Bildiğimiz üzere; Asetaminofen ülkemizde çok sık kullanılan bir ilaçtır. Asetaminofen intoksikasyon vaka yönetiminde ise akla ilk olarak N-asetilsistein (NAC) tedavisi  gelmektedir.  Asetaminofen intoksikasyonlarında başka bir tedavi modalitesi olan Fomepizol tedavisi ise yeterince yaygın kullanılmıyor. Asetaminofen intoksikasyonlarında fomepizol kullanımına dikkat çekmek için Wartman ve ark. geçen sene yayınladıkları bir vaka serisi üzerinden konuyu tartışmayı hedefliyorum.

Dünyada en sık reçetesiz kullanılan analjezik ve en sık rapor edilen zehirlenme etkeni olması açısından asetaminofen, tüm ilaçlar arasında farklı bir konumdadır. Çoğunlukla karaciğerde matabolize olan bu ilacın yaklaşık %5’lik bir kısmı sitokrom P450 2E1(CYP2E1) enzimi ile metabolize olduktan sonra N-Acetyl-P-Benzoquinone(NAPQI) ortaya çıkar ve bu madde ciddi hepatotoksisite oluşturur. Yüksek doz asetaminofen alımlarında oluşan yüksek miktarda NAPQI, karaciğerde ciddi hepatotoksik etki gösterir ve bu da laboratuvar değerlerinde karaciğer fonksiyon testlerinde ciddi yüksekliklerle kendini gösterir (1-3).

Genel anlamda standart IV N-asetilsistein (NAC) tedavisi asetaminofen intoksikasyonu hastasında etkili olsa da erken IV NAC tedavisine rağmen hepatotoksisite görülen ve karaciğer nakil ihtiyacı olan hastalar bildirilmiştir(2,3).

Fomepizol CYP2E1 enziminin potent bir inhibitörüdür(4). Fomepizolün gerçekleştirdiği CYP2E1 enzim inhibisyonu ile, asetominofenin NAPQI ya dönüşümünü azalttığı gösterilmiştir(5-7). Ancak bu konuda yapılan klinik çalışma sayısı yetersizdir(8).

Bu yazıda, asetaminofen yüksek doz alımı sonrasında hastaneye başvuran ve fomepizol tedavisi uygulanan 6 vaka anlatılmıştır:

Vaka 1:

Depresyon tedavisi alan 49 yaşında kadın hasta acil servise, öz kıyım amaçlı benzodiazepinler(temazepam velorazepam) ve içeriği bilinmeyen bazı ilaçları alması sebebiyle, akut ensefalopati bulgularıyla getirildi. Tahmin edilen ilaç alımının 4.saatinde kan asetaminofen düzeyi 140.8 µg/mL ve salisilat düzeyi 45mg/dl olarak ölçüldü. Karaciğer fonksiyon testleri (AST,ALT vb.), INR ve total bilirubin düzeyi normal seviyede değerlendirildi. Hastaya tek doz orogastrik aktif kömür uygulaması ve NAC 150mg/kg IV yükleme dozu ile NAC 12.5mg/kg/saat IV idame doz başlandı. Tekrarlayan asetominofen serum konsantrasyon ölçümlerinde artış görülen hastaya, idame NAC 12.5 mg/kg/saat dozunun yanında, fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa verildi. Asetaminofen seviyesinin yüksek seyretmeye devam ettiği görüldüğünden (bkz. Şekil 1) NAC 12.5mg/kg/sat tedavisine devam edildi. Hem devam eden asetaminofen seviyesi yüksekliğinden hem de bununla birlikte alınan diğer maddelerin varlığından dolayı (salisilatlar vb.)  , ilaç alımından 36 saat sonra bir seans hemodiyaliz yapıldı. Diyaliz sonrası hastanın serum asetaminofen seviyesi ölçülemeyecek kadar düşük seviyede görüldü. Hasta takibi boyunca, serum transaminazları üst sınırın biraz üstünde seyretti(bkz. Tablo 1). Hastanın kliniğinde ve laboratuvar değerlerinde karaciğer yetmezliğine dair bulguya rastlanmadı.

Vaka 2:

14 yaşında kız acil servise, bilinmeyen miktarda asetominofen ve difenhidramin alımı sonrası ensefalopati ve letarji bulgularıyla başvurdu. Hastanın serum asetaminofen seviyesi alım sonrasındaki 4. saatte 135 µg/mL olarak ölçüldü. Hastaya NAC 150mg/kg bir saatte yüklemenin ardından, 12.5 mg/kg/saat idame devam edildi. İlaç alımını takip eden 6.saatte, serum asetaminofen seviyesi 251.7 µg/mL görüldü. Hastaya fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yüklemenin ardından, 10mg/kg/12saat idame tedavisi hastanın serum asetaminofen seviyesi ölçülemeyecek seviyelere gelene kadar devam edildi. Hastanın kliniğinde ve laboratuvar değerlerinde karaciğer yetmezliğine dair bulguya rastlanmadı (Tablo 1).

