Ohio Üniversitesi’nde 2018 yılında asetaminofen kullanımının pozitif empati deneyimi ile ilgili duygusal süreçleri bozabileceği üzerine çift-kör plasebo kontrollü deney yapılmıştır.¹ Deneyde, plasebo ya da 1000 mg asetaminofen uygulandıktan sonra, deneye katılanlar diğer insanların moral verici deneyimleri hakkındaki senaryoları okurlarken pozitif empatinin farklı ölçümleri üzerine etkileri ölçülmüştür. Sonuçlar asetaminofenin, kişilerde bu senaryolara tepki olarak kişisel zevk ve diğer yönelimli empatik duyguları azalttığını göstermiştir. Buna karşılık, senaryodaki başkahramanlarda algılanan sevinç ya da tanımlanan deneyimlerin pozitif algılanması üzerindeki etkiler anlamlı değildi. Bu bulgular;

1) asetaminofenin diğer insanların pozitif deneyimlerine duygusal tepki göstermeyi azalttığı

2) fiziksel ağrı deneyimi ve pozitif empati önceki varsayılandan nöro-kimyanın temeline daha benzer olabileceğidir.

Çünkü pozitif empati deneyimi, toplum yanlısı davranış ile ilgili olup, ayrıca çalışmadaki bulguların aşırı asetaminofen alımının toplumsal etkisi hakkındaki soruları artırmak olduğudur.

GİRİŞ

Asetaminofen, beynin motivasyon ve duygusal farkındalık ile ilgili olduğu düşünülen bölgesinin (anterior insula ve anterior singulat) aktivasyonunu azaltarak fiziki ve sosyal ağrıyı köreltir, diğer insanların acıları için empatiyi de azaltan potansiyel bir fiziksel ağrı kesicidir. Pozitif empati (diğer insanlarda algılama ve pozitif duygulanım paylaşımı) üzerine bazı nöro-görüntüleme araştırmaları pozitif empati deneyiminin beynin paralimbik korteks bölgelerini de kattığını öngörmüştür.

İnsanların iyi talihleri için pozitif empatiyi ifade etme ve deneyimleme kişisel ve kişiler arası yararlılıkları çabucak ve güçlü şekilde etkilemeye sahiptir. Araştırmanın önemli bir bölümü, diğer kişilerin hoş deneyimlerindeki anlama ve paylaşmanın hem pozitif empatiyi kuran için hem de pozitif empatinin kaynağı için ruhsal olarak sağlıklı olmaya, kişiler arası güvene, samimiyete ve toplum yanlısı oryantasyona yardımcı olduğunu göstermiştir. Pozitif empatinin ruhsal ve ilişkisel yararlılıklar üzerine bir yığın bulgular olmasına rağmen, ancak pozitif empatinin fizyolojik temellerini anlamamız kısıtlıdır.

Pozitif empatinin biyolojik temelleri üzerine yapılan son araştırmaların çoğu, fonksiyonel MR görüntülemesini (fMRI) kullanarak beynin pozitif empatiyle bağlantısı olduğu yeri tam olarak saptamaya odaklanır. fMRI çalışmalarında karşılık gelen yer, pozitif empati deneyimi duygusal farkındalık, duygulanım paylaşımı ve dolaylı olarak duyulan ödülü içine alan karmaşık nöron ağında gösterildiği gibi görünür. Bu çalışmalar, pozitif empatinin, örneğin genellikle diğer insanların ağrısına yanıt olarak tanımlanan negatif empati ya da kişisel ödüllendirme gibi psikososyal duygusal deneyimlerle ilgili kıyaslanan farklı bir nöron yerine sahip olduğunu göstermiştir. fMRI pozitif empatinin ruhsal işlemlerin anladığımız kısmına katkıda bulunabilir fakat empatinin altında yatan farklı süreçler hakkında nedensel sonuçlar çıkarma yeteneğimizi sınırlayan korelasyonel bir metodoloji oluşturur.

Farmakolojik deneyler, empatinin doğası hakkındaki var olan korelasyon bulgularına takviyede bulunabilir, çünkü böyle çalışmalar empatinin ruhsal temellerinin çalışmasına nedensel bir yaklaşım ekler. Son zamandaki çalışmalar, ağrı kesici asetaminofenin empatiyi azalttığı gibi özellikle empatinin psikoloji çalışması için uygun olabileceğini öngörmüştür. Asetaminofen ABD’de en yaygın ilaçlardan biridir ve kolaylıkla erişilebilinir. Dahası asetaminofen, ısı, elektrik şoku ya da soğuğa yanıt olarak ağrıyı azaltan potansiyel bir ağrı kesicidir. Ağrı üzerine bu etkilerine ek olarak asetaminofen ayrıca ruhsal olarak tepki göstermeyi azaltır. Böylece, fiziki ağrı işlemini kısıtlamadan ruhsal işlemlerin geniş bir spektrumunu etkiler.

Nöro-görüntüleme, asetaminofenin bu ruhsal etkilerini çevreleyen beyin bölgelerinin muhtemelen singulat korteksin anterior kısımları (dACC) ve anterior insular lob (AI) olduğunu öngösterir. Asetaminofen fiziki ve duygusal ağrı esnasında bu bölgelerdeki aktivasyonu azaltır. Bazı araştırmacılar ayrıca pozitif empati için bu beyin bölgelerinin merkeziyetine işaret etmişlerdir. Bu paylaşılan nöron mekanizması, AI’nın duygusal bölgedeki atomların birbirlerine bağlanma yeteneklerinin birbirinden bağımsız oluşu, duygusal farkındalık ile ilgili limbik kortex ağının merkezi olduğu gibi görünmesinden dolayı akla yatkındır. Böylece empatinin pozitif ve negatif çeşidi nöron aksonu boyunca diğer düzeylerde farklılaşsa bile hem pozitif hem de negatif empati, AI ve ACC’ye bağlı olabilir. Asetaminofen, pozitif empatiyi çevreleyen, birbiriyle benzeşen beyin bölgelerinde diğerlerinin ağrılarına ve bireyin kendi ağrısına yanıtlılığı köreltmektedir. Çalışma ayrıca asetaminofenin diğerlerinin pozitif deneyimlediği empati deneyimleme yeteneğini zedeleyebileceğini hipotez olarak kurmuştur.

