Covid- 19 döneminde kullanılan ilaçların toksitesi konusu, spekülatif tartışmalara neden oldu. Farmakovijilans tedbirleri ve bildirimleri kapsamında pandemi sırasında kullandığımız ilaçların ne kadar yan etkilerinin ve toksik etkilerinin bildirildiğini sizler de merak etmişsinizdir. Circulation dergisinde 10 Haziran 2020’ de yayınlanmış henüz taslak halinde olan bir derleme mevcut.

Lee S. Nguyen ve arkadaşları bu yazıyı (Cardiovascular Toxicities Associated with Hydroxychloroquine and Azithromycin: An Analysis of the World Health Organization Pharmacovigilance Database) Covid- 19 döneminde kullanılan ilaçların yıllardır bildirilmiş advers etkilerini Farmakovijilans veritabanlarını tarayarak hazırlamışlar. Yazarların amacı; özellikle Covid-19 pnömonisinde kullanılan Hidroksiklorokin ve Azitromisin ilaçlarının birlikte veya tek başına kullanımlarının ne sıklıkta kardiyotoksik etkilere sebep olduğunu saptamak. Bu retrospektif gözlemsel çalışma için kullanılan VigiBase®; WHO tarafından kullanılan bir veritabanıdır ve 130 ülkeden 21 milyon veriyi kapsamaktadır. Bu iki ilacın tek veya kombine kullanımı için tarama yapmışlar (clinicaltrials.gov identifier NCT04314817). Veriler Kasım 1967 ve 1 Mart 2020 arasındaki zaman dönemini kapsıyor.

Figür 1: VigiBase® akış şeması

Veritabanlarından çektikleri 76,822 istenmeyen advers etkide Hidroksiklorokin  monoterapisi,   89,692 advers  etkide Azitromisin monoterapisi  ve 607 advers  etki vakasında ise kombine tedavi kullanıldığını saptamışlar.  Taranan total advers etki sayısı ise 21,275,867 VigiBase® bildirisi olarak dikkat çekmekte. Birden çok ilaç kullanılan vakalarda Hidroksiklorokin şüphe edilen madde olarak 21,808/76,822 (%28.4) ve Azitromisin 54,533/ 89,692 (%60.8) vakada bildirilmiş.

Figür 2: Yıllara göre Hidroksiklorokin ve Azitromisin için ilaç yan etki (ADR) bildirimleri (1)

Yazı çok kısa ve tüm verileri eksik hazırlanmış. Vakalarda ne gibi advers etkiler olduğu net değil. Azitromisin alan 480 hastada ve Hidroksiklorokin alan 136 hastada QT uzaması ve/veya Torsades-de-Pointes (TdP/VT) gibi ventriküler taşikardiler tespit edilmiş. Azitromisin alan 223 hastada  uzamış QT 223  ve  257 vakada TdP/VT ise 257 hastada tespit edilmiş. Hidroksiklorokin alan 136 hastanın  53’ ünde uzamış QT ve 83’ ünde  TdP/VT tespit edilmiş. Hidroksiklorokin alan hastalarda AV blok veya dal blokları (n=75, IC025=1.04) ve kalp yetmezliği de tespit etmişler (n=203, IC025=0.06). Başka bir yan etki ise rapor edilmemiş.

Figür 3: Hidroksiklorokin (A) ve Azitromisin (B) için bildirilmiş kardiyak yan etkiler (ADR) (1)

Her iki ilaç karşılaştırıldığında; Azitromisine bağlı gelişen kardiyak advers etkilerin Hidroksiklorokinden daha sık olduğu tespit edilmiş. Azitromisine bağlı gelişen uzamış QT2li vaka sayısı 736/ 89,085 (%0.8) iken, Hidroksiklorokinde bu sayı 263/ 76,215 (0.3%) (ROR=2.36, %95 CI=2.05-2.71) olarak gözlenmiş. Kombine tedavide oran daha da artmakta.  Monoterapide 999/165,300 (%0.6) olan oranın, kombine terapide 9/ 607 (%1.5) düzeyinlerine kadar yükseldiği ortaya çıkmış (ROR=2.48, %95 CI=1.28- 4.79).

Ölüm oranlarına gelirsek; Hidroksiklorokin alanlar içinde TdP/VT vakalarında mortalite %8.4 (7/83) iken, Azitromisin alanlarda mortalite %20.2 olarak not edilmiş (p<0.001). TdP/VT olmadan QT uzaması olan hastaların Hidroksiklorokin alanlarında ölüm oranı %0 (0/53) iken Azitromisin alanlarda %5.4 (12/223) olarak gözlenmiş (p<0.001).

Figür 4: Hidroksiklorokin ve Azitromisin için; tedavi başlangıcından, kardiyovasküler yan etkilerin (ADR) oluşmasına kadar geçen süre (gün) (1)

Bu yazıda ilaçların advers etkilerin tam olarak neler olduğu açıklanmasa da, Covid- 19 döneminde kullanılan ilaçların toksik etkileri için VigiBase® gibi önemli bir veritabanının özetine dikkat çekiliyor.  Veritabanlarını etkili kullanmak ve sağlıklı sonuçlar çıkarmak klinikte çalışan hekimlerin hasta tedavilerini kolaylaştıracaktır. Zaman aralığı olarak pandemi dönemi de bu çalışmalara eklenince Toksikoloji alanında daha da sağlıklı veriler toplanır diye umuyorum.