Vaka 3:

9 yaşında çocuk hasta acil servise yüksek miktarda asetaminofen alımı sonrası getirildi. Serum asetaminofen seviyesi, ilaç alımını takip eden 4.saatte 281.7 µg/mL olarak ölçüldü ve sonrasında NAC 150mg/kg IV 1 saatte yükleme dozunun ardından, 12.5mg/kg/saat idame dozu başlandı. İlaç alımını takip eden 6.saatte, serum asetaminofen düzeri 239.7 µg/mL görüldü ve hastaya fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa idame dozu başlandı. Takipte hastanın serum asetaminofen seviyesi yüksek seyretmesine rağmen(bkz. Şekil 1),  ALT değeri normal sınırlar içinde kaldı (bkz Tablo 1) ve hastada karaciğer yetmezliği bulgularına rastlanmadı.

Vaka 4:

Bilinen depresyon hikayesi olan 15 yaşında kız hasta,dış merkeze özkıyım amaçlı çoklu ilaç alımı sonrası bulantı ve kusma şikayeti ile başvurmuş. Aldığı ilaçlar arasında yaklaşık 100 tablet 500mg’lık asetaminofen de mevcutmuş. Alımdan 2 saat sonra ölçülen serum asetaminofen seviyesi 236.1 µg/mL olarak ölçülmüş. Hastaya dozu bilinmeyen miktarda aktif kömür verilmiş ve NAC 150mg/kg IV 1 saatte yükleme dozunun ardından, 12.5mg/kg/saat idame dozu başlanmış. Hastanın ilaç alımını takiben 8.5 saat sonra ölçülen kan asetaminofen düzeyi 311.9 µg/mL görülmüş ve hasta bu nedenle hastanemize sevk edilmiş. Hasta tedavisinde idame NAC dozu 18.75 mg/kg/saate yükseltildi ve hastaya fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa idame başlandı. Hastanemizde takip altında olduğu süre boyunca hastanın serum asetaminofen düzeyi sürekli yüksek ölçülmesine rağmen(bkz. Şekil 1),  hastanın klinik ve laboratuvar değerlendirmesinde karaciğer yetmezlik bulgularına rastlanmadı(Bkz. Tablo 1).

Vaka 5:

42 yaşında kadın hasta, yaklaşık 200 tablet 500mg’lık asetaminofen,200 tablet 200mg’lık ibuprofen ve 200 tablet 2 mg’lık loperamid alımı sonucu acil servise kusma, letarji ve taşikardi ile geldi. İlaç alımının 5. Saatinde ölçülen serum asetaminofen düzeyi 201.8 µg/mL ölçüldü. NAC 150mg/kg IV 1 saatte yükleme dozunun ardından, 12.5mg/kg/saat idame dozu başlandı. Yüksek seyreden serum asetaminofen düzeyi, asetaminofen metabolizmasını ve eliminasyonunu değiştirebilecek ek ilaçların alımından dolayı hastaya, fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa idame başlandı. Yüksek seyreden serum asetaminofen konsantrasyonuna rağmen, hastanın ALT düzeyi normal sınırlarda seyretti(bkz. Tablo 1) ve hastada karaciğer yetmezlik bulgularına rastlanmadı.

Vaka 6:

15 yaşında kız hasta, öz kıyım amaçlı 100-125 tablet 500mg’lık asetaminofen alımı sebebiyle dış merkeze başvurmuş. Hastanın ölçülen 2.saat serum asetaminofen düzeyi 210 µg/mL  ve 4. Saat ölçümü 361 µg/mL olarak görülmüş. Hastaya dış merkezde NAC 150 mg/kg IV bir saatte yükleme dozu ardından 15.5mg/kg/saat idame dozu başlanmış. Hastaya ilaç alımını takip eden 5.5’uncu saatte fomepizol 15mg/kg 30 dk da yüklenmiş ve hasta, hastanemize sevk edilmiş. Hastanemize geldiğinde bulantı ve sağ üst kadranda olmayan karın ağrısı mevcuttu. NAC IV standart infüzyon tedavisi 21 saat devam ettirildi. Hastanın hastanede yattığı sürede, herhangi bir karaciğer yetmezlik bulgusuna rastalanmadı.