Çalışmada bu hipotezi test etmek için, önceden yayınlanmış bir veri setinden yayınlanmamış veriyi kullanılmış. Sağlıklı gönüllülere plasebo ya da asetaminofen uygulanıp ve moral verici, pozitif deneyimlere sahip farklı başkahramanlar hakkında yazılmış senaryoları okudukları zaman, deneye katılanların empatik yanıtları test edilmiş. Pozitif empati üzerine asetaminofenin etkisini ileri tetkik etmek için, pozitif empati ölçülürken empatik algılamalar ve empatik duygulanım arasındaki fark ayırt etmiş olup; pozitif empatinin merkezi ruhsal işlemleri, hem pozitif empati hem de ağrı için empatinin düşünsel özellikleri olan duygulanım paylaşımı ve perspektif alımıdır. Empatik algılamaları ölçmek için; deneye katılanlar, senaryolardaki moral verici deneyimlerin algılanan pozitifliğini ve senaryo başkahramanlarındaki algılanan sevinci değerlendirmişlerdir. Empatik duygulanımı ölçmek için; diğer insanların pozitif deneyimlerini duygusal olarak paylaşmaları için deneye katılanların yeteneklerine odaklanılmış. Özellikle deneye katılanlar, senaryo baş kahramanlarının pozitif deneyimlerine yanıt olarak kendileri için kişisel sevinç ve pozitif diğer doğrudan empati kurulan hisleri değerlendirmişlerdir. Sonuç olarak, empati kurma bilişselliğindeki zedelenmeler tarafınca sürülen empatik duygulanım üzerine asetaminofen etkilerini test etmek ya da etmemek için, empatik algılamalardaki azalmaların istatiksel olarak azalmış empatik duygulanım üzerine asetaminofen alımının etkilerine arabulucuk eden bir işlem modeli keşfedilmiştir.

MATERYAL ve METOT

Çalışma, Ohio Üniversitesi’nde 114 öğrenciye yapılmıştır. 48’i kadın, yaş ortalaması 18,8’dir ve 7 katılımcı dışında tüm kişiler çalışmayı tamamlamıştır. Deneye katılanlara ilaç emilimini kolaylaştırmak için deneyin başlangıcından en az 3 saat önce yemek yememeleri gerektiği bilgisi verilmiştir. Rastgele olarak çift-kör ilaç uygulanması prosedürleri kullanılarak, sıvı bir form içinde plasebo ya da 1000 mg asetaminofen almaları sağlanmıştır. Solüsyonlar maskeli kaplarda saklanmış olup, hangi solüsyona ait olduğu bilinmeden ya asetaminofen ya da plasebo alıyor olabilecekleri söylenmiştir. Asetaminofenin emilim zamanı üzerine önceki araştırmadan takip edilen tavsiyeler üzerine, ilaç alımından 1 saat sonra pozitif empati ölçümü ve diğer ilgi çeken bağımlı değişkenler sorgulanmıştır.

Pozitif empatiyi ölçmek için yazılı senaryolar kullanılmıştır. Rastgele sırada, deneye katılanlara pozitif deneyimlere sahip çeşitli başkahramanlar içeren 4 farklı senaryo okutulup değerlendirilmiştir.

Senaryolar:

1. John kız arkadaşıyla kır yürüyüşündeydi. Cebinde nişan yüzüğü vardı ve güzel bir manzarada evlilik teklif etti. Kız arkadaşı onunla evleneceğini söyledi ve ağlamaya başladı. John yeni nişanlısını tuttu ve onu öptü.
2. Alex aylardır Christy’e çıkma teklif etmek istemişti. Bir gün Alex ona gidip çıkma teklif etti. Christy onunla çıktığı için mutlu olacağını söyledi. Sonrasına Alex tek olduğunda yumruğunu sıktı ve zafer işareti yaptı.
3. Suzie şu andaki sahip olduğu işi elde edebilmek için çok çalışmıştı. Sonunda oğluyla ilgilenebiliyor ve oğlunun doğum günü için istediği hediyeyi ona alabilmek için yeterli para biriktirmişti. Bugün ofiste Suzie’nin patronu Suzie’ye işindeki başarılarından dolayı maaşının arttırıldığını söyledi.
4. Lissa sonraki performansını tek başına yapacağı için heyecanlıydı. Babası ona konserde ön sırada olacağına söz verdi. Konser başladığında babası izlemek için oradaydı. Gösteriden sonra babası Lissa’ya çok yetenekli kızı olduğu için ne kadar gurur duyduğunu söyledi.

Bu senaryolarla, duygusal empati ve pozitif empatik algılamaların ölçümleri tamamlandı.

Katılımcılar,

• -5 (negatif) / +5 (pozitif) arasında her bir senaryonun pozitif ya da negatifliğini
• -4 (en kötü ağrı) / +4 (en çok sevinç) arasında algılanan sevinç’lerini
• 1 (hiç değil) / 5 (aşırı şekilde) arasında her bir senaryo için başkahramanın hislerini hayal ederlerken sevinç, memnun, moral verici, mutlu, keyifli, neşeli hissettiklerini değerlendirmişlerdir.
• 1 (hiç değil) 5 (aşırı şekilde) arasında her bir senaryo başkahramanın hislerini hayal ederlerken sempatik, sevecen, merhametli, yumuşak kalpli, hassas, hareketli hissettiklerini belirtmişlerdir.

