konfüzyon ve stupor gibi nörotoksisite bulguları saptanır.

Done Nomogramı Kullanımı

Salisilat intoksikasyonda hızlı tanı ve müdahale için kullanılırdı. Klinik bulgular, nomogram göstergelerinden önceliklidir. Genellikle yanlış kullanılır olduğu için günümüzde Dome nomogramı kullanılmıyor.

Konvansiyonel Tedavi

Salisilat zehirlenmesinin pesifik antidotu yoktur. Tedavide amaç primer stabilizasyon, volüm replasmanı, metabolik düzeltme, uygun vakalarda dekontaminasyon ve salisilatın vücuttan atılmasıdır. İlk adım; klinik olarak belirgin salisilat toksisite varlığını ortaya koymaktır. Bunu; sık aralıklarla muayene yaparak ve seri serum salisilat düzeyi ölçerek yapabiliriz. Aktif kömür; 1-2 g/kg, tek doz olarak önerilir. Literatürde, tekrarlayan dozların etkinliğini gösteren çalışma yoktur. Aktif kömür, ilaç alımını takiben ilk 4 saat içinde verilebilir. Ayrıca, laksatif olarak polietilen glikol verilen vakalar da literatürde mevcuttur.

Salisilatın idrarla eliminasyonu, idrar akımıyla ilişkili olsa da, idrar pH’sı ile doğru orantılıdır. İdrar yoluyla salisilat atılımını sağlamak için hedef olarak idrarda pH > 7.5 olacak şekilde alkalinizasyon sağlanmalıdır. Serumda K⁺ düzeyinin normal veya > 4.5 mEq/L olması şartıyla, hastaya sodyum bikarbonat infuzyonu yapılması idrar alkalinizasyon tedavisinin temelini oluşturur. Eğer K⁺ düzeyi <4.5 mEq/L altında ise idrarda bikarbonat iyonlarını takiben K⁺ iyonları yerine H⁺ atılır. O zaman idrar hedeflenenin tam tersine daha asidik olur ve salisilatlar için iyon tuzağı tedavisi yapılamaz.

Ekstrakorporal Tedaviler 

Ekstrakorporal tedaviler (EKT), alkali diüreze ve destek tedaviye rağmen; böbrek yetmezliği, ağır asit–baz dengesizliği, elektrolit imbalansı, bilinç değişiklikleri ve ARDS gelişmiş olan hastalarda önerilmektedir.

EXTRIP Önerileri:

1. Salisilatlar diyalize edilebilen moleküllerdir (Kanıt B)
2. Ciddi salisilat zehirlenmelerinde EKT uygulanabilir (1D)
   1. Mental durum değişikliği (1D)
   2. ARDS (1D)
   3. Standart tedaviye dirençli olanlar (1D)
3.  Bulgulara bakmaksınızın yüksek salisilat konsantrasyonu olanlar;
   1. Böbrek fonksiyonu normal olanlarda
      1. >7.2 mmol/L (100 mg/dL) için kanıt düzey (1D);
      2. >6.5 mmol/L (90 mg/dL) için kanıt düzeyi (2D)
   2. Böbrek yetmezliği olanlarda
      1. >6.5 mmol/L (90 mg/dL) için kanıt düzeyi (1D);
      2. >5.8 mmol/L  (80 mg/dL) için kanıt düzeyi (2D).
4. Ciddi asidemisi olanlar pH ≤ 7.20 (2D)
5. Önerilen EKT yöntemi intermittan hemodiyaliz (1D)
6. Hemoperfüzyon (1D) ve renal replasman tedavileri (3D) uygulanabilir.
7. Yenidoğan grubunda exchange transfuzyon yapılabilr. Kanıt düzeyi (1D)

Salisilat Zehirlenmelerinde Prognoz

Literatürde; akut salisilat zehirlenmelerine bağlı mortalite %1-16 olarak bildirilmiştir. Kronik zehirlenmelerde ise bu oran %16-25’lere kadar ulaşır. American Association of Poison Control Centers (AAPCC) verilerine göre analjezik ilişkili ölümlerin %24’ünden aspirinin sorumlu; tek başına veya kombine alındığı durumlarda.

Taburculuk kararı verirken, hastaların; hem klinik olarak hem de biyokimyasal olarak normalleştiğinin konfirme edilmesi gerekmektedir.

Kaynaklar

1.    Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, Brooks DE, Osterthaler KM, Banner W. 2017 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 35th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2018 Dec. 56 (12):1213-1415.

2.    Pearlman BL, Gambhir R. Salicylate intoxication: a clinical review. Postgrad Med. 2009 Jul. 121(4):162-8.

3.    Mund ME, Gyo C, Brüggmann D, Quarcoo D, Groneberg DA. Acetylsalicylic acid as a potential pediatric health hazard: legislative aspects concerning accidental intoxications in the European Union. J Occup Med Toxicol. 2016. 11:32.