Şekil 1. Zaman içinde çizilen asetaminofen konsantrasyonları (ug / mL)-Klinikte geçirilen doğrulanan veya tahmin edilen zaman. Konsantrasyonlar, Rumack-Matthew hattı ve gösterilen tedavi hattı ile standart bir Rumack Matthew nomogramında çizildi. Tüm laboratuvar çalışmaları tek bir kurumda gerçekleştirildi.

Tablo 1. Asetaminofen alımından sonra zamana göre AST ve AST değerleri

Fomepizol tedavisi hastalarda, asetaminofenin toksik metaboliti NAPQI oluşumunu azaltmak amacıyla uygulandı. 6 hastanın tamamında NAC IV tedavisi ilk 8 saat içinde başlandı. İlaç alımından sonra 8 saati aşan sürelerde NAC başlaması,%5-6 ihtimalle karaciğer hasarı gelişmesine neden olabilir(2-4). Bu hastalarda ilaç alımından sonraki 4.saatte, 200 µg/mL üzerindeki serum asetaminofen konsantrasyonları hepatik açıcan yüksek risk içerir. Bu hastalarda fomepizol kullanım kararı, erken IV NAC tedavisine rağmen,en erken 4. saatte karaciğere toksik olabilecek serum asetaminofen düzeyinin saptanması ile verildi. Fomepizol, potansiyel yararının yanı sıra dozlama kolaylığı ve yan etki profilinin az olması nedeniyle kullanılmıştır. Bu vaka serisindeki tüm hastalar bu tüm tedaviyi tolere etti ve ciddi bir karaciğer hasarı olmadan taburcu oldular.

Bu vaka serisinin retrospektif olması ve kontrol grubunun olmaması en büyük kısıtlılıklarındandır. Sadece IV NAC tedavisinin hepatik hasarı önlemede tek başına etkili olması mümkündür. Bir olguda hemodiyaliz,öncelikle salisilat toksikasyonunun tedavisi amacıyla kullanıldı ve fomepizol kullanımının olumlu etkisini, kısmen gölgede bırakmış olabilir.

KAYNAKLAR

1. Rumack BH, Bateman DN. Acetaminophen and acetylcysteine dose and duration: past, present and future. Clin Toxicol. 2012;50(2):91–98.
2. Doyon S, Klein-Schwartz W. Hepatotoxicity despite early administration of intravenous N-acetylcysteine for acute acetaminophen overdose. Acad Emerg Med. 2009;16(1):34–39.
3. Whyte IM, Francis B, Dawson AH. Safety and efficacy of intravenous N-acetylcysteine for acetaminophen overdose: analysis of the Hunter Area Toxicology Service (HATS) database. Curr Med Res Opin. 2007;23(10):2359–2368.
4. McMartin KE, Sebastian CS, Dies D, et al. Kinetics and metabolism of fomepizole in healthy humans. Clin Toxicol. 2012;50(5):375–383.
5. Hazai E, Vereczkey L, Monostory K. Reduction of toxic metabolite formation of acetaminophen. Biochem Biophys Res Commun. 2002;291(4): 1089–1094.
6. Akakpo JY, Ramachandran A, Kandel SE, et al. 4Methylpyrazole protects against acetaminophen hepatotoxicity in mice and in primary human hepatocytes. Hum Exp Toxicol. 2018;37(12):1310–1322.
7. Akakpo JY, Ramachandran A, Duan L, et al. Delayed treatment with 4-methylpyrazole protects against acetaminophen hepatotoxicity in mice by inhibition of c-Jun n-Terminal Kinase. Toxicol Sci. 2019;170(1):57–68.
8. Yip L, Heard K. Potential adjunct treatment for high-risk acetaminophen overdose. Clin Toxicol. 2016;54(5):459–459. [Epub 2016 Feb 26].

Birçoğumuzun olduğu gibi, benim de çalıştığım klinikte sıkça gördüğüm ve takibini yaptığım zehirlenme vakalarından olan parasetamol zehirlenmeleri ile ilgili “Acetylcysteine in paracetamol poisoning; a perspective of 45 years of use” ¹ isimli makalenin konu başlıkları ile Parasetamol Zehirlenmesinde Asetilsistein kullanımını tartışmak isteğindeyim.

Parasetamol Zehirlenmelerinde Asetilsistein: 45 Yıllık Kullanım

Parasetamol klinik kullanıma ilk olarak 1950’lerde antipiretik, analjezik olarak girmiş. O yıllarda Avrupa’da bilinçli olarak veya kazayla zehirlenme yaygın değil, ancak bu durum sonraki 40 yılda oldukça değişiyor. Parasetamole bağlı organ toksisitesi, ilk olarak 1966’da İskoçya’da bildirilmiş ve o tarihte biyokimyasal mekanizmalar henüz tam anlaşılamadığı için tedavi tamamen semptomatik yapılmaktaymış.