Asetaminofen ve plasebo arasındaki duygulanımdaki temel farklılıkların dışlanması için, duygusallık durumu ölçümünün geçerliliği kendini değerlendirme modelinin (Self-Assessment Manikin (SAM)) alt ölçeklerini ayrı ayrı bir parçada kullanan temel duygulanım ve uyarılma ölçüldü. Asetaminofenin etkilerinin oluşabilmesi için ilaç uygulanımından 45 dakika sonra SAM alt ölçekleri uygulandı. Böylece, bu ölçümler temel duygusallığın ölçümleri olarak görev yapmıştır. Deneye katılanlar 1 (duygulanım: mutsuz, uyarılma: sakin) / 9 (duygulanım: mutlu, uyarılma: heyecanlı) arasında puan vererek ‘anlık’ hislerini göstermişlerdir.

Dahası, asetaminofenin genel duygulanımı değiştirerek pozitif empatiyi değiştirdiği ihtimali test edilmiştir. Özellikle deneye katılanlar ‘anlık’ hislerini gösterdiği pozitif ve negatif duygulanım programını (PANAS) tamamlamışlardır. Deneye katılanlar empati senaryolarını okumadan önce asetaminofen ya da plaseboyu aldıktan sonra en az 60 dakikada PANAS’ı tamamlamışlardır. Genel pozitif ve negatif duygulanım ölçümleri oluşturulması için PANAS’ın 10 pozitif ve 10 negatif duygulanım parçalarının ortalaması alınmıştır.

Çalışmanın sonunda, deneye katılanlar ayrıca algılanan ilaç alımı kontrolü için asetaminofen ya da plasebo almış olup olmadıklarını tahmin etmişlerdir.

SONUÇ

Senaryolara karşı birleştirilen ölçümlerin doğru gösterilmesi için senaryo tipinin senaryo ölçümlerinde asetaminofenin plaseboya göre etkilerini hafifletip hafifletmediği test edilmiştir. Sonuçlar, senaryo tipinin asetaminofenin algılanmış pozitiflik, algılanmış sevinç, kişisel sevinç ya da empatik hislere göre etkilerini hafifletmedikleri böylece senaryolara karşı birleştirilen ölçümleri haklı çıkarmıştır. Deneye katılanlarda senaryoların pozitif empati tecrübesini etkilediği doğrulanmış olmuştur. Umulduğu gibi, deneye katılanlar tüm senaryoları oldukça pozitif olarak ve senaryo başkahramanlarını birçok sevinçte ortalama tecrübede algılamışlardır; pozitiflik ve sevincin nötr puan aralığına (örneğin 0) göre belirgin bir şekilde arttığını kavramışlardır. Benzer şekilde, deneye katılanlar birçok kişisel sevinci bir şekilde deneyimlemişler ve senaryoları okuduklarında diğer doğrudan empatik hisleri az deneyimlemişler; kişisel sevinç ve empatik hisler herhangi empatik duygulanım yokluğunu (örneğin 1) gösteren puan aralığına göre daha belirgin bir şekilde artmış bulunmuştur. Böylece senaryoların diğer insanların pozitif deneyimleri hakkında okunduklarında duygulanım ve empatik algılamaları etkileyebileceği ile sonuçlandırılmıştır.

Ek olarak, katılımcıların hangi ilacı alabileceği kontrol edilmiştir. Çift-kör ilaç uygulaması prosedürlerine rağmen, deneye katılanların % 31,86’sı doğru bir şekilde asetaminofeni almış olduklarını, % 30,09’ı da doğru bir şekilde plaseboyu almış olduklarını belirtmişlerdir. Ancak kendi ilaç durumlarını doğru bir şekilde tahmin eden katılımcılar empatik algılamalar ya da duygulanımdaki herhangi farklılıkları gösterememişlerdir. Buna karşın kendi ilaç durumlarını yanlış bir şekilde tahmin eden katılımcılar empatik algılamalar ve duygulanımın herhangi ölçümlerinde gerçek ilaç durumunu azaltan hangi ilacı aldığını yanlış bilinmesini de gösterememişlerdir. Araştırmacılar yine de sonraki analizlerde oluşabilecek istatiksel değişiklikler nedeniyle tahmin edilen ilaç alımını kontrol etmişlerdir. Hangi ilacın alındığının bilinmesi sonuçları büyük ölçüde değiştirmemiştir.

Sonuç olarak, deneye katılanlar asetaminofen ya da plasebo alıp almadıklarına bağlı olarak temel duygulanım ve uyarılmada farklı olanlar dışlanmıştır. Başarılı randomizasyonla umulduğu üzere, asetaminofen alanlar plasebo alanlara benzer genel duygulanımın temel düzeyi rapor edilmiştir. Ayrıca, asetaminofen alanlar ile plasebo alanlarda benzer temel uyarılma düzeyi rapor edilmiştir. Asetaminofen ve plasebo alanlar arasında temel duygulanım ve uyarılmanın büyük ölçüde farklı olmadığı bulunmuştur.

Pozitif empatik ölçümler üzerine ilaç alımının etkilerinin grafiği Şekil 1’de gösterilmiştir. Tahmin edildiği üzere, plaseboya göre asetaminofen kişisel sevinç ve empatik hisleri azaltmıştır. Aksine, plaseboya göre asetaminofen algılanmış pozitifliği ya da algılanmış sevinci büyük ölçüde azaltmamıştır. Bu sonuçlara göre, pozitif deneyimlere sahip diğer kişiler hakkında senaryolar okunduğunda, asetaminofen empatik duygusal yanıtı azaltmıştır ancak bu insanların pozitif deneyimleri hakkında algılamaları etkilenmemiştir.