4.    Greene T, Rogers S, Franzen A, Gentry R. A critical review of the literature to conduct a toxicity assessment for oral exposure to methyl salicylate. Crit Rev Toxicol. 2016 Nov 11. 1-23.

5.    Rauschka H, Aboul-Enein F, Bauer J, Nobis H, Lassmann H, Schmidbauer M. Acute cerebral white matter damage in lethal salicylate intoxication. Neurotoxicology. 2007 Jan. 28(1):33-7.

6.    [Guideline] Chyka PA, Erdman AR, Christianson G, Wax PM, Booze LL, Manoguerra AS, et al. Salicylate poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2007. 45(2):95-131.

7.    McCabe DJ, Lu JJ. The association of hemodialysis and survival in intubated salicylate-poisoned patients. Am J Emerg Med. 2017 Jun. 35 (6):899-903.

8.    Ong GY. A simple modified bicarbonate regimen for urine alkalinization in moderate pediatric salicylate poisoning in the emergency department. Pediatr Emerg Care. 2011 Apr. 27(4):306-8.

9.    Juurlink DN, Gosselin S, Kielstein JT, Ghannoum M, Lavergne V, Nolin TD, et al. Extracorporeal Treatment for Salicylate Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the EXTRIP Workgroup. Ann Emerg Med. 2015 Aug. 66 (2):165-81.

Bölüm 2: Sedatif Anti-Histaminik İlaçlarla Olan Zehirlenmeler

Sedatif Anti-Histaminik İlaçların doz aşımlarında SSS depresyonu, antikolinerjik etkiler ve kardiyovasküler toksite tanımlanmıştır. Literatürde; bu ilaç grubundaki ilaçların, antikolinerjik etkileri sebebiyle istismar amaçlı kullanımı bildirilmiştir.

ZEHİRLENME MEKANİZMASI

Non-sedatif anti-histaminik ilaçların aksine daha lipofiliklerdir ve kan-beyin bariyerini kolaylıkla geçerler. Santral ve periferik H1 reseptörlerini inhibe ederler. Muskarinik, alfa-adrenerjik ve serotinerjik (5-HT) reseptörlere afiniteleri daha fazladır. Bu gruptaki ilaçlar nöbet eşiğini düşürmektedir. Kardiyak sodyum ve potasyum kanal blokajı etkileri ile disritmiye sebep olabilirler.

TOKSİKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ

• İyi oral emilim
• Pik etkisi 2-3 saat
• Yağda çözünür
• Geniş dağılım hacmi: >4L/kg
• Hepatik metabolizma ve yarılanma ömürleri: 6-18 saat

RESÜSİTASYON

• Nadiren gereklidir

• Nöbet: Sedatif anti-histaminik ilaçlar, her ne kadar nöbet eşiğini düşürüyor olsa da, nöbet nadiren görülmektedir.

  • Hastada disritmi kontrol ediniz
  • Tedavide benzodiyazepin kullanınız
    • Lorazepam 0.1mg/kg (maks 4mg)
    • Diyazepam 0.15mg/kg (maks 10mg)
    • Midazolam 0.2mg/kg (maks 10mg)

• Hipotansiyon: Sıklıkla sıvı tedavisi ile düzelir. Sıvı tedavisine yanıtsız hastalarda noradrenalin verilmelidir

  • 50ml %5 Dextroz içerisinde, 0.15mg/kg. 1-10ml/saat (0.05 – 0.5 mcg/kg/dk)

• Ventriküler Disritmi (Uzamış QRS’li): nadirdir.

  • Tedavide 1-2 mmol/kg Sodyum bikarbonat, 3-5 dk’da bir veriniz
  • Hasta hemodinamik olarak stabilleşince, hastayı entübe ediniz ve pH>7.5 olacak şekilde ventile ediniz

•  Torsades de Pointes:

  • Hipoksiyi, hipokalemiyi, hipomagnezemiyi ve hipokalsemiyi düzeltiniz
  • Eğer nabız <100 vuru/dk ise
    • izoprenalin infüzyonu düşününüz
      • 1-10 mcg/kg/dk (erişkin)
      • 0.05-2 mcg/kg/dk (çocuk)
    • veya, nabız 100-120 vuru/dk olacak şekilde Pace planlayınız

RİSK DEĞERLENDİRMESİ

• Sedatif anti-histaminik ilaçlarla olan zehirlenmelerde doz bağımlı sedasyon, antikolinerjik etkiler ve ortostatik hipotansiyon görülebilir
• İleri düzeydeki doz aşımlarında, kardiyak instabiliteye sebep olan QRS ve QT genişlemesi görülebilir. Bu durumlarda inotrop, sodyum bikarbonat, entübasyon ve ventilasyon, elektrolit düzeltme tedavileri planlanmalıdır
• Çocuklarda ön planda; uyuşukluk, baş dönmesi ve antikolinerjik etkiler görülmektedir

Figür 1: Anti-kolinerjik Send.