70’lerde serbest radikallerin keşfedilmesiyle mekanizmalar yavaş yavaş çözülmeye başlanmış; hayvan deneyleri normalde glutatyon tarafından nötralize edilen reaktif ara maddelerin karaciğer hasarına sebep olan bazı molekülleri hem aktive hem inhibe edebildiğini göstermiş. Parasetamol toksisitenin glutatyon bağımlı olduğunun bulunması, bu zehirlenmenin daha iyi anlaşılması sebep olmuştur.

Yine 70’lerde Edinburgh merkezli çalışmada parasetamol zehirlenmesinde doz yanıt grafiği oluşturulmuş (Grafik 1). Bundan sonra ise antidot çalışmaları üzerine yoğunlaşılmış ve bu tarihlerden beri N-asetilsistein (NAC) antidot olarak kullanılmış.

Bu yazı; Parasetamol-NAC-zehirlenme üçgeninde gidip gelmekte…

Tıpta Parasetamol Zehirlenmesi

İntihar amaçlı, yanlışlıkla veya geçmeyen ağrılar nedeniyle, alınması gereken dozdan fazla alarak zehirlenmek mümkün. Parasetamolün 24 saatlik dozu, ağırlığa bağlı olarak değişmekte olup zehirlenme dozunun da kişiden kişiye değişmesi tedavi kararındaki majör karar olarak görülüyor.

Antidot olarak NAC

70’lerde toksisite mekanizmasının çözülmeye başlamasıyla antidot geliştirme çalışmaları da başlamış. İlk olarak sisteamin, metionin ve NAC hayvanlar üzerinde denenmiş ancak Birleşik Krallık’ta yalnızca NAC’ın sıvı formu insan üzerinde kullanılmaya onam almış ve Avrupa’ya yayılmış. Daha sonrasında Amerika’da FDA 3 günlük oral NAC kullanımını önermiş ancak bu da 90’larda IV NAC’a kaymış.

Prescott yönteminde; 300 mg/kg IV NAC’ı 3’e bölerek kullanılmış. Yükleme dozu olan 150 mg/kg 15 dakikada, 50 mg/kg 4 saatte, 100 mg/kg 16 saatte verilmiş. Bu yöntem Birleşik Krallık’ta 2012’ye kadar kullanılmış daha sonra 15 dakikada yükleme yerine yalnızca bu doz 1 saat olarak değiştirilmiş.

Antidot Kullanımındaki Gelişmeler

Tedavi uygulanmayan parasematol alımlarındaki dozlar ve etkilenim makaleden alınan bu tabloda mevcut (Tablo 1).

Parasetamol oral alımlarda absorbsiyonunu 4 saatte tamamlanıyor ancak bazı ilaç etkileşimleri bu zamanı etkileyebiliyor. Terapötik dozlarda yarı ömrü 90 dk-2 saat arasında ancak karaciğer hasarı olan olgularda bu süre daha uzun (>10 saat). NAC tedavisindeki temel amaç ise glutatyon salınımını artırarak karaciğer hasarını nötralize etmek.

Orijinal NAC dozu hayvan deneyleriyle belirlenmiş olup, erken tedaviye başlamak önemliydi ancak klinik çalışmalar optimum NAC dozunu belirlemek için yeterli olmuyor, bazı vaka serileri çok fazla parasetamol alan hastaların NAC ile hızlı tedaviye rağmen karaciğer hasarı gelişme olasılığının yüksek olduğunu belirtiyor.

Birleşik Krallık’ta tedavi sınırı 4. saatte 200mg L ⁻ ¹ olarak belirlenmişken Amerika’da bu değer 150mg L ⁻ ¹ olarak belirlenmiş. Bu değerler o zaman ölüme neden olan limit değerin %50’siymiş. Ancak tabi bazı hastalar bu limit değerin üzerinde veya altında olmasına rağmen karaciğer hasarı tersi yönde gelişmedi veya gelişti. Günümüzde standart tedavi de bu veriler kullanılarak yapılıyor ve 4. saat parasetamol düzeyine göre karar veriliyor.

Ancak hepatotoksisite dozla ilişkili olduğu kadar süreyle de ilişkili olduğu için ve hızlı bir antidot gerektiği için 10-12 saat arasında başvuran hastaların aldığı miktar önemli oluyor.