Asetaminofen büyük ölçüde hedeflenen pozitiflik ya da sevincin algılamalarını etkilememesine rağmen, empatik algılamaların empatik duygulanım üzerine asetaminofenin etkisine arabuluculuk ettiği, bağımsız bir değişken olan mediyatör değişkeni üzerine büyük bir etkiyi göstermemesine rağmen, bir mediyatör aracılığıyla doğrudan olmayan etkinin hala büyük ölçüde olabileceği meditasyon bir model test edildi. Özellikle, azalmış pozitiflik ve sevinç algılamalarının, azalmış empatik duygulanım, özellikle kişisel sevinç ve diğer doğrudan empatik hisler üzerine asetaminofenin etkileri açıklanıp açıklanmadığı meditasyon analizlerinin iki seti test edildi. Algılanmış sevinçle bağlantılı algılanmış pozitiflikten dolayı her iki meditasyon modelinin içine paralel mediyatörler olarak her iki değişkene girildi. Ancak ne algılanmış pozitiflik ne algılanmış sevinç ne de birleşimindeki ölçümleri azalmış kişisel sevinç üzerine asetaminofenin etkisine aracılık etmiştir. Benzer şekilde, ne algılanmış pozitiflik ne algılanmış sevinç ne de birleşimindeki ölçümleri diğer doğrudan empatik hisler üzerine asetaminofenin etkisine aracılık etmiştir. Bu bulgular empatik algılamaların azalmış empatik duygulanım üzerine asetaminofenin etkisini açıklamadığı öngörülmüştür.

Genel pozitif ya da negatif duygulanımın pozitif empati ölçümleri üzerine plaseboya göre asetaminofenin etkisini açıklayıp açıklamadığı test edilmiştir. Plaseboya göre asetaminofen alımı ilaç uygulanmasından (empati senaryolarını okumadan önce) 1 saat sonra ölçülen genel pozitif ya da negatif duygulanımı değiştirmemiştir. Asetaminofen alanlar plasebo alanlardan pozitif duygulanımda farklı değildi. Benzer şekilde asetaminofen alanlar plasebo alanlardan negatif duygulanımda farklı değildi. Pozitif duygulanımın istatistiksel olarak algılanmış pozitiflik, algılanmış sevinç, kişisel sevinç ya da empatik hisleri plaseboya göre asetaminofenin herhangi etkileri açıklanamamıştır. Benzer şekilde negatif duygulanımın istatistiksel olarak algılanmış pozitiflik, algılanmış sevinç, kişisel sevinç ya da empatik hisleri plaseboya göre asetaminofenin herhangi etkileri açıklanamamıştır. Özet olarak, pozitif empati ölçümleri üzerine asetaminofenin etkileri genel duygulanımından bağımsız olduğu göründü.

TARTIŞMA

Tahmin edildiği üzere asetaminofen pozitif empatiyi azaltmıştır. Hoş deneyimlere sahip olan çeşitli başkahramanlar hakkındaki senaryolar okunduklarında, asetaminofenin etkisi altındaki katılımcılar plasebo almış olanlara kıyasla daha az empatik duygulanım tecrübe etmişlerdir. Aksine, asetaminofen empatik algılamaları azaltmamıştır ve empatik algılamaların empatik duygulanım üzerine asetaminofenin etkisini açıklayan araştırıcı meditasyon modelinin ampirik desteğini almada başarısız olmuştur. Pozitif empatik ölçümler üzerine asetaminofenin etkileri, deneye katılanların asetaminofen ya da plasebo almış oldukları varsayıldığına bakılmaksızın düzenlenmiştir. Sonuç olarak genel pozitif ya da negatif duygulanımın pozitif empati üzerine asetaminofenin etkileri açıklanamamıştır.

Bu bulgular önemli teorik ve pratik sonuçlara sahiptir ve umut vadeden gelecek araştırma yönergelerine işaret etmektedir. İlk ve en önemlisi, bu sonuçlar pozitif empati deneyimi geçiren mekanizmayı anlayışımıza eklemiştir. Yapılan araştırma, asetaminofenin de ağrı için empatiyi azalttığı gibi en azından kısmen aynı nörokimyasal ve duygusal işlemlere bağlı pozitif ve negatif empatiyi deneyimleyen düşünceyi desteklemekte olduğudur.

Asetaminofenin duygusallığı zedelediği bulgular diğerleri için bu deneyimlerinin emosyonel etkisinin anlaşılmasından ziyade diğer insanların emosyonel deneyimlerine duyarlı duygulanıma aracılık eden nörokimyasal mekanizmayı zedelediği öngörülmüştür. Bu etkiler asetaminofenin ağrı ve merhameti ağrı yoğunluğunun algılamalarından daha çok insanların ağrılarına yanıt olarak azalttığı gösterilmiştir. Dahası asetaminofen diğerlerinin negatif ya da pozitif deneyimlerine olan duygusal tepkiselliği azaltmıştır. Bu bulgular empati teorileri simülasyonuyla tutarlı bir düşünceyi empatinin diğer insanların pozitif ya da negatif deneyimlerini paylaşan duygusallığa bağlı olduğu düşünceyi desteklemektedir.

Dahası araştırmadaki bulgular duygusal mekanizmanın pozitif empatide rol oynayan fiziksel ağrı tarafından kaydedildiğini öngörmüştür. Asetaminofen fiziksel ağrıyı azaltmaktadır ve aksine nörokimyanın fiziksel ağrı ve pozitif empati arasında birbiri üstüne binmesi çok dikkate alınmamıştır. Böylece araştırma, orada önceki varsayımdan fiziksel ağrı ve pozitif empati arasında derin bir nöron bağlantısı olabileceğini öngörmüştür. AI ve dACC alanları öylesine temel bir mekanizmayı paylaşmayı sunmaya adaydır ki bu alanlar duygulanım farkındalığı ve regülasyonun temel özelliklerini sunan geniş bir nöron ağının bir parçası olarak görülmüştür. Ancak pozitif empati üzerine asetaminofenin etkisinin tam nöron ve duygusal substratı üzerine daha çok araştırmaya ihtiyaç duyulur.