Kaynaklar

1. Lee S. Nguyen et al. Cardiovascular Toxicities Associated with Hydroxychloroquine and Azithromycin: An Analysis of the World Health Organization Pharmacovigilance Database. Circulation. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048238

COVID-19 enfeksiyonlarında; tek başına Hidroksiklorokin veya Hidroksiklorokin-Azitromisin kombinasyon tedavilerinin etkili olduğu in-vitro ve preliminer klinik araştırmalarda gösterildi. İlk kez olumlu ve başarılı bir tedavi bulunduğu varsayımı ile çeşitli randomize klinik çalışmalar da başlatıldı. Ama klorokin, hidroksiklorokin ve azitromisin gibi COVID-19 enfeksiyonlarının tedavisinde umut veren ilaçların hepsi; EKG’ de QT aralığını uzamasına ve aritmiye neden olmaktadır. American College of Cardiology bu konudaki önerilerini en son şöyle özetledi;

Bu ilaçların kullanımı hakkında endişeler mevcut olsa da bu olumsuzlukları azaltıcı bazı faktörler var;

1. Bu ilaç tedavileri COVID-19 enfeksiyonları için kullanılıyorsa sadece 5- 10 gün gibi kısa bir süre için kullanılmaktadır. Uzun dönem kullanımlara göre yan etki riski daha azdır.
2. QT aralığını uzatan ilaçlar mortalite artırıcı olarak bilinmekle beraber ölüm riskine mutlak çoğunluk bakıldığı zaman enfeksiyon riskine göre daha azdır (70 yaş üzerindeki ayaktan tedavi edilenler ve yoğun bakım hastalarının olduğu alt grup analizlerine göre).
3. Toplumun viral yükünün azaltılmasında, bu ilaçların önemli ölçüde faydalı oldukları gösterilmiştir.

ACC bu tedavi protokolleri konularında daha fazla klinik çalışma yapılmasını öneriyor (1)

İlaçla indüklenen QT uzaması; torsades de pointes (TdP), ve dolayısıyla VT için bir ön belirteç. Ancak QT uzaması ve TdP riski arasındaki matematiksel ilişki çok net değil çünkü QT süresini uzatan bazı ilaçlarda ani aritmik ölümler olmayabiliyor.  Ancak ilaç güvenirliği açısından QT uzaması hala günümüzde aritmi olsun veya olmasın önemli kardiyotoksisite belirteci olarak kabul ediliyor.

Klorokin ve hidroksiklorokin uzun yıllardır kullanımda olan sıtma, lupus ve romatoid artritte kullanılan ilaçlar ve yan etkilerini çok iyi biliyoruz. QT uzatma etkisi bilindiği ve yaygın kullanıldığı halde kardiyotoksite ACC’ ye göre çok bildirilen bir durum değildir. WHO tarafından yayınlanan survelans sonuçlarında ilaç hakkında olumsuz raporlar çok yoktur.  Azitromisin sık kullanılan makrolid ajan ve azitromisine sekonder kardiyovasküler ölümlerin oranı 47/ 1,000,000 hasta olarak bildirilmiştir. Her ne kadar hidroksiklorokin ve azitromisin tedavisinin sinerjik kardiyotoksik olduğu düşünülse de bu konuda yeterli kanıt yok diye kabul edilmektedir. İlaçların tek başlarına kullanımlarıı ile kombine kullanımı arasındaki fark, şu anda net değildir.

İlaca bağlı TdP riskini artıran faktörler; kadın cinsiyet, yapısal kalp hastalıkları, konjenital uzun QT sendromları, elektrolit bozuklukları, hepatik/ renal yetmezlik, QT uzatan ilaçların kullanılmasıdır. Aşağıda Tablo 1’ de Tisdale tarafından hazırlanmış ve ilaca bağlı QT uzaması riski olan hastaları öngördürmede kullanılan bir sınıflama mevcut. Tisdale skor ≤ 6 düşük risk,  7-10 orta risk ve skor ≥ 11 ise yüksek risk olarak sınıflanmıştır (2).

Tablo 1. İlaç ilişkili QTc uzamasında Risk skorları

ACC tarafından yayınlanan makale (1)  ve atıfta bulunduğu Tisdale (2013) makaleleri (2) ektedir. Özellikle yukarıdaki risk gruplarının validasyonu ilginizi çekebilir. ACC önerilerini ayaktan veya yatarak tedavi gören hastalar için EKG bulguları ve Tisdale risk skorlamalarına göre düzenlemiş ve makalede detaylı olarak belirtmiş. Önemli bulduğum bir cümlede ise kaynakların yetersiz olduğu durumlarda risk skoru ≤6 ise ve ulaşılabilir EKG, telemetri de yoksa bile başlanabileceğini makalede belirtmiş ki pandemi durumunda bunun önemli bir öneri olduğunu kabul edebiliriz.

İyi okumalar dilerim.

Kaynaklar:

1. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/27/14/00/ventricular-arrhythmia-risk-due-to-hydroxychloroquine-azithromycin-treatment-for-covid-19

2. Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients [published correction appears in Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013 Nov;6(6):e57]. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(4):479–487. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000152