Nomogramlar ölüm veya karaciğer hasarı (ALT değerinin 1000 IU L⁻ ¹ üzerinde olması) ile belirlenmiştir. Karaciğer hasarını gösteren bir başka değer ise INR. Klinisyenler için ana problem olan hepatotoksisiteyi belirleyen değerlerden ALT en erken 10. saatte, INR ise en erken 24. saatte değişmeye başlıyor. Ayrıca antidot olarak kullanılan NAC’ın kendisi de INR yükseltebiliyor ancak çoğu hastada bu değerler 1,2-1,7 arasında sınırlanıyor.

Geçtiğimiz yıllarda karaciğer hasarı olduğunda hepatositlerden dolaşıma Keratin-18 (K18) gibi bazı moleküller salgılandığı bulundu. Hastanın başvurusunda alınan kanda çalışılan K18 düzeyinin ALT piki ile ilişkili olduğu bulunmuş ve hatta daha sensitif olduğu görülmüş. Ayrıca microRNA-122 molekülü (miRNA-122) aynı K18 gibi karaciğer hasarını öngörmede kullanılan yeni bir molekül.

NAC İstenmeyen Etkileri

IV NAC kullanımı arttıkça istenmeyen etkiler de göz önüne geldi. Flushing, anaflaksi, bronkospazm, hipotansiyon bildirilen istenmeyen etkiler arasında ve bu etkilerin bazofillerden salgılanan histamin kaynaklı olduğu biliniyor. Bu belirtilerin ortaya çıktığı ilk vaka ilginç olarak az miktarda parasetamol almış ve neredeyse tedaviye gerek bile yokmuş.

Pratik klinik yaklaşımlarda düşük parasetamol seviyesi olan hastalar ya az alım olduğundan dolayı ya da hastaneye geç başvurduklarından dolayı yüksek doz NAC aldıklarında daha yüksek risk altında bulunmuşlar.

NAC Dozunun Etkileri; Yeni Uygulamalar

Önceden NAC dozu ampirik olup teorik hesaplamalara dayanıyordu. Lisanslı sıvı NAC olmadığı için Kuzey Amerika’da önceden oral NAC kullanılmaktaydı. Dozu ise 140 mg/kg yüklemeyi takiben her 4 saatte 1, 70 mg/kg şeklinde totalde 17 defa uygulanmaktaydı. Bu uygulama Birleşik Krallık’ta hastalar 24 saatte taburcu edilirken, Amerika’da hastaların 3 güne kadar hastanede kalmasına sebep oluyordu.

Kuzey Amerika’da yapılan çalışmalarda iv ve oral NAC’ın karaciğer hasarı önlemede fark bulunmadığı gösterilmiş. Ölüm oranları ise düşük olduğu için ölen vakalar üzerinde veriliş yolunun etkinliği belirlenememiş. Bir önemli fark ise oral verilen NAC’da anaflaksi dozu çok daha az görülmüş.

Birleşik Krallık’ta yapılmış bir çalışmayla 200 mg/kg 4 saatte IV ve takiben 100 mg/kg 8 saatte IV NAC totalde 12 saatte verilmiş ve hepatik hasar üzerinde normal NAC dozuyla fark bulunamamış. Günümüzde 12 saatlik NAC uygulaması İngiltere’de birçok hastanede kullanılmaya başlanmış ve bu rejimin istenmeyen etki oranını azalttığı bulunmuş.

Gelecekteki Gelişmeler

Makale, gelecekte birçok şeyin değişeceği gibi NAC-parasetamol ilişkisinin de değişeceğinin kaçınılmaz olduğunu vurguluyor. Parasetamole bağlı karaciğer hasarı riski altında olan hastaları daha iyi tanımlamak gerektiğini öneriyor. Yeni microRNA ve biyobelirteçlerin bu konuda geleneksel yöntemlerin yerini alacağı düşünülüyor.

İkincil olarak da artık 3 nedenden dolayı yavaş NAC infüzyonu öneriliyor. Bu nedenler, kullanım kolaylığı, daha az istenmeyen etki görülmesi ve hastanede geçen sürenin daha az olması.

Son olarak; karaciğer hasarını önlemek için yeni ajanlar geliştirilmeye çalışılıyor ancak bu ajanların çoğu potansiyel olarak toksik ve pahalı. Calmangafodipir isimli yeni, potansiyel olarak güvenli karaciğer koruyucu bir ajan faz 1 çalışmalarını tamamlamış ve gelecek 10 yılda NAC ile birlikte kullanılması beklenmektedir.

Kaynaklar:

1.         Bateman DN, Dear JW. Acetylcysteine in paracetamol poisoning: a perspective of 45 years of use. Toxicology research. 2019;8(4):489-498.