Araştırmadaki bulgularda nörokimyasal substratlar üzerine yapılan spekülasyonlarda asetaminofenin tüm nörokimyasal aksiyon mekanizmasının bilinmesinin kısıtlı olmasıdır. Son deneyler endokannabinoid, vaniloid ve serotonerjik nörokimyasal mediyatörlerin bir kombinasyonu asetaminofenin etkilerine arabulucuk edebileceğini de öngörürken geçmiş araştırmalar prostanoid (prostaglandin) mekanizmasını öngörmüştür. Seratonerjik nörotransmisyondaki ruhsal varyasyonların diğer insanların hem pozitif hem negatif empatisine sensitivitesini etkilerken, santral serotonerjik bir mekanizma hem pozitif hem negatif empati üzerine asetaminofenin etkilerini açıklamak için umut vadedici bir aday olacaktır. Öylesine bir bulgu aynı fizyolojik ya da genetik faktörlerin şeklini hem pozitif hem negatif deneyimlere duyarlılığı arttırdığını öngören nörogelişimsel teorilerle tutarlıdır. Asetaminofen ya da psikoaktif metabolitleri doğrudan serotonerjik reseptörlerle etkileşimine geçmemesine rağmen, beyindeki serotonerjiğin tükenmesi asetaminofenin analjezik etkilerini azaltır. Asetaminofenin ruhsal etkileri, pozitif empatiyi içeren, aynı serotonerjik bir mekanizmaya bağlı olabilir ancak öylesine bir mekanizma kesin olarak gösterilmiş olmayı bekler.

Güncel çalışmalar varsayımsal senaryoları kullanarak pozitif empati ölçümünü kullanır. Varsayımsal durumlar hem pozitif hem negatif empatiyi başarılı bir şekilde etkilemek için geçmişte kullanılırdı. Ancak çalışmanın bulguları ekolojik geçerliliğini arttırmak, pozitif empatiyi etkilemek ve gerçek durumları kullanan bulguları çoğaltmak için arzu edilebilir olacaktır, örneğin başka birinin parayı kazandığını ya da güzel dokunuş aldığını izledikleri zaman. Bu çalışmadaki senaryoların pozitif empatiyi etkilemesinin önemini değerlendirmek için kontrol (nötr) senaryoları içermek için arzu edilebilir de olacaktır. Analizlere dayalı olarak senaryoların asetaminofenin pozitif empatiyi azalttığı ve pozitif empati deneyimini etkilediğine emindi. Ancak kontrol senaryolar olmadan asetaminofen alımının sonucu olarak pozitif empatideki azalmaya oranla belirlemek zordur. Dahası sevincin ilk el deneyimi ve dolaylı olarak duyulması üzere asetaminofenin etkilerini farklılaştırmak için tercihen farklı nöron aktivasyon ağları ve paylaşımını tanımlamak için multivoksel model analizi ile birleşiminde fonksiyonel görüntüyü kullanmak istenebilinecektir. Ayrıca öylesine bir analitik yaklaşım diğer çeşit duygusal deneyimlerden ayırt etmek için ya da paylaşılan pozitif empatinin özelliklerini tanımlamak için daha fazla güç sağlayacaktır.

Sonuç olarak, bulgularımız önemli pratik sonuçlar elde etmiştir. Pozitif empati kişiler arası bağları oluşturan ve sağlamlaştıran sosyal birleşimi sağlar. Bunun gibi diğerlerinin iyi şansından alınan sevinç, kişiler arası ilişkiyi, güveni ve nihai olarak toplum yanlısı davranışın gelişmesine yardımcı olur ve böylece önemli sosyal yararlılıklar sağlanır. Bu yararlılıkların düzenli asetaminofen alan insanların sayıları bağlamında bakılması zorunludur. Tahminen tüm ABD yetişkinlerinin çeyreği her hafta asetaminofen içeren bir ilaç alır. Böylece, Amerikalılar arasında yaygın asetaminofen kullanımı önemli derecede bu yararlılıkları azaltabilmesi mümkündür. Ancak, ABD’de asetaminofen kullanımı ve azalmış toplum yanlısı davranış arasındaki ilişki üzerine halihazırda var olan araştırma yoktur. Bu araştırma boşluğu doldurmaya ihtiyaç duymaktadır.

Genelinde, mevcut çalışma asetaminofenin diğer insanların hoş tecrübelerine empatiyi azalttığını göstermiştir. Bu bulgular sadece pozitif empati deneyimi geçiren duygusal mekanizmaları anlamamızda ileriye önemli bir basamak oluşturmak değil ayrıca aşırı asetaminofen tüketiminin toplumsal etkisi hakkında kaygıyı arttırmaktır.

KAYNAKLAR

1. Mischkowski D, Crocker J, Way BM. A social analgesic? Acetaminophen (Paracetamol) reduces positive empathy. Front Psychol. 2019:538.

Bildiğimiz üzere; Asetaminofen ülkemizde çok sık kullanılan bir ilaçtır. Asetaminofen intoksikasyon vaka yönetiminde ise akla ilk olarak N-asetilsistein (NAC) tedavisi  gelmektedir.  Asetaminofen intoksikasyonlarında başka bir tedavi modalitesi olan Fomepizol tedavisi ise yeterince yaygın kullanılmıyor. Asetaminofen intoksikasyonlarında fomepizol kullanımına dikkat çekmek için Wartman ve ark. geçen sene yayınladıkları bir vaka serisi üzerinden konuyu tartışmayı hedefliyorum.

Dünyada en sık reçetesiz kullanılan analjezik ve en sık rapor edilen zehirlenme etkeni olması açısından asetaminofen, tüm ilaçlar arasında farklı bir konumdadır. Çoğunlukla karaciğerde matabolize olan bu ilacın yaklaşık %5’lik bir kısmı sitokrom P450 2E1(CYP2E1) enzimi ile metabolize olduktan sonra N-Acetyl-P-Benzoquinone(NAPQI) ortaya çıkar ve bu madde ciddi hepatotoksisite oluşturur. Yüksek doz asetaminofen alımlarında oluşan yüksek miktarda NAPQI, karaciğerde ciddi hepatotoksik etki gösterir ve bu da laboratuvar değerlerinde karaciğer fonksiyon testlerinde ciddi yüksekliklerle kendini gösterir (1-3).