Sedatif anti-histaminik ilaçlarla olan zehirlenme şüphesi olan tüm semptomatik hastalar monitorize edilmelidir ve 6 saatte bir 12 derivasyon EKG çekilmelidir. Takiplerinde asemptomatikleşen ve EKG’lerinde patolojileri olmayan hastalarda ek EKG takibine gerek yoktur ancak taburculuğa kadar monitorize takip devam etmelidir.

Asemptomatik hastaların, geliş ve 6. saat EKG’leri çekilmelidir. Eğer her ikisinde de patoloji yoksa ek EKG çekilmesine gerek yoktur.

EKG’de QT değerlendirilmelidir ve QT Nomogramına yerleştirilmelidir. Klasik bilgi olarak 6 derivasyonun ortalama QT değeri nomograma yerleştirilmelidir. Son yıllarda yapılan çalışmalar göstermiştir ki; tüm derivasyonlar arasında en doğru sonucu veren derivasyon V2 derivasyonudur. Bu sebeple eğer sadece bir derivasyonun QT’si yerleştirilecekse V2 derivasyonunun QT’si tercih edilmelidir.

Figür 2: QT Nomogram

TEDAVİ

• Tüm toksidromlarda olduğu gibi hastanın A-B-C’si kontrol edilmeli ve stabilize edilmelidir.
• Gerekli durumlarda TYD (Temel Yaşam Desteği) ve İKYD (İleri Kardiyak Yaşam Desteği) uygulanmalıdır
• Dekontaminasyon sıklıkla endike değildir. Hasta entübe ise nazogastrik aktif kömür (1gr/kg) uygulamalıdır.
• Ekstrakorporal eliminasyon yöntemleri klinik olarak faydasızdır
• Antikolinerjik kliniğin ön planda olduğu durumlarda Fizostigmin kullanılabilir
• Ajitasyon gelişmesi durumda benzodiyazepinler (diazepam 2.5-5mg) tercih edilmelidir

TABURCULUK

• Eğer hastalar ilaç alımından 6 saat sonra asemptomatik ise ve EKG’lerinde patolojik bulguları yoksa taburcu edilebilir ancak hastaları gece taburcu etmeyiniz
• Semptomatik olan hiçbir hasta taburcu edilmemelidir
• Takipleri esnasında hiçbir semptomu kalmayan hastalar, EKG’lerinde patoloji yok ise 6 saatlik semptomsuz süre sonrasında taburcu edilebilir
• Ciddi ajitasyon ve kardiyak aritmisi olan hastaların yoğun bakıma yatışı sağlanmalıdır.

KAYNAKLAR

1. Burns MJ, Linden CH, Graudins A, et al. A comparison of physostigmine and benzodiazepines for the treatment of anticholinergic poisoning.  Annals of Emergency Medicine 2000; 35(4):374-381.
2. Clark RF, Vance MV. Massive diphenhydramine poisoning resulting in a wide-complex tachycardia: successful treatment with sodium bicarbonate. Annals of Emergency Medicine 1992; 21:318-321.
3. Isbister GK. Risk assessment of drug-induced QT prolongation. Australian Prescriber 2015; 38(1):20-24
4. Murray L et al. Toxicology Handbook 3rd Edition. Elsevier Australia 2015. ISBN 9780729542241
5. Rotella JA, Taylor DM, Wong A, Greene SL. Accuracy of QT interval measurements on electrocardiographs displayed on electronic ‘smart’ devices. Emergency Medicine Australia 2016; 28:187-192

Bölüm 1: Non-Sedatif Anti-Histaminik İlaçlarla Olan Zehirlenmeler

Non-Sedatif Anti-Histaminik İlaçların doz aşımlarında SSS depresyonu tanımlanmıştır. Terapötik ve supra terapötik dozlarda ise EKG’de QT uzaması bildirilmiştir.

ZEHİRLENME MEKANİZMASI

Non-sedatif anti-histaminik ilaçların lipofilik özellikleri az olduğu için ve kan-beyin bariyerini kolaylıkla geçemedikleri için sedatif etkileri azdır. Sedatif anti-histaminikler, santral H1, muskarinik, alfa adrenerjik ve serotinerjik (5-HT) reseptörlere etki ederken, Non-sedatif anti-histaminik ilaçlar, periferik H1 reseptörlerini selektif olarak inhibe ederler. Ancak doz aşımı durumlarında periferik H1 reseptörlerine olan selektivite durumu ortadan kalkar ve ciddi sedasyon, antikolinerjik etkiler ve hipotansiyon gelişebilir.

TOKSİKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ

• İyi oral emilim
• Pik etkisi: 1-3 saat
• Dağılım hacmi: 1.5L/kg
• Minör hepatik metabolizma ve yarılanma ömürleri: 8-24 saat

RESÜSİTASYON

• Nadiren gereklidir
• ‘Torsades de Pointes’ gelişme riski tanımlanmıştır. Ancak bu tanımlama klinik verilere dayalı değildir. Literatürde Torsades de Pointes’in teorik olarak gelişebileceği belirtilmiştir. Torsades de Pointes gelişme durumunda:
  • Hipoksiyi, hipokalemiyi ve hipokalsemiyi düzeltiniz
  • Eğer kalp hızı <100 vuru/dk ise IV izoprenalin infüzyonu önerilmektedir (1-10 mcg/dk)

RİSK DEĞERLENDİRMESİ

• Non-sedatif anti-histaminik ilaçlarla olan zehirlenmelerde; hafif sedasyon, baş dönmesi, ataksi ve antikolinerjik etkiler görülebilir.
• Semptomlar 4-6 saat içerisinde gelişir ve semptomların gerilemesi 12-24 saate kadar uzar.
• EKG’de QT uzaması nadiren de olsa gelişebilir. Literatürde, QT uzaması olan hastaların morbidite ve mortalitelerinin daha yüksek olduğu bildirilmiştir. QT uzaması olan hastalar yüksek doz alımlar ve çoklu ilaç (özellikle QT intervalini uzatan ilaçlar) alımı açısından dikkatlice değerlendirilmelidir.
• Çocuklarda 1-2 tablet alımlarda bile semptomlar gelişebilir. Sersemlik ve antikolinerijk etkilerin görülmesi durumlarında bu çocuk hastalar interne edilmelidir.

Non-sedatif anti-histaminik ilaçlarla olan zehirlenme şüphesi olan tüm hastalarda 12 derivasyon EKG görülmelidir. Semptomatik hastalarda 4 saatte bir 12 derivasyon EKG çekilmelidir ve bu hastalar kardiyak monitorize olarak takip edilmelidir. EKG’de QT değerlendirilmelidir ve QT Nomogramına yerleştirilmelidir. Klasik bilgi olarak 6 derivasyonun ortalama QT değeri nomograma yerleştirilmelidir. Son yıllarda yapılan çalışmalar göstermiştir ki; tüm derivasyonlar arasında en doğru sonucu veren derivasyon V2 derivasyonudur. Bu sebeple eğer sadece bir derivasyonun QT’si yerleştirilecekse V2 derivasyonunun QT’si tercih edilmelidir.

TEDAVİ

• Tüm toksidromlarda olduğu gibi hastanın A-B-C’si kontrol edilmeli ve stabilize edilmelidir.
• Gerekli durumlarda TYD (Temel Yaşam Desteği) ve İKYD (İleri Kardiyak Yaşam Desteği) uygulanmalıdır
• Dekontaminasyon endike değildir
• Ekstrakorporal eliminasyon yöntemleri klinik olarak faydasızdır
• Spesifik bir antidotu yoktur. Antikolinerjik kliniğin ön planda olduğu durumlarda Fizostigmin kullanılabilir
• Ajitasyon gelişmesi durumda benzodiyazepinler (diazepam 2.5-5mg) tercih edilmelidir

TABURCULUK

• Eğer hastalar ilaç alımından 6 saat sonra asemptomatik ise taburcu edilebilir
• Semptomatik olan hiçbir hasta taburcu edilmemelidir
• Takipleri esnasında semptomları gerileyen hastalar, başka ek klinik problemleri yok ise 6 saatlik semptomsuz süre sonrasında taburcu edilebilir
• Ciddi ajitasyon ve kardiyak aritmisi olan hastaların yoğun bakıma yatışı sağlanmalıdır.

KAYNAKLAR

1.     Hoffman RJ, de Souza I, Stetz JE. Prolonged QT segment and syncope with loratadine use (abstract). J Toxicology-Clinical Toxicology 2001; 39:505.

2.     Isbister GK. Risk assessment of drug-induced QT prolongation. Australian Prescriber 2015; 38(1):20-24

3.     Murray L et al. Toxicology Handbook 3rd Edition. Elsevier Australia 2015. ISBN 9780729542241

4.     Pinto YM, Van Gelder IC, Heeringa M et al. QT lengthening and life-threatening arrhythmias associated with fexofenadine. Lancet 1999; 353:980.

5.     Rotella JA, Taylor DM, Wong A, Greene SL. Accuracy of QT interval measurements on electrocardiographs displayed on electronic ‘smart’ devices. Emergency Medicine Australia 2016; 28:187-192