Genel anlamda standart IV N-asetilsistein (NAC) tedavisi asetaminofen intoksikasyonu hastasında etkili olsa da erken IV NAC tedavisine rağmen hepatotoksisite görülen ve karaciğer nakil ihtiyacı olan hastalar bildirilmiştir(2,3).

Fomepizol CYP2E1 enziminin potent bir inhibitörüdür(4). Fomepizolün gerçekleştirdiği CYP2E1 enzim inhibisyonu ile, asetominofenin NAPQI ya dönüşümünü azalttığı gösterilmiştir(5-7). Ancak bu konuda yapılan klinik çalışma sayısı yetersizdir(8).

Bu yazıda, asetaminofen yüksek doz alımı sonrasında hastaneye başvuran ve fomepizol tedavisi uygulanan 6 vaka anlatılmıştır:

Vaka 1:

Depresyon tedavisi alan 49 yaşında kadın hasta acil servise, öz kıyım amaçlı benzodiazepinler(temazepam velorazepam) ve içeriği bilinmeyen bazı ilaçları alması sebebiyle, akut ensefalopati bulgularıyla getirildi. Tahmin edilen ilaç alımının 4.saatinde kan asetaminofen düzeyi 140.8 µg/mL ve salisilat düzeyi 45mg/dl olarak ölçüldü. Karaciğer fonksiyon testleri (AST,ALT vb.), INR ve total bilirubin düzeyi normal seviyede değerlendirildi. Hastaya tek doz orogastrik aktif kömür uygulaması ve NAC 150mg/kg IV yükleme dozu ile NAC 12.5mg/kg/saat IV idame doz başlandı. Tekrarlayan asetominofen serum konsantrasyon ölçümlerinde artış görülen hastaya, idame NAC 12.5 mg/kg/saat dozunun yanında, fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa verildi. Asetaminofen seviyesinin yüksek seyretmeye devam ettiği görüldüğünden (bkz. Şekil 1) NAC 12.5mg/kg/sat tedavisine devam edildi. Hem devam eden asetaminofen seviyesi yüksekliğinden hem de bununla birlikte alınan diğer maddelerin varlığından dolayı (salisilatlar vb.)  , ilaç alımından 36 saat sonra bir seans hemodiyaliz yapıldı. Diyaliz sonrası hastanın serum asetaminofen seviyesi ölçülemeyecek kadar düşük seviyede görüldü. Hasta takibi boyunca, serum transaminazları üst sınırın biraz üstünde seyretti(bkz. Tablo 1). Hastanın kliniğinde ve laboratuvar değerlerinde karaciğer yetmezliğine dair bulguya rastlanmadı.

Vaka 2:

14 yaşında kız acil servise, bilinmeyen miktarda asetominofen ve difenhidramin alımı sonrası ensefalopati ve letarji bulgularıyla başvurdu. Hastanın serum asetaminofen seviyesi alım sonrasındaki 4. saatte 135 µg/mL olarak ölçüldü. Hastaya NAC 150mg/kg bir saatte yüklemenin ardından, 12.5 mg/kg/saat idame devam edildi. İlaç alımını takip eden 6.saatte, serum asetaminofen seviyesi 251.7 µg/mL görüldü. Hastaya fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yüklemenin ardından, 10mg/kg/12saat idame tedavisi hastanın serum asetaminofen seviyesi ölçülemeyecek seviyelere gelene kadar devam edildi. Hastanın kliniğinde ve laboratuvar değerlerinde karaciğer yetmezliğine dair bulguya rastlanmadı (Tablo 1).

Vaka 3:

9 yaşında çocuk hasta acil servise yüksek miktarda asetaminofen alımı sonrası getirildi. Serum asetaminofen seviyesi, ilaç alımını takip eden 4.saatte 281.7 µg/mL olarak ölçüldü ve sonrasında NAC 150mg/kg IV 1 saatte yükleme dozunun ardından, 12.5mg/kg/saat idame dozu başlandı. İlaç alımını takip eden 6.saatte, serum asetaminofen düzeri 239.7 µg/mL görüldü ve hastaya fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa idame dozu başlandı. Takipte hastanın serum asetaminofen seviyesi yüksek seyretmesine rağmen(bkz. Şekil 1),  ALT değeri normal sınırlar içinde kaldı (bkz Tablo 1) ve hastada karaciğer yetmezliği bulgularına rastlanmadı.

Vaka 4:

Bilinen depresyon hikayesi olan 15 yaşında kız hasta,dış merkeze özkıyım amaçlı çoklu ilaç alımı sonrası bulantı ve kusma şikayeti ile başvurmuş. Aldığı ilaçlar arasında yaklaşık 100 tablet 500mg’lık asetaminofen de mevcutmuş. Alımdan 2 saat sonra ölçülen serum asetaminofen seviyesi 236.1 µg/mL olarak ölçülmüş. Hastaya dozu bilinmeyen miktarda aktif kömür verilmiş ve NAC 150mg/kg IV 1 saatte yükleme dozunun ardından, 12.5mg/kg/saat idame dozu başlanmış. Hastanın ilaç alımını takiben 8.5 saat sonra ölçülen kan asetaminofen düzeyi 311.9 µg/mL görülmüş ve hasta bu nedenle hastanemize sevk edilmiş. Hasta tedavisinde idame NAC dozu 18.75 mg/kg/saate yükseltildi ve hastaya fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa idame başlandı. Hastanemizde takip altında olduğu süre boyunca hastanın serum asetaminofen düzeyi sürekli yüksek ölçülmesine rağmen(bkz. Şekil 1),  hastanın klinik ve laboratuvar değerlendirmesinde karaciğer yetmezlik bulgularına rastlanmadı(Bkz. Tablo 1).

Vaka 5:

42 yaşında kadın hasta, yaklaşık 200 tablet 500mg’lık asetaminofen,200 tablet 200mg’lık ibuprofen ve 200 tablet 2 mg’lık loperamid alımı sonucu acil servise kusma, letarji ve taşikardi ile geldi. İlaç alımının 5. Saatinde ölçülen serum asetaminofen düzeyi 201.8 µg/mL ölçüldü. NAC 150mg/kg IV 1 saatte yükleme dozunun ardından, 12.5mg/kg/saat idame dozu başlandı. Yüksek seyreden serum asetaminofen düzeyi, asetaminofen metabolizmasını ve eliminasyonunu değiştirebilecek ek ilaçların alımından dolayı hastaya, fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa idame başlandı. Yüksek seyreden serum asetaminofen konsantrasyonuna rağmen, hastanın ALT düzeyi normal sınırlarda seyretti(bkz. Tablo 1) ve hastada karaciğer yetmezlik bulgularına rastlanmadı.

Vaka 6:

15 yaşında kız hasta, öz kıyım amaçlı 100-125 tablet 500mg’lık asetaminofen alımı sebebiyle dış merkeze başvurmuş. Hastanın ölçülen 2.saat serum asetaminofen düzeyi 210 µg/mL  ve 4. Saat ölçümü 361 µg/mL olarak görülmüş. Hastaya dış merkezde NAC 150 mg/kg IV bir saatte yükleme dozu ardından 15.5mg/kg/saat idame dozu başlanmış. Hastaya ilaç alımını takip eden 5.5’uncu saatte fomepizol 15mg/kg 30 dk da yüklenmiş ve hasta, hastanemize sevk edilmiş. Hastanemize geldiğinde bulantı ve sağ üst kadranda olmayan karın ağrısı mevcuttu. NAC IV standart infüzyon tedavisi 21 saat devam ettirildi. Hastanın hastanede yattığı sürede, herhangi bir karaciğer yetmezlik bulgusuna rastalanmadı.

Şekil 1. Zaman içinde çizilen asetaminofen konsantrasyonları (ug / mL)-Klinikte geçirilen doğrulanan veya tahmin edilen zaman. Konsantrasyonlar, Rumack-Matthew hattı ve gösterilen tedavi hattı ile standart bir Rumack Matthew nomogramında çizildi. Tüm laboratuvar çalışmaları tek bir kurumda gerçekleştirildi.

Tablo 1. Asetaminofen alımından sonra zamana göre AST ve AST değerleri

Fomepizol tedavisi hastalarda, asetaminofenin toksik metaboliti NAPQI oluşumunu azaltmak amacıyla uygulandı. 6 hastanın tamamında NAC IV tedavisi ilk 8 saat içinde başlandı. İlaç alımından sonra 8 saati aşan sürelerde NAC başlaması,%5-6 ihtimalle karaciğer hasarı gelişmesine neden olabilir(2-4). Bu hastalarda ilaç alımından sonraki 4.saatte, 200 µg/mL üzerindeki serum asetaminofen konsantrasyonları hepatik açıcan yüksek risk içerir. Bu hastalarda fomepizol kullanım kararı, erken IV NAC tedavisine rağmen,en erken 4. saatte karaciğere toksik olabilecek serum asetaminofen düzeyinin saptanması ile verildi. Fomepizol, potansiyel yararının yanı sıra dozlama kolaylığı ve yan etki profilinin az olması nedeniyle kullanılmıştır. Bu vaka serisindeki tüm hastalar bu tüm tedaviyi tolere etti ve ciddi bir karaciğer hasarı olmadan taburcu oldular.

Bu vaka serisinin retrospektif olması ve kontrol grubunun olmaması en büyük kısıtlılıklarındandır. Sadece IV NAC tedavisinin hepatik hasarı önlemede tek başına etkili olması mümkündür. Bir olguda hemodiyaliz,öncelikle salisilat toksikasyonunun tedavisi amacıyla kullanıldı ve fomepizol kullanımının olumlu etkisini, kısmen gölgede bırakmış olabilir.

KAYNAKLAR

1. Rumack BH, Bateman DN. Acetaminophen and acetylcysteine dose and duration: past, present and future. Clin Toxicol. 2012;50(2):91–98.
2. Doyon S, Klein-Schwartz W. Hepatotoxicity despite early administration of intravenous N-acetylcysteine for acute acetaminophen overdose. Acad Emerg Med. 2009;16(1):34–39.
3. Whyte IM, Francis B, Dawson AH. Safety and efficacy of intravenous N-acetylcysteine for acetaminophen overdose: analysis of the Hunter Area Toxicology Service (HATS) database. Curr Med Res Opin. 2007;23(10):2359–2368.
4. McMartin KE, Sebastian CS, Dies D, et al. Kinetics and metabolism of fomepizole in healthy humans. Clin Toxicol. 2012;50(5):375–383.
5. Hazai E, Vereczkey L, Monostory K. Reduction of toxic metabolite formation of acetaminophen. Biochem Biophys Res Commun. 2002;291(4): 1089–1094.
6. Akakpo JY, Ramachandran A, Kandel SE, et al. 4Methylpyrazole protects against acetaminophen hepatotoxicity in mice and in primary human hepatocytes. Hum Exp Toxicol. 2018;37(12):1310–1322.
7. Akakpo JY, Ramachandran A, Duan L, et al. Delayed treatment with 4-methylpyrazole protects against acetaminophen hepatotoxicity in mice by inhibition of c-Jun n-Terminal Kinase. Toxicol Sci. 2019;170(1):57–68.
8. Yip L, Heard K. Potential adjunct treatment for high-risk acetaminophen overdose. Clin Toxicol. 2016;54(5):459–459. [Epub 2016 Feb 26].

Genel :

• En yaygın olarak kullanılan analjezik ve antipiretik
• Etkisi : siklooksijenazın (çoğunlukla COX-2) indirekt inhibisyonu sonucu santral prostoglandin E2 sentezini inhibe ederek.
• Terapötik dozun 4 saat içerisinde %60-95’i barsaklardan emilir.
• Uzun salınımlı preparatlar, çok miktarda alım, çeşitli ilaçlar ile birlikte alımında pik düzeye gelmesi birkaç saat gecikebilir.
• Proteine %10-30 oranında bağlanır. Doz aşımında bu oranın değiştiği gösterilememiş.
• Dağılım hacmi 0.9-1 L/kg.
• Ölümcül zehirlenmelerde en sık karşılaılan ilaç
• İyi bilinen antidotu N-asetil sistein (NAC) ilk 8 saatte verilse bile, akut masif ilaç alımlarında ölüm görülebilmekte.
• Masif alımlarda ciddi karaciğer hasarından önce hızlıca mitokondriyal disfonksiyon belirtileri (metabolik asidoz, bilinçte bozulma) gelişir.
• Diğer ölümcül durumlar genellikle hastaneye geç başvuru ve NAC tedavisinin geç başlaması sonucu gerçekleşir.
• Güncel NAC tedavisi : 150 mg/kg bolus, takiben 50 mg/kg 4 saat boyunca ve 100 mg/kg 16 saat boyunca.​

Klinik :

• Oluşan NAPQI miktarı glutatyon depolarını aşınca => serbest NAPQI hücresel proteinlerdeki sistein rezidüleri gibi tiol içeren bileşikler ile tepkimeye girer.
• Bu tepkimeler oksijenin daha az CYP2E1’in daha yüksek olduğu sentrilobuler hepatositlerde meydana gelir. Nekroz sonucu karaciğer fonksiyonu bozulur.
• Masif alımlarda (500 mg/kg) alımdan sonra 12 saat içerisinde hepatotoksisitenin bulguları ortaya çıkmadan önce, mitokondriyal yetmezliğe bağlı bilinç bozukluğu ve laktik asidoz görülebilir. Bu hastalarda ölçülen APAP düzeyi genellikle çok yüksektir (750 mg/L or 5000 mmol/L)
• Ciddi APAP zehirlenmesinde böbrekte NAPQI üretimine bağlı => akut böbrek yetmezliği.

Yönetim :

• Erken başvurularda GİS dekontaminasyonu için değerlendirme ve ne kadar ilaç içildiğinin öğrenilmesi.
• İlk 4 saatte veya 4 saatten sonraki mümkün olan en erken saatte serum APAP düzeyi çalışılması.
• Mitokondriyal toksisiteyi düşündüren masif alımlarda APAP düzeyi daha erken gönderilebilir.

Literatür tarama :

• Medline, Embase, Cochrane systematic Reviews ve Cochrane Central (10 Temmuz 2012).
• Veritabanlarında asetaminofen veya parasetamole ek olarak; diyaliz veya hemodiyaliz veya hemoperfüzyon veya plazmaferez veya plazma değişimi, değişim transfüzyon veya hemofiltrasyon veya hemodiyafiltrasyon veya ekstrakorporeal tedavi veta CRRT tarandı.
• EAPCCT ve NACCT yıllık toplantı tutanakları manuel olarak tarandı (2002-2014).
• Google scholar ve erişilen makalelerin kaynakçaları tarandı.
• Literatür tarama 1 Nisan 2014’te güncellendi.

Sonuçlar :

24 makale dahil edildi : NAC tedavisi kabul edilmeden önce yürütülen 1 randomize kontrollü çalışma (RKÇ), 1 gözlemsel çalışma, 20 vaka bildirimi ve vaka serisi, 2 farmakokinetik çalışma.

ÖNERİLER :

1-Genel : Ciddi asetaminofen zehirlenmesinde ECTR önerilir (2D).

Akut APAP doz aşımında çoğunlukla NAC tedavisi yeterli olmaktadır. NAC mevcut değil ise, NAC kullanımını kısıtlayacak ciddi allerji mevcutsa ve APAP düzeyi çok yüksek ve bu durum da NAC’ın yetersiz kalabileceği düşünüldüğünde veya mitokondriyal yetmezlik klinik bulguları mevcutsa ECTR yapılmalıdır.

2-ECTR endikasyonları :

Aşağıdaki durumlardan herhangi biri mevcutsa ECTR tavsiye edilir :

Eğer NAC verilmedi ve APAP düzeyi > 1000 mg/L (6620mmol/L) (1D) veya > 800 mg/L (5300 mmol/L) (2D) ise.

Eğer NAC verilmemiş ve hastada bilinç bozukluğu, metabolik asidoz, artmış laktat mevcut, ve APAP düzeyi > 700 mg/L (4630 mmol/L) (1D) veya > 500 mg/L (3300mmol/L) (2D) ise.

NAC verilmiş ve hastada bilinç bozukluğu, metabolik asidoz, artmış laktat mevcut, ve APAP düzeyi > 900 mg/L (5960 mmol/L) (1D) veya > 800 mg/L (5300mmol/L) (2D) ise.

Şu durumlarda ECTR tavsiye edilmez :

NAC verilmemiş bile olsa, tek başına alındığı bildirilen doz temel alınarak (2D).

NAC verildiyse tek başına APAP düzeyi temel alınarak (2D).

Şu durumda ECTR önerilmez :

NAC verildiyse alındığı bildirilen doz temel alınarak (1D).

3-ECTR’nin kesilmesi :

Sürekli klinik iyileşme belirginleşene kadar ECTR önerilir (1D).

4-ECTR seçimi :

APAP zehirlenmeli hastalarda tercih edilen ECTR aralıklı hemodiyalizdir (1D).

IHD imkanının olmadığı durumlarda aşağıdakiler uygun alternatiflerdir :

Aralıklı hemoperfüzyon (1D)

CRRT (3D)

Yenidoğanda değişim transfüzyonu (2D)

5-Diğer :

ECTR süresince NAC artmış hızda devam ettirilmelidir (1D).

Kaynak :

1. Gosselin, S., Juurlink, D. N., Kielstein, J. T., Ghannoum, M., Lavergne, V., Nolin, T. D., et al. (2014). Extracorporeal treatment for acetaminophen poisoning: Recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology, 52(8), 856–867. http://doi.org/10.3109/15563650.2014.946994

Ayrıntılar için; http://tatdtoksikoloji.org/toxipaper-aralik